Glifor Plus 30mg/850mg Değiştirilmiş Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİFOR PLUS 30 mg/850 mg değiştirilmiş salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir değiştirilmiş salımlı tablet 850 mg metformin hidroklorüre eşdeğer 894,5 mg metformin hidroklorür DC granül % 95 ve 30 mg gliklazid içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Değiştirilmiş salımlı tablet

Bir yüzü beyaz, bir yüzü pembe, kapsül şeklinde bi-layer tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

GLİFOR PLUS, yetişkinlerde insüline bağımlı olmayan (Tip II) diyabette, özellikle diyet ve egzersize ek olarak metformin veya sülfonilüre monoterapisine rağmen kan şekeri kontrolüsağlanamadığında endikedir. GLİFOR PLUS tek başına ya da diğer oral antidiyabetikajanlarla veya insülin ile beraber kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Standart doz günlük toplam 3000 mg metformin ve 120 mg gliklazidi geçmeyecek şekilde günde 3 kez alınan birer tablettir.

İdame doza ulaşabilmek için 10-15 günde bir kan glukoz düzeyleri temel alınarak doz ayarlaması yapılabilir. Dozun yavaş bir şekilde artırılması gastrointestinal tolerabiliteyiiyileştirebilir.

Yüksek doz metformin alan hastalarda (günde 2-3 gram), iki adet metformin hidroklorür 500 mg film tablet, bir adet metformin hidroklorür 1000 mg film tablete denk gelecek şekildekibir form ile değiştirilebilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. Yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktarda su ile yutularak alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

İyi beslenmemiş, genel durumlarında belirgin bir sapma veya düzensiz kalori alımı olan ve renal yetersizliği olan hastalarda tedaviye en düşük doz ile başlanmalı ve dozaj artırımıhipoglisemik reaksiyonların önlenmesi açısından son derece titiz bir şekilde kurallara uygunolarak yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Kreatinin klerensinde azalmaya paralel olarak metforminin plazma ve kandaki yarılanma ömrü uzar ve renal klerensi azalır. Böbrek fonksiyon bozukluklarında serum kreatinin düzeyierkeklerde 1,5 mg/dL veya kadınlarda 1,4 mg/dL üzerindeyse kullanılmamalıdır.

Karaciğer hastalığı laktik asidoz için bir risk faktörü oluşturduğundan, GLİFOR PLUS karaciğer yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

GLİFOR PLUS'ın çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı kişilerde, böbrek fonksiyonlarının azalma potansiyeli nedeniyle GLİFOR PLUS yaşlılarda dikkatli kullanılmalıdır. Doz seçiminde dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonudüzenli olarak takip edilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

GLİFOR PLUS aşağıdaki durumlarda kullanımı kontrendikedir;

• Gliklazid, diğer sülfonilüreler, sülfonamidler, metformin ve yardımcı maddelerindenherhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Böbrek yetmezliği veya fonksiyon bozukluğu (serum kreatinin düzeyi erkeklerde >1,5mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL),

• Diyabetik ketoasidoz, diyabetik prekoma,

• Böbrek fonksiyonlarını değiştirme potansiyeli olan akut durumlar;

• Dehidratasyon,

• Ciddi enfeksiyon,

• İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması,

• Doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kronik hastalıklar,

• Kardiyak veya respiratuar yetersizlik,

• Yakın geçmişte miyokart infarktüsü,

• Şok,

• Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizm,

• Süt verme (laktasyon),

• Mikonazol ile tedavilerde,

• Tip I diyabet.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipoglisemi:

Sülfonilürelerin kullanımı sonrası hipoglisemi oluşabilir (bkz. bölüm 4.8).

Bazı vakalar şiddetli ve uzun süreli olabilir. Hastayı hastaneye yatırmak ve birkaç gün arka arkaya glukoz infüzyonu uygulamak gerekli olabilir. Hastanın yeterli bilgilendirilmesine ilaveolarak, kullanılan dozun ve hastanın dikkatli seçilmesi, hipoglisemi riskinin azaltılmasıaçısından gereklidir.

İyi beslenmemiş, yaşlı veya genel olarak sağlık açısından zayıf, tiroid bozuklukları ve adrenal yetersizlik veya hipopituitarizmli hastalar antidiyabetik ajanların hipoglisemik etkilerine karşıduyarlıdır. Yaşlı veya beta-bloker kullanan hastalarda hipogliseminin tanımlanması zorolabilir.

Bu tedavi ancak hasta düzenli besleniyorsa (kahvaltı dahil) reçete edilmelidir. Öğün atlanırsa, uygun olmayan miktarda yemek yenilirse veya öğün düşük karbonhidrat içeriyorsaoluşabilecek hipoglisemi riski nedeniyle, düzenli karbonhidrat alınması önemlidir.

Hipoglisemi genellikle uzun ve ağır egzersiz, alkol alımı sonrasında düşük kalorili beslenme uygulamaları sırasında veya hipoglisemik ajanların bir arada uygulanması sonucundaoluşmaktadır. Şiddetli renal ve hepatik yetmezlik gliklazidin dağılımını değiştirebilir vehepatik yetmezlik glukoneojenezis kapasitesini azaltır: bu her iki etki ciddi hipoglisemikreaksiyon riskini artırmaktadır.

Yetersiz kan glukoz kontrolü:

Antidiyabetik tedavi alan hastalarda; ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi müdahalenin herhangi birisi, kan şekeri kontrolünü düşürebilir. Bu durumlarda, tedaviyi kesmek ve insülinuygulamak gerekebilir.

Diyabet şiddetinin ilerlemesine veya düşük tedavi yanıtına bağlı olarak, gliklazid de dahil olmak üzere, oral antidiyabetik herhangi bir ajanın, uzun dönemde pek çok hastada, kanşekeri değerlerini istenen düzeye indirme etkisi azalır. Bu olağandışı durum sekonderyetersizlik olarak bilinmekte ve ilk basamak tedavisi olarak ilaç reçetelendirildiğinde etkisizkalması durumundaki primer yetersizlikten ayrılmalıdır.

Hastaların sekonder yetersizlikten dolayı ayırt edilebilmesi için yeterli dozaj uygulaması ve diyetin gözden geçirilmesi gereklidir.

Biyolojik testler:

Kan şekeri ve idrarda şeker değerleri düzenli olarak takip edilmelidir. Glikolize hemoglobin düzeylerinin ölçümü de faydalı olabilir.

Renal ve hepatik yetmezlik:

Karaciğer veya ciddi böbrek yetmezliği ile birlikte gliklazidin farmakokinetik ve/veya farmakodinamik özellikleri hastalarda değişkenlik gösterebilir. Bu hastalarda hipoglisemik biratak gelişimi daha uzun sürebilir ve gerekli uygulama başlatılmalıdır.

Hastanın bilgilendirilmesi:

Hipoglisemi riskleri, semptomları ve tedavisi, ilave olarak olası predispozan şartlar, hastaya ve ailesine açıklanmalıdır. Primer ve sekonder tedavi yetersizlikleri konusunda bilgiverilmelidir. Hasta, bu tedavinin avantajları, potansiyel riskleri ve diğer tedavi şekillerikonusunda bilgilendirilmelidir. Hastaya, diyet önermelerine eşlik eden düzenli egzersizler,düzenli kan ve / veya idrar şeker düzeylerinin ölçümü konusunda gerekli bilgiler verilmelidir.

Laktik asidoz:

Laktik asidoz, metformin birikimine bağlı olarak görülebilen, seyrek fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin kullanan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları özelikleciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansıdiyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkiliolan herhangi bir durum gibi diğer iyi kontrol edilemeyen ilişkili risk faktörlerideğerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Tanı

Laktik asidoz, komayı takiben asidoza bağlı dispne, karın ağrısı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH'sında azalma, 5 mmol/L'nin üstünde plazma laktat seviyesi, artmışanyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuvar bulgularıdır. Metabolik asidozdanşüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneyeyatırılmalıdır (bkz. bölüm 4.9).

Böbrek fonksiyonları:

Metformin böbrekler yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir;

• Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda 1 kez,

• Serum kreatinin seviyeleri normal insanlardaki seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlıhastalarda yılda en az 2-4 kez.

Cerrahi:

Metformin, dolayısıyla da GLİFOR PLUS, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrarbaşlanmamalıdır.

İyotlu kontrast madde:

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veyainceleme sırasında GLİFOR PLUS kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrekfonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm4.5).

Vitamin B 12 seviyesi:

Metformin kullanımı vitamin B 12 seviyelerini düşürebilir. Vitamin B 12 seviyelerinin düşme riski metformin dozu ile artmaktadır. Sürekli metformin alan hastalarda vitamin B12 seviyeleriher yıl kontrol edilmelidir. Metformin kullanımına bağlı B12 eksikliği ilacın bırakılması veyaB12 takviyesi ile hızla düzelir.

Hemolitik anemi:

Glukoz-6_fosfat dehidrojenaz eksikliği bulunan hastaların sülfonilüre ajanlarla tedavisi hemolitik anemiye sebep olabilir. GLİFOR PLUS sülfonilüre ajanlar sınıfına dahilolduğundan, G6PD eksikliği bulunan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalı ve sülfonilüresınıfına dahil olmayan alternatif bir tedavi düşünülmelidir. Satış sonrası geri bildirimlerdeG6PD eksikliği bulunmayan hastalarda da hemolitik anemiye rastlanmıştır.

Porfırik hastalar:

Porfiri olan hastalarda akut porfiri vakaları diğer bazı sülfonilüre ilaçlarıyla tanımlanmıştır. Diğer önlemler:

Bütün hastalara gün boyunca düzenli karbonhidrat dağılımı olan bir diyet uygulanmalıdır. Fazla kilolu hastalar enerjisi kısıtlı diyetlerine devam etmelidir. Diyabeti izlemek için standartlaboratuvar testleri düzenli olarak uygulanmalıdır. Metformin, tek başına hipoglisemiye nedenolmaz. Ancak insülin veya sülfonilüreler ile birlikte kullanıldığında bu durum için dikkatedilmesi gerekmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLİFOR PLUS ile etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.

Diyabetik durumu etkileyen veya potansiyeli olan ilaçlarla birlikte GLİFOR PLUS alınırken dikkatli olunmalıdır.

Gliklazid:

1)Aşağıdaki ürünler hipoglisemi riskini artırabilir:

Kontrendike kombinasyonlar:

- Mikonazol (sistemik yol, oromukozal jel): Hipoglisemik etkiyi artırarak, komaya kadargidebilen hipoglisemik semptomlara neden olabilir.

Tavsiye edilmeyen kombinasyonlar:

- Fenilbutazon (sistemik yol): Sülfonilürelerin hipoglisemik etkisini artırır (plazmaproteinlerine bağlanmasını değiştirebilir ve/veya eliminasyonu azaltır). Farklı birantiinflamatuvar kullanılması önerilir aksi takdirde hastanın uyarılması ve kendi kendinetakibin öneminin vurgulanması gereklidir: gerekli görülürse, antiinflamatuvarlarla tedavisırasında ve tedavi kesilmesi sonrasında doz ayarlaması yapılır.

- Alkol: Hipoglisemik reaksiyonları artırır (kompansatuar reaksiyonları inhibe ederek) vehipoglisemik koma riskini artırabilir. Alkol ve alkol içeren ilaç alımından kaçınılmalıdır.

Kullanımda önlem alınması gereken kombinasyonlar:

Aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanım sırasında kan şekerini düşürme etkisinin şiddetlenmesi ve dolayısıyla bazı durumlarda hipoglisemi mümkündür: diğer antidiyabetikler (insülin, akarboz,biguanidler), beta-blokörler, flukonazol, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri(kaptopril, enalapril), H2-reseptör antagonistleri, MAOI ilaçlar, sülfonamidler ve steroidolmayan antiinflamatuvar ilaçlar.

Aşağıdaki ürünler kan şeker düzeylerinde artışa neden olabilir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

-Danazol: Danazolün diyabetojenik etkisi bulunmaktadır.

Eğer bu ilacın kullanımı kaçınılmazsa, hasta kendi kendine idrar ve kan şekerini takip etmesinin önemi konusunda uyarılmalıdır. Danazol kullanımı sırasında ve tedaviden sonraantidiyabetik dozunun ayarlanması gerekebilir.

Kullanımda önlem alınması gereken kombinasyonlar:

-Klorpromazin (nöroleptik): yüksek dozlarda (>100mg/gün klorpromazin) kan şekeri düzeyini artırır (insülin salıverilmesinin azalmasına neden olur). Hasta uyarılmalı ve kan şekerini kendikendine takip etmesinin önemi vurgulanmalıdır. Nöroleptik ajan kullanımı sırasında vetedaviden sonra antidiyabetik dozunun ayarlanması gerekebilir.

-Glukokortikoidler (sistemik yol ve lokal yol: intra-artiküler, kutanöz ve rektal preparatlar ve tetrakozaktrin): olası ketozis ile birlikte kan şekerinde artışa neden olur (kortikosteroidlersebebiyle karbonhidratlara toleransta azalma olmaktadır)

Hasta, özellikle de tedavinin başında uyarılmalı ve kan şekerini kendi kendine takip etmesinin önemi vurgulanmalıdır. Kortikosteroid kullanımı sırasında ve tedaviden sonra antidiyabetikdozunun ayarlanması gerekebilir.

-Ritodrin, salbutamol, terbutalin: (I.V yol)

Beta-2 agonistlerine bağlı olarak kan şeker düzeyi artar.

Kan ve idrardaki glukoz takibinin önemi vurgulanır. Eğer gerekli ise insülin tedavisine geçilir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

-Antikoagülanlar (varfarin^)

Tedavi sırasında sülfonilüreler antikoagülasyonunun artmasına sebep olabilir. Antikoagülan dozunun ayarlanması gerekebilir.

Metformin:

Önerilmeyen kombinasyonlar:

- Alkol: Akut alkol intoksikasyonunda, özellikle açlık veya malnütrisyon ve karaciğeryetersizliği durumlarında laktik asidoz riski artar. Bu ilacı kullanırken alkol tüketimi ve alkoliçeren ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

- İyotlu kontrast maddeler: İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması,metformin birikimi ve laktik asidoz riski ile sonuçlanan böbrek yetersizliğine neden olabilir.Metformin kullanımı uygulamadan önce veya uygulama sırasında kesilmeli ve ancak 48 saatsonra böbrek fonksiyonlarının tekrar değerlendirilip, normal bulunmasını takibenbaşlanmalıdır.

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar:

- Glukokortikoidler (sistemik veya lokal uygulama), beta-2 agonistleri ve diüretikler:Glukokortikoidler (sistemik veya lokal uygulama), beta-2 agonistleri ve diüretiklerinintrensek hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu konuda hasta uyarılmalıdır ve özellikletedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümleri yapılmalıdır. Eğer gerekliyse diğer ilaçile tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra antidiyabetik ilacın dozuayarlanmalıdır.

- ADE-inhibitörleri: ADE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Eğer gerekliysediğer ilaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra antidiyabetik ilacın dozuayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Tip 2 diyabet hastası hamileliği planladığında diyabet metforminle tedavi edilmemelidir. Gebeliğin planlandığı veya ilk fark edildiği andan itibaren oral antidiyabetikler yerine insülinkullanılmaya başlanmalıdır. İnsülin, anormal kan glukoz düzeyleri ile seyreden fötalmalformasyon riskini azaltmak amacıyla kan glukoz düzeylerini mümkün olduğu kadarnormale yakın tutacak şekilde verilmelidir. Sülfonilüreler fetal dolaşıma geçebilirler veneonatal hipoglisemiye neden olabilirler. Hayvanlar ile yapılan çalışmalarda embriyotoksisiteve/veya doğum anomalileri bazı sülfonilüreler ile kanıtlanmıştır.

Gebelik dönemi:

Gebelik döneminde sıkı kan şekeri kontrolü sağlamak önemlidir. Gebelik sırasında diyabet tedavisi için oral antidiyabetikler uygun olmadığından insülin tercih edilmelidir. Hayvanlarlayapılan çalışmalarda gliklazid herhangi bir teratojenik etki göstermemiş olmasına rağmenyine de gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde kullanıldığında klinik açıdan gliklazidin olası malformasyon oluşturma riskini ve fetüse toksik etkisini değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum/ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Gliklazidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Neonatal hipoglisemi riski nedeni ile süt veren annelerde kontrendikedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirme sırasında bebeğin ilacamaruz kalıp kalmayacağı bilinmemektedir.

GLİFOR PLUS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda üreme yeteneğine dair çalışma yapılmamıştır.

İlacın üreme toksisitesine dayalı konvansiyonel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler insanlarda üreme yeteneği ve fertilite üzerinde zararlı etkiler oluşturmayacağınıdüşündürmektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar hipoglisemi belirtilerine karşı duyarlı olmalıdırlar. Araç ya da makine kullanımı sırasında dikkatli olunması gerektiği hakkında bilgi verilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar ve satış sonrası gözetim çalışmalarından elde edilen verilere göre istenmeyen etkiler aşağıda organ sistem sınıflamasına ve sıklıklarına göre sunulmuştur.

Sıklıklar şöyle tanımlanabilir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi (baş ağrısı, açlık, bulantı, kusma, halsizlik, uyku bozuklukları, ajitasyon, afazi, tremor, görme ve konuşma bozuklukları gibi hipoglisemi semptomları (bkz. bölüm 4.4).

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem, hipertansiyon.

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları, grip.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı.

Her bir bileşen hakkında ilave bilgi

Gliklazid

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek

Anemi, lökopeni, trombositopeni, granülositopeni. Bu bozukluklar genellikle tedavinin kesilmesiyle ortadan kalkar.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

-Hipoglisemi:

Diğer sülfonilürelerle de olduğu gibi, GLİFOR PLUS ile tedavi, özellikle de öğünler düzensiz alınıyor veya öğün atlanıyorsa, hipogliseminin başlanmasına sebep olabilir.

Olası semptomlar: baş ağrısı, yoğun açlık, bulantı, kusma, bitkinlik, uyku bozuklukları, ajitasyon, agresiflik, konsantrasyon ve dikkatin azalması, tepkilerin yavaşlaması, depresyon,konfüzyon, görme ve konuşma bozuklukları, afazi, titreme, parezi, duyusal bozukluklar, başdönmesi, güçsüzlük hissi, kendi kontrolünü kaybetme, deliriyum, konvülsiyon, derin nefesalamama, bradikardi, sersemleme, bilinç kaybı, hatta ölümle sonuçlanabilecek koma.

İlave olarak, adrenerjik karşı-regülasyon belirtileri gözlenebilmektedir: terleme, soğuk ve nemli cilt, anksiyete, taşikardi, hipertansiyon, çarpıntı, angina ve kardiyak aritmi. Busemptomlar genellikle karbonhidrat (glukoz) alımından sonra ortadan kaybolmaktadır. Ancak,yapay tatlandırıcıların etkisi yoktur. Diğer sülfonilüreler ile edinilen deneyimler, başlangıçtaetkili önlemler alınsa da, hipogliseminin nüksedebileceğini göstermektedir.

Şiddetli veya uzayan hipoglisemi, şeker alınması ile geçici olarak kontrol altına alınsa da, derhal tıbbi tedavi ve hatta hastaneye yatırma gerektirebilir.

Göz hastalıkları

Çok seyrek

Kan şekeri düzeylerindeki değişimlere bağlı olarak, özellikle de tedavinin başlangıcında geçici görme bozuklukları meydana gelebilir.

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek

Gastrointestinal rahatsızlıklar; örneğin karın ağrısı, bulantı, kusma, dispepsi, ishal ve kabızlık bildirilmiştir: bu etkiler, tedavinin kahvaltı ile birlikte alınması ile önlenebilmekte veyaazalmaktadır.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek

Enzim düzeylerinde artış (AST, ALT, alkalen fosfataz), hepatit (izole vakalarda).

Kolestatik sarılık görülürse tedavi kesilmelidir.

Genellikle, bu semptomlar tedavinin kesilmesiyle ortadan kalkar.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok seyrek

Döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, eritem, makülopapüler döküntüler, bülloz reaksiyonlar (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve otoimmün büllöz hastalıklar gibi)ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç allerjisi (DRESS).

Sınıf etkisi

Diğer sülfonilürelerin kullanımı sarısında nadir olarak eritositopeni, agranülositoz, hemolitik anemi, pansitopeni ve alerjik vaskülit ve hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Diğer sülfonilürelerin kullanımı sırasında nadir olarak hepatik enzim düzeylerinde artış, hepatik yetmezlik (kolestaz ve sarılık) ve hatta hepatit gözlenmiş ve tedavinin kesilmesiyleortadan kalkmıştır. Yalnız birkaç vaka hayati tehlikesi olan hepatik yetmezliklesonuçlanmıştır.

Metformin

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Kan pıhtılaşma bozuklukları, hemolitik anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Kusma, kas krampları, karın ağrısı, halsizlik, kendini iyi hissetmeme, nefes almada güçlük durumları ile kendini gösteren laktik asidoz (bkz. bölüm 4.4).

Uzun süreli metformin hidroklorür kullanımıyla serum seviyelerinde azalma ile birlikte vitamin B12 emiliminde azalma olmaktadır. Hastada megaloblastik anemi gözlenirse budurum düşünülmelidir. Kilo kaybı ve zayıflama (kaşeksi), iştah azalması (anoreksi). Titreme,terleme, dudakta ve dilde karıncalanma, solukluk, çarpıntı ve huzursuzluk ile kendini gösterenkan şekerinin normalden düşük olması (hipoglisemi).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozuklukları (ağızda metalik tat), asteni, baş dönmesi ve sersemlik hali, baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, abdominal rahatsızlık hissi, şişkinlik, hazımsızlık, malabsorbsiyon, iştah kaybı. Bu istenmeyen etkiler çoğunlukla tedavininbaşlangıcında gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmiştir.

Gastrointestinal yan etkileri önlemek için günlük metformin dozu yemeklerden sonra 2 ya da 3 doza bölünmüş şekilde alınabilir. Yavaş doz artırımı da gastrointestinal tolerabiliteyiiyileştirebilir.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok seyrek: Liken planus, cilt döküntüsü, eritem, kaşıntı, ürtiker gibi deri reaksiyonları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yayımlanmış ve pazarlama sonrası veriler ve bir yıl süreli 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda bildirilen advers olaylar, erişkinlerdebildirilenlere göre içerik ve şiddet yönünden benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Sülfonilürelerin doz aşımı durumunda hipoglisemi oluşabilmektedir. Hipogliseminin bilinç kaybı veya nörolojik bulgu olmaksızın ortaya çıkan hafif semptomları, karbonhidrat alımı iledüzeltilir, doz ayarlaması ve/veya diyet değişikliği yapılır. Hasta, doktorun herhangi tehlikelibir durumunun söz konusu olmadığını belirtene kadar sıkı gözlem altında tutulur.

Koma, havale veya diğer nörolojik sorunlarla birlikte seyreden şiddetli hipoglisemik reaksiyonlar acil tıbbi müdahale ve hastaneye yatış gerektirebilmektedir.

Şüpheli ya da teşhis edilmiş hipoglisemik koma mevcut ise; hastaya IV enjeksiyon ile 50 mL konsantre glukoz solüsyonu (%20-30) uygulanır. Bu uygulamayı takiben kan glukoz düzeyini1 g/L'de tutacak şekilde daha seyreltilmiş glukoz solüsyonu (%10) infüzyonla uygulanır. Enaz 48 saat boyunca hasta sıkı gözlem altında tutulur ve doktor daha sonraki müdahaleler içinhastanın mevcut durumuna göre karar verir.

Hepatik yetmezliği olan hastalarda gliklazidin plazma klerensi uzayabilir. Gliklazid yüksek oranda proteinlere bağlandığı için doz aşımında diyalizin yararı olmaz.

85 g'a kadar olan metformin dozlarında belirli durumlarda laktik asidoz oluşmasına rağmen hipoglisemi görülmemiştir. Metforminin yüksek doz aşımı veya eşlik eden riskler laktikasidoza neden olabilir. Laktik asidoz tıbbi bir acil durumdur ve hastanede tedavi edilmelidir.Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları, metformin ve sülfonilüre kombinasyonuATC Kodu: A10BD02

Etki mekanizması:

Gliklazid

Gliklazid, bir endosiklik bağ ile N-içeren heterosiklik halkası nedeniyle benzer bileşiklerden ayrılan hipoglisemik bir sülfonilüredir.

Gliklazid, Langerhans adacıklarının beta hücrelerinden insülin salgılanmasını uyararak kan şeker düzeylerini azaltır. Yemek sonrası insülin ve C-peptid salgılanmasında artış, tedavisinin2.yılından sonra da devam eder.
Bu metabolik özelliklerine ek olarak gliklazidin hemovasküler özellikleri de bulunmaktadır. İnsülin salıverilmesi üzerine etkisi

- Tip 2 diyabetiklerde gliklazid, glukoz düzeylerine yanıt olarak oluşan birinci faz insülinsekresyonunun artışını düzeltip insülin salgılanmasının ikinci fazını artırır.

- Yemek ve glukoz alımına yanıt olarak, insülin yanıtında belirgin bir artış görülür.

Hemovasküler özellikler

Gliklazid, diyabet komplikasyonları ile ilgili olabilecek mikrotrombozu iki mekanizma aracılığı ile azaltır:

- Trombosit agregasyonu ve adezyonunun kısmi inhibisyonu ve trombosit aktivasyonununbelirteçlerinde azalma (beta tromboglobulin, tromboksan B2)

- t-PA aktivitesinde artış sağlayarak vasküler endotelin fibrinolitik aktivitesi üzerine etki eder.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte veböylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak,

- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımınıiyileştirerek,

- İntestinal glukoz emilimini geciktirerek.

Metformin glikojen sentezine etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır(GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseriddüzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasınınardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0023 ve kombinesulfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0034diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.

- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1000 hasta-yılı, p=0.017

- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı[(20.6 olay/1000 hasta-yılı) (p=0.011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapigruplarına karşı [18.9 olay/1000 hasta-yılı (p=0.021)] metformin 13.5 olay/1000 hasta-yılı.Miyokart infarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1000 hasta-yılı, (p=0.01).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gliklazid

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, plazma düzeyleri dozdan sonra 6. saate kadar giderek artar ve dozdan sonraki 6. ila 12. saatte platoya ulaşır.

Bireyler arası değişkenlik azdır.

Gliklazid tamamen emilir. Yiyecek tüketimi, emilimin hazını ve derecesini etkilemez.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık olarak %95'tir. Dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Biyotransformasyon:

Gliklazid başlıca karaciğerde metabolize olur. Plazmada aktif metabolitlere rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Eliminasyon temelde idrarla gerçekleşir: İdrarda %1'den daha düşük oranda değişmemiş formda tespit edilmiştir. Gliklazidin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12-20 saatarasındadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

120 mg'a kadar, uygulanan doz ile konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) arasındaki ilişki doğrusaldır.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2,5 saat içinde (tmaks) Cmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila%60'tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır.

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozaj programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 2448 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 mikrog/mL'den düşük olmaktadır. Kontrollüklinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi5 mikrog/mL'i geçmemiştir. Gıda alımı metformin emiliminin boyutunu azaltmakta ve birmiktar geciktirmektedir.

850 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve plazma doruk konsantrasyonuna kadargeçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığıbilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Doruk kan düzeyleri, plazma doruk düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagörülmektedir. Kırmızı kan hücreleri dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir.Ortalama dağılım hacmi 63-276 (Vd) litredir.

Biyotransformasyon:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Metforminin renal klerensi >400 mL/dak'dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirginterminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa,renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü deuzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı tahmin edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gliklazid

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalarda farmakokinetik parametrelerde belirgin bir klinik değişiklik görülmemiştir.

Metformin

Yaşlılarda

Veri yoktur.

Pediyatrik hastalarda:

Tek doz çalışması: Metformin 500 mg tek dozundan sonra pediyatrik hastalar sağlıklı erişkinlerde görülene benzer farmakokinetik profil göstermektedir.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. 7 gün için günlük iki defa 500 mg tekrarlayan dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonu (Cmaks) ve sistemik maruziyet(EAA0-t) 14 gün için günlük iki defa 500 mg tekrarlayan doz alan diyabetik erişkinlerekıyasla sırasıyla yaklaşık %33 ve %40 azalmıştır. Doz, glisemik kontrole göre bireysel olarakayarlandığından, bunun klinik bir anlamı yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gliklazid

Geleneksel tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite potansiyel çalışmalarına dayalı olan veriler insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Hayvan çalışmalarındateratojenik değişim görülmemiştir, ancak insanlar için önerilen maksimum gliklazid dozunun25 katı dozda ilaç alan hayvanlarda fetal vücut ağırlığı düşük olduğu gözlenmiştir.

Metformin

Klinik öncesi güvenlilik verileri bilinen güvenirlik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve reprodüktif toksisite çalışmalarına dayanarakherhangi bir tehlike olmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Hidroksipropil metil selülozKırmızı demir oksitPolietilen GlikolKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korunarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 tablet içeren, PVC/PE/PVDC-Alüminyum folyo blister, kullanma talimatı ile birlikte karton kutu içerisinde.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Beyoğlu-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2015/355

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.05.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ