Alecensa 150 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALECENSA 150 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Alektinib (161,33 mg Alektinib hidroklorüre eşdeğer) Yardımcı madde(ler):

Laktoz (monohidrat) 33,67 mg (inek sütünden elde edilmektedir)

Sodyum (laurilsülfat) 6 mg

Dehidre etil alkol Baskı mürekkebinde %21 oranında (0,49 mikrogram)

bulunmaktadır

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Kapağının üzerinde siyah mürekkeple "ALE" yazılı ve gövdesinin üzerinde siyah mürekkeple “150 mg” yazılı 19,2 mm uzunluğunda beyaz sert kapsül.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ALECENSA'nın, yetişkin anaplastik lenfoma kinaz (ALK) pozitifliği (standardize FISH veya RT-PCR veya yeni nesil dizileme yöntemleri ile tespit edilen rearanjman/füzyon varlığı; veyaimmünhistokimya ALK pozitifliği) saptanan, ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışıakciğer kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde, monoterapi olarak progresyona kadarkullanımı endikedir.

ALECENSA, daha önce krizotinib ile tedavi edilmiş, yetişkin, anaplastik lenfoma kinaz (ALK)-pozitif lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)hastalarında monoterapi olarak progresyona kadar kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ALK-pozitif KHDAK hastaların seçilmesi için valide bir ALK testi gereklidir. ALECENSA tedavisine başlanmadan önce ALK-pozitif KHDAK durumu tespit edilmelidir.

Pozoloji:

ALECENSA için önerilen doz, yemeklerle birlikte günde iki kez alınacak 600 mgdır (dört adet 150 mg kapsül) (toplam günlük 1200 mg doz).

Altta yatan şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh C), günde iki kez yemeklerle birlikte 450 mglık başlangıç dozu almalıdır (günde toplam 900 mg).

Tedavi süresi

Hastalık ilerlemediği veya kabul edilemez bir toksisite meydana gelmediği sürece ALECENSA tedavisine devam edilmelidir.

Unutulan veya geciken dozlar:

ALECENSAnın alınması gereken dozlarından biri unutulursa, sonraki doza en az 6 saatten fazla bir süre varsa, unutulan doz telafi edilebilir. Hastalar, unutulan dozu telafi etmek içinaynı anda iki doz almamalıdır. Hasta, ALECENSA aldıktan sonra kusarsa, doz tekrarıyapmamalı ve planlanan doz şemasına göre sonraki dozu almalıdır.

Doz ayarlamaları:

Genel:

Advers olayların kontrol altına alınması için dozun azaltılması, geçici bir süre boyunca ara verilmesi veya ALECENSA tedavisinin tamamen kesilmesi gerekebilir. ALECENSA dozutolerabiliteye göre aşamalı bir şekilde günde iki kez 150 mg azaltılabilir. Eğer hasta günde ikikez 300 mg'lık dozu tolere edemezse ALECENSA tedavisi tamamen kesilmelidir.

ALECENSA dozunun değiştirilmesine ilişkin tavsiyeler Tablo 1 ve Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 1 Doz azaltma şeması

Doz azaltma şeması Doz düzeyi Doz 600 mg günde iki kez İlk doz azaltımı 450 mg günde iki kez İkinci doz azaltımı 300 mg günde iki kez

Uygulama şekli:

ALECENSA oral kullanım içindir. Sert kapsüller bütün olarak yutulmalı, açılmamalı veya çözdürülmemelidir.

Yiyeceklerle beraber alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Altta yatan hafif (Child-Pugh A) veya orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer bozukluğu olan hastalarda başlangıç dozu ayarlaması gerekmemektedir. Altta yatan şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalar (Child-Pugh C), günde iki kez 450 mglık başlangıç dozu almalıdır(günde toplam 900 mg) (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliği olan tüm hastalar için uygunizlem (karaciğer fonksiyon belirteçleri gibi) önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. ALECENSA, şiddetli böbrek yetmezliğiu olan hastalarda incelenmemiştir. Bununla birlikte,alektinibin böbrekle atılımı ihmal edilebilir boyutta olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliğiuolan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda (<18 yaş) ALECENSA'nın güvenliliği ve etkililiğine dair veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

65 yaş ve üzeri hastalarda ALECENSA'nın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin kısıtlı veriler, yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığını düşündürmektedir (bkz. Bölüm 5.2). 80yaş üzeri hastalar için veri yoktur.

Aşırı vücut ağırlığı (>130 kg):

ALECENSA için farmakokinetik simülasyonları aşırı vücut ağırlığına (yani >130 kg) sahip hastalarda düşük maruziyete işaret etmemekle birlikte, alektinib yaygın dağılıma sahiptir vealektinibe ilişkin klinik çalışmalara vücut ağırlıkları 36,9-123 kg aralığında yer alan hastalarkaydedilmiştir. Vücut ağırlığı 130 kg'ın üzerinde olan hastalar için veri yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

. Z

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD) / Pnömonit:

ALECENSA ile yapılan klinik çalışmalarda ILD/pnömonit vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, pnömonit göstergesi pulmoner belirtiler için yakından takip edilmelidir.ILD/pnömonit tanısı konulan hastalarda ALECENSA tedavisine hemen ara verilmelidir veeğer başka ILD/pnömonit potansiyel nedenleri tanımlanmamışsa tedavi kalıcı olarakkesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatotoksisite

ALECENSA ile yürütülen pivotal klinik çalışmalarda yer alan hastalarda, alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferazda (AST) normalin üst limitinin 5 katındanfazla artışın yanı sıra bilirubinde normalin üst limitinin 3 katından fazla artış meydanagelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların büyük çoğunluğu tedavinin ilk 3 ayı içinde meydanagelmiştir. Pivotal ALECENSA klinik çalışmalarında, Derece 3-4 AST/ALT artışı görülen üçhastada ilaca bağlı karaciğer hasarı görülmüştür. ALECENSA klinik çalışmalarında tedaviedilen bir hastada normal alkalin fosfataz eşliğinde ALT veya AST'de normalin üst limitinin3 katı veya daha yüksek ve total bilirubinde normalin üst limitinin 2 katı ya da daha yüksekolan eşzamanlı artış meydana gelmiştir.

ALT, AST dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu ve total bilirubin, başlangıçta ve daha sonra tedavinin ilk 3 ayı süresince her 2 haftada bir izlenmelidir. Advers reaksiyonlar 3 aydandaha geç bir zamanda da meydana gelebileceğinden, izleme periyodik olarak devam edilmeli,özellikle aminotransferaz ve bilirubin artışları görülen hastalar daha sık test ile izlenmelidir.Advers ilaç reaksiyonunun şiddetine bağlı olarak ALECENSA tedavisi, Tablo 2'de tarifedildiği şekilde geçici olarak kesilmeli ve azaltılmış bir dozda yeniden başlatılmalı ya dakalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli kas ağrısı ve kreatin fosfokinaz (CPK) artışı

ALECENSA ile yürütülen pivotal çalışmalarda, Derece 3 olaylar da dahil olmak üzere kas ağrısı veya muskuloskeletal ağrı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

ALECENSA ile yürütülen pivotal çalışmalarda, Derece 3 olaylar da dahil olmak üzere CPK artışları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda (NP28761, NP28673, BO28984),Derece 3 CPK artışına kadar geçen medyan süre 14 gün olmuştur.

Hastalara açıklanmayan kas ağrısı, hassasiyeti veya güçsüzlüğünü bildirmeleri tavsiye edilmelidir. CPK düzeyleri tedavinin ilk ayında iki haftada bir ve semptom bildiren hastalardaklinik olarak endike olduğu şekilde değerlendirilmelidir. CPK artışının şiddetine bağlı olarakALECENSA kesilmeli, ardından yeniden başlatılmalı veya dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm4.2).

Bradikardi

eşzamanlı ilaçların ve antihipertansif ilaçların incelenmesi ve ALECENSA tedavisinin Tablo 2'de belirtilen şekilde düzenlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5, 'P-gp ve BCRPsubstratları').

Hemolitik anemi

ALECENSA ile hemolitik anemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hemoglobin konsantrasyonu 10 g/dLnin altındaysa ve hemolitik anemiden şüpheleniliyorsa, ALECENSA tedavisikesilmeli ve uygun laboratuvar testleri başlatılmalıdır. Hemolitik anemi doğrulanırsa, Tablo2de açıklandığı üzere, ALECENSA iyileşme sağlandıktan sonra düşük bir dozdabaşlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Gastrointestinal perforasyon

ALECENSA ile tedavi edilen yüksek riskli hastalarda (Örn. divertikülit öyküsü, gastrointestinal sistemde metastazı, gastrointestinal perforasyon riski bilinen ilaçlarla birliktetedavi) gastrointestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyongelişen hastalarda ALECENSA tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Hastalar gastrointestinalperforasyon semptomları ve işaretleri hakkında bilgilendirilmeli ve bu durumun gelişmesidurumunda acilen bir hekime danışmaları tavsiye edilmelidir.

Işığa duyarlılık

ALECENSA uygulaması sırasında güneş ışığına duyarlılık bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ALECENSA kullanan hastalara, tedavi sırasında ve tedavi kesiminden sonra en az 7 günboyunca, uzun süreli güneş maruziyetinden kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara ayrıcapotansiyel güneş yanığından korunmaya yardımcı olması için geniş spektrumlu Ultraviyole A(UVA) / Ultraviyole B (UVB) güneş kremi ve dudak merhemi (SPF > 50) kullanmaları datavsiye edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

ALECENSA gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. ALECENSA kullanan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar tedavi sırasında ve son ALECENSAdozunu takiben en az 3 ay boyunca yüksek etkililiğe sahip doğum kontrol yöntemlerikullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5, 4.6 ve 5.3).

Yardımcı maddeler

ALECENSA kapsüller, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Günlük önerilen ALECENSA dozu (1200 mg) 48 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün az miktarda (her “doz” da 100 mg dan az) etanol (alkol) içerir (baskı mürekkebinde % 21 oranında bulunan (0,49 mikrogram) dehidre etil alkol baskı prosesisırasında tamamen uzaklaştırılmaktadır).

Diğer ilaçların alektinib üzerindeki etkileri:

In vitroin vitro

olarak benzer potense ve aktiviteye sahipolduğu gösterilmiştir.

CYP3A indükleyicileri

Güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampisinden günde bir kez 600 mg'lık çoklu oral dozların 600 mg alektinib tekli oral dozu ile birlikte uygulanması, alektinibin Cmaks ve EAAinfdeğerlerini sırasıyla %51 ve %73 azaltmış ve M4'ün Cmaks ve EAAinf değerlerini sırasıyla 2,20ve 1,79 kat artırmıştır. Alektinib ve M4'e birlikte maruziyette etki küçük olup, Cmaks veEAAinf değerleri sırasıyla %4 ve %18 azalmıştır. Alektinib ve M4'e birlikte maruziyetüzerindeki etkiler esas alındığında, ALECENSA CYP3A indükleyicileri ile birlikteuygulandığındadozayarlamasıgerekmemektedir.EşzamanlıolarakgüçlüCYP3A

indükleyicilerini (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampisin ve sarı kantaron (Hypericum perforatum) vb.) kullanan hastalar için uygun izlem önerilir.

CYP3A inhibitörleri

Güçlü bir CYP3A inhibitörü olan posakonazolden günde iki kez 400 mg'lık çoklu oral dozların 300 mg alektinib tekli oral dozu ile birlikte uygulanması, alektinibin Cmaks ve EAAinfdeğerlerini sırasıyla 1,18 ve 1,75 kat artırmış ve M4'ün Cmaks ve EAAinf değerlerini sırasıyla%71 ve %25 azaltmıştır. Alektinib ve M4'e birlikte maruziyette etki küçük olup, Cmaks değeri%7 azalırken, EAAinf değeri 1,36 kat artmıştır. Alektinib ve M4'e birlikte maruziyetüzerindeki etkiler esas alındığında, ALECENSA CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulandığındadozayarlamasıgerekmemektedir.EşzamanlıolarakgüçlüCYP3A

inhibitörlerini (ritonavir, sakinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, greyfurt veya turunç vb.) kullanan hastalar için uygun izlem önerilir.

Gastrik^pH düzeyini artıran tıbbi ürünler

Alektinibin

in vitro

suda çözünebilirliği pHa bağlı olmakla birlikte, klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, günde bir kere 40 mg esomeprazol (proton pompa inhibitörü), alektinib veM4'e birlikte maruziyet üzerinde klinik öneme sahip hiçbir etki göstermemiştir. Bu nedenle,ALECENSA, proton pompa inhibitörleri veya gastrik pH'yi artıran diğer ilaçlarla (H2reseptör antagonistleri veya antasitler gibi) eşzamanlı uygulandığında hiçbir doz ayarlamasıgerekmemektedir.

Taşıyıcıların alektinibin dispozisyonuna etkisi

M4, P-gpnin bir substratıdır. Alektinib, P-gpyi inhibe ettiğinden, P-gp inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımının M4 maruziyeti üzerinde bir etki göstermesi beklenmemektedir.

Bu belge

Belge Do

P-gp substratları

İn vitro

olarak alektinib ve majör aktif metaboliti M4, dışa-atım taşıyıcısı P-glikoproteinin (P-gp) inhibitörleridir. Bu nedenle alektinib ve M4, birlikte uygulanan P-gp substratlarmın plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilir. ALECENSA, P-gpsubstratları (örn., digoksin, dabigatran eteksilat, topotekan, sirolimus, everolimus, nilotinib velapatinib) ile birlikte uygulandığında uygun izlem önerilir.

BCRP substratları

İn vitro

olarak alektinib ve M4, dışa-atım taşıyıcısı Meme Kanseri Direnç Proteininin (BCRP) inhibitörleridir. Bu nedenle alektinib ve M4, birlikte uygulanan BCRP substratlarının plazmakonsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilir. ALECENSA, BCRP substratları(örn., metotreksat, mitoksantron, topotekan ve lapatinib) ile birlikte uygulandığında uygunizlem önerilir.

CYP substratları

İn vitro

olarak alektinib ve M4, zayıf, zamana bağlı CYP3A4 inhibisyonu gösterir ve alektinib klinik konsantrasyonlarda CYP3A4 ve CYP2B6 için güçsüz bir indüksiyon potansiyelinesahiptir.

Alektinibin 600 mg'lık çoklu dozları duyarlı bir CYP3A substratı olan midazolamın (2 mg) maruziyeti üzerinde bir etki göstermemiştir. Bu nedenle birlikte uygulanan CYP3Asubstratları için doz ayarlaması gerekli değildir.

CYP3A4 dışında CYP2B6 ve PXR ile düzenlenen enzimlerin indüksiyonu açısından risk tamamen ekarte edilemez. Doğum kontrol haplarının eşzamanlı uygulama ile etkililikleriazalabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar/Doğum Kontrolü (Konstrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara ALECENSA kullanırken gebelikten kaçınmaları

kadın hastalar tedavi sırasında ve son ALECENSA dozunu takiben en az 3 ay boyunca yüksek etkililiğe sahip doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ALECENSA kullanımına ilişkin veri yoktur ya da çok sınırlıdır. Etki mekanizması temelinde, ALECENSA gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir.Hayvanlarda yürütülen çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

ALECENSA kullanırken veya son ALECENSA dozundan sonraki 3 ayda gebe kalan kadın hastalar doktorlarını aramalı ve fetüs için potansiyel zarar konusunda bilgilendirilmelidir.

ALECENSA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerindezararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Alektinibin ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği ve alektinibin emzirilen bebek veya süt yapımı üzerindeki etkileriyle ilgili veri bulunmamaktadır. Yenidoğan veyabebeklere olan riski gözardı edilemez. Emziren kadınlara, ALECENSA tedavisi sırasındaemzirmemeleri gerektiği uyarısı yapılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda ALECENSA etkisini değerlendiren hiçbir fertilite çalışması

gerçekleştirilmemiştir. Genel toksikoloji çalışmalarında erkek ve dişi üreme organları üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALECENSA araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok küçük bir etkiye sahiptir. Hastalar ALECENSA kullanırken semptomatik bradikardi (örn., senkop, baş dönmesi,hipotansiyon) veya görme bozuklukları yaşayabileceklerinden araç veya makine kullanılırkendikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Aşağıda belirtilen veriler, bir randomize faz III klinik çalışma (BO28984) ve iki tek-kollu faz II klinik çalışmaya (NP28761, NP28673) katılan, ilerlemiş ALK-pozitif küçük hücreli dışıakciğer kanserli 405 hastada ALECENSA'ya maruziyeti yansıtmaktadır. Bu hastalar, önerilendoz olan günde iki kez 600 mg ile tedavi edilmişlerdir. Faz II klinik çalışmalarda (NP28761,NP28673; N=253) ALECENSAya ortalama maruziyet süresi 11,2 ay olmuştur. BO28984(ALEX; N=152) çalışmasında ALECENSAya ortalama maruziyet süresi 28,1 ay, krizotinibeortalama maruziyet süresi ise 10,8 ay olmuştur.

En yaygın advers reaksiyonlar (> %20); kabızlık, miyalji, ödem, anemi, döküntü, bilirubin seviyesinde yükselme ve bulantı olmuştur.

Advers reaksiyonların tablosu:

Tablo 3, iki faz II klinik çalışma (NP28761, NP28673) ve bir faz III klinik çalışma BO28984 (ALEX) ve pazarlama sonrası dönemde ALECENSA alan hastalarda gözlenen advers olaylarılistelemektedir.

Tablo 3te listelenen advers olaylar aşağıdaki sıra kullanılarak tanımlanmış sıklık kategorileri ve sistem organ sınıfına göre sunulmaktadır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 i <1/10),yaygın olmayan (>1/1,000 - <1/100), seyrek (>1/10,000 - <1/1000), çok seyrek (<1/10,000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunun içindeistenmeyen etkiler azalan sıklık ve şiddet sırası ile sunulmaktadır. Aynı sıklık ve şiddetgruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre sunulmuştur.

Tablo 3 ALECENSA klinik çalışmalarında (NP28761, NP28673, BO28984; N=405)ve

Sistem organ sınıfı Advers olaylar (MedDRA)	ALECENSA N=405
		Sıklık kategorisi (tüm dereceler)	Sıklık kategorisi(derece 3-4(%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi1)		Çok yaygın	Yaygın
Hemolitik anemi2)		Yaygın olmayan	*
Sinir sistemi hastalıkları
Disgözi3)		Yaygın	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları
Görme bozuklukları4)		Çok yaygın	*
Kardiyak hastalıklar
Bradikardi 5)		Çok yaygın	*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
İnterstisyel akciğer hastalığı / Pnömonit		Yaygın	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
İshal		Çok yaygın	Yaygın
Kusma		Çok yaygın	Yaygın olmayan
Kabızlık		Çok yaygın	Yaygın olmayan
Bulantı		Çok yaygın	Yaygın olmayan
Stomatit6)		Yaygın	*
Hepato-bilier hastalıklar
AST seviyesinde yükselme		Çok yaygın	Yaygın
ALT seviyesinde yükselme		Çok yaygın	Yaygın
Bilirubin seviyesinde yükselme 7)		Çok yaygın	Yaygın
Alkalin fosfataz seviytesinde® :>o^am£|]^dlZW56Q3NRM0FyRG83âklUZW56Q	ili elektronik imza ile imzal İNRQ3NR Belge Ta	inmiştir. Yaygın kip Adresi:https!77www.turkiy(	Yaygın . goV.trA^şl^md|-ebys

ıc

İlaç-bağımlı karaciğer hasarı9) Yaygın olmayan Yaygın olmayan Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü10) Çok yaygın Yaygın Işığa duyarlılık Yaygın Yaygın olmayan Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Miyalji11) Çok yaygın Yaygın Kan kreatinin fosfokinaz seviyesinde yükselme Çok yaygın Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Akut böbrek hasarı Yaygın Yaygın** Kan kreatinin seviyesinde yükselme Yaygın Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliskin hastalıklar Ödem 12) Çok yaygın Yaygın Araştırmalar Kilo artışı Çok yaygın Yaygın olmayan

* Derece 3-4 advers olayı görülmemiştir. ** 1 adet Derece 5 olayı içerir

Anemi ve hemoglobin seviyelerinde düşüş vakalarını içerir

Pazarlama sonrası dönemde hemolitik anemi vakalar ve klinik çalışmalarda hemolitik anemiyi düşündüren iki vaka bildirilmiştir. Sıklık hesaplamasında dahil edilen çalışmalar (N-716): NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 cohort A, YO29449).

³⁾ disgözi, hipogözi ve tat bozukluğu vakalarını içerir

⁴⁾ Bulanık görme, görme bozukluğu, vitröz yüzer cisimler, görsel keskinlik azalması,astenopi,diplopi, fotofobi ve fotopsi vakalarını içerir

⁵⁾ Bradikardi ve sinüs bradikardi vakalarını içerir

⁶⁾ Stomatit ve ağız ülseri vakalarını içerir

⁷⁾ Kan bilirubininde artış, hiperbilirubinemi, konjuge bilirubin artışı ve konjuge olmayan kanbilirubin artışı vakalarını içerir

⁸⁾ Pazarlama sonrası dönemde ve pivotal faz II ve faz III klinik çalışmalarda alkalin fosfatazartışı bildirilmiştir.

⁹⁾ MedDRA terimi ilaca-bağlı karaciğer hasarı raporlanan iki hastayı ve AST ve ALTseviyelerinde Derece 4 yükselme raporlanan ve karaciğer biyopsisiyle teşhis edilmiş ilaca-bağlı karaciğer hasarı dokümante edilen bir hastayı içerir

¹⁰⁾ Döküntü, makülo-papüler döküntü, dermatitis akneiform, eritem, generalize döküntü,papüler döküntü, prüritik döküntü, maküler döküntü ve eksfoliyatif döküntü vakalarını içerir

¹¹⁾ Miyalji, kas iskelet ağrısı ve artralji vakalarını içerir

¹²⁾ Periferik ödem, ödem, generalize ödem, göz kapağında ödem, periorbital ödem, yüz ödemive lokalize ödem vakalarını içerir

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarına ilişkin açıklama

ALECENSAnın güvenlilik profili, genel olarak pivotal faz III klinik çalışma BO28984 (ALEX) ve faz II çalışmalagı(Np2876^^i,eNP2867â)iibflyu^İutarlı olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD) / pnömonit:

ALECENSA ile tedavi edilen hastalarda şiddetli ILD/pnömonit meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda (NP28761, NP28673, BO28984), ALECENSA ile tedavi edilen 405 hastadan 1'i(%0,2) Derece 3 ILD yaşamıştır. Bu olay ALECENSA tedavisinin kesilmesine yol açmıştır.BO28984 faz III klinik çalışmasında, krizotinible tedavi edilen hastalarda %2 görülmeoranına karşılık, ALECENSA ile Derece 3 veya 4 ILD/pnömonit vakası gözlenmemiştir.Çalışmaların hiçbirinde ölümcül ILD vakaları görülmemiştir. Hastalar pnömonite işaret edenpulmoner semptomlar açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Hepatotoksisite:

Klinik çalışmalarda (NP28761, NP28673, BO28984) Derece 3-4 AST (Aspartat transaminaz)/ALT (Alanin transaminaz) artışlarına sahip iki hastada karaciğer biyopsisi ilebelgelenmiş, ilaca-bağlı karaciğer hasarı görülmüştür. Ayrıca bir hastada Derece 4 ilaca-bağlıkaraciğer hasarı yan etkisi bildirilmiştir. Bu vakalardan ikisi ALECENSA tedavisininkesilmesine yol açmıştır. Klinik çalışmalarda (NP28761, NP28673, BO28984) ALECENSAile tedavi edilen hastalarda artmış AST ve ALT düzeyleri (sırasıyla %17 ve %16)bildirilmiştir. Bu olayların çoğu Derece 1 ve 2 şiddetinde olup, Derece >3 olaylar hastalarınsırasıyla %3,7 ve %3,7'sinde bildirilmiştir. Olaylar genellikle tedavinin ilk 3 ayı sırasındameydana gelmiş olup, çoğunlukla geçici yapıdadır ve ALECENSA tedavisinin geçici olarakkesilmesi (hastaların sırasıyla %1,5 ve %3'ü için bildirilmiş) veya dozda azaltma (sırasıyla%2 ve %1,5) ile düzelmiştir. Hastaların %1,2'sinde AST ve %1,5'inde ALT artışlarıALECENSA tedavisinin kesilmesine yol açmıştır. BO28984 faz III klinik çalışmasında,ALECENSA alan hastalarda Derece 3 veya 4 ALT veya AST yükselmelerinin her biri %5oranında görülürken, krizotinib alan hastalarda bu oranlar sırasıyla %16 ve %11 olmuştur.

Klinik çalışmalarda (NP28761, NP28673, BO28984) ALECENSA ile tedavi edilen hastaların %21'inde bilirubin artışları bildirilmiştir. Olayların çoğu Derece 1 ve 2 şiddetindedir; Derece3 olaylar hastaların %3,7'sinde bildirilmiştir. Olaylar genellikle tedavinin ilk 3 ayı sırasındameydana gelmiş olup, çoğunlukla geçicidir ve doz modifikasyonu ile düzelmiştir. Hastaların%7,7'sinde bilirubin artışları doz modifikasyonlarına yol açmış, %2'sinde ise ALECENSAtedavisinin kesilmesini gerektirmiştir. BO28984 faz III klinik çalışmasında, ALECENSA alanhastalarda Derece 3 veya 4 bilirubin artışları %3,9 oranında görülürken, krizotinib alanhastalarda Derece 3 veya 4 bilirubin artışı görülmemiştir.

Klinik çalışmalarda, ALECENSA ile tedavi edilen bir hastada (%0,2) normal alkalin fosfataz eşliğinde ALT veya AST'de normalin üst limitinin üç katı veya daha yüksek ve totalbilirubinde normalin üst limitinin iki katı ya da daha yüksek eşzamanlı artışlar meydanagelmiştir.

Hastalar ALT, AST ve total bilirubin dahil karaciğer fonksiyonları için Bölüm 4.4te belirtildiği gibi takip edilmeli ve Bölüm 4.2de önerildiği gibi tedavi edilmelidir.

Bradikardi:

Klinik çalışmalarda (NP28761, NP28673, BO28984) ALECENSA ile tedavi edilen hastalarda Derece 1 veya 2 bradikardi vakaları (%11) bildirilmiştir. Derece 3 veya daha yüksek şiddetteyan etki görülen hasta olmamıştır. ALECENSA ile tedavi edilen 365 hastadan 66'sında (%18)doz sonrası kalp hızı

A^aiafT hasfara^ın %

15

' inde doz^ sonrasTkalp hızı

altına düşmüş, krizotinib alan hastalarda bu oran %21 olmuştur. Semptomatik bradikardi yaşayan hastalar Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4te önerildiği gibi tedavi edilmelidir. ALECENSAtedavisini bırakmaya neden olan bradikardi vakaları görülmemiştir.

Şiddetli miyalji vakaları ve Kreatin fosfokinaz (CPK) yükselmesi:

Klinik çalışmalarda (NP28761, NP28673, BO28984), ALECENSA ile tedavi edilen hastalarda miyalji olayları (%23), kas iskelet ağrıları (%0,5) ve artralji (%19) dahil miyaljivakaları (%35) bildirilmiştir. Olayların çoğu Derece 1 veya 2dir, Dörthasta (%1) Derece 3olay yaşamıştır. Bu advers olaylar nedeniyle ALECENSA tedavisi doz modifikasyonlarısadece iki hastada (%0,5) gerekmiştir; miyaljiye bağlı ALECENSA tedavisi bırakma vakasıgözlenmemiştir. Klinik çalışmalardan (NP28761, NP28673, BO28984) elde edilen CPKlaboratuvar verilerine göre CPK yükselmesi, ALECENSA ile tedavi edilen 363 hastanın%48'İnde görülmüştür. Derece 3 yükselmelerin sıklığı %4,2'dir. Klinik çalışmalarda(NP28761, NP28673, BO28984), Derece 3 CPK yükselmesine kadar geçen medyan zaman 14gündür. Hastaların %3,5'inde CPK yükselmesi sonucu doz modifikasyonu gerekmiş; CPKyükselmesine bağlı olarak tedavinin kesildiği hasta olmamıştır. BO28984 klinik çalışmasındaALECENSA kolunda bir hastada (%0,7) ve krizotinib kolunda iki hastada (%1,3) şiddetliartralji bildirilmiştir. ALECENSA alan hastaların %3,9'unda ve krizotinib alan hastaların%3,3'ünde Derece 3 CPK yükselmesi bildirilmiştir.

Hemolitik anemi:

Pazarlama sonrası dönemde, anemi şiddeti Derece 1 ila Derece 3 arasında değişen, hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir. Alectinib ile sonucu bilinen ve alınan aksiyonun bilindiği 30vakadan, çoğunluğu (%66,7) iyileşmiş veya alektinib doz ayarlamasını takiben iyileşmegöstermiştir; %10'u herhangi bir doz ayarlaması olmaksızın iyileşmiştir. Klinik çalışmalariçerisinde (NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 kohort A,YO29449), ALECENSA ile tedavi edilen 716 hastadan 2'si (%0,3), hemolitik anemiyidüşündüren ciddi olmayan Derece 1 durum yaşamıştır. Vakalardan biri ALECENSAtedavisinin kesilmesini gerektirmiştir. Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası izlemdeDerece 4 veya Derece 5 (ölümcül) hemolitik anemi vakası gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).

Gastrointestinal etkiler:

Kabızlık (%38), bulantı (%20), diyare (%19) ve kusma (%14) en yaygın bildirilen gastrointestinal (GI) reaksiyonlardır. Bu olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir; Derece 3olaylar diyare (%1), bulantı (%0,5), kusma (%0,2) ve kabızlık (%0,2) için bildirilmiştir. Buolaylar ALECENSA tedavisinin kesilmesine yol açmamıştır. Klinik çalışmalarda (NP28761,NP28673, BO28984), kabızlık, bulantı, diyare ve/veya kusma olayları için başlangıca kadargeçen medyan süre 22 gün olmuştur. Olayların sıklığı tedavinin ilk ayından sonra azalmıştır.Faz III BO28984 klinik çalışmasında ALECENSA kolunda bir hastada (%0,7) Derece 3 ve 4bulantı, diyare ve kabızlık bildirilirken; krizotinib kolunda da bir hastada Derece 3 ve 4bulantı, diyare ve kusma görülme sıklıkları sırasıyla %3,3, %2 ve %3,3 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama ybpilteasyeâitacınoıyaFar/rFskzdengeBinin sürekli olarak izlenmesine

Belge Do

olanaK sağlar. Sağlık mesleği mensuplannm herhangi bir şüphen advers reaKsıyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

([email protected],

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı yaşayan hastalar yakından takip edilmeli ve destekleyici bakım uygulanmalıdır. ALECENSA ile doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein kinaz inhibitörleri, anaplastik lenfoma kinaz (ALK) inhibitörleri

ATC kodu: L01ED03

Etki mekanizması:

Alektinib, yüksek düzeyde selektif ve potent ALK ve RET tirozin kinaz inhibitörüdür. Klinik öncesi çalışmalarda, ALK tirozin kinaz aktivitesinin inhibisyonu, STAT 3 ve PI3K/AKT dahilhücre içi sinyal yolaklarının blokajı ve tümör hücre ölümü (apoptoz) indüksiyonuna yolaçmıştır.

Alektinib, krizotinib direncinden sorumlu mutasyonlar dahil, ALK enziminin mutant formlarına karşı

in vitroin vivoinvitro

olarak benzer potens ve aktivite göstermiştir.

Klinik öncesi verilere göre, alektinib, her ikisi de kan beyin bariyerinde eflüks taşıyıcı olan p-glikoprotein veya BCRP'nin substratı değildir. Bu nedenle, merkezi sinir sistemine dağılıp yerleşebilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

ALK-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseriDaha önce tedavi almamış hastalar

ALECENSAnın güvenliliği ve etkililiği, daha önce tedavi almamış olan ALK-pozitif KHDAK hastalarında global randomize Faz III açık etiketli klinik çalışmada (BO28984,ALEX) araştırılmıştır. Randomizasyon öncesinde Ventana anti-ALK (D5F3)immunohistokimyası (IHC) ile tüm hastalardan alınan doku örneklerinin ALK proteinekspresyonu pozitifliği için merkezi olarak test edilmesi gerekmiştir.

Faz III çalışmaya dahil edilen toplam 303 hastadan, 151'i krizotinib koluna ve 152'si günde iki kez 600 mglık önerilen dozda oral olarak ALECENSA alan ALECENSA kolunarandomize edilmiştir.

ECOG PS (0/1 vs 2), ırk (Asya ve Asya dışı) ve başlangıçtaki SSS metastazı (evet veya hayır)

56İsjft,kaf®âila^mf;f^aklİ^rll^rES^lar** S|JS^!MiSt,Salıım,aa^ıyn.p.r^im4ris-otnke4^m
İST 1.1 kullanılarak araştırmacı değerlendirmesi uyarınca, krizotinib ile

karşılaştırıldığında ALECENSAnın üstünlüğünü progresyonsuz sağkalıma (PFS) dayalı olarak göstermektir. ^ECENSA için başlangıçtaki demografik ve hastalık özellikleri,medyan yaş 58 (krizotinib için 54), % 55 kadın (krizotinib için % 58), % 55 Asya dışı(krizotinib için % 54), % 61i sigara içmemiş (krizotinib için % 65), % 93 ECOG PS 0 veya 1(krizotinib için% 93), % 97 Derece IV hastalığı olan (krizotinib için % 96), % 90adenokarsinoma histolojisi (krizotinib için % 94), başlangıçta MSS metastazı olan % 40(krizotinib için 38 %) ve daha MSS radyasyonuna maruz kalmış olan %17 (krizotinib için%14) olmuştur.

Çalışma, primer analizde araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere, PFSde istatistiksel olarak önemli bir iyileşme göstererek, primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Etkililikverileri Tablo 4te özetlenmekte ve araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 1de gösterilmektedir.

Tablo 4 BO28984 (ALEX) çalışmasının etkililik sonuç arı özeti Krizotinib ALECENSA N=151 N=152 17,6 18 6 Medyan takip süresi (Ay) (0,3 - 27 aralığı) (0,5 - 29 aralığı) Primer etkililik parametreleri PFS (INV) Vaka yaşayan hastalar n (%) 102 (68%) 62 (41%) Medyan (ay) 11,1 NE [95% GA] [9,1; 13,1] [17,7; NE] HR 0,47 [95% GA] [0,34, 0,65] Katmanlı log-sıra p-değeri p <0,0001 Sekonder etkililik parametreleri PFS (IRC)* Vaka yaşayan hastalar n (%) 92 (61%) 63 (41%) Medyan (ay) 10,4 25,7 [95% GA] [7,7; 14,6] [19,9; NE] HR 0,5 [95% GA] [0,36; 0,7] Katmanlı log-sıra p-değeri p < 0.0001 SSS progresyonuna kadar geçen zaman (IRC)*, ** Vaka yaşayan hastalar n (%) 68 (45%) 18 (12%) Sebep-spesifik HR 0, 16 [95% GA] [0,1; 0,28] Katmanlı log-sıra p-değeri p < 0,0001 SSS progresyonu 12 aylık toplam insidans (IRC) 41,4% 9,4% % (95% GA) [33,2; 49,4] [5,4; 14,7]

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

* Hiyerarşik testlerin parçası olan anahtar ikincil sonlanım noktaları

** SSS progresyonunun yarışmalı risk analizi, yarışmalı olaylar olarak sistemik progresyon ve ölüm

*** Krizotinib kolunda 2 hasta ve alektinib kolunda 6 hasta tam cevap gösterdi.

GA: Güven aralığı; SSS: Santral sinir sistemi; CR: tam yanıt; DOR: yanıt süresi; HR: risk oranı; IRC: Bağımsız inceleme komitesi; INV: araştırıcı; NE: tahmin edilebilir değil;ORR: objektif yanıt oranı; PFS: progresyonsuz sağkalım

PFS faydasının büyüklüğü, başlangıçta merkezi sinir sistemi metastazı olan hastalar (HR = 0,4, 95% GA: 0,25-0,64, ALECENSA için medyan PFS = NE, 95% GA: 9,2-NE, krizotinibiçin medyan PFS = 7,4 ay, 95% GA: 6,6-9,6) ve başlangıçta merkezi sinir sistemi metastazıolmayan hastalar (HR = 0,51, 95% GA: 0,33-0,8, ALECENSA için medyan PFS = NE, 95%GA: NE, NE, krizotinib için medyan PFS = 14,8 ay, 95% GA:10,8-20,3) için tutarlı olmuş veher iki alt grupta da ALECENSAnın krizotinib üzerindeki faydasını göstermiştir.

- le

Şekil 1: BO28984 (ALEX) çalışmasında araştırıcı tarafından değerlendirilen

Daha krizoti-nib ile tedavi edilen hastalar

Krizotinib ile önceden tedavi edilen ALK-pozitif KHDAK hastalarda ALECENSA güvenliliği ve etkililiği iki Faz I/II klinik çalışmasında (NP28673 ve NP28761) incelenmiştir.

Çalışma NP28673:

NP28673 çalışması, daha önce krizotinib ile tedavi edilirken progresyon gösteren ALK-pozitif ileri evre KHDAK hastalarında gerçekleştirilen Faz I/II tek kollu, uluslararası, çok merkezlibir çalışmadır. Krizotinibe ek olarak, hastalara önceden kemoterapi uygulanmış olabilir.Toplam 138 hasta çalışmanın Faz II kısmında yer almıştır ve önerilen dozda oral yolla gündeiki kez 600 mg ALECENSA almıştır.

Birincil sonlanım noktası, genel popülasyonda (sitotoksik kemoterapi tedavilerine önceden maruz kalan/kalmayan) Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriteri (RECIST) kriterversiyonu 1.1 kullanılarak, merkezi Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) değerlendirmesinegöre Objektif Yanıt Oranı (ORR) ile ALECENSA etkililiğini değerlendirmektir. Eş zamanlıbirincil sonlanım noktası, önceden sitotoksik kemoterapi maruziyeti olan hastalarda RECIST

1.1 kullanılarak merkezi IRC değerlendirmesiyle ORRyi incelemektir. Tahmini ORR içinönceden belirlenmiş güven sınırı % 35ten daha düşükse, istatistiksel olarak anlamlı bir sonuçelde edilir.

Hasta demografileri, ALK-pozitif KDHAK popülasyonu ile uyumludur. Genel çalışma popülasyonunun demografik özellikleri %67 beyaz, %26 Asyalı, %56 kadındır ve ortalamayaş 52dir. Hastaların çoğunluğu hiç sigara kullanmamıştır (%70). Başlangıçta hastalardaECOG (Doğu Ortak Onkoloji Grubu) performansı hastaların %90,6'sında 0 veya 1 ve%9,4'inde 2'dir. Çalışmaya giriş sırasında, hastaların %99'u evre IV hastalığa sahiptir,%61'inde beyin metastazı vardır ve %96'sında tümörler adenokarsinoma olarak^sınıfi^andırılmış^tır. ^Çalış^ma4% eiyeerüva^anekfea§ia^rtn in%²°'§ⁱfl^{de hastalık daha önce sadece}

krizotinib tedavisi sırasında ve %80'inde daha önce krizotinib ve en az bir kemoterapi tedavisi sırasında ilerlemiştir.

Çalışma NP28761:

Çalışma NP28761, daha önce krizotinib ile tedavi edilirken progresyon gösteren ALK pozitif ileri evre KHDAK hastalarında gerçekleştirilen Faz I/II tek kollu çok merkezli bir çalışmadır.Krizotinibe ek olarak, hastalara önceden kemoterapi uygulanmış olabilir. Toplam 87 hastaçalışmanın Faz II kısmında yer almıştır ve önerilen dozda günde iki kez 600 mg oralALECENSA almıştır.

Birincil sonlanım noktası, RECIST kriter versiyonu 1.1 kullanılarak, merkezi Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) değerlendirmesine göre Objektif Yanıt Oranıyla (ORR)ALECENSA etkililiğini değerlendirmektir. %35'lik önceden belirtilmiş eşik üzerindekihesaplanmış ORR alt güven sınırı istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu sağlayacaktır.

Hasta demografileri KHDAK ALK-pozitif popülasyon ile uyumludur. Genel çalışma popülasyonunun demografik özellikleri %84 beyaz, %8 Asyalı, %55 kadındır ve ortalama yaş54tür. Hastaların çoğunluğu hiç sigara kullanmamıştır (%62). Başlangıçta hastalarda ECOG(Doğu Ortak Onkoloji Grubu) performansı durumu hastaların %89,7'sinde 0 ve 1 ve%10,3'ünde 2'dir. Çalışmaya giriş sırasında, hastaların %99'u evre IV hastalığa sahiptir,%60'ında beyin metastazı vardır ve %94'ünde tümörler adenokarsinoma olaraksınıflandırılmıştır. Çalışmada yer alan hastalardan %26'sında daha önce hastalık sadecekrizotinib tedavisi sırasında, %74'ünde ise daha önce krizotinib ve en az bir kemoterapitedavisi sırasında ilerlemiştir.

NP28673 ve NP28761 çalışmalarının etkililik sonuçları Tablo 5'te ve Merkezi Sinir Sistemi (SSS) sonlanım noktalarının havuzlanmış analizi Tablo 6'da özetlenmiştir.

Tablo 5 NP28673 ve NP28761 çalışmalarının etkililik sonuçları

NP28673 ALECENSA 600 mg Günde 2 kez NP28761 ALECENSA 600 mg Günde 2 kez Medyan (ay) 21 (1 - 30 aralığı) 17 (1 - 29 aralığı) Birincil etkililik parametreleri ORR (IRC) RE populasyonu Yanıt verenler N (%) [%95 GA] ORR (IRC) önceden kemoterapi tedavisi Alan hastalar Yanıt verenler N (%) [%95 GA] N=122 a 62 (%50,8)[%41,6, %60] N = 96 43 (%44,8) [%34,6, %55,3] N = 67 b 35 (%52,2)[%39,7, %64,6] İkincil etkililik parametreleri DOR (IRC) Vaka sayısı N (%) Bu belge, güven ])o^g^^o^^y^W56Q3NRM0FyRG83aklUZW56Q3 N = 62 i elektronik 36 ¦^RQ3NR Takip Adresi:h N = 35 20 (%57,1) tps://www.turkiyj.^oştr/saglik-titck-eb

n

edilemez, ORR: Objektif Yanıt Oranı, PFS: Progresyonsuz Sağkalım, RE: Değerlendirilebilir yanıt

^a 16 hastada IRC uyarınca ölçülebilir hastalık yoktur ve bu nedenle RC değerlendirilebilir yanıt popülasyona dahil edilmemiştir.

^b 20 hastada IRC uyarınca ölçülebilir hastalık yoktur ve bu nedenle RC değerlendirilebilir yanıt popülasyona dahil edilmemiştir.

NP28673 ve NP28761 çalışmaları için ORR bulguları, özellikle bazı alt gruplardaki az sayıda hasta dikkate alındığında, yaş, cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu, Merkezi Sinir Sistemi(SSS) metastazı ve önceden kemoterapi kullanımı gibi başlangıç hasta özellikleri alt gruplarıarasında uyumludur.

Tablo 6 NP28673 ve NP28761 çalışmalarının SSS sonlanım noktalarının toplu analiz özeti

SSS parametreleri (NP28673 ve NP28761) Alektinib 600 mg günde iki kez Başlangıçta ölçülebilir SSS lezyonları olan hastalar N= 50 SSS ORR (IRC) Yanıt verenler (%) 32 (%64) [%95 GA] [49,2; 77,1] Tam yanıt 11 (%22) Kısmi yanıt 21(%42) SSS DOR (IRC) N=32 Vaka sayısı (%) 18 (%56,3) Medyan (ay) 11,1 [%95 GA] [7,6; NE]

GA: Güven aralığı, DOR: Yanıt süresi, IRC: Bağımsız inceleme komitesi, ORR: Objektif Yanıt Oranı, NE: Tahmin edilemez

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, akciğer karsinomunda (küçük hücreli ve küçük hücreli dışı karsinom) pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ALECENSA ile yapılan çalışmaların sonuçlarınısunma yükümlülüğünü kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Alektinib ve ana aktif metabolitinin (M4) farmakokinetik parametreleri ALK-pozitif KHDAK hastaları ve sağlıklı deneklerde belirlenmiştir. Alektinib için geometrik ortalama (varyasyonkatsayısı %) kararlı hal Cmaks, Cmin ve EAA

0-120-12

hr sırasıyla 246 ng/mL (%45,4), 222 ng/mL (%46,6) ve 2810 ng*h/mL'dir (%45,9).

Bu belge

Belge Do

Emilim:

ALK-pozitif KHDAK hastalarda tokluk durumunda günde iki kez 600 mg oral uygulamayı takiben alektinib hızla emilerek yaklaşık 4 ila 6 saat sonra Tmaks değerine ulaşmaktadır.

Alektinib kararlı haline günde iki kez 600 mg sürekli dozla 7. günde ulaşılmaktadır. Günde iki kez 600 mg dozda kullanımı için popülasyon PK analizine göre tahmini geometrik ortalamabirikim oranı 6'dır.

Alektinib mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde tokluk durumunda %36,9'dur (%90 GA: %33,9, %40,3).

Bol yağlı, yüksek kalorili yemek ile 600 mg tek oral uygulamayı takiben kombine alektinib ve M4 maruziyeti, açlık koşullarına kıyasla 3 kat artmıştır.

Dağılım:

Alektinib ve ana metaboliti M4 ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%99). Alektinib ve M4'ün ortalama

in vitro

insankanı-plazma konsantrasyon oranları klinik olarak önemli konsantrasyonlarda sırasıyla 2,64 ve2,5'tir.

IV uygulamasını takiben alektinibin kararlı haldeki (Vss) geometrik ortalama dağılım hacmi 475 L olup, dokulara aşırı dağılımı göstermektedir.

İn vitro

verilere göre, alektinib bir P-gp substratı değildir. Alektinib ve M4 BCRP veya organik anyon taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1/B3 substratları değildir.

Biyotransformasyon:

In vitro

metabolizma çalışmalarına göre, CYP3A4, alektinib ve ana metaboliti M4'ün metabolizmasına aracılık eden ana CYP izozimidir ve insan hepatositlerindeki alektinibmetabolizmasına %40-50 katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir. İnsan kütle dengeçalışmalarından elde edilen sonuçlara göre, alektinib ve M4 plazma dolaşan ana parçalar olupalektinib ve M4 plazmadaki toplam radyoaktivitenin %76 kadarından sorumludur. Kararlıhalde geometrik ortalama Metabolit/Ana madde oranı 0,399'dur.

Metabolit M1b sağlıklı gönüllülerde insan plazmasında ve

in vitro

minör bir metabolit olarak tespit edilmiştir. Metabolit M1b ve minör izomeri M1a'nın oluşumu muhtemelen CYPizoenzimleri (CYP3A dışındaki izoenzimler dahil) ve aldehit dehidrogenaz (ALDH)enzimlerinin bir kombinasyonu ile katalizlenir.

İn vitroin vitro

olarak klinik açıdan ilgili konsantrasyonlardaOATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 veya OCT2'yi inhibe etmemiştir.

Eliminasyon:

atılım vardır (ortalama geri kazanım yüzde 0,46). Dozun %84'ü değişmemiş alektinib, %5,8'i ise M4 olarak feçeste atılmıştır.

Bir popülasyon PK analizine göre, alektinibin belirgin klerensi (KL/F) 81,9 L/saattir. Alektinib için her bir eliminasyon yarı ömür tahmininin geometrik ortalaması 32,5 saattir. M4için karşılık gelen değerler sırasıyla 217 L/saat ve 30,7 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Popülasyon PK analizi tokluk koşullarında 300 ila 900 mg doz aralığında alektinib doz orantısallığını desteklemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Alektinib ve aktif metaboliti M4 ihmal edilebilir oranlarda idrarda değişmeden atılmaktadır (dozun < %0,2'si). Bir popülasyon farmakokinetik analizine bağlı olarak, alektinib ve M4maruziyetleri hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan ve normal renal fonksiyonluhastalarda benzerdir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışmayapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Alektinib eliminasyonu öncelikle karaciğerdeki metabolizma aracılığıyla gerçekleştiğinden, karaciğer yetmezliği alektinib ve/veya ana metaboliti M4'ün plazma konsantrasyonunuartırabilir. Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, alektinib ve M4maruziyetleri hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve normal hepatik fonksiyonluhastalarda benzerdir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalara 300 mg'lık bir doz uygulanmasından sonra, eşleştirilmiş sağlıklı bireylerdeki parametrelerle karşılaştırıldığında,Cmaks aynı olmakla birlikte, EAAinf sağlıklı bireylere kıyasla 2,2 kat fazla bulunmuştur. M4'ünCmaks ve EAAinf seviyeleri sağlıklı bireylere göre sırasıyla %39 ve %34 daha düşüktür ve budurum alektinib ve M4'ün kombine maruziyetinin şiddetli karaciğer bozukluğu olanhastalarda sağlıklı bireylere göre 1,8 kat fazla olduğunu göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği çalışmasına aynı zamanda orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hasta grubu dahil edilmiş ve eşleştirilmiş sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığındabu grupta makul derecede daha yüksek alektinib maruziyeti görülmüştür. Bununla birlikte,Child Pugh B grubundaki bireylerde genel olarak anormal bilirubin, albumin veya protrombinzamanı görülmediğinden, bu grubun tam olarak azalmış metabolik kapasitesi olan ortaderecede karaciğer bozukluğu olan bireyleri tam olarak temsil edemediğini göstermektedir.

Yaş, vücut ağırlığı, ırk ve cinsiyetin etkileri:

Yaş, vücut ağırlığı, ırk ve cinsiyet alektinibin ve M4'ün sistemik maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir. Klinik çalışmalara kaydedilen hastalar için vücutağırlıkları 36,9-123 kg aralığındadır. Aşırı vücut ağırlığına (>130 kg) sahip hastalara ilişkin

veri yoktur (bkz Bölüm 4 2)*

elektronik imza ile imzalanmıştır.

'56Q3NRM0FyRCj83uklUZW56Q3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:

ALECENSA'nın karsinojenik potansiyelini saptamak için karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutajenite:

Alektinib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde

in vitroin vitro

sitogenetiktestte sayısal aberasyonlarda hafif artışa neden olmuştur. Mikronükleus indüksiyonmekanizması anormal kromozom segregasyonudur (anöjenisite) ve kromozomlar üzerinde birklastojenik etki görülmemiştir.

Fertilitede bozulma:

Hayvanlarda ALECENSA etkisini değerlendirmek amacıyla hiçbir fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Genel toksikolojik çalışmalarda erkek ve dişi üreme organlarındahiçbir advers etki gözlemlenmemiştir. Bu çalışmalar, sıçanlar ve maymunlarda, EAA ileölçülerek günde iki kez 600 mg önerilen dozda insan maruziyetinin sırasıyla 2,6 ve 0,5 katınaeşit veya daha yüksek maruziyetlerde gerçekleştirilmiştir.

Teratojenite

Alektinib gebe sıçanlar ve tavşanlarda embriyo-fetal toksisiteye neden olmuştur. Gebe sıçanlarda, alektinib insan EAA maruziyetinin 4,5 katı maruziyetlerde total embriyo-fetüskaybına (düşük) ve insan EAA maruziyetinin 2,7 katı maruziyetlerde gecikmiş osifikasyon veminör organ anomalilerine neden olmuştur. Gebe tavşanlarda, alektinib önerilen dozda insanEAA maruziyetinin 2,9 katı maruziyetlerde embriyo-fetüs kaybı, küçük fetüs ve artmış iskeletvaryasyonu insidansına neden olmuştur.

Diğer:

Alektinib 200 ve 400 nm arası UV ışığını emmektedir, UVA ışınları sonrası kültürdeki murin fibroblastlar içinde

in vitro

fotogüvenlik testinde fototoksik potansiyel gözlenmiştir.

Tekrarlayan doz toksikoloji çalışmalarında klinik olarak önemli maruziyetlerde sıçanlar ve maymunlarda hedef organlar, eritroid sistem, gastrointestinal sistem ve hepatobiliyer sistembaşta olmak üzere bazı sistemleri içermektedir.

Önerilen dozda EAA ile insan maruziyetinin %10-60 kadarına eşit veya daha yüksek maruziyetlerde anormal eritrosit morfolojisi gözlemlenmiştir. Her iki türde GI mukozadaproliferatif zona uzanma önerilen dozda insan EAA maruziyetinin %20-120 kadarına eşitveya daha yüksek maruziyetlerde gözlemlenmiştir. Artan hepatik alkalin fosfataz (ALP) vedirekt bilirubinin yanı sıra, safra kanal epitelinde vakuolasyon/dejenerasyon/nekroz vehepatositlerde büyüme ve fokal nekroz, sıçanlar ve/veya maymunlarda önerilen dozda EAAile insan maruziyetinin %20-30 kadarına eşit veya daha yüksek maruziyetlerde

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Klinik olarak önemli maruziyetlerde maymunlarda hafif bir hipotansif etki gözlemlenmiştir. 6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Laktoz Monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

Hidroksipropil selül öz Sodyum Lauril SülfatKarboksimetilselüloz KalsiyumMagnezyum Stearat

Kapsül kabuğu:

Karragenan Potasyum KlorürTitanyum Dioksit (E171)

Karnauba Mumu Mısır NişastasıHipromeloz

Baskı mürekkebi:

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

FD&C Mavi No.2 alüminyum lake (E132)

Karnauba Mumu

Beyaz şellak (Lak böceğinin (Laccifer Lacca Kerr) lak salgı maddesinden elde edilmektedir) Gliseril monooleat1-bütanolDehidre etil alkol

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3 Raf ömrü

60 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Orijinal ambalajında, ışıktan ve nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Belge Doğrulama Kodu: lZW5^Q3NRM0byRG83aklUZW56Q3NRQ3NR . Belge Takip Adresi:lıttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ö sert kapsül/blıster ihtiva eden alümınyum/alümınyum perfore blısterler

Çoklu ambalajda 224 adet sert kapsül (56lık 4 paket)

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

RUHSAT SAHIBI

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Uniq İstanbulAyazağa Cad. No:4, D/101Maslak 34396, Sarıyer- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/681

ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 14.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 04.08.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ