Epimax 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİMAX 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 50 mg topiramat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film kaplı tablet

Laktoz monohidrat (inek sütü) / mısır nişastası karışımı

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Uçuk sarı renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epilepsi:

EPİMAX, yetişkin, adolesan ve 6 yaş üzeri çocuklarda yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalarında monoterapiye geçişte endikedir.

EPİMAX, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan erişkinler ve çocuklarda (2 yaş üzeri) adjuvan tedavi olarak endikedir.

EPİMAX, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde de adjuvan tedavi olarak endikedir.

Migren:

EPİMAX, erişkinlerde migren profilaksisinde endikedir. EPİMAX' ın akut migren tedavisinde etkililiği değerlendirilmemiştir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir.

EPİMAX tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlarının izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine EPİMAX eklendiğinde optimal klinik sonuç eldeedebilmek için, fenitoinin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. EPİMAXtedavisine fenitoin ve karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması durumunda ise EPİMAXdozunun ayarlanması gerekebilir.

Nöbet veya epilepsi öyküsü bulunan veya bulunmayan hastalarda, topiramat da dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar, nöbet potansiyelini veya artmış nöbet sıklığını en aza indirmek içinkademeli olarak azaltılmalıdır.

Klinik çalışmalarda günlük dozlar haftalık aralarla epilepsisi olan yetişkinlerde 50-100 mg, migren profilaksisi için günde 100 mg'a kadar topiramat alan yetişkinlerde 25-50 mgazaltılmıştır. Pediatrik klinik çalışmalarda, topiramat 2-8 hafta boyunca yavaş yavaşazaltılmıştır.

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Erişkinlerde ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Tedaviye bir hafta süre ile geceleri 25-50 mg dozunda başlanmalıdır (Başlangıç için daha düşük dozların kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır). Dahasonra haftalık, ya da iki haftalık aralıklar ile doz 25-50 [en fazla 100] mg / gün artırılmalı vedoz ikiye bölünerek alınmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Bazı hastalarda günde tek doz ile etkililik sağlanabilir.

Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili en düşük doz olarak bulunmuştur. Bu doz araştırılan en düşük dozdur ve bu nedenle etkili endüşük doz olarak kabul edilmektedir. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde 200-400 mg'dır.

Bazı hastalarda günlük tek doz ile tedavi mümkün olabilir ve 1000 mg /gün'e kadar doz artışı gerekebilir. Günlük maksimum doz 1000 mg'dır.

Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Epilepside Monoterapi:

Genel:

Topiramat monoterapisine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlilikleilgili kaygılar, birlikte kullanılan antiepileptik ilacın aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, builacın dozunun kademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla, yaklaşık üçte biri oranında azaltılmasıönerilir.

Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde topiramat düzeylerinin artması beklenir. Klinik endikasyon bulunması durumunda EPİMAX dozunun azaltılmasına gerek görülebilir.

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alınan 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttırılmalı ve doz ikiye bölünerekuygulanmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşükmiktarlarda artırılabilir, ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması vetitrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu ikiye bölünmüş dozlarda 100 mg/gün ila 200 mg/gün'dür. Önerilen günlük maksimum doz 500 mg'dir.(Refrakter epilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundaki topiramat monoterapi sinitolere etmişlerdir). Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrekhastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Migren profilaksisinde kullanımı:

Yetişkinler:

Migren profilaksisinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gündür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1haftalık aralarla 25 mg/gün dozunda artışlarla artırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasınıtolere edemiyor ise daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır.

Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Daha yüksek dozların daha iyi sonuç verdiğine dair kanıt yoktur. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir.

Uygulama şekli:

EPİMAX'm, film tablet formülasyonu mevcuttur. Film tabletlerin kırılmaması gerekmektedir. Pediyatrik ve yaşlı hastalar gibi yutma güçlüğü olan hastalara topiramatın sprinkleformülasyon önerilir.

EPİMAX yemeklerden bağımsız olarak yeterli miktar su ile birlikte yutularak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 70 ml/dk) topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır. Böbrek bozukluğu olduğu bilinenhastalarda her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceğigöz önünde bulundurulmalıdır.

Son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda, topiramat hemodiyaliz ile plazmadan atıldığından, yaklaşık olarak yarım günlük doza eşit olan ek doz EPİMAX hemodiyaliz olangünlerde uygulanmalıdır. Ek doz, hemodiyaliz işleminin başlangıcında ve bitiminde,bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Ek doz, kullanılan diyaliz ekipmanı özelliklerine görefarklılık gösterebilir. (bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda topiramatın klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:

2 - 16 yaş arası çocuklar:

EPİMAX (topiramat)'ın adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gün'dür. Titrasyon, ilk haftada geceleri alınan 25 mg (ya da dahaaz, 1-3 mg/kg/gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtın alınabilmesi için dozdaha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1-3 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve

ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar araştırılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.

Epilepside Monoterapi:

Çocuklar:

Altı yaş üzerindeki çocukların tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0,5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 0,5 ile 1 mg/kg/gün'lük ilavelerşeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejiminitolere edemiyorsa doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki sürelerdaha da uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Altı yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 0,5-1 mg/kg/gün'dür (Daha yüksek dozlar da tolere edilmiştir ve seyrek olarak 16mg/kg/gün'e kadar dozlar verilmiştir).

Migren profilaksisinde kullanımı:

Çocuklarda migren profilaksisinde ve tedavisinde güvenlilik ve etkililik verileri sınırlı olduğundan topiramat kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Altta yatan renal bir hastalık olmadığı sürece, yaşlılarda kullanımı için herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Hamilelerde ve yüksek etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlarda migren profilaksisinde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Topiramatın hızla kesilmesini gerektiren medikal durumlarda uygun bir monitorizasyon uygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Diğer antiepileptik ilaçlar ile olduğu gibi, bazı hastalarda topiramat ile nöbet sıklığında artış olabilir ya da yeni tip nöbetler ortaya çıkabilir. Bu durumlar doz aşımı ya da birlikte

kullanılan antiepileptiklerin plazma konsantrasyonlarında azalma sonucunda olabileceği gibi, hastalığın ilerlemesine bağlı olabilir veya paradoks bir etki de olabilir.

Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir. Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir (aşağıdaya bakınız). Egzersiz gibi aktivitelerden önce veya aktivite sırasındaya da sıcak havalara maruz kalma durumunda, yeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerinoluşma riskini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Topiramat hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara veya fetal gelişimi azaltmaya (kısa gebelik süresi ve düşük doğum kilosu gibi) sebep olabilir. Kuzey Amerika Antiepileptik İlaçgebelik kayıtlarındaki topiramat monoterapisi verileri, antiepileptik ilaç almayan bir referansgruba kıyasla (% 1,4), majör konjenital malformasy onlarda yaklaşık 3 kat daha yüksek birprevalans (% 4,3) bulunduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, diğer çalışmalardan eldeedilen veriler monoterapi ile karşılaştırıldığında, antiepileptik ilaçların kombinasyontedavisinde kullanılmasının artmış bir teratojenik riske sebep olduğunu göstermektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda topiramat tedavisine başlamadan önce, gebelik testi mutlaka yapılmalı ve yüksek etkili doğum kontrol yöntemleri tavsiye edilmelidir (bkz.Bölüm 4.5). Hamilelik sırasında oluşabilecek riskler hakkında hastalar detaylı olarakbilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Oligohidroz:

Topiramat kullanımı ile oligohidroz (terleme azalması) bildirilmiştir. Özellikle yüksek çevre sıcaklığına maruz kalan küçük çocuklarda olmak üzere, terlemede azalma ve hipertermi(vücut sıcaklığında artış) görülebilir.

Duygu durum bozuklukları /Depresyon:

Topiramat tedavisi sırasında, duygu durum bozuklukları ve depresyon insidansında artma gözlenmiştir.

İntihar düşüncesi:

Çeşitli endikasyonlar için antiepileptik ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranışlar bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılanplasebo kontrollü randomize çalışmaların bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve intiharaeğilimli davranış riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizmasıbilinmemektedir ve mevcut veriler topiramat ile risk artışı olasılığını dışlamamaktadır.

Çift kör klinik çalışmalarda; intiharla ilişkili olaylar (intihar düşüncesi, intihar girişimleri ve intihar), topiramat ile tedavi edilen hastalarda %0.5 sıklıkla (tedavi edilen 8.652 hasta içinde46), ve plasebo ile tedavi edilen hastalardan yaklaşık 3 kat daha yüksek sıklıkta görülmüştür(% 0.2; tedavi edilen 4.045 hasta içinde 8).

Bu nedenle, hastalar intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış işaretleri bakımından takip edilmeli ve uygun bir tedavi değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalara (ve hastalarınbakıcılarına) bu tip intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış işaretlerinin ortayaçıkması halinde derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Ciddi cilt reaksiyonları

Topiramat alan hastalarda ciddi deri reaksiyonları (Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN)) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların ciddi ciltreaksiyonlarının belirtileri konusunda bilgilendirilmesi önerilir. SJS veya TEN' denşüpheleniliyorsa, EPİMAX kullanımı durdurulmalıdır.

Nefrolitiyazis:

Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı oluşumu ve buna eşlik eden renal kolik, böbrek ağrısı veya böğür ağrısı gibi bulgu vesemptomların görülme riski artmış olabilir.

Nefrolitiyazis için risk faktörleri arasında böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis ve hiperkalsiüri öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerinin herhangi birisine dayanarak,topiramat tedavisi sırasında böbrek taşı oluşacağı önceden güvenilir şekilde tahmin edilemez.Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilen başka ilaçlar alan hastalarda risk artabilir.

Azalmış böbrek fonksiyonu

Topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığı için, böbrek fonksiyonları yetersiz olan hastalarda (CL

CR

< 70 ml / dak) topiramat dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonlarıazalmış hastalarda spesifik doz önerileri için, bkz.Bölüm 4.2., Böbrek yetmezliği.

Azalmış karaciğer fonksiyonu

Topiramatın klerensi azalabileceği için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramat dikkatle uygulanmalıdır.

Akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu sendromu

Topiramat kullanan hastalarda sekonder açı kapanması glokomu ve bununla ilişkili akut miyopiden oluşan bir sendrom bildirilmiştir. Semptomlar arasında görme keskinliğinde anidüşme ve/veya göz ağrısı bulunmaktadır. Göze ilişkin bulgular arasında sıralananlardanbazıları veya hepsi: miyopi, midriyazis, ön kamarada sığlaşma, gözde kanlanma (kırmızılık),koroidal dekolman, retinal pigment epitel dekolmanı, maküler stria ve göz içi basıncındayükselme sayılabilir. Bu sendrom, sekonder açı kapanması glokomu, lens ve irisin önekaymasıyla sonuçlanan suprasilier sıvı toplanması ile ilişkilendirilebilir. Semptomlar tipikolarak topiramat tedavisine başladıktan sonra 1 ay içinde ortaya çıkar. 40 yaşın altında endergörülen primer dar açılı glokomun tersine; topiramata bağlı sekonder açı kapanması glokomu,erişkinlerde olduğu kadar çocuk hastalarda da bildirilmiştir. Bu durumda; tedavi edendoktorun kararına göre en hızlı şekilde topiramat tedavisine son verilmeli ve göz içi basıncınıdüşürmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Bu önlemler genellikle göz içi basıncında azalmaile sonuçlanmaktadır.

Herhangi bir nedene bağlı olarak yükselen göz içi basıncı; tedavi edilmediği takdirde, kalıcı görme kaybı da dahil ciddi sekellere yol açabilir.

Göz bozukluğu hikayesi olan hastalarda, topiramat ile tedavi edilip edilmeyecekleri konusunda bir karar verilmelidir.

Görme alanı bozuklukları:

Görme alanı bozuklukları, topiramat kullanan hastalarda yükselmiş intraoküler basınçtan bağımsız olarak raporlanmıştır. Klinik çalışmalarda, bu vakaların çoğu topiramat kullanımıkesildikten sonra düzelmiştir. Topiramat tedavisinin herhangi bir döneminde görme alanıbozuklukları meydana gelirse, ilacın bırakılması düşünülebilir.

Metabolik asidoz ve sekel

Hiperkloremik, non-anyonik açıklıklı, metabolik asidoz (solunumsal alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) topiramattedavisi ile birlikte görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramat'in renalkarbonik anhidraz enzimi üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Bikarbonatdüzeyindeki azalma tedavinin herhangi bir zamanında oluşabilmekle birlikte, genellikletedavinin erken döneminde ortaya çıkar. Azalma genellikle hafif ile orta derecededir(ortalama 4 mmol/L azalma, erişkinlerde 100 mg/gün veya üzerinde dozlarda; pediyatrikhastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda). Nadiren hastalarda 10 mmol/L'nin altındakideğerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar ve/veya tedavi yöntemleri(böbrek hastalığı, ağır solunum hastalıkları, status epileptikus, diyare, cerrahi girişimler,ketojenik diyet veya bazı ilaçlar) topiramat'in bikarbonatı azaltıcı etkisini arttırabilirler.

Kronik tedavi edilmemiş metabolik asidoz nefrolitiyazis ve nefrokalsinozis oluşma riskini arttırır ve hastalarda osteopeniye yol açma potansiyeline sahiptir (yukarı bakınız-Nefrolitiyazis).

Kronik metabolik asidoz pediyatrik hastalarda büyüme hızını azaltabilir. Erişkin popülasyonda topiramatın kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarak araştırılmamıştır.6 ile 15 yaş arasındaki pediyatrik hastalar için bir yıllık açık etiketli bir çalışmagerçekleştirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Altta yatan tablolara bağlı olarak, topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerini de içeren gerekli değerlendirilmelerin yapılması önerilmektedir. Eğer metabolik asidoza işareteden bulgu ya da semptomlar (derin Kussmaul solunumu, dispne, anoreksi, bulantı, kusma,aşırı yorgunluk, taşikardi ya da aritmi) mevcut ise, serum bikarbonat ölçümü önerilir. Eğermetabolik asidoz gelişirse ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon iletedavi kesilmelidir.

Metabolik asidoz gelişimi için risk oluşturan tablolara sahip olan ya da bu özellikte tedavi yöntemleri kullanmakta olan hastalarda topiramat kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Kognitif fonksiyon yetersizliği:

Epilepside kognitif yetersizlik multifaktöryeldir ve altta yatan etiyolojiden, epilepsiden veya antiepileptik tedaviden kaynaklanıyor olabilir.

Literatürde, topiramat tedavisi gören yetişkinlerde doz azaltımı veya tedavinin sonlandmlmasım gerektiren kognitif fonksiyon yetersizliği raporları vardır. Fakat, topiramattedavisi gören çocuklarda kognitif etkileri değerlendiren çalışmalar yetersizdir ve bu konudadaha çok veriye ihtiyaç vardır.

Hiperamonyemi ve Ensefalopati:

Topiramat tedavisinde, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperamonyemi rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Topiramat ile hiperamonyemi riski doza bağlı olarakgörülmektedir. Topiramat, valproik asit ile birlikte kullanıldığında hiperamonyemi daha sıkbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Topiramat monoterapi veya adjuvan tedavisi ile ilişkili açıklanamayan letarji veya zihinsel durum değişiklikleri geliştiren hastalarda, hiperamonyemik ensefalopati'nin dikkate alınmasıve amonyak seviyelerinin ölçülmesi tavsiye edilir.

Besin desteği:

Bazi hastalar topiramat ile tedavi edilirken kilo kaybedebilir. Bu sebeple topiramat ile tedavi edilen hastalar kilo kaybı açısından izlenmelidir. Hasta EPİMAX® ile tedavi edilirken kilokaybediyorsa, alınan besin miktarının artırılması veya besin desteği ürünler verilmesidüşünülebilir.

Laktoz intoleransı:

Bu tıbbi ürün laktoz içerdiğinden nadir görülen kalıtımsal hastalıklar arasında bulunan galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz problemi olan hastalarınbu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

EPİMAX'ın diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:

EPİMAX'ın diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karabamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durum plazmakonsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazı hastalardafenitoin tedavisine EPİMAX eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfik izoformunun (CYP2C19)inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisite semptom vebulguları gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Epilepsi hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/gün dozlarında topiramatın lamotrijin tedavisine eklenmesini, lamotrijinin plazma kararlı durumkonsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrijin tedavisi(ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takibentopiramatın plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil,omeprazol) etkileşime geçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların EPİMAX üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, plazma EPİMAX konsantrasyonlarını azaltır. EPİMAX tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması, EPİMAXdozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göre titre edilerekyapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması,EPİMAX'ın plazma

konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle de EPİMAX'ın dozunun ayarlanmasını gerektirmez.

Bu etkileşmelerin sonuçları aşağıda özetlenmektedir:

Fenitoin

Karbamazepin(KBZ) Valproik asitLamotrijinFenobarbitalPrimidon

^ = Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (< %15 değişim)

** = Bazı hastalarda bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar

I =

Plazma konsantrasyonları azalırÇY = Çalışma yokAEİ = Antiepileptik ilaç

Diğer ilaç Etkileşmeleri:

Digoksin:

Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında Kalan Alan (EAA), EPİMAX eklenince, %12 oranında azalmıştır. Bu gözlemin klinik için taşıdığı anlambelirlenmemiştir. Digoksin alan hastaların tedavisine EPİMAX eklendiği ya da çıkarıldığızaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

MSS depresanları: Topiramat ile birlikte alkol ya da MSS'yi deprese eden başka ilaçların kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. EPİMAX'ın alkol ve MSS'yi depreseeden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

MSS depresanları:

EPİMAX ile birlikte alkol ya da MSS'yi deprese eden başka ilaçların kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. EPİMAX'ın alkol ve MSS'yi depreseeden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St.John's Wort (Hypericum perforatum):

Topiramatın St. John's Wort ile birlikte kullanımı halinde, azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyeletkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda EPİMAX'ın başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve 35mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında,oral kontraseptifin her iki komponentinde de EAA değerleri üzerinde istatiksel olarak anlamlıdeğişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ile birlikte ek tedavi olarakkullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarında EPİMAX, EE'nin EAAdeğerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada daEPİMAX (sağlıklı gönüllülerde 50-200 mg/gün ve epilepsi hastalarında 200-800 mg/gün)NET'in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200-800 mg/gün dozları arasında(epilepsi hastaları) EE'nin EAA değerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen, 50-200mg/gün dozlarmda (sağlıklı gönüllüler) EE'nin değerlerinde doza bağlı belirgin bir değişiklikolmamıştır. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. EPİMAX® ile birliktekombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif ilacın etkililiğininazalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Östrojen içerenkontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleriistenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir.

Lityum:

Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında azalma görülür (EAA için %18). Bipolar bozukluğu olanhastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir,ancak 600 mg/gün'e kadar olan topiramat dozlarında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarındaartış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığında lityumdüzeyi takibi yapılmalıdır.

Risperidon:

Sağlıklı gönüllülerde tek dozlu olarak, bipolar bozukluğu olan hastalarda çok dozlu olarak yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında benzer sonuçlar bulunmuştur.Topiramatın 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında,risperidonun (1-6 mg/gün dozları arasında) sistemik dolaşımdaki miktarında azalmagörülmüştür (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonundaEAA için %16 ve %33). Ancak, tek başına risperidon tedavisi ve topiramat ile birliktekombinasyon tedavisi arasında toplam aktif bileşik EAA değerlerindeki farklılık istatistikselanlam taşımamaktaydı. Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidonve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir.Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatın sistemik dolaşımdaki miktarında klinikolarak anlamlı değişiklik görülmemiştir. Mevcut risperidon tedavisine (1-6 mg/gün) topiramateklendiğinde, advers olaylar topiramat (250-400 mg/gün) başlangıcı öncesine kıyasla daha sıkbildirilmiştir (sırasıyla %90 ve %54). Risperidon tedavisine topiramat eklendiğinde en sıkbildirilen advers olaylar somnolans (sırasıyla %27 ve %12), parestezi (%22 ve %0) ve bulantı(%18 ve %9) olmuştur.

Hidroklorotiyazid (HCTZ):

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatın (96 mg, 12saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramataHTCZ eklenmesinin, topiramatın Cmaks değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranında artışaneden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramattedavisine HCTZ eklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ilebirlikte uygulama HTCZ'nin kararlı durum farmakokinetiğini belirgin olarak değiştirmemiştir.Klinik laboratuvar sonuçları, topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyumdüzeylerindeki düşüşün, HTCZ ve topiramat birlikte kullanıldığında daha fazla olduğunugöstermiştir.

Metformin:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin iletopiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanınsonuçlarına göre; metformin topiramat ile birlikte alındığında metforminin ortalama C maks veortalama EAAo-12s değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, ortalama CL/F %20 düşmüştür.Topiramat, metformin tmaks değerini etkilememiştir. Topiramatın, metformin farmakokinetiğiüzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığındatopiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarıbilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemibilinmemektedir.

EPİMAX, metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.

Pioglitazon:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatın kararlı durum farmakokinetiklerideğerlendirilmiştir. Pioglitazonun EAAt,ss değerinin %15 azaldığı ve Cmaks,ss'ın değişmediğigözlendi. Bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksimetabolitinin sırasıyla Cmaks,ss ve EAAt,ss değerlerinde %13 ve %16 azalma, aktifketometabolitinin Cmaks,ss ve EAAt,ss değerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Budeğişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. EPİMAX pioglitazon tedavisine eklendiğindeya da pioglitazon EPİMAX tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetik hastalık yönündenyeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Glibenklamid:

İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diyabetli hastalarda, glibenklamid (5 mg/gün) tek başına ve topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımısırasında kararlı durum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramatuygulaması ile gliburid EAA24 düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemikdolaşımdaki aktif metabolitleri olan, 4-trans-hidroksi-gliburid (Ml) ve 3-cis-hidroksigliburid(M2) düzeylerinde de sırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatınkararlı durum farmakokinetiği birlikte glibenklamid kullanımından etkilenmemiştir.

Topiramatın glibenklamid tedavisine eklenmesi veya glibenklamid topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü içindikkatli olunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri:

Nefrolitiyazise yatkınlık oluşturan ajanlar:

EPİMAX, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. EPİMAX kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır;çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperammonemi ileilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir.

Topiramat ve valproik asit (VPA) birlikte kullanıldığında, vücut iç ısısının istenmeden 35^oC'nin altına düşmesi şeklinde tanımlanan hipotermi bildirilmiştir; bu durumhiperammonemi ile birlikte olabildiği gibi, hiperammonemi olmaksızın da görülebilir.Topiramat ve valproatı birlikte kullanan hastalardaki bu advers olay, topiramat tedavisinebaşladıktan sonra ya da günlük topiramat dozunu artırdıktan sonra ortaya çıkabilir.

Varfarin

Varfarin ile birlikte topiramat tedavisi alan hastalarda Protrombin Zamanında/ Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda (PT/INR) azalma bildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı olaraktopiramat ve varfarin tedavisi alan hastalarda INR dikkatle izlenmelidir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları:

Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak Cmaks ya da EAAdeğerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte uygulanan ilaçkonsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıletkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ilebirlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.

İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti Birlikte uygulanan ilaç Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu^ Topiramat konsantrasyonu^

Amitriptilin ÇY Nortriptilin metabolitinde %20 Cmaks ve EAA artışı Dihidroergotamin (Oral ve subkutan) Haloperidol ÇY Propranolol İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma Cmaks'ta % 9 ve % 16 artış Sumatriptan (oral ve subkutan) Pizotifen 4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 saatte bir) Cmaks değerinde%17 artış EAA'da %9 ve %17 artış (sırasıyla, 40 mg ve 80 mgpropranolol, 12 saatte bir) ÇY Diltiazem Diltiazemin EAA'ında %25 azalma ve DEA düzeyinde %18azalma ve DEM EAA'da %20 artma Venlafaksin Flunarizin EAA düzeyinde %16 artış (TPM 50 mg 12 saat ara ile)b

a

% değerleri tedavide ortalama Cmaks veya EAA değerlerinde monoterapiye göre değişikliği gösterir.
Ana bileşiğin Cmaks ve EAA değerleri üzerinde etki yok (<%15 değişim) Çalışma yok
Des Asetil Diltiazem, DEM=N-demetil diltiazem
Sadece flunarizin kullanan olgularda flunarizinin EAA değeri %14 artmıştır. Sistemik dolaşımdaki artış kararlı duruma ulaşma sırasındaki birikmeye bağlıolabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar uzmanlar tarafından bilgilendirilmelidir. Hamile kalmayı planlayan kadınlar için tedavinin antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanılma ihtiyacıyeniden değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yüksek etkili doğum kontrol yöntemi kullanılması (bkz. Bölüm 4.5) ve alternatif terapötik seçeneklerin düşünülmesiönerilmektedir.

Epilepsi endikasyonu

EPİMAX ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkililiğin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (bkz.bölüm 4.5). Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliğibildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir. Bu gibidurumlarda tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemiuygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

EPİMAX'ın gebelik ve/veya fetüslyeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

EPİMAX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Epilepsi ve antiepileptik ilaçlara ilişkin genel riskler

Antiepileptik ilaçların aniden bırakılması nöbetlerin yenilenmesine sebep olabilir ve bu durum kadınlar ve doğmamış çocukları için ciddi sonuçlara sebep olabileceğinden, epilepsi tedavisialan kadınlar bu konuda bilgilendirilmelidir. Birden fazla antiepileptik ilaç içeren tedavi,antiepileptik ilaçlara bağlı olarak, artmış bir konjenital malformasyona sebep olabileceğindendolayı mümkünse monoterapi tercih edilmelidir.

Topiramat ilişkili riskler

Topiramat fare, sıçan ve tavşanlarda teratojenik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Sıçanlarda, topiramat plasentaya geçmektedir.

İnsanlarda topiramat plasentayı geçmektedir ve göbek kordonunda anne kanına benzer konsantrasyonlarda rapor edilmiştir.

Hamilelik kayıtlarından elde edilen klinik veriler, topiramat monoterapisine maruz kalan bebeklerde

• Hamileliğin ilk üç ayında ilaca maruziyeti takiben, artmış bir konjenital malformasyon(özellikle yarık dudak/damak, hipospadias ve çeşitli vücut sistemlerine ilişkinanomaliler) riskine sahip olduğunu göstermektedir. Kuzey Amerika Antiepileptik İlaçgebelik kayıtlarındaki topiramat monoterapisi verileri, antiepileptik ilaç almayan birreferans gruba kıyasla (%1,4), majör konjenital malformasyonlarda yaklaşık 3 katdaha yüksek bir prevalans (%4,3) bulunduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, diğerçalışmalardan elde edilen veriler monoterapi ile karşılaştırıldığında, antiepileptikilaçların kombinasyon tedavisinde kullanılmasının artmış bir teratojenik riske sebepolduğunu göstermektedir. Riskin doza bağımlı olduğu bildirilmiştir; tüm dozlardaetkiler gözlenmiştir. Topiramat ile tedavi edilen kadınlar doğuştan bir malformasyonasahip bir çocuğa sahipse, sonraki gebeliğinde topiramat kullandığında malformasyonriskinde artış ortaya çıkmıştır.

• Referans gruba kıyasla daha yüksek bir düşük doğum ağırlığı (<2500 gram) prevalansı

• Gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı sıklığının artması (SGA; cinsiyete göresınıflandırılmış, gebelik yaşına göre doğum ağırlığı 10 persantilin altında doğanlarolarak tanımlanır). SGA bulgularının (gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı) uzundönem sonuçları tespit edilememiştir.

Epilepsi endikasyonu

Kadınlar kontrol altına alınamayan epilepsinin hamileliğe verebileceği bilinen potansiyel riskleri ve tıbbi ürünün fetusa verebileceği potansiyel riskleri hakkında tamamenbilgilendirilmelidir.Eğerhamile kalınması planlanıyorsa, tedavinin tekrar

değerlendirilebilmesi ya da başka terapötik seçeneklerin düşünülebilmesi için tedaviden önce doktora danışılmalıdır. Hamileliğin ilk üç ayında ilacın kullanılması durumunda, doğumöncesi dönem dikkatli bir şekilde gözlenmelidir.

Migren profilaksi endikasyonu

Topiramat hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profilaksisinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında topiramatın süte geçtiği gösterilmiştir. Kontrollü çalışmalarda topiramatın insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalardaki sınırlıgözlemler topiramatın yaygın bir şekilde anne sütüne geçtiğini düşündürmektedir.

Tedavi gören anneler tarafından emzirilen yenidoğanlarda diyare, uyuklama, sinirlilik, yetersiz kilo alımını içeren etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden, emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağı ya da EPİMAX tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine karar verirken ilacınemziren anne için faydası göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında, topiramat kullanımıyla fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk oluştuğu gözlenmemiştir (bkz: Bölüm 5.3). Topiramatın insan fertilitesi üzerindeki etkisikanıtlanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EPİMAX araç ve makine kullanma becerisini minimal ya da düşük ölçüde etkiler. Topiramat merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya da başka benzerisemptomlara yol açabilir. Ayrıca görme bozuklukları ve/veya bulanık görmeye de nedenolabilir. Bu advers etkiler, özellikle hastanın aldığı ilaca ilişkin bireysel deneyimi oluşuncayadeğin geçecek süre içinde, araç ya da makina kullanan hastalarda potansiyel tehlikeoluşturabilir.

EPİMAX'm güvenliliği ile ilgili veriler 20 çift kör klinik çalışmada yer alan 4111 hastadan (3182'si EPİMAX ve 929'u plasebo uygulanan) ve 34 açık etiketli çalışmada yer alan 2847hastadan elde edilmiştir. Bu klinik çalışmaların çift-kör olanlannda topiramat, parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri, primer jeneralize tonik-klonik nöbetleri, ya da Lennox Gastautsendromuna bağlı nöbetleri olan hastalarda yardımcı tedavi şeklinde, açık etiketli olanlarındaise, yeni ya da son zamanlarda tanı konmuş epilepsi hastalarında veya migren profilaksisindemonoterapi şeklinde kullanılmıştır. Görülen advers etkilerin çoğunun hafif veya orta şiddetteolduğu saptanmıştır. Klinik araştırmalarda ya da pazarlama sonrası deneyim sırasında ('*' ilegösteriliyor) tanımlanan advers ilaç reaksiyonları, aşağıda, klinik araştırmalardaki insidansınagöre verilmektedir.

Görülen advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 i1a <1/100), seyrek (>1/10.000 i1a<1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

En sık görülen (çift kör klinik çalışmalarda en azından bir endikasyonda plaseboya göre görülme sıklığı>%5'ten daha fazla olanlar) advers etkiler şunlardır; anoreksi, iştahta azalma,bradifreni, depresyon, konuşarak kendini ifade etme bozukluğu, uykusuzluk, koordinasyonbozuklukları, dikkat dağınıklığı, baş dönmesi, disartri, disguzi, hipoestezi, letarji, hafızagüçlüğü, nistagmus, parestezi, somnolans, titreme, diplopi, bulanık görme, diyare, bulantı,yorgunluk, irritabilite ve kilo kaybı.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, eozinofili Seyrek: Nötropeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite Bilinmiyor: Alerjik ödem*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi, iştah kaybı

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipokalemi, iştahta artış, polidipsi Seyrek: Hiperkloremik asidoz, hiperamonyemi*, hiperamonyemik ensefalopati*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Depresyon

Yaygın: Bradifreni, uykusuzluk, kendini ifade etmede bozukluk, anksiyete, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, saldırganlık, duygusal değişkenlikler, ajitasyon, duygusaldalgalanmalar, depresif durum, öfke, anormal davranış

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi, intihar girişimi, halüsinasyonlar, psikotik bozukluklar, işitsel halüsinasyonlar, görsel halüsinasyonlar, apati, spontan konuşma kaybı, uykubozukluğu, affektif labilite, libido azalması, huzursuzluk, ağlama, kelime telaffuz bozukluğu,eforik mizaç, paranoya, perseverasyon, panik atak, ağlamaklı olma, okuma bozukluğu,uykuya dalmada güçlük, donukluk, anormal düşünce, libido kaybı, halsizlik, uykunun ortaperiyodunda insomnia, dikkat dağınıklığı, sabah erken uyanma, panik reaksiyon, duygudurum yükselmesi

Seyrek: Mani, panik bozukluklar, umutsuzluk*, hipomani

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Parestezi, somnolans, baş dönmesi

Yaygın: Dikkatte dağınıklık, hafıza güçlüğü, amnezi, kognitif bozukluklar, mental bozukluklar, psikomotor yeteneklerde bozukluk, konvülsiyon, koordinasyon bozukluğu,tremor, letarji, hipoestezi, nistagrnus, disguzi, denge bozukluğu, disartri, niyet tremoru,sedasyon

Yaygın olmayan: Bilinç düzeyinde baskılanma, grandmal konvülsiyon, görsel alan bozukluğu, kompleks kısmi nöbet, konuşma bozukluğu, psikomotor hiperaktivite, senkop,duysal bozukluk, salya artışı, hipersomni, afazi, tekrarlayıcı konuşma, hipokinezi, diskinezi,postural baş dönmesi, uyku kalitesinde azalma, yanma hissi, his kaybı, parosmi, serebeIlarsendrom, dizestezi, hipoguzi, stupor, hantallık, aura, aguzi, dizgrafi, dizfazi, periferiknöropati, presenkop, distoni, karıncalanma

Seyrek: Apraksi, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, hiperestezi, hiposmi, anosmi, esansiyel tremor, akinezi, uyaranlara yanıt verememe

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, diplopi, görme bozukluğu

Yaygın olmayan: Görme berraklığında azalma, skotom, miyopi*, gözlerde anormallik hissi*, gözlerde kuruluk, fotofobi, blefarospazm, gözyaşı salgısında artış, fotopsi, midriyazis,presbiyopi

Seyrek: Tek taraflı körlük, geçici körlük, glokom, gözde akomodasyon bozukluğu, görsel derinlik algısında değişiklik, şimşek çakmasıyla seyreden skotom, göz kapağı ödemi*, gecekörlüğü, ambliyopi

Bilinmiyor: Açı kapanması glokomu*, makulopati*, göz hareketlerinde bozukluk*, konjuktival ödem*, üveit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı

Yaygın olmayan: Sağırlık, tek taraflı sağırlık, sinirsel-duysal sağırlık, kulakta rahatsızlık hissi, işitmede bozulma

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, sinüs bradikardisi, çarpıntılar

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, ciltte kızarına, sıcak basması Seyrek: Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, burun tıkanması, rinore, öksürük*

Yaygın olmayan: Efor dispnesi, paranasal sinüslerde hipersekresyon, disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Kusma, kabızlık, karın üst bölümünde ağrı, dispepsi, karın ağrısı, ağız kuruluğu, midede rahatsızlık hissi, ağızda parestezi, gastrit, karında rahatsızlık

Yaygın olmayan: Pankreatit, flatülans, gastro-özofajiyal reflü hastalığı, karnın alt bölümünde ağrı, ağızda hipoestezi, dişeti kanaması, karında şişkinlik, epigastrik rahatsızlık hissi, karındahassasiyet, tükürük salgısında artış, ağızda ağrı, ağızda koku, dudaklarda, dilde ve ağızdayanma hissi

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit, karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Alopesi, döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Anhidroz, yüzde hipoestezi, ürtiker, eritem, jeneralize kaşıntı, maküler döküntü, deride renk değişikliği, aleıjik dermatit, yüzde şişkinlik

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, eritema multiform*, anormal deri kokusu, periorbital ödem*, lokal ürtiker

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz*

Kas iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas spazmları, miyalji, kaslarda seyirme, kaslarda zayıflık, göğüs kası kemiklerinde ağrı

Yaygın olmayan: Eklemlerde şişlik*, kas-iskelet sisteminde katılık, böğür ağrısı, kaslarda yorgunluk

Seyrek: Ekstremitelerde rahatsızlık hissi*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Nefrolityazis, pollaküri, disüri, nefrokalsinozis

Yaygın olmayan: Üriner taş, üriner inkontinans, hematüri, inkontinans, acil idrara çıkma, renal kolik, böbrek ağrısı

Seyrek: Üreter taşı, renal tübüler asidoz*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon, cinsel işlevlerde bozulma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Pireksi, asteni, asabiyet, yürüme bozukluğu, anormal hissetme, halsizlik

Yaygın olmayan: Hipertermi, susuzluk, grip benzeri hastalık*, uyuşukluk, ekstremitelerde soğukluk, kendini sarhoş gibi hissetme, kendini gergin hissetme

Seyrek: Yüzde ödem

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Kilo artışı*

Yaygın olmayan: İdrarda kristaller, tandem adımlama testinde anormallik, lökopeni, karaciğer enzimlerinde artış

Seyrek: Kanda bikarbonat düzeylerinde düşme

Sosyal koşullar

Yaygın olmayan: Öğrenme bozukluğu

*Pazarlama sonrası spontan raporlar sonucu istenmeyen etki olarak tanımlanmıştır. Sıklığı klinik çalışmalardaki insidansa göre veya klinik çalışmalarda olayın ortaya çıkmamasıdurumuna göre hesaplanmıştır.

Konjenital malformasyonlar ve fetal gelişim geriliği (Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.6)Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda yetişkinlerden daha sık görülen (>2-kat) advers etkiler şunlardır: iştahta azalma, iştahta artma, hiperkloremik asidoz, hipokalemi, anormaldavranış, saldırganlık, apati, uykuya dalmada güçlük, intihar düşüncesi, dikkat dağınıklığı,letarji, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, uyku kalitesinde azalma, gözyaşısalgısında artış, sinüs bradikardi, anormal hissetme ve yürüme bozukluğu.

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda görülen fakat yetişkinlerde görülmeyen advers etkiler şunlardır: eozinofili, psikomotor hiperaktivite, vertigo, kusma, hipertermi, pireksi,öğrenme güçlüğü.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]::

tel: O 8003140008; faks: 03122183599).

Belirti ve semptomlar

Topiramat ile doz aşımları bildirilmiştir. Bulgu ve semptomlar şunlardır; konvülsiyonlar, sersemlik, konuşma bozuklukları, görme bulanıklığı, diplopi, mental aktivitede bozulma,letarji, koordinasyon bozukluğu, stupor, hipotansiyon, karın ağrısı, ajitasyon, baş dönmesi vedepresyon. Çoğu hastada klinik sonuçları ciddi değildir, ancak topiramatın da içindebulunduğu çok sayıda ilacın birlikte alındığı doz aşımı vakalarında ölüm bildirilmiştir.

Topiramat doz aşımı ciddi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

Doz aşımı durumlarında, klinik toksisite azalana ya da ortadan kalkana kadar topiramat kesilmeli ve genel destekleyici tedavi verilmelidir. Hasta iyi hidrate edilmelidir.Hemodiyalizin vücuttan topiramatı atmak için iyi bir yöntem olduğu gösterilmiştir. Hekimintaktirinde başka önlemler de alınabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC Kodu: N03AX11

Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu/ikameli monosakkarit türevi bir ajandır. Topiramatın antiepileptik etki mekanizması ve migren profilaksisindeki mekanizması tam olarakbilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofizyolojik ve biyokimyasal çalışmalar,topiramatın antiepileptik etkisine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır.

Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri, topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyumkanallarında kullanıma bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramatın, gama-aminobütirat (GABA)'ın, GABA

A

reseptörlerini aktive etme frekansını arttırması veGABA'nın, klorür iyonlarının nöronların içine girişini indükleyici etkisini kuvvetlendirmesinedeniyle, bu inhibitör nörotransmitterin aktivitesini potansiyalize ettiğini göstermektedir.

Bu etkinin bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil tarafından bloke edilmemesi, ayrıca topiramatın kanalların açık kalma süresini artırmaması, topiramatı GABA

A

reseptörlerinimodüle eden barbitüratlardan ayırmaktadır.

Topiramatın antiepileptik profilinin, benzodiazepinlerinkinden belirgin biçimde farklı olması göz önüne alındığında, benzodiazepinlere duyarlı olmayan bir GABA

A

reseptör alttipinimodüle ettiği ileri sürülebilir. Topiramat, eksitatör amino asit (glutamat) reseptörünün kainat/AMPA(alfa-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiyonikasit) alt tipinin kainat

tarafından aktivasyonunu antagonize etmiş; ancak N-metil-D-aspartatın (NMDA), NMDA reseptör alttipi üzerindeki aktivitesine belirgin bir etkide bulunmamıştır. Topiramatın buetkileri, 1 mikromol ile 200 mikromol arasında, konsantrasyona bağımlı olup minimalaktivitesi 1 mikromol ile 10 mikromol aralığında izlenmiştir.

Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini de bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamidin etkisinden çokdaha zayıftır ve topiramatın antiepileptik etkililiğinin temel bileşenlerinden biri olduğudüşünülmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, topiramat sıçanlarda ve farelerde maksimal elektroşok nöbet (MES) testlerinde antikonvülsan aktivite göstermektedir. Spontan epileptik sıçanlarda (SER) tonik veabsans-benzeri nöbetleri ve sıçanlarda amigdalde ateşleme (kindling) veya global iskemiyleindüklenen tonik ve klonik nöbetleri içeren kemirgen epilepsi modellerinde etkilidir.Topiramat, GABA

A

reseptör antagonisti olan pentilentetrazol ile oluşturulan klonik nöbetlerinengellenmesinde sadece zayıf bir şekilde etkilidir.

Topiramatın karbamazepin veya fenobarbital ile birlikte uygulandığı farelerdeki çalışmalar, sinerjistik antikonvülsan aktivite gösterirken, fenitoin ile kombinasyon ek bir antikonvülsanaktivite göstermiştir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaçaraştırmalannda, topiramatın plazma çukur konsantrasyonları ile klinik etki1iliği arasındaherhangi bir bağlantı gösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıtbulunamamıştır.

Absans nöbetleri:

4-11 yaşındaki çocuklar üzerinde iki küçük tek kollu çalışma yürütülmüştür (CAPSS-326 ve TOPAMAT-ABS-001). Terapötik yanıt alınmaması nedeniyle sonlandırılmadan önce, birinde5 çocuk, diğerinde ise 12 çocuk bulunmaktaydı. Bu çalışmalarda kullanılan dozlar,TOPAMAT-ABS-001 çalışmasında yaklaşık 12 mg/kg'a kadardı ve CAPSS-326 çalışmasında9 mg/kg/gün ya da 400 mg/gün dozları arasından daha düşük olanının maksimumu kullanıldı.Bu çalışmalarda pediyatrik popülasyondaki etkililik ya da güvenlilik konusunda kararaulaştıracak ölçüde yeterli veri sağlanamamıştır.

Yeni veya Yakın Dönemde Epilepsi Geçiren 6 ila 15 Yaşındaki Hastalarda Monoterapi Tedavisi

Yakın zamanda veya yeni başlayan epilepsili 63 hastayı içeren 6 ila 15 yaş arası pediatrik hastalardaki 1 yıllık açık etiketli çalışma, levetirasetama kıyasla topiramatın büyüme, gelişimve kemik mineralizasyonu üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere gerçekleştirilmiştir. Heriki tedavi grubunda sürekli büyüme gözlenmiş ancak topiramat grubu, levetirasetam grubunakıyasla vücut ağırlığı ve kemik mineral yoğunluğunda başlangıca göre meydana gelenortalama yıllık değişimde istatistiksel olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Boy ve boyuzama hızı için de benzer bir trend gözlenmiş, ancak istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır. Büyümeyle ilişkili değişimler, klinik olarak anlamlı ya da tedavi sınırlayıcıolmamıştır. Karışıklığa yol açan diğer faktörler ekarte edilememiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzellikleriGenel özellikler

Film kaplı tablet formülasyonları biyoeşdeğerdir.

Topiramatın farmakokinetik profili diğer antiepileptik ilaçlar ile kıyaslandığında, topiramatın plazma yarılanma ömrü uzundur; farmakokinetiği doğrusaldır; başlıca böbrekler yoluyla atılır;proteinlere yüksek oranda bağlanmaz; aktif metabolitleri klinik açıdan önem taşımazlar.

Topiramat, ilaç metabolize edici enzimlerin güçlü bir uyarıcısı değildir; emilimi besinlerden etkilenmemekte (yemeklerden bağımsız olarak alınabilir) ve plazma topiramatkonsantrasyonlarının rutin olarak izlenmesi gerekmemektedir. Klinik çalışmalarda plazmakonsantrasyonları ile etkililik ya da advers olaylar arasında bir bağlantı bulunmamıştır.

Emilim:

Topiramat hızlı ve iyi derecede emilir. Sağlıklı gönüllülere, oral yoldan 100 mg dozunda uygulandıktan sonra, ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks=1.5 mikrogram/ml), 2ile 3 saat arasında (Tmaks) ulaşılmaktadır.

İdrardan elde edilen radyoaktivite değerlerine göre, 100 mg'lık oral ¹⁴C-topiramat dozunun ortalama emilim düzeyi, en az % 81 bulunmuştur. Besinlerin topiramatın biyoyararlanımıüzerinde hiçbir belirgin etkisi bulunmamıştır.

Dağılım:

Topiramat, proteinlere genellikle %13-17 oranında bağlanır. Eritrositlerin içinde ya da yüzeyinde, plazma konsantrasyonu 4 mikrogram/ml'yi aşınca doygunluğa erişen, düşükkapasiteli bağlanma yerleri saptanmıştır. Dağılım hacmi, doz ile ters orantılı bir değişimgöstermektedir. 100 ile 1200 mg'lık tek doz uygulamalarında, ortalama dağılım hacmi 0.8 ile0.55 L/kg olarak saptanmıştır. Cinsiyetin, dağılım hacmi üzerine etkili olduğu belirlenmiştirve kadınlardaki değerler erkeklerdekilerin yaklaşık %50'si civarında bulunmuştur. Bu durumkadın hastaların vücutlarında daha yüksek oranda yağ bulunmasına bağlanmıştır ve klinikaçıdan herhangi bir önem taşımamaktadır.

Biyotransformasyon:

Topiramat sağlıklı gönüllülerde önemli derecede metabolize edilmemektedir (~%20). İlaç metabolize edici enzimleri indükledikleri bilinen ajanlar ile kombine antiepileptik tedavigörmekte olan hastalarda %50'ye varan oranda metabolize edilir. İnsan plazması, idrarı vefeçesinde hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon sonucu oluşmuş altı adet metabolitizole edilmiş, özellikleri saptanmış ve tanımlanmıştır. Metabolitlerin her biri, ¹⁴C-topiramatuygulaması sonrasında atılan total radyoaktivitenin %3 'ünden azını temsil etmektedir.Topiramatın yapısını büyük ölçüde koruyan iki metaboliti incelenmiş ve antikonvülsanaktivitelerinin düşük olduğu ya da hiç bulunmadığı saptanmıştır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, topiramatın ve metabolitlerinin değişmemiş şekilde atılımı, başlıca böbrekler aracılığıyla gerçekleşir (dozun en az %81'i). Tek dozluk uygulamada, ¹⁴C-topiramatınyaklaşık %66'sı dört gün içinde idrar ile değişmeden atılmıştır.

Günde iki kez 50 mg ve 100 mg topiramat uygulaması sonrasında ortalama renal klerens sırasıyla 18 ml/dk ve 17 ml/dk civarında bulunmuştur. Topiramatın böbrek tübülerindereabsorbe edildiği yönünde veriler bulunmaktadır. Bu durum, topiramatın probenisid ilebirlikte uygulandığı sıçan çalışmalarıyla desteklenmektedir ve topiramatın renal klerensindeanlamlı bir artış gözlenmiştir. İnsanlarda oral uygulama sonrasındaki plazma klerensi yaklaşık20 ile 30 ml/dk arasındadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Plazma topiramat konsantrasyonlarının, bireylerarası değişkenliği azdır; bu nedenle önceden tahmin edilebilir bir farmakokinetik sergiler. Sağlıklı kişilerde topiramatın farmakokinetiğidoğrusaldır; plazma klerensi sabittir ve oral 100 ile 400 mg'lık tek doz uygulamalarında, eğrialtındaki alan dozla orantılı şekilde artmaktadır. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalardaplazma konsantrasyonlarının kararlı duruma ulaşması 4 ile 8 gün alabilmektedir. Sağlıklıkişilerde uzun süreli, günde iki kez 100 mg oral uygulama sonrasında ortalama Cmaks 6.76pg/ml olarak saptanmıştır. 50 mg ve 100 mg'lık dozların uzun süreyle günde iki kezverilmesinin ardından, ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 21 saat civarındabulunmuştur.

Diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanım

Günde iki kez 100 ile 400 mg dozlarında topiramat, uzun süre fenitoin ya da karbamazepin ile birlikte uygulandığında, plazma topiramat konsantrasyonlarında dozla orantılı artışlargözlenmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramatın plazma klerensi ortalama % 26 oranında azalır. Bu nedenle, topiramat karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları orta ya da şiddetli ölçüde bozulmuş hastalarda (CL

CR

<70 ml/dak), topiramatın plazma ve renal klerensleri azalmaktadır. Sonuç olarak, belirli bir doz için, böbrekbozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla kararlı durumplazma konsantrasyonunun daha yüksek olması beklenir. Ayrıca, böbrek yetmezliği olanhastalarda her doz düzeyi için kararlı duruma ulaşma zamanı uzamaktadır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara olağan başlangıç ya da idame dozunun yansı önerilmektedir.

Topiramat, plazmadan hemodiyaliz yoluyla etkin biçimde uzaklaştırılabilir. Uzamış bir hemodiyaliz seansı, topiramat konsantrasyonunun anti-epileptik etkisini sürdürebilecekdüzeylerin altına düşmesine yol açabilir. Hemodiyaliz sırasında topiramat plazmakonsantrasyonunda hızlı düşmelerden kaçınmak için, ek bir topiramat dozuna ihtiyaçduyulabilir. Doz ayarlaması yapılırken şu faktörler göz önüne alınmalıdır; 1) diyaliz seansınınsüresi, 2) kullanılan diyaliz sisteminin klerens hızı, ve 3) topiramatın diyaliz gören hastadakiefektif renal klerensi.

Yaşlılarda:

Eğer altta yatan bir böbrek hastalığı yok ise plazma topiramat klerensi yaşlı kişilerde değişiklik göstermez.

12 yaşına kadar pediyatrik farmakokinetik:

Topiramat çocuklarda, uygulanmakta olan antiepileptik tedaviye topiramat eklenen yetişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil sergiler. Klerensi doza bağımlı değildir vedengeli-durum plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı bir şekilde artar. Bununla birlikte,çocuklardaki klerensi daha hızlıdır ve eliminasyon yanlanma ömrü daha kısadır. Dolayısıylaaynı mg/kg dozunda uygulanan topiramatın plazma konsantrasyonu, çocuklarda, erişkinlerekıyasla daha düşük olabilir. Hepatik enzimleri indükleyen antiepileptik ilaçlar, erişkinlerdeolduğu gibi çocuklarda da kararlı durum plazma konsantrasyonlarını azaltırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı fertilite çalışmalarında, erkek veya dişi sıçanlarda günde 8 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda maternal ve paternal (baba tarafında olan) toksisite görülmesine rağmen, 100mg/kg/gün dozlarına kadar fertilitede bir etki görülmemiştir.

Preklinik çalışmalarda topiramatın çalışılan türlerde (fare, sıçan ve tavşan) teratojen etkisi olduğu gösterilmiştir. Farelerde maternal toksisiteye bağlı olarak günlük 500 mg/kg dozlarlafetüs ağırlığı ve iskelet kemikleşmesinde azalma görülmüştür. Farelerde tüm dozlarda (20,100 ve 500 mg/kg/gün) fetal malformasyon sayısı artmıştır.

Sıçanlarda 20 mg/kg'lık günlük dozlarda dozla ilişkili maternal ve embriyofetal toksisite (fetus ağırlığında ve/veya iskelet kemikleşmesinde azalma) görülürken, teratojen etkiler(ekstremite ve parmak defektleri) 400 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda görülmüştür. Tavşanlarda10 mg/kg'lık günlük dozlarda, dozla ilişkili maternal toksisite, 35 mg/kg günlük dozlarlaembriyofetal toksisite (leta1itede artış) bildirilmiş ve 120 mg/kg/gün ve üzeri dozlardateratojen etkiler (göğüs kafesi ve vertebra defektleri) görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlarda görülen teratojen etkiler, insanlarda malformasyona neden olmadığı bilinen karbonik anhidraz inhibitörleriyle görülenlere benzerdi. Gebelik ve emzirmedöneminde 20 ya da 100 mg/kg'lık günlük dozlar uygulanan dişi sıçanlardan doğan sıçanların,doğum sırasında ve emzirilirken daha düşük vücut ağırlığı olmasıyla görüldüğü üzere büyümede etkilenmiştir. Sıçanlarda topiramat plasentadan geçer.

Genç sıçanlarda, bebeklik, çocukluk ve adölesan dönemlerini kapsayan gelişme sürecinde günde 300 mg/kg'a kadar olan dozlarda topiramat uygulanması, erişkin hayvanlardagörülenlere benzer toksisiteye yol açmıştır (azalmış kilo alımıyla birlikte azalmış gıdatüketimi, sentrolobüler hepatoselüler hipertrofi). Uzun kemiklerin (tibia) büyümesi veyakemik (femur) mineral yoğunluğu üzerinde, süt emme dönemindeki gelişim ve üreme sistemigelişimi üzerinde, nörolojik gelişim üzerinde (hafıza ve öğrenmeyle ilgili değerlendirmelerdahil), çiftleşme ve fertilitede ya da histerotomi parametrelerinde ilaca atfedilebilecekherhangi bir etki bildirilmemiştir.

Bir dizi

in vitroin vivo

mutajenite değerlendirmesinde, topiramat genotoksik bir potansiyel göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (inek sütü) / mısır nişastası karışımı

Krospovidon

Magnezyum stearat

Kolloidal silikon dioksit

Film Kaplama:

Eudargit EPO:

Bazik butile metakrilat kopolimer

Sodyum lauril sülfat

Stearik asit

Magnezyum stearat

Talk

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/PE/PVDC-Alu blister ambalajda, 60 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Terra İlaç ve Kimya San. Tic. A.Ş.

İnkilap Mah. Oruçbey Sk. Tek Merve Plaza Blok No: 2-8 İç Kapı No: 21 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

2018/201

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 13.04.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI