Klamer 250 Mg/5 Ml Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Granül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLAMER 250 mg/5 mL oral süspansiyon hazırlamak için granül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 5 mL süspansiyon 250 mg klaritromisin içeren 571,80 mg klaritromisin kaplı granül içerir.

Yardımcı maddeler:

Şeker (sükroz) 2400 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Süspansiyon hazırlamak için granül

Beyazdan krem rengine kadar değişen renklikte ince granüller

İlacın sulandırıldıktan sonraki görünüşü beyazdan kreme değişen renkte homojen akışkan süspansiyon şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

KLAMER 6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda endikedir.

KLAMER aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

• Bakteriyel farenjit

• Akut Otitis media

• Akut bakteriyel sinüzit

• Kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi

• Hafif ila orta dereceli toplum kökenli pnömoni

• Folikülit, selülit ve erizipel gibi hafif ila orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarıAntibakteriyel ajanların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve Uygulama ŞekliPozoloji:

Pedi^yatrik popülasyon

6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediyatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon (oralsüspansiyon için granül) kullanmalıdır.

Önerilen dozlar ve dozaj rejimi:

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve durumun ciddiyetine bağlı olarak 5 ila 10 gündür. Çocuklarda önerilen günlük KLAMER 250 mg/5 mL Oral Süspansiyon dozu aşağıdaki tablodaverilmiştir ve maksimum doz günde iki kez 500 mg'a kadar günde iki kez yaklaşık 7,5 mg/kg dozrejimine dayanmaktadır.

ÇOCUKLARDA KLAMER SÜSPANSİYON (250 mg/5 mL ) DOZTAYİNİVücut Ağırlığına GöreŞIRINGA DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Yaklaşık Yaş	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu	Doz
8-11 kg	1 - 2 yaş	1,25 mL	62,5 mg
12-19 kg	3 - 6 yaş	2,5 mL	125 mg
20-29 kg	7 - 9 yaş	3,75 mL	187,5 mg
30-40 kg	10 - 12 yaş	5 mL	250 mg

*< 8 kg çocuklarda kg bazında dozlama yapılmalıdır: günde iki kez 0,15 mL /kg (günde iki kez yaklaşık 7,5 mg/kg.)

KAŞIK DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Yaklaşık Yaş	Günde 2 kez uygulanan standart kaşık dozu	Doz
8-11 kg	1-2 yaş	1/4 kaşık	62,5 mg
12-19 kg	3-6 yaş	1/2 kaşık	125 mg
20-29 kg	7-9 yaş	3/4 kaşık	187,5 mg
30-40 kg	10-12 yaş	1 kaşık	250 mg

*< 8 kg çocuklarda kg bazında dozlama yapılmalıdır: günde iki kez 0,15 mL/kg (günde iki kez yaklaşık 7,5 mg/kg.).

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klirensi 30 mL/dk/1,73 m²'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarı yarıya azaltılarak günde 7,5 mg/kg'a düşürülmelidir.

Bu hastalarda doza 14 günden fazla devam edilmemelidir.

Uygulama şekli

Yiyecekler biyoyararlanım derecesini etkilemediğinden, yemeklere bakılmaksızın klaritromisin verilebilir.

KLAMER, yukarıdaki tabloda önerildiği gibi günde iki kez uygulanmalıdır. Dozlar 12 saatlik aralıklarla verilmelidir.

Süspansiyonun Hazırlanması

1. Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.

2. Şişe üzerindeki işaretli çizginin yaklaşık 2/3'üne denk gelecek kadar su ekleyiniz ve şişeyi iyice çalkalayınız. Daha sonra şişe üzerinde işaretli çizgiye gelecek kadar (kalan 1/3) daha su ekleyerekşişeyi yeniden çalkalayınız (Süspansiyon hazırlamak için önceden kaynatılmış ve soğutulmuş sutercih edilmelidir).

İlacınız şimdi kullanıma hazırdır. Aşağıda belirtilen şekilde kullanınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Hazırlanmış süspansiyondaki klaritromisin konsantrasyonu 5 mL'de 250 mg'dır.

ilacın alınması:

İlacı kaşık veya şırınga ile çocuğunuza verebilirsiniz.

1. İlacı çocuğunuza kaşık ile verecekseniz doktorunuzun önerdiği şekilde kaşık tablosunu esasalınız.

2. İlacı çocuğunuza şırınga ile verecekseniz aşağıdaki talimatlara uyunuz.

a. Şişeyi açınız.

b. Hekim tarafından belirtilen dozu şırıngaya çekiniz.

Örneğin, 5 kg ağırlığındaki bir çocuk için bir defalık doza karşılık gelen miktar 1,5 mL olduğu için şırıngaya çekilmesi gereken miktar 1,5 mL'dir. Günde iki kez 1,5 mL verilmelidir.

c.

Şırıngayı şişeden geri çekiniz ve ilacı çocuğunuzun ağzına doğrudan şırınga ile veya şırıngayaçektiğiniz ilacı kaşığa aktararak verebilirsiniz.

d. Şişenin ağzını kendi kapağı ile kapatınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

e. İlacın alımından sonra bir miktar sıvı verebilirsiniz.

f. Sulandırılan ilaç 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek /Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klirensi 30 mL /dak'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarıya düşürülmelidir. Örneğin günde bir defa 250 mg'a kadar veya daha şiddetli vakalarda günde 2 defa 250 mg. Buhastalarda tedavi süresi 14 günü geçmemelidir. Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrekbozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliği olsun veyaolmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Pediyatrik popülasyon:

6 ay - 12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediyatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon (oralsüspansiyon için granül) kullanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

KLAMER Oral Süspansiyon, diğer makrolid antibiyotiklere ya da bölüm 6.1 de listelenen herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin veya dihidroergotamin gibi) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin oral midazolam ile beraber kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm4.5).

Klaritromisin QT uzaması (doğuştan veya belgelenmiş edinilmiş QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 veBölüm 4.5).

Tikagrelor veya ranolazin ile beraber kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisinin lomitapid ile beraber kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ileeşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinde olduğu gibi, kolşisin alan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Elektrolit bozuklukları (hipokalemi veya hipomagnezemi, QT aralığının uzaması riskinden dolayı) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamile kadınlara, özellikle hamileliğin ilk üç ayında, hekim tarafından yararları riske karşı dikkatli bir şekilde tartılmadan klaritromisin reçete edilmemelidir (bkz. bölüm 4.6).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin esas olarak karaciğer tarafından atılır. Bu nedenle, bu antibiyotiği karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara uygularken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca orta ila şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalara uygulanırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin ile karaciğer enzimlerinde artış ve hepatoselüler ve/veya kolestatik hepatit dahil sarılık olan veya olmayan karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetliolabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcül karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğer hastalığı olabilir veya başka hepatotoksik tıbbi ürünlerkullanıyor olabilir. Anoreksiya, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı veya hassas karın gibi hepatikhastalık belirtileri ve semptomları gelişirse hastalara tedaviyi durdurmaları ve doktorlarıyla iletişimegeçmeleri tavsiye edilmelidir.

Makrolidler dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edene kadar değişebilir. Klaritromisin dahil hemen hemen tümantibakteriyel ajanların kullanımıyla

Clostridium diffıcile-ilişkiliC. difficile'vivn

aşırı büyümesine neden olabilir. Antibiyotikkullanımını takiben diyare ile başvuran tüm hastalarda CDAD düşünülmelidir. CDAD'ninantibakteriyel ajanların uygulanmasından iki ay sonra meydana geldiği rapor edildiğinden, dikkatlibir tıbbi öykü gereklidir. Bu nedenle, endikasyon ne olursa olsun klaritromisin tedavisinin kesilmesidüşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve yeterli tedavi başlatılmalıdır. Peristaltizmi inhibeeden tıbbi ilaçlardan kaçınılmalıdır.

Klaritromisin ve kolşisinin birlikte kullanımıyla, özellikle yaşlılarda, bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana gelen kolşisin toksisitesine ilişkin pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Butür bazı hastalarda ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5). Klaritromisin ve kolşisinin birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz veya mukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyovasküler olaylar

Klaritromisin de dahil olmak üzere makrolidlerle tedavi edilen hastalarda, kardiyak aritmi ve torsades de pointes geliştirme riski taşıyan kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkileri yansıtan QT aralığınınuzaması görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). QT uzaması ve vemtriküler aritmi (torsades de pointes dahil)riskinin artması nedeniyle klaritromisin kullanımı kontrendikedir: asetmizol, sisaprid, domperidon,primozid ve terfenadin alan hastalarda; hipokalemisi olan hastalarda; ve QT uzaması veya ventikülerkardiyak aritmi öyküsü olan hastalar (bkz. bölüm 4.3).

Ayrıca, klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, ciddi kalp yetmezliği, iletim bozuklukları veya klinik olarak anlamlıbradikardisi olan hastalar

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eş zamanlı olarak alanhastalar.

Makrolidler ile yapılan olumsuz kardiyovasküler sonuç riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin de dahil olmak üzeremakrolidlerle ilişkili nadir bir kısa vadeli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler mortaliteriski tanımlamıştır. Klaritromisin reçete edilirken bu bulgular göz önünde bulundurularak tedavininyararları ile dengelenmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitiminden bir yıl yada daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koronerarter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskindeğerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arterhastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesiyapılmalıdır.

Pnömoni

Streptococcus pneumonininHafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla, her ikisi de makrolidlere dirençli olabilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacteriumminutissimum

kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarda ve penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. Akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP)), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemiksemptomlarla seyreden ilaç döküntüsü (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonlarıdurumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçları eşzamanlı alanhastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati işaretleri ve belirtileri açısındanizlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşük dozunun reçete edilmesi önerilmektedir. CY^3A metabolizmasına bağımlı olmayanstatinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir (bkz. bölüm 4.5).

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikoz seviyesinindikkatle izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.5).

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR), protrombin zamanında önemli artış riski vardır (bkz. bölüm 4.5).Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanlarısık sık kontrol edilmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.5).

Uzun süreli kullanım, diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, artan sayıda duyarlı olmayan bakteri ve mantar ile kolonizasyona neden olabilir. Süperenfeksiyonlar meydana gelirse, uygun tedavibaşlatılmalıdır.

Klaritromisin ve diğer makrolid tıbbi ürünler ile linkomisin ve klindamisin arasında çapraz direnç

KLAMER Oral Süspansiyon her dozunda (5 mL) 2400 mg şeker (sükroz) ihtiva eder. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliğiproblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle kontrendikedir:

Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid, terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahilkardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin pimozid ile birlikte kullanıldığında da benzeretkiler ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.3).

Makrolidlerin terfenadin metabolizmasını değiştirdiği ve terfenadin seviyelerinde artışa neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkilenme sonucu QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmiler gelişebilir (bkz. bölüm 4.3). On dörtsağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması,terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdansaptanabilir bir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerinbirlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Lomitapid:

Klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması, transaminazların potansiyel olarak belirgin şekilde artması nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm veiskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir. Klaritromisin veergot alkaloidleri ile eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. 4.3).

Oral Midazolam:

Midazolam, klaritromisin tablet (günde iki kez 500 mg) ile birlikte uygulandığında, midazolamın oral uygulamasından sonra EAA değeri 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri (statinler):

Klaritromisinin lovastatin veya simvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3), çünkü bu statinler büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve klaritromisin ile eş zamanlı

uygulanması, rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artıran plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu statinlerle birlikte klaritromisin alan hastalardan rabdomiyoliz raporları alınmıştır. Klaritromisin ilebir tedaviden kaçınılamazsa, tedavi süresince lovastatin veya simvastatin ile tedaviye araverilmelidir.

Statinlerle birlikte klaritromisin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinlerle birlikte kullanılmasından kaçınılamadığı durumlarda, kayıtlı en düşük statin dozunun reçete edilmesiönerilir. CYP3A metabolizmasına bağlı olmayan bir statin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir.Hastalar, miyopati belirti ve semptomları hakkında çok yakından takip edilmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyicisi ilaçlar (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort Bitkisi) klaritromisin metabolizmasını indükleyebilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacındüzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinineşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveitriski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojikolarak aktif olan metabolit 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerinidüşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler içinfarklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötikaktivite bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium aviumFlukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonunda (Cmin) ve eğrialtındaki alanda (EAA) sırası ile % 33 ve % 18 artış ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecedeetkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandığı bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyonla sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikteuygulanmasıyla klaritromisin Cmaks % 31, Cmin % 182 ve EAA % 77 artmıştır. 14-OH-kla-ritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik aralığınedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununlabirlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

< 30 mL /dak. olan hastalarda doz % 75azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile birlikteuygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer doz ayarlamalarıdüşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriCYP3A-kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile birincil olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir tıbbi ürünün birlikte uygulanması, eş zamanlı tıbbi ürünün hem terapötik etkisini hem de yanetkilerini artırabilecek veya uzatabilecek şekilde etkin madde konsantrasyonlarında yükselmelerleilişkilendirilebilir.

QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes dahil olmak üzere kardiyak aritmi riski nedeniyle CYP3A subtratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid veterfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Klaritirimisin kullanımı aynı zamanda ergot alkaloidleri, oral midazolam, başlıca CYP3A4 ile metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin,tikagrelor ve ranolazin (bkz. bölüm 4.3) ile de kontrendikedir.

Klaritomisin, CYP3A enzim substratları olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulanırsa, özellikle CYP3A substratının güvenlik sınırı darsa (örn. karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafındankapsamlı bir şekilde metabolize ediliyorsa dikkatli olunmalıdır. Doz ayarlaması düşünülebilir vemümkün olduğunda, eş zamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda birincil olarak CYP3Atarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonları yakından izlenmelidir.

Aynı CYP3A izozimiyle metabolize olduğu bilinen veya şüphelenilen ilaçlar veya ilaç sınıfları şunları içerir (ancak bu liste kapsamlı değildir): alprazolam, karbamzepin, silostazol, siklosporin,disopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intavenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar

(örn. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örn. ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam ve vinblastin. Sitokrom P450 sistemi içindeki diğerizozimler aracılığıyla benzer mekanizmalarla etkileşime giren aktif maddeler arasında fenitoin,teofilin ve valproat bulunur.

Antiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasındaQT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlenmesi gereklidir. Klaritromisin tedavisi sırasındakinidin ve disopiramidin serum seviyeleri izlenmelidir.

Klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanmasıyla birlikte pazarlama sonrası hipoglisemi raporları olmuştur.

Bu nedenle, klaritromisin ve disopiramidin birlikte uygulanması sırasında kan glukoz seviyeleri izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik tıbbi ürünlerle, CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu söz konusu olabilir ve birlikte kullanıldığında hipoglisemiye neden olabilir.Glikozun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Doğrudan etkili oral antikoagülanlar (DOAC'lar):

DOAC dabigatran, dışarıya akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanamariski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm4.4).

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir), omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks, EAA 0-24 ve tı/2sırası ile % 30, % 89 ve % 34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolüntek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil, tadalafilveya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol açabilir.Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0,05) bir artış olduğunugöstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yoluCYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksekserum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozunun azaltılması CYP3A inhibitörleri,örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekliolabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat artmıştır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenözmidazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aktif maddenin pre-sistemikeliminasyonunu atlayabilen oromukozal yolla midazolamın aktif madde iletimi, oral uygulamadanziyade intravenöz midazolamdan sonra gözlenene benzer bir etkileşimle sonuçlanacaktır. Aynıönlemler, triazolam ve alprazolam dahil olmak üzere CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemlietkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmışMSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri Hidroksiklorokin ve klorokin:

Klaritromisin, hidroksiklorokin ve klorokin gibi kardiyak aritmiye neden olma potansiyeline sahip QT aralığını uzattığı bilinen ilaçları alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin vekolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisin tarafından inhibisyonu,kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

{efflux transporter)Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin tablet ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlı uygulananoral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birliktezidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIV-enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşimklaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serumdüzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Cift-vönIn İlaç EtkileşimleriAtazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir(400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde % 70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde % 28 artışa yol açar.Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda dozdüşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60mL/dak), klaritromisin dozu % 50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalardauygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu % 75 azaltılmalıdır. 1000 mg'danyüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Hipotansiyon riskinden dolayı klaritromisin ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen kalsiyum kanal blokörlerinin (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanması konusunda dikkatliolunması önerilir. Etkileşime bağlı olarak klaritromisin ve kalsiyum kanal blokörlerinin plazmakonsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamil'i aynı anda alan hastalarda hipotansiyon,bradiaritmiler ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazolklaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir. İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alanhastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir:

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır. Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir(yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir.Sakuinavirin ortalama sabit durum eğri altındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmin)tek başına sakuinavir alımına göre % 177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA veCmaks değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık % 40 daha yüksek olarakbulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eşzamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsülformülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsülkullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşimçalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavirritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyeletkileri düşünülmelidir (bkz. yukarıdaki bölüm: “Ritonavir”).

Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ara kanama meydana gelirse kontraseptif başarısızlığı olasılığı olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik poülasyon:

Çocuklarda kullanımı ile ilgili herhangi bir özel uyarı bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama meydana gelirse kontraseptif başarısızlık olasılığının meydana gelmesi konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebelikte kullanımının güvenliği belirlenmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ve insanlarda deneyimlere dayanarak elde edilen değişken sonuçlara göre, embriyo-fetalgelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisinemaruz kalmayı değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanımına vediğer antibiyotik kullanımına kıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir.

Hamilelik sırasında klaritromisin dahil makrolid kullanımı ile majör konjenital malfarmasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir.

Bu nedenle, risklere karşı yararları dikkatlice tartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisin insan sütüne az miktarda geçer. Sadece anne sütüyle beslenen bir bebeğin, anne ağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık % 1,7'sini alacağı tahmin edilmektedir. Bunedenle emzirilen bebekte mukoz membranlarda ishal ve mantar enfeksiyonu meydana gelebilir ve bunedenle emzirmenin kesilmesi gerekebilir. Duyarlılık olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.Annenin tedavisinin yararı, bebek için potansiyel riske karşı tartılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Klaritromisinin insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda, eldeki sınırlı veriler doğurganlık üzerinde herhangi bir etki göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araç yada makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

a) Güvenirlik profilinin özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlargenellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlik profili ile uyumludur(bkz. aşağıdaki bölüm b).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı farkbulunmamıştır.

b) Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalarda ve klaritromisin hızlı salimli tabletler, oral süspansiyon granülleri, enjeksiyonluk çözelti tozu, uzatılmış salimli tabletler ve modifiye salimli tabletlerle ilgilipazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile <1/10), yaygın olmayan(>1/1,000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar;mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddetdeğerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100 ile< 1/10)	Yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100)	Bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığıhesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Selülit1, Kkandidiyazis, gastroenterit2, enfeksiyon3,vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni4,trombositemi3, eozinofili4	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktoid reaksiyon1, hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete, sinirlilik3	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu5,depersonalizasyon,depresyon, oryantasyonbozukluğu, halüsinasyon, anormal rüyalar, cinnet
Sinir sistemi hastalıkları		Disguzi, baş ağrısı,tat değişikliği	Bilinç kaybı1, diskinezi1,baş dönmesi,uyku hali5, tremor	Konvülziyon, aguzi parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık

Kardiyak hastalıklar			Kalp durması1, atriyal fibrilasyon1,elektrokardiyogramdauzamış QT, ekstrasi stol1 ,palpitasyonlar	Torsades de pointes, ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Damar genişlemesi1		Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalık			Astım1, burun kanaması2, pulmoner emboli1
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma,dispepsi,bulantı,karın ağrısı	Yemek borusu iltihabı1, gastroözofageal reflühastalığı2,gastrit,proktalji2, stomatit,glossit, karın şişliği4,konstipasyon, ağızkuruluğu, erüktasyon,flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkları		Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestazis4, hepatit4,alanin aminotransferaz artışı,aspartat aminotransferazartışı, gamma-glutamiltransferaz artışı4	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Dermatit büllöz1, pruritus, ürtiker, makulopapulardöküntü3	Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR)(örn.akut generalizeekzantematöz püstüloz(AGEP)), Stevens-Johnson sendromu,toksik epidermalnekroliz, eozinofili vesistemik semptomluilaç döküntüsü(DRESS), akne

c) Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon bölgesi flebiti, enjeksiyon bölgesi ağrısı ve enjeksiyon bölgesi iltihabı, klaritromisin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz raporlarının bazılarında klaritromisin; statinler, fibratlar, kolşisin veya allopurinol ile birlikte uygulanmıştır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Klaritromisin ve triazolamın birlikte kullanımıyla tıbbi ürün etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (CNS) etkileri (örn. somnolans ve konfüzyon) hakkında pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır.Hastanın çok yüksek CNS farmakolojik etkilerinin izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Çoğu anatomik (ileostomi veya kolostomi dahil) veya kısalmış GI geçiş süreleri olan fonksiyonel gastrointestinal rahatsızlıkları olan hastalarda ortaya çıkan, dışkıda klaritromisin uzatılmış salımlıtabletlere ilişkin nadir raporlar olmuştur. Birkaç raporda, ishal bağlamında tablet kalıntıları meydanagelmiştir. Dışkıda tablet kalıntısı olan ve durumlarında herhangi bir iyileşme olmayan hastalarınfarklı bir klaritromisin formülasyonuna (örn. süspansiyon) veya başka bir antibiyotiğe geçmeleriönerilir.

Özel popülasyon: Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda advers reaksiyonlar (bkz. bölüm e)

d) Pediyatrik popülasyonlar

6 ay ila 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyonu kullanılarak klinik deneyler yapılmıştır.

Bu nedenle 12 yaşın altındaki çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, türü ve ciddiyetinin yetişkinlerdeki ile aynı olması beklenir.

e) Diğer özel popülasyonlarBağışıklık sistemi baskılanmış hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla alakalıadvers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığın belirtilerinden ayırt etmekgenellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı, diyare, döküntü,gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik Oksaloasetik Transaminaz (SGOT)ve Serum Glutamik Piruvat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomnive ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında farksaptanmazken, günlük 4000 mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklığı baskılanmış hastalarda, belirtilen testin çok ötesinde ciddi anormal seviyenin (yani aşırı yüksek veya düşük limit) dışındaki değerler analiz edilerek laboratuvar değerleri değerlendirilmiştir.Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da 2000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normaldendüşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselmesaptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerdeinsidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hastada 8 g klaritromisin almış ve mental durumda değişmeler, paranoiddavranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisininserum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması

Klaritromisin, makrolid antibiyotik grubuna ait bir antibiyotiktir. Antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt birimine seçici olarak bağlanarak, aktive edilmiş amino asitlerin yerdeğiştirmesini önleyerek gösterir. Duyarlı bakterilerin hücre içi protein sentezini inhibe eder.

Ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olan klaritromisinin 14-hidroksi metaboliti de antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Metabolit, Mycabacterium spp. dahil olmak üzere çoğu organizma için anabileşikten daha az aktiftir. Bir istisna, 14-hidroksi metabolitinin ana bileşikten iki kat daha aktifolduğu Haemaphilus influenzae'dir.

Klaritromisin ayrıca çeşitli bakteri suşlarına karşı bakterisittir.

Sınır Değerler

Aşağıdaki sınır değerler, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAST), sürüm 9.0 tarafından belirlenmiştir.

Sınır Değerler (MİK, mg/L)
Mikroorganizma	Duyarlı (<)	Dirençli (>)
Staphylococcus spp. 1	1	2
Streptococcus spp. (grup A,B,C ve G)1)	0,25	0,5
Streptococcus pneumonia 1	0,25	0,5
Moraxella catarrhalis 1	0,25	0,5
1) Eritromisin, klaritromisine duyar	ılığı belirlemek için kullanılabilir.

Duyarlılık

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı in vitro olarak aktiftir:

Dağılım:

Klaritromisin, dolaşımdaki aktif madde seviyelerinden birkaç kat daha yüksek doku konsantrasyonları sağlar. Hem bademcik hem de akciğer dokusunda artmış klaritromisin seviyeleri bulunmuştur.Klaritromisin, serumdan daha yüksek konsantrasyonlarda orta kulak sıvısına nüfuz eder.Klaritromisin, terapötik seviyelerde plazma proteinlerine %80 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

14-hidroksiklaritromisin majör idrar metabolitidir ve dozun %10-15'ini oluşturur.

Eliminasyon:

Dozun geri kalanının çoğu, öncelikle safra yoluyla feçesle atılır. Ana aktif maddenin %5-10'u feçesten geri kazanılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Klaritromisinin farmakokinetiği doğrusal olmamasına rağmen, kararlı duruma dozlamadan sonraki 2 gün içinde ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklı değildir; ancak, karaciğer yetmezliği olanlarda 14-OH-klaritromisinkonsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH-klaritromisin oluşumundaki azalma, karaciğer yetmezliğiolan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında klaritromisinin böbrek klerensindeki bir artışlaen azından kısmen dengelenmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve 14-OH metabolitininplazma düzeyleri, yarı ömrü, Cmaks ve Cmin değerleri normal bireylere göre daha yüksektir ve EAAdaha büyüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek yetmezliğinin derecesi ileorantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise fark o derecede anlamlıdır (Bkz. bölüm 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda:

Oral antibiyotik tedavi gerektiren pediyatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlılık vermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yoğun bir ilaç

absorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu biraz geciktirse de, biyoyararlılık ve farmakokinetik profili etkilememiştir. 5 günlük bir tedavinin son gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktifmetaboliti için elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir; Cmaks 4,60 mcg/mL ve 1,64mcg/mL; EAA 15,7 mcg saat/mL ve 6,69 mcg saat/mL; Tmaks 2,8 saat ve 2,7saat; eliminasyon yarıömrü 2,2 saat ve 4,3 saat.

Yapılan bir başka çalışmada, otitis media'lı hastaların orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmiştir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7,5 mg/ kg'dır ) alınmasından yaklaşık2,5 saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalama konsantrasyonu 2,53 mcg/sıvı, 14-OHmetabolitininki 1,27 mcg/g sıvı'dır. Ana ilaç ve 14-OH metabolitinin konsantrasyonları serumdakikonsantrasyonlarının genellikle 2 katıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda yapılan 4 haftalık çalışmalarda, klaritromisin toksisitesinin doz ve tedavi süresi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Tüm türlerde, köpeklerde ve maymunlarda 14 gün içinde lezyonlarıngörüldüğü karaciğerde toksisitenin ilk belirtileri gözlendi. Bu toksisite ile ilgili sistemik maruziyetseviyeleri ayrıntılı olarak bilinmemekle birlikte toksik dozlar (300 mg/kg/gün), insanlar için önerilenterapötik dozlardan açıkça daha yüksekti. Etkilenen diğer dokular mide, timus ve diğer lenfoiddokuların yanı sıra böbrekleri içeriyordu. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktivalenfeksiyon ve göz yaşı akması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazıköpekler ve maymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

In vitro ve in vivo çalışmalar, klaritromisinin genotoksik potansiyele sahip olmadığını göstermiştir.

Üreme toksisitesi üzerine yapılan araştırmalar, klaritromisinin tavşanda klinik dozun 2 katı (IV) ve maymundaki klinik dozun 10 katı dozlarında (po) uygulanmasının, spontan düşüklerin insidansındaartışa neden olduğunu göstermiştir. Bu dozlar maternal toksisite ile ilişkiliydi. Sıçan çalışmalarındagenel olarak hiçbir embriyotoksisite veya teratojenisite kaydedilmemiştir. Bununla birlikte, 150mg/kg/gün dozlarla tedavi edilen sıçanlarda yapılan iki çalışmada kardiyovasküler malformasyonlargözlenmiştir.

Farelerde, klinik dozun 70 katı dozlarında, değişen insidansta (% 3-30) yarık damak meydana geldi. Emziren hayvanların sütünde klaritromisin bulunmuştur.

3 günlük farelerde ve sıçanlarda, LD50 değerleri yetişkin hayvanlardakinin yaklaşık yarısı kadardı. Bazı çalışmalarda neonatal sıçanlarda artmış nefrotoksisite rapor edilmiş olmasına rağmen, yavruhayvanlar olgun hayvanlara benzer toksisite profilleri sergilemiştir. Olgunlaşmamış hayvanlarda daeritrositler, trombositler ve lökositlerde hafif azalmalar bulunmuştur.

Klaritromisin, kanserojenlik açısından test edilmemiştir.

6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Malto dekstrin Şeker (sükroz)

Potasyum sorbat Kolloidal Silikon dioksitKsantan zamkıToz meyve punç aromasıTitanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizlik bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25X'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

Süspansiyon hazırlandıktan sonra 25X'nin altındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KLAMER Oral Süspansiyon 250 mg/5 mL:6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. VE TİC. A. Ş. Acıbadem, Köftüncü Sok. No:134718 Kadıköy/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

211/21

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.05.2007 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ