Viratit 0,5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİRATİT 0,5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 0,5 mg entekavire eşdeğer 0,5325 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı): 121 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Beyaz renkli üçgen bikonveks tabletler.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİRATİT ,

• Aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fıbroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı

• Dekompanse karaciğer hastalığı

olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar:

Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar:

(örn; lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olanlarda veya lamivudin dirençli [LVDr] mutasyonları bulunanlarda) (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1): yetişkinler içinönerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır(bkz. bölüm 5.2). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikincibir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halindekullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) (bkz. bölüm 5.2).Lamivudine yanıt vermeyen hepatit B hastaları için bölüm 4.4.ve 5.1'e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif yetişkin hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (HBeAg kaybı, HBVDNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde antiHBe tespiti) sağlandıktan sonra en az 12 ay daha veya HBs serokonversiyonuna ya daetkinlik kaybına kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda tedavi, en az HBs serokonversiyonuna veya etkililikkaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devameden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarakyeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

VİRATİT oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır. VİRATİT, lamivudine dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarında açkarnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz. bölüm 5.2.). Hemodiyaliz veya sürekliambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, <50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda,doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, entekavir içerenoral solüsyon kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonunbulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir.Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik veetkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen VİRATİT dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk) VİRATİT dozajı* Nükleosid kullanmamış hastalar Lamivudine yanıt vermeyen hastalar veyadekompanse karaciğerhastalığı >50 Günde bir kez 0,5 mg Günde bir kez 1 mg 30-49 Günde bir kez * 0,25 mg Günde bir kez 0,5 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg

10- 29	Günde bir kez 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kez * 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg
< 10 Hemodiyaliz veya CAPD**	Günde bir kez * 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg	Günde bir kez * 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg

*0,5 mg'dan daha düşük dozlar için entekavir içeren oral solüsyon kullanılması tavsiye edilir.

** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VIRATİT dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda VİRATİT'in güvenliliği ve etkinliği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

VIRATIT dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali:

Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz(hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz.Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya danedeni bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısıgibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimine işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarlabirlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksekserum laktat seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısındanbilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğureçetelerken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B'nin diğerlaboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri

: Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerkenbazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. bölüm 4.8.). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedaviesnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda serum ALT'deki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya dahepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatitalevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar vebu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2.). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlıolaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalardabildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuvartakibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisininyeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar

; Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz. bölüm 5.1.) nedenselliğe bakmaksızıngözlemlenen ciddi hepatik advers olay oranı, kompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılançalışmalarda görülenlerden daha yüksek gözlemlenmiştir. Özellikle, Child-Turcotte-Pugh (CTP) ClassC hastalığı olan hastalarda daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığıolan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski ve hepatorenal sendrom gibi spesifik renaladvers olaylara ilişkin risk daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik velaboratuvar parametreler yakından gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.8. ve 5.1.).

Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekondersübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine yanıt vermeyen düşük bir hastayüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur.Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direncigöstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıltedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36,%47 ve %51 olmuştur. Lamivudine yanıt vermeyen popülasyonda virolojik yanıt sıklıkla izlenmeli veuygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimalolan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5. ve 5.1.). Lamivudine dirençliHBV'ye ilişkin belgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviye başlanırken entekavir monoterapisi yerineentekavir ve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz dirençpaylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığıolan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlikedebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda,entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çaprazdirenç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eş zamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar

: Entekavir HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisialmayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) görmeyen,HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde entekavir kullanıldığında,HIV direncinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir (bkz.bölüm 5.1). Bu nedenle, HAART görmeyenHIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir tedavisi kullanılmamalıdır. Entekavir, HIV enfeksiyonununtedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanılması önerilmemektedir.

HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eş zamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar

: Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68 yetişkin üzerindearaştırılmıştır (bkz. bölüm 5.1). HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatif hastalarda entekavirin etkililiğikonusunda hiçbir veri mevcut değildir. Düşük CD4 hücre sayımı (< 200 hücre/mm³) görülen HIV ileko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği

: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz. bölüm 4.2). Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve güvenlilikleri veetkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları:

Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, entekavir tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (bkz.bölüm 5.2.).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon

: Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz. bölüm 5.2.), VİRATİT böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikteverildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir.VİRATİT bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler açısından yakındanizlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle entekavir ile CYP450 aracılı ilaç etkileşimlerinin meydana gelmesi olasıdeğildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlardakullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyelrisk bilinmemektedir. VİRATİT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılı bilgi için bkz. bölüm 5.3). Yeni doğanlardarisk dışlanamaz.

VİRATİT tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Sersemlik, uyuklama hali araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen yaygın yan etkilerdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı (%9), yorgunluk(%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı(%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatitalevlenmeleri de bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.

ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-körtedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda,laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedavi edilen nükleosid-tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 haftatedavi edilen lamivudine yanıt vermeyen 183 hasta) ve lamivudinin güvenlilik profillerikarşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık; Çok yaygın ( >l/10), yaygın ( >1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek ( > 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle /tahminedilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyetsırasıyla sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoid reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).

48 haftadan sonraki tedavi: Medyan ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Laboratuvar test anomalileri

: Yapılan klinik çalışmalarda, nükleosid almamış hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTartışı ile NÜS (Normal Üst Sınır)'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların% 1'inden azında albümin değeri < 2,5 mg/dl, %2'sinde amilaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla,% 11'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazlaolmuştur. % 1'inden azında trombosit sayısı 50,000/mm³ 'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudine yanıt vermeyen hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1 'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ile NÜS 'ünve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 2'sindeamilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katındanfazla olmuş, % 1'inden azında trombosit sayısı 50,000/mm³'ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler:

Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde NÜS'ün >10 katı,başlangıcın ise >2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılançalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilenhastaların %11 'inde NÜS'ün >10 katı ve başlangıcın >2 katı ALT artışları ortaya çıkmıştır. Entekavir iletedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT artışları görülmüş, genellikle

tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT artışlarından önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki >2 log

ıo

/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasındakaraciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

Entekavir tedavisi dahil anti-hepatit B virüsü tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.). Nükleosidalmamış hastalarla yapılan çalışmalarda, tedavi sonrası takip döneminde entekavir ile tedavi edilenhastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda ALT artışları (normalin üstsınırının >10 katı ve referansın [minimum başlangıç veya son dozlam sonu ölçümü] >2 katı)görülmüştür. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid almamış hastalar arasında ALT artışları tedavibaşlangıcından itibaren 23- 24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT artışlarının %86'sı (24/28) HBeAgnegatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalardasadece sınırlı sayıda hasta takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %11'inde ALT artışıgörülürken lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT artışıgelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranları dahayüksek olabilir.

d. Diğer özelpopülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:b. Advers reaksiyonların tablohalinde listesine

ilave olarak bir advers reaksiyon [(kanda bikarbonat düşüşü (%2)] gözlenmiştir.Çalışma sırasındaki kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş (23/ 102), ölüm nedenleri, bu popülasyondabeklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışma sırasındaki kümülatif hepatosellüler karsinoma(HCC) oranı %12 (12/102)' dir. Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları%69'du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers olay geliştirme riskleri daha fazlaydı(bkz. bölüm 4.4.).

Laboratuvar testi anomalileri:

'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim

:Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profilimonoenfekte HBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4.).

Cinsiyet/ yaş:

Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde belirgin herhangi bir fark bulunmuyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirilmeri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; posta: [email protected]; tel: 0 800 314 0008; faks : 0 312 218 35 99)

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkiler ortayaçıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altında tutulmalı vegerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleosit ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri.

ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini de inhibe eder: (1) HBV polimerazınprimingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitifHBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 gM'dir.Entekavir-TP a, P ve 5 selüler DNA polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18 ila 40 gM'dir.İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerindeveya y polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur (Ki> 160 gM).

Antiviral aktivite:

Entekavirin, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 gM konsantrasyonundaki HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC

5050

değeri 0,026 gM'dir (aralık 0,010-0,059gM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli substitüsyonları kodlayan rekombinant virüslerentekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ila >10gM arasında olduğu görülmüştür;tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC

50

değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücrekültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavirkonsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantlarıentekavire karşı daha duyarlılık kaybı göstermiştir. (bkz. bölüm 4.4.).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBV aktivitesine karşı antagonistetki göstermemiştir HIV antiviral tayinlerinde, mikromolar konsantrasyonlarda entekavir, bu altıNRTI'nın ya da emtrisitabinin anti- HIV aktivitesine karşı antagonist değildi.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, ters transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. ETVr aminoasitdeğişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavirduyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16 ila 741 katazaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonu rtA181C ile kombinasyon halinde rtL180M artı rtM204V

gözlenen lamivudine dirençli suşlar entekavirin fenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlık azalmalara yol açmıştır. rt184, rtS202 ve rtM250 rezidülerinde ETVr sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıklasadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000' den fazla hastada, LVDr yokluğundagözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitöraracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini sergiler.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu, viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik,biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı kanıtlanmıştır. Entekavirin güvenliliği veetkililiği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktifkontrollü bir klinik çalışma ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir klinik çalışmadadeğerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüş olaraktanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuçölçümleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalarda kompanse karaciğer hastalığı vardı).Nükleosid almamış hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksekhistolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Nükleosid almamış HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT> seviyeleri normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA < 9.0 log10 kopya/ml değerleri dahayüksek virolojik yanıt oranları ile ilişkilendirilmiştir (48. hafta HBV DNA <400 kopya/ml).Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıtvermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Poziti	f(çalışma 022)	HBeAg Negatif(çalışma 027)
	Günde bir kez ETV 0,5 mg	Günde bir kez LVD 100 mg	Günde bir kez ETV 0,5 mg	Günde bir kez LVD 100 mg
n	314a	314a	296a	287a
Histolojik iyileşmeb	%72*	%62	%70*	%61
lshak fibröz skorunda iyileşme	%39	%35	%36	%38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	%12	%15
n	354	355	325	313
Viral yük azalması (log10 kopya/ml)c	-6,86*	-5,39	-5,04	-4,53
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300kopya/ml)c	%67*	%36	%90	%72
ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)	%68*	%60	%78*	%71

HBeAg Serokonversiyonu %21 %18

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan (026), hastaların %85'inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alanhastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kez entekavir 1 mg'a geçmiş veyagünde bir kez 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar HBeAg Pozitif (çalışma 026) Günde bir kere ETV 1 mg Günde bir kere LVD100mg n 124a 116a Histolojik iyileşmeb %55* %28 Ishak fibröz skorunda iyileşme %34* %16 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %1 1 %26 n 141 145 Viral yük azalması (log 10/kopyaları/ml)c -5,11* -0,48 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre< 300 kopya/ml)c %19* %1 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) %61* %15 HBeAg Serokonversiyonu %8 %3

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik supresyonu (bDNA'ya göre HBV DNA< 0,7 MEq/ml) veHBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS 'tür (HBeAg negatif hastalarda).Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik yanıt kriterlerinikarşılayan fakat seralojik veya biyokimyasal yanıt kriterleri karşılamayan hastalar kör tedaviyedevam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid almamış:

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n= 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serakonversiyonu için %31 veHBsAg serakonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır.Lamivudin için (n= 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/ml için %39,ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serakonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için%2'ydi (HBsAg kaybı için %3).

Dozlamanın sonunda tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'u PCR'yegöre HBV DNA< 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79'unda,lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA<300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için %89 ikenlamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA<300 kopya/ml için %77, ALTnormalizasyonu için %84'tü. Tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden entekavir iletedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96'sıve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBV DNA< 300kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27'sinde ve lamivudin iletedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavire yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma 027'de iseentekavire yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %31'inde (79/253)tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar,önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur. Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAgpozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivot nükleosid almamış çalışmalarından uzun süreli bir geçişçalışmasına kaydolan 57 hasta uzun süreli karaciğer histolojisi sonuçları açısından değerlendirilmiştir.Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0,5 mg (ortalama maruziyet 85 hafta), geçiş çalışmasındagünde 1mg (ortalama maruziyet 177 hafta) olup, geçiş çalışmasındaki 51 hasta başlangıçta ayrıcalamivudin de almıştır (medyan süre 29 hafta). Bu hastaların 55/57 (%96)'si önceden tanımlanan şekilde(yukarıya bakınız) histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (%88)'inin Ishak fibroz skorları >1 puandüşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları >2 olan hastaların 25/43'ünde (%58) >2 puan düşüşgörülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastalarıntümünde (10/10) >1 puan düşüş görülmüştür (başlangıçtan medyan düşüş 1,5 puandı). Uzun dönembiyopsisinde, bütün hastalarda <300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (%86) hastada NÜS'ün <1 katıserum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine yanıt vermeyen:

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA<300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için %17'likkümülatif yanıtla sonuçlanmıştır.

Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla

(medyan

96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda hastaların %40'ında PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 'inde ALT normalizasyonu(<1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması:

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin (ETV dışı) (n = 6.162) uzunsüreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açık etiketli bir Faz 4 çalışmasıydı.Çalışmada değerlendirilen ana klinik sonuç olayları genel malign neoplazmlar (bileşik HCC ve HCCdışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkili HBV hastalık ilerlemesi, HCC dışı malign neoplazmlar,HCC ve karaciğer ilişkili ölümler dahil olmak üzere ölümlerdi. Bu çalışmada, ETV, genel malignneoplazmların birleşik sonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışı n=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCCdışı malign neoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETV n=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5])değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ile kıyaslandığında artan malign neoplazm riski ileilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBV hastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilen olaylar hemETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi. Hem ETV hem de ETV dışı gruplarda en sık bildirilenmalignite HCC ardından da gastrointestinal malignitelerdi.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatit dekompanse bulgusuolan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır.Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovirdipivoksil ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları8,59'du ve %26'sı hasta CTP sınıf C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalamabaşlangıç skoru 16.23'tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 log10 kopya/ml ve ortalama serumALT 100 U/l idi; hastaların %54'ü HBeAg pozitifti, hastaların %35'inde başlangıçta LVDrsübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalamadeğişiklik primer etkililik sonlanım noktası açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstündü. 24. ve48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV günde bir kez 1 mg	Adefovir Dipivoksil günde bir kez10mg	ETV günde bir kez 1 mg	Adefovir Dipivoksil günde bir kez 10 mg
n	100	91	100	91
HBV DNAa
Saptanamayan oran(< 300 kopya/ml)b	%49*	%16	%57*	%20
Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik c (log10 kopya/ml)	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,d	%66	%71	%61	%67
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik ce	-2	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg kaybıb	%1	0	%5	0

Normalizasyon:f
ALT(< 1 X NÜS)b	46/78 (%59)*	28/71 (%39)	49/78 (%63)*	33/71 (%46)
Albumin (< 1 X NAS)b	20/82 (%24)	14/69 (%20)	32/82 (%39)	20/69 (%29)
Bilirubin (<1 X NÜS)b	12/75 (%16)	10/65 (%15)	15/75 (%20)	18/65 (%28)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS) b	9/95 (%9)	6/82 (%7)	8/95 (%8)	7/82 (%9)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml). b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay, tedaviyee uymamak, takip kaybı olabilir. (ör., HBV DNA > 300 kopya/ml) c NC = M (bitirmeyen=eksik) d CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. e Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17,1, adefovir dipivoksilde 15,3'tü.f Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla* p<0,05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır.

HCC başlangıcına veya ölüme kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında benzerdi; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları iseentekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla %12 (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44 'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48. haftada entekavirgrubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eş zamanlı HAART alan HIV/HBV ile ko-infekte özel hasta popülasyonlarr.

Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içeren HAART rejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV (HIV RNA < 400 kopya/ml) bulunuyordu.HAART rejimlerinde emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumarat bulunmuyordu. Başlangıçtaentekavir ile tedavi edilen hastalar daha önce—medyan süresi 4,8 yıl olan lamivudin tedavisigörmüştü ve 494 hücre/mm³ 'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm³ olan sadece5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kez1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n=17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekaviraldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24. Haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli orandadaha yüksekti (0,11 log10 kopya/ml'lik bir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almaküzere atanan hastalar için 48. haftada HBV DNA'daki azalma -4.20 log 10 kopya/ml'ydi, başlangıçtanormal olmayan ALT'ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalizasyonu gerçekleşmiş ve hiçbiriHBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:

Entekavir, aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. HAART olmadanentekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir. Bazıdurumlarda, hastanın gelecekte alabileceği HAART tedavilerinin seçiminde etkileri bulunan HIV

M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu ortamda entekavir kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer nakli hastalan:Pediyatrik Popülasyon:

Uygulanabilir değildir. VİRATİT'in pediyatrik endikasyonu bulunmamaktadır. Ruhsatlı klinik çalışmalarımız halihazırda 16 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yürütülmüştür.

Yetişkinlerde klinik direnç: -

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1mg (lamivudine yanıt vermeyen) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNA ölçümleriyapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. haftasında entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtT184 rtS202 veya rtM250'de genotipik ETVr sübstitüsyonları tanımlanmış, bunlardan 2'sinde virolojikalevlenme (bkz.Tablo) gelişmiştir. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVDr sübstitüsyonlarının (rtM204V vertL180M) varlığında gözlenmiştir.

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci Yıl l Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 663 278 149 l2l 108 Spesifik yılda hasta özellikleri: - genotipik ETVr c l l l ü ü - genotipik ETVr c ile virolojik alevlenmed l ü l ü ü Kümülatif olasılıklar: - genotipik ETVrc %ü,2 %ü,5 %l,2 %l,2 %l,2 - genotipik ETVrc ile virolojik alevlenmed %ü,2 %ü,2 %0,8 %0,8 %0,8

a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu knllanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir geçiş çalışmasında 3. yılda 149 hastadan 130'nnnn medyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır. b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veyadaha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır. d Birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli (windowed)zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 logiü artış.

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından gözlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastanın 10'unun (%5) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarma ek olarak) gözlenmiştir. Bu, daha önceki lamivudin tedavisi bu dirençsübstitüsyonlarım seçebildiğini ve bunların entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3'ünde virolojik alevlenme meydana gelmiştir(dip nokta üzerinde >1 log

ıo

artış). Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 240. haftaya kadar ortayaçıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 187 146 80 52 33 Spesifik yılda hasta özellikleri: - genotipik ETVr c 11 12 16 6 2 - genotipik ETVr c ile virolojik alevlenmed 2e 14e 13e 9e 1e Kümülatif olasılıklar: - genotipik ETVrc %6,2 %15 %36,3 %46,6 %51,45 - genotipik ETVrc ile virolojik alevlenmed %1,1 %10,7e %27e %41,3e %43,6e

a Bir geçiş çalışmasında 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1 'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavirtedavisi) sonuçlandır. b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. Haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veyadaha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır. d Birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli (windowed)zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 log10artış.e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik alevlenme Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik alevlenme

Başlangıç HBV DNA'ları < 10⁷ log10 kopya/ml olan lamivudine yanıt vermeyen hastaların %64'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavir direncioranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte %18,8 kümülatif olasılık;bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10⁴ log10 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşan lamivudine yanıtvermeyen hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5 yıllık kümülatifolasılıklar sırasıyla %17,6 [n= 50] ve %60,5 [n= 135]).

Faz 2 ve 3 Klinik Çalışmaların Entegre Analizi:5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az %70 olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozları takiben Cmaks ve EAAdeğerlerinde dozla orantılı artış olmaktadır. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ~2 katı birikim ile kararlıduruma gelir. Cmaks ve kararlı durum Cmin 0,5 mg dozda sırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla8,2 ve 0,5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki

form birbirinin yerine kullamlabilir.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entekavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısındabeslenmeyle 1-1,5 saat), C

maks

'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'da %18-20'lik bir azalmaylasonuçlanmıştır. Yiyecekler ile birlikte kullanıldığında Cmaks ve EAA'nın daha düşük olmasının,nükleozid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisi olmadığı ancak lamivudine dirençli hastalardaetkililik üzerine etkisi olabileceği düşünülmektedir (bkz. bölüm 4.2.).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine

in vitro

bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. ¹⁴C entekavir uygulanmasını takiben oksidatif ya da asetillenmiş metabolitler gözlemlenmezken, az miktarda faz IImetabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmıştır.

Eliminasyon:

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml/dakikaarasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığınıdüşündürmektedir.

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaç birikme indeksinin,günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunudüşündürmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. 4 saatlik bir hemodiyaliz periyodunda dozun ~ %13'ü, CAPD'yle ise %0,3'ü uzaklaştırılmıştır. Kronik hepatit Benfeksiyonu olmayan hastalara 1 mg'lık tek doz olarak uygulanmasının ardından entekavirinfarmakokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Hemodiyaliz ile kontroledilenŞiddetli	CAPD ile kontroledilenŞiddetli
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	>50;<80	30-50	20-<30
	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=6)
C maks (ng/mL) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
EAA (0-T) (ng*sa/mL) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
CLR (mL/dk) (SD) ^ ^	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
CLT/F (mL/dk) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:

Yaşın, entekavirin farmakokinetikleri üzerindeki etkisi, 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlı gönüllülerle, 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde25) genç gönüllülerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki veağırlıktaki farklılıklar nedeniyle, EAA genç hastalara göre yaşlılarda %29 daha yüksekti. Kreatininklirensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar genç hastalara göre %12,5 dahayüksek EAA'ya sahipti. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi yaşınentekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:

Stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n=9) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olansağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrek fonksiyonu, entekaviremaruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz. bölüm 4.4.).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan %14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığının etkileri çıkarıldığından, erkek ve kadın vakalarınmaruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki maruziyetin (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) 19 ve 10 katına karşılık gelen etkisiz dozlarda merkezi sinir sisteminde geri çevrilebilir perivaskülerenflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 kat maruziyetlerde 1 yıl boyunca her günentekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre >26 katmaruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında testiküler değişiklikler(seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testikülerdeğişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere karşılık gelmiştir. Sıçanlarda yüksekmaruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (rezorpsiyonlar), düşük fetal vücut ağırlığı,kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar, sternebralar ve falankslar) ve ekstralumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyette embriyofetal toksisite(rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanladayapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekaviringebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyetve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Doğumdan 4 ila 80 gün sonra entekavir uygulananjuvenil sıçanlarda, 0,5 mg doz ya da pediyatrik eşdeğer dozdakinin >92 katı EAA değerlerindeki dozlamdöneminde değil ancak iyileşme döneminde (doğum sonrası 110 ila 114) kısmen azalmış akustik irkilmeyanıtı kaydedilmiştir. Maruziyet sınırları düşünüldüğünde bu bulgunun klinik açıdan anlamlıolmayacağı düşünülmüştür.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu gözlemlenmemiştir.Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatifti. Entekavir klinik olarakelde edilenden önemli oranda daha yüksek konsantrasyonlarda insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: Erkek farelerde insanlardaki 0,5 ve 1 mg'a karşı sırasıyla >4 ve >2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümörgelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömositproliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen akciğer tümörügelişiminde önemli bir olayı gösterir. Erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğerkarsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları vekarsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin yüksek insidansları sadece yüksek hayat boyumaruziyetlerde görülmüştür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenememiştir. İnsanlar içinbulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir. Klinik veriler için bkz. bölüm 5.1.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz 101 Mikrokristalin selüloz 102PVP K-30

Krospovidon Magnezyum stearat İnstacoat universal white A05R00009

Tablet kaplama maddesi (İnstacoat universal white A05R00009) içeriği:

Hidroksipropilmetil selüloz Makrogol (polietilen glikol)

Titanyum dioksit (E171)

Polisorbat 80

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda Alu- Alu. blister içerisinde 30 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok. No:12 34775 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/75

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.02.2017

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ