Altuzan 400 Mg/16 Ml Iv Konsantre İnfüzyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALTUZAN 400 mg/16 mL IV konsantre infüzyon çözeltisi Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 mL'si 25 mg bevacizumab içerir. Her bir flakon 16 mL'lik çözelti içinde 400 mg bevacizumab içerir.

Bevacizumab, Çin Hamsteri over hücresinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler:

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat 92,8 mg

Susuz disodyum fosfat 19,2 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi (flakon içerisinde sunulmaktadır)

Berrak ila hafif opalesan, renksiz ila soluk kahverengi renkli çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

ALTUZAN (bevacizumab), 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisindekullanılır. Daha önceki basamaklarda bevacizumabın kullanılmadığı durumlarda 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonrakibasamaklarda kullanılır.

ALTUZAN, daha önce adjuvant amaçlı kemoterapi almamış olan metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak okzaliplatin ile kapesitabin veya 5-fluorourasil/folinik asit ile kombine olarak kullanılır.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

ALTUZAN, histolojik olarak Glioblastoma Multiforme (GBM) tanısı almış ve birinci seri temozolomid sonrası nüks gelişmiş veya progresyon göstermiş hastalarda kemoterapi ile beraberprogresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası kullanılamaz.

Serviks kanseri

ALTUZAN'ın, lokal tedavilere uygun olmayan persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan erişkin hastaların birinci basamak tedavisinde paklitaksel ve cisplatin veya paklitaksel vetopotekan ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

ALTUZAN, rekürren/persistan ya da metastatik serviks kanser tedavisinde daha önce radyo duyarlaştırıcı haricinde sistemik kemoterapi tedavisi almış ve progresyon göstermiş hastalardaendike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ALTUZAN uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan ALTUZAN için önerilen doz aşağıda verilmiştir:

Birinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı veya;

3 haftada bir verilen 7,5 mg/kg vücut ağırlığıİkinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 10 mg/kg vücut ağırlığı, veya;

3 haftada bir verilen 15 mg/kg vücut ağırlığı.

ALTUZAN tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmesi önerilir.

Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

Önerilen ALTUZAN dozu intravenöz infüzyon halinde 2 haftada bir verilmek üzere kg başına 10 mg veya intravenöz infüzyon halinde 3 haftada bir verilmek üzere kg başına 15 mg'dır.ALTUZAN tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Serviks Kanseri

ALTUZAN, aşağıdaki kemoterapi rejimlerinden biriyle kombinasyon halinde uygulanır: paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan.

ALTUZAN için önerilen doz, 3 haftada bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 15 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Altta yatan hastalığın progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmesi önerilir (bkz. bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Başlangıç ALTUZAN dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60 dakikanınüzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiği takdirdesonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilirler.

ALTUZAN, intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Advers reaksiyonlar için ALTUZAN doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, Bölüm 4.4'de anlatıldığı şekilde ALTUZAN tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir.

hacın kullanılması veya uygulanmasından önce alınması gereken önlemler

ALTUZAN'ın uygulamadan önce seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız. ALTUZAN enfüzyonları glukoz çözeltileri ile birlikte uygulanmamalı veya karıştırılmamaldır.ALTUZAN Bölüm 6.6'da belirtilen tıbbi ürünler haricindeki tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

ALTUZAN'ın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

ALTUZAN'ın karaciğer bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ALTUZAN'ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Halihazırda mevcut olan veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de yer almaktadır ancak pozoloji konusunda bir öneriyapılamamaktadır.

Bevacizumabın kolon, rektum, meme, akciğer, over, fallop tüpleri, periton, serviks, böbrek ve beyin tümörlerinde pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• ALTUZAN'ın içerdiği herhangi bir maddeye karşı (bkz. Bölüm 6.1) aşırı duyarlılığıolan kişilerde,

• Çin hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya hümanizeedilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hasta dosyasında açıkça kaydedilmeli veya belirtilmelidir.

Gastrointestinal (GI) perforasyonlar ve fistüller (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon ve safra kesesi perforasyonu gelişme riski artabilir. Metastatik kolon veya metastatik rektum kanserli hastalarda,intra-abdominal enflamasyon süreci gastrointestinal perforasyonlar için bir risk faktörü olabilir. Bunedenle, bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Daha önce radyasyon tedavisi almışolmak, ALTUZAN tedavisi gören persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olanhastalarda GI perforasyon için bir risk faktörüdür ve GI perforasyonlu tüm hastalar, öncedenradyasyon öyküsü olan hastalardır. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda ALTUZANkalıcı olarak kesilmelidir.

GOG-0240 çalışmasında gastrointestinal-vajinal fistül

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için ALTUZAN tedavisi uygulanan hastalarda vajina ile gastrointestinal (GI) kanalın herhangi bir bölümü arasında fistül (GI-vajinal fistül)oluşma riskinde artış olabilir. Daha önce radyasyon tedavisi almış olmak, GI-vajinal fistül gelişimiiçin majör bir risk faktörüdür ve GI-vajinal fistülü olan tüm hastalar, önceden radyasyon öyküsüolan hastalardır. Daha önce radyasyon uygulanan alanda kanserin tekrarlanması, GI-vajinalfistüllerin gelişimi için diğer bir önemli risk faktörüdür.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.8)

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda fistül gelişme riski artabilir. Trakeoözofageal (TE) fistül veya 4. derece herhangi bir fistülü olan hastalarda, ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir [ABDUlusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3 (NCI-CTCAE v.3)]. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, ALTUZAN'ın kullanımına devam edilmesi ileilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Gastroinestinal sistemde görülmeyen internal fistül vakalarında,ALTUZAN'ın kesilmesi düşünülmelidir.

Yara iyileşmesi (bkz. Bölüm 4.8)

ALTUZAN yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Bazı vakalarda ölümcül olabilen, anastomotik komplikasyonları içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir. Büyükcerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamamen iyileşinceye kadarALTUZAN tedavisi başlatılmamalıdır. ALTUZAN tedavisi sırasında yara iyileşmesindekomplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar ALTUZAN uygulamasıdurdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için ALTUZAN uygulaması durdurulmalıdır.

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren nekrotizan fasit nadir olarak bildirilmiştir. Bu durum genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinalperforasyona ve fistül oluşumuna sekonderdir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda ALTUZANtedavisi kesilmeli ve acilen uygun tedavi başlatılmalıdır.

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir.ALTUZAN tedavisine başlamadan önce, önceden var olan hipertansiyonun kontrol altına alınmasıgerekir. ALTUZAN tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olan hastalar üzerindeALTUZAN'ın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. ALTUZAN tedavisi sırasında kan basıncınınizlenmesi tavsiye edilir.

Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Sisplatin bazlı kemoterapi ile tedavi edilen hastalardahipertansiyonu yönetmek için diüretiklerin kullanımı tavsiye edilmemektedir. Tıbbi olarak anlamlıhipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veya hasta hipertansif kriz ya da hipertansifensefalopati geliştirdiği takdirde ALTUZAN'ın tamamen kesilmesi gerekir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.8)

ALTUZAN tedavisi görmüş ve PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. PRES diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti vesemptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olan veyaolmayan, nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük.PRES teşhisinin, beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) ilekonfirmasyonu gerekir. PRES gelişen hastalarda, ALTUZAN tedavisinin kesilmesi vehipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiyeedilmektedir. PRES geçiren hastalarda tekrar ALTUZAN tedavisi başlatılmasının güvenliliğibilinmemektedir.

Proteinüri (bkz. Bölüm 4.8)

Hipertansiyon hikayesi olan hastalar ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişme riski artabilir. Proteinürinin tüm derecelerinin [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçinGenel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3.0] doza bağlı olabileceğini düşündüren kanıtbulunmaktadır. Proteinürinin ALTUZAN tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında dipstickidrar analizi yöntemiyle izlenmesi tavsiye edilir. ALTUZAN kullanan hastaların % 1,4'ünde 4.derece proteinüri (nefrotik sendrom) görülmüştür. Nefrotik sendrom gelişen hastalarda,ALTUZAN tedavisi tamamen kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3).

Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak vemiyokard infarktüsünü içeren arteriyel tromboembolizm reaksiyonlarının görülme sıklığı dahayüksek olmuştur.

ALTUZAN'ı kemoterapi ile birlikte kullanan ve arteriyel tromboembolizm veya diyabet hikayesi olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, ALTUZAN tedavisi sırasında arteriyel tromboembolikreaksiyon geliştirme riski yüksektir. Bu hastaları ALTUZAN ile tedavi ederken dikkatliolunmalıdır.

Arteriyel tromboembolik reaksiyonlar gelişen hastalarda ALTUZAN tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Venöz tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar, ALTUZAN tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik reaksiyon geliştirme riski altında olabilir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için, paklitaksel ve siplatin ile kombinasyon halinde ALTUZAN tedavisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolik olayların riskinde artışolabilir.

Yaşamı tehdit eden (4. derece), pulmoner embolizm de dahil venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda ALTUZAN tamamen kesilmelidir. < 3. derece tromboembolik reaksiyonyaşayan hastaların yakından takip edilmesi gerekir (NCI-CTCAE v.3).

Kanama

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama riski artar. ALTUZAN tedavisi sırasında 3. veya 4. derece kanama görülen hastalarda ALTUZANkalıcı olarak kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8).

Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanarak, tedavi edilmemiş santral sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, ALTUZAN ile yürütülen klinikçalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanaması riski randomize klinikçalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar SSS kanamasıaçısından izlenmeli ve intrakraniyal kanama durumunda ALTUZAN tedavisi kesilmelidir.

ALTUZAN tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalardaALTUZAN'ın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemiş olmalarınedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda ALTUZAN tedavisini başlatmadan öncedikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, ALTUZAN tedavisi alırken venöz tromboz geliştirenhastalar, eş zamanlı olarak tam doz varfarin ve ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde 3. derece veyaüzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir (NCI-CTCAE v.3).

Pulmoner kanama/kan tükürme

ALTUZAN ile tedavi edilen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, ciddi ve bazı vakalarda ölümcül olabilen pulmoner kanama/kan tükürme (bkz. Bölüm 4.8/ Kanama) riski altındabulunabilirler. Yakın zamanda pulmoner kanama/kan tükürme (>2,5 mL kırmızı kan) geçirenhastaların ALTUZAN ile tedavi edilmemeleri gerekir.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. ALTUZAN'a başlamadan

önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bkz. Bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine uyan reaksiyonlar rapor edilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya da hastaneye yatırmayıgerektiren semptomatik KKY'ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar rapor edilmiştir. Önceden varolan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinik olarak anlamlıkardiyovasküler hastalığı olan hastaları ALTUZAN ile tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

KKY yaşayan hastaların çoğu metastatik meme kanseri hastası olup daha önce antrasiklinlerle tedavi veya sol akciğer duvarına uygulanan radyoterapi görmüş ya da KKY için başka riskfaktörleri mevcut olan hastalardır.

AVF3694g çalışmasında antrasiklin tedavisi gören ve daha önce antrasiklin kullanmamış hastalarda, sadece antrasiklinlerle tedavi gören gruba kıyasla, antrasiklin + bevacizumab grubunda,tüm derecelerde KKY insidansında artış görülmemiştir. KKY, 3. derece veya daha yüksekreaksiyonlar, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda tek başına kemoterapialan hastalardan daha sık görülmüştür. Bu durum, eş zamanlı antrasiklin tedavisi görmeyen diğermetastatik meme kanseri çalışmalarındaki hastalarda elde edilen sonuçlar ile tutarlıdır (NCI-CTCAE v.3) (bkz. Bölüm 4.8).

Nötropeni ve enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8)

Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile ALTUZAN tedavisi gören hastalarda tek başına kemoterapiye göre daha yüksek oranda şiddetli nötropeni, febril nötropeni veya şiddetlinötropeniyle veya şiddetli nötropeni olmaksızın enfeksiyon (bazı fataliteler de dahil) gözlenmiştir.Bu durum genellikle, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatik meme kanserinin platin veyataksan bazlı tedavisinde ve persistan, rekürren veya metastatik serviks kanserinin paklitaksel vetopotekan ile kombinasyon halindeki tedavisinde görülmüştür.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar, infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok dahil) gelişimi açısından risk altında olabilir. Herhangi bir hümanize monoklonal antikor infüzyonu uygulamasında olduğu gibi,bevacizumab uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumu yakındangözlenmelidir. Eğer bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikal tedavilerverilmelidir. Sistematik bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir.

Çene osteonekrozu (bkz. Bölüm 4.8)

ALTUZAN ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardır vebu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. ALTUZAN ve intravenözbifosfonatlar aynı anda ve art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. ALTUZAN ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler düşünülmelidir. Önceden veya halihazırdaintravenöz bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır.

Over yetmezliği/Fertilite

ALTUZAN kadın fertilitesini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.6 ve 4.8). Bu sebeple, ALTUZAN tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ile fertilite korumastratejileri görüşülmelidir.

Yardımcı maddeler

ALTUZAN yardımcı madde olarak sodyum dihidrojen fosfat monohidrat ve susuz disodyum fosfatiçermektedir. ALTUZAN'ın her bir flakonu 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtivaeder; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarıgerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antineoplastik ajanların bevacizumab farmakokinetiği üzerine etkisi

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin ALTUZAN farmakokinetiğiüzerineklinikolarakanlamlı farmakokinetiketkileşimi

gözlenmemiştir. Monoterapi olarak ALTUZAN ile tedavi edilen hastalar, ALTUZAN ile kombine olarak interferonalfa-2aveyadiğerkemoterapötikler (IFL,5-FU/LV,

karboplatin/paklitaksel, kapesitabin, doksorubisin veya sisplatin/gemsitabin) uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında, ALTUZAN klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hem deklinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır.

Bevacizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

Birlikte uygulanan interferon alfa 2a, erlotinib (ve aktif metaboliti OSI-420) veya irinotekan (ve aktif metaboliti SN38), kapesitabin, oksaliplatin (serbest ve total platinin ölçümüne görebelirlenen) ve sisplatin gibi kemoterapilerin farmakokinetiği üzerinde bevacizumabın anlamlı hiçbiretkisi ortaya çıkmamıştır.

Bevacizumabın gemsitabin farmakokinetiği üzerindeki etkileri üzerine sonuç çıkarılamamıştır. Bevacizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu

İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevacizumab (iki haftada bir 10 mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın 7'sindemikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir.

MAHA eritrosit fragmantasyonu, anemi ve trombositopeni görülebilen bir hemolitik bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif kriz içeren), yükselmiş kreatinin venörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevacizumab ve sunitinib malat tedavisininkesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. Bölüm 4.4; Hipertansiyon, Preteinüri, PRES).

Şiddetli nötropeni, ateşli nötropeni veya şiddetli nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyonlar (bazı ölümler dahil), esas olarak, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatikmeme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde görülmüştür.

Radyoterapi

ALTUZAN ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği diğer endikasyonlar için belirlenmemiştir.

Bevacizumab kemoterapi rejimleriyle kombine olarak EGFR monoklonal antikorlar

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir. EGFR monoklonal antikorları mKRK tedavisi için bevacizumab içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemelidir. Randomize faz IIIçalışmaları PACCE ve CAIRO-2'den elde edilen sonuçlar, mKRK hastalarında anti-EGFRantikorları panitumumab ve setuksimabın bevacizumab ile birlikte kemoterapinin kombinasyonhalinde kullanılmasının, yalnızca bevacizumab ile kemoterapinin kullanımı ile karşılaştırıldığındaPFS ve/veya OS'de azalma ve toksisite artışı ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlar ALTUZAN tedavisi süresince ve tedavinin bitişinden sonra 6 ay boyunca uygun kontraseptif önlemler almalıdır.

Gebelik dönemi

ALTUZAN'ın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri olabilir.

ALTUZAN'ın gebe kadınlarda kullanılması ile ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, malformasyonları da içeren üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). IgG'lerinplasentayı geçtiği bilinmektedir bu sebeple ALTUZAN'ın fetusta anjiyogenezi inhibe etmesibeklenir. Bu nedenle gebelikte kullanıldığında ciddi doğum defektlerine sebep olabilir. Pazarlamasonrası dönemde, yalnızca bevacizumab ya da embriyotoksik olduğu bilinen kemoterapötiklerle

kombinasyon halinde bevacizumab ile tedavi edilen kadınlarda fötal anomaliler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ALTUZAN, gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Bevacizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve ALTUZAN bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden (bkz. Bölüm 5.3), kadınlaraALTUZAN tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son ALTUZAN dozunu takiben en az 6ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmaları, ALTUZAN'ın kadınlarda fertiliteyi olumsuz etkileyebileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Kolon kanseri hastalarının adjuvantedavisinde yapılan bir faz III çalışmanın premenapozal kadınları kapsayan bir alt çalışmagrubunda kontrol kolu ile karşılaştırıldığında ALTUZAN kolunda daha yüksek sıklıkta yeni overyetmezliği vakası görülmüştür. ALTUZAN tedavisinin sonlandırılmasından sonra hastalarınçoğunluğunda over fonksiyonları düzelmiştir. ALTUZAN tedavisinin fertilite üzerine uzun sürelietkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALTUZAN tedavisinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiç veya ihmal edilebilir düzeyde etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte ALTUZAN tedavisi ile uyku hali ve senkopbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8, Tablo 1). Eğer hastalar görme yetilerini veya konsantrasyonlarını,tepki verme kabiliyetlerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa, semptomlar geçinceye dek araç vemakine kullanmamaları yönünde bilgi verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

ALTUZAN'ın genel güvenlilik profili, klinik deneylerde ağırlıklı olarak ALTUZAN ve kemoterapi kombinasyonuyla tedavi edilen ve çeşitli malignitelere maruz 5700'ün üzerindeki hastadan eldeedilen verilere dayanmaktadır.

En ciddi advers reaksiyonlar:

• Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

• Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında daha yaygın olarak karşılaşılan pulmonerhemoraj/hemoptizi de dahil olmak üzere hemoraj (bkz. Bölüm 4.4).

• Arteriyel tromboembolizm (bkz. Bölüm 4.4).

ALTUZAN uygulanan hastalar üzerinde sürdürülen klinik deneyler sırasında en yaygın olarak karşılaşılan advers reaksiyonlar hipertansiyon, yorgunluk veya halsizlik, ishal ve karın ağrısı olaraktespit edilmiştir.

Klinik güvenlilik veri analizleri, ALTUZAN tedavisinde proteinürinin doza bağımlı olma olasılığını düşündürmektedir.

Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar sıklık açısından aşağıdaki kategorilere ayrılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın değil (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).ALTUZAN'ın birçok endikasyonda kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kullanılmasıylailişkilendirilen advers reaksiyonlar Tablo 1 ve 2'de listelenmiştir.

ALTUZAN'la aşağıdakiler aracılığıyla nedensel bir ilişkisinin bulunduğu tespit edilen tüm advers reaksiyonlar ve sıklıkları Tablo 1'de sunulmuştur:

• klinik çalışmaların tedavi kolları arasında gözlemlenen karşılaştırmalı insidanslar (kontrolkoluyla karşılaştırıldığında NCI-CTCAE 1-5. derece reaksiyonları için en az %10 veya NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları için %2 fark),

• ruhsat sonrası güvenlilik çalışmaları,

• spontan bildirimler,

• epidemiyolojik çalışmalar/girişimsel olmayan veya gözlemsel çalışmalar veya

• bireysel olgu sunumları aracılığıyla yapılan değerlendirme.

Tablo 2'de şiddetli advers reaksiyonların sıklığına yer verilmiştir. Şiddetli reaksiyonlar, NCI-CTCAE 3-5. derece reaksiyonları üzerinde sürdürülen klinik çalışmalardaki kontrol koluyla karşılaştırıldığında en az %2 fark bulunan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Tablo 2 ayrıcaruhsat sahibi tarafından klinik açıdan önemli ya da şiddetli olarak değerlendirilen adversreaksiyonları da içermektedir.

Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar gerektiğinde hem Tablo 1, hem de Tablo 2'de sunulmuştur. Söz konusu pazarlama sonrası reaksiyonlarla ilgili detaylı bilgilere Tablo 3'te yer verilmektedir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki tablolarda yer alan uygun sıklık kategorisine herhangi bir endikasyonda görülen en yüksek insidans doğrultusunda dahil edilmiştir.

Her bir sıklık kategorisi içerisinde yer alan advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Advers reaksiyonların bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır ancak ALTUZAN, kemoterapötik ajanlarla kombine edildiğinde bu reaksiyonları alevlendirebilir.Örnekler arasında pegile lipozomal doksorubisin veya kapesitabin ile palmar-plantar eritrodisestezisendromu, paklitaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati ve paklitaksel ile tırnakbozuklukları veya alopesi ve erlotinib ile tırnak iltihabı yer almaktadır.

^a Daha fazla bilgi için bkz. Tablo 3, “Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar.”

^b Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, altta yatan aynı patofizyolojiyle (örn.serebrovasküler kazaları, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyel tromboemboli k reaksiyonları içerenarteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.

^c 295 hasta üzerinde sürdürülen NSABP C-08 alt çalışmasının alt grup analizine dayanmaktadır

^d Daha fazla bilgi için aşağıdaki " Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölüme başvurunuz ^e Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür^f Sadece pediyatrik popülasyonda gözlemlenmiştirTablo 2: Şiddetli Advers Reaksiyonlar ve Sıklıkları

^a Sözcükler, tek bir durumu veya MedDRA'da (Ruhsatlandırma Faaliyetlerine yönelik Tıp Sözlüğü) tercih edilen bir sözcükten ziyade bir olaylar grubunu temsil etmektedir. Söz konusu tıbbi terimler grubu, altta yatan aynı patofizyolojiyle (örn.serebrovasküler kazaları, miyokard infarktüsünü, geçici iskemik atakları ve diğer arteriyel tromboembolik reaksiyonları içerenarteriyel tromboembolik reaksiyonlar) ilgili olabilir.

^b Daha fazla bilgi için aşağıdaki " Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler" başlıklı bölüme başvurunuz. ^c Daha fazla bilgi için Tablo 3, 'Pazarlama sonrası bildirilen advers reaksiyonlar' kısmına bakınız.^d Rekto-vajinal fistül, GI-vajinal fistül kategorisinde en sık rastlanan fistül türüdür

Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler:

Gastrointestinal (GI) Perforasyon ve Fistül (bkz. Bölüm 4.4)

ALTUZAN, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonlar non-skuamoz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi alan hastalarda %1'den düşük, metastatik meme kanseri için tedavi alan hastalarda%1,3'e kadar görülme oranıyla, metastatik renal hücre kanserli, yeni teşhis koyulmuşglioblastomlu veya over kanserli hastalarda %2'ye kadar, metastatik kolorektal kanserli hastalardaise (gastrointestinal fıstüller ve apseler dahil) %2,7'ye kadar görülme oranıyla rapor edilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması) ALTUZAN uygulanan hastaların %3,2'sinde (tümü pelvik radyasyonhikayesine sahip olan) GI perforasyonları (tüm derecelerden) bildirilmiştir.

Bu reaksiyonlar, tedavisiz düzelen ve direkt abdominal röntgende görünen serbest gazdan, abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddette ortayaçıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veya kemoterapiyleilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır.

Ölümle sonuçlanma, gastrointestinal perforasyonlara bağlı ciddi vakaların yaklaşık olarak üçte birinde raporlanmıştır, bu da tüm ALTUZAN hastalarının %0,2- %1'ine tekabül etmektedir.

ALTUZAN klinik çalışmalarında, metastatik kolon kanseri ve over kanseri olan hastalarda gastrointestinal fistüllerin (tüm derecelerden) görülme insidansının %2'ye kadar çıkabildiğigörülürken, diğer kanser tiplerindeki hastalarda yaygınlığın daha az olduğu görülmüştür.

GI - Vajinal Fistüller (GOG-0240 Çalışması)

Persistan, rekürren ve metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada, tümü pelvik radyasyon hikayesine sahip olan hastalarda Gl-vajinal fistül görülme insidansı ALTUZAN'latedavi edilen hastalarda %8,3 iken, kontrol grubunda %0,9 olarak ölçülmüştür.ALTUZAN+kemoterapiyle tedavi edilen hastalardan radyasyon öyküsü olanlarda GI-vajinal fistülrekürren sıklığı (%16,7), radyasyon öyküsü olmayan ve/veya tekrarlayan radyasyon öyküsüolmayanlara göre (%3,6) daha fazla olarak ölçülmüştür. Sadece kemoterapi alan kontrol grubundaise karşılık gelen sıklıklar sırasıyla %1,1 ve %0,8'dir. GI-vajinal fistül gelişimi olan hastalar aynızamanda barsak tıkanıklıkları yaşayabilir ve yönlendirici ostomiler için cerrahi müdahalegerekebilir.

Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. Bölüm 4.4)

ALTUZAN kullanımı, ölümle sonuçlanan reaksiyonlar dahil ciddi fistül vakalarıyla ilişkilendirilmiştir.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-240), ALTUZAN hastalarının %1,8'inde ve kontrol grubu hastaların %1,4'ünde gastrointestinal olmayan, vajinal, veziküler veya kadın genital sistemi fistülleri geliştiği rapor edilmiştir.

Ayrıca, çeşitli endikasyonlarda, gastrointestinal yoldan başka vücut alanlarını (örn. bronkoplevral, biliyer) kapsayan fistüllere ait yaygın olmayan (> %0,1 ile < %1) raporlar gözlenmiştir. Fistüllerpazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir.

Reaksiyonlar, tedavi sırasında ALTUZAN'a başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu reaksiyon tedavinin ilk 6 ayıiçinde meydana gelmiştir.

Yara iyileşmesi (bkz. Bölüm 4.4)

ALTUZAN yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, ALTUZAN tedavisine başlamadan önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalara katılımın dışındatutulmuştur.

mKRK klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN tedavisine başlamadan önceki 28-60 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalarda ameliyat sonrası kanama veya yara iyileşmekomplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hasta büyük cerrahi müdahale geçirdiğindeALTUZAN tedavisi almaktaysa, büyük cerrahi müdahale sonrası 60 gün içinde meydana gelenameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşme komplikasyonları gözlenmiştir. Görülme oranı %10(4/40) ile %20 (3/15) arasında değişmiştir.

Bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, anastomotik komplikasyonları da içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir.

Lokal olarak tekrarlayan ve metastatik meme kanseri çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,9'una karşılık ALTUZAN alan hastaların %1,1'inde, 3-5. derece yara iyileşmesikomplikasyonları gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Over kanseri klinik çalışmalarında, kontrol kolundaki hastaların %0,1'ine karşılık bevacizumab kolundaki hastaların en çok %1,8'inde 3-5. derece yara iyileşmesi komplikasyonlarıgözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3).

Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4)

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %42,1'e kadar yükselen bir hipertansiyon insidansı (tüm dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Yapılan klinikçalışmalarda NCI-CTC 3 ve 4. derece hipertansiyonun genel görülme oranı ALTUZAN ile tedaviedilen hastalarda %0,4 - %17,9 aralığında yer almıştır. ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların%1,0 kadarında 4. derece hipertansiyon (hipertansif kriz) ortaya çıkmış, bu oran aynı kemoterapiyitek başına alan hastalarda en çok %0,2 olmuştur.

JO25567 çalışmasında tek başına erlotinib ile tedavi edilen hastaların %14,3'üne kıyasla, EGFR aktive edici mutasyonları bulunan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserinin birincibasamak tedavisi olarak erlotinib ile birlikte ALTUZAN alan hastaların %77,3'ünde, tüm derecelihipertansiyon gözlemlenmiştir. Derece 3 hipertansiyon görülme oranı, erlotinib ile birlikteALTUZAN tedavisi gören hastalarda %60, tek başına erlotinib ile tedavi edilen hastalarda ise%11,7 olmuştur. Derece 4 veya 5 hipertansiyon olayları görülmemiştir.

Hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral anti-hipertansiflerle genel olarak yeterince kontrol edilmiştir. NadirenALTUZAN tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır.

Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur.

ALTUZAN ile ilişkili hipertansiyon riski, hastaların başlangıç özellikleri, altta yatan hastalıkları veya konkomitan tedaviyle korele olmamıştır.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. Bölüm 4.4)

ALTUZAN ile tedavi edilmiş ve nadir bir nörolojik bozukluk olan PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. Belirtiler aşağıdakileri içerebilir:hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görmebozukluğu veya kortikal körlük. PRES'in klinik belirtileri genellikle non-spesifiktir, bu nedenlePRES teşhisi için beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) gerekir.

PRES gelişen hastalarda, ALTUZAN tedavisinin kesilmesine ek olarak, hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere (eğer kontrol altına alınamayan, ciddi hipertansiyon ise) semptomların erkentanısıyla birlikte spesifik semptomların hızlı bir şekilde tedavi edilmesi önerilmektedir. Tedavininkesilmesinin ardından, bazı hastalarda nörolojik sekeller gözlense de semptomlar genellikle birkaçgün içinde geçer veya iyileşir. PRES geçiren hastalarda tekrar ALTUZAN tedavisi başlatılmasınıngüvenliliği bilinmemektedir.

Klinik çalışmalarda, 8 PRES vakası rapor edilmiştir. Bu 8 vakadan 2'si MRI ile radyolojik olarak teyid edilmemiştir.

Proteinüri (bkz. Bölüm 4.4)

ALTUZAN alan hastaların %0,7 - %54,7'si aralığında proteinüri rapor

Proteinürinin şiddeti, büyük çoğunluğu 1. derece proteinüri olmak üzere, klinik olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır (NCI -CTCAE v.3). 3. derece proteinüri, tedavi edilen hastaların < %10,9'unda rapor edilmiştir. 4.Derece proteinüri (nefrotik sendrom), tedavi edilen hastaların en çok %1,4'ünde rapor edilmiştir.

ALTUZAN tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu klinik çalışmada > 2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri < 2 g/24 saat olacak şekilde düzelene kadar ALTUZAN'ındurdurulmasına neden olmuştur.

Kanama (bkz. Bölüm 4.4)

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTCAE v.3 3.-5. derece kanama reaksiyonlarının genel görülme oranı ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %0,4 - %6,9aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran %0 - %4,5 olmuştur.

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri hastalarıyla yapılan bir çalışmada (GOG-0240), 3-5. derece kanama reaksiyonlarının ALTUZAN ile kombine olarak paklitaksel ve topotekankullanılan hastalarda %8,3'e kadar görülürken, paklitaksel ve topotekan kullanılan hastalarda%4,6'ya kadar görüldüğü rapor edilmiştir.

ALTUZAN klinik çalışmalarında gözlenen kanama reaksiyonları daha çok tümörle ilişkili kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis).

Tümörle ilişkili kanama (bkz. Bölüm 4.4)

Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında yapılan çalışmalarda majör veya ağır pulmoner kanama/kan tükürme gözlemlenmiştir. Olası risk faktörleri, skuamöz hücrehistolojisi, antiromatik/antienflamatuar ilaçlar, antikoagülan tedavisi, radyoterapi görmüş olmak,ALTUZAN tedavisi, ateroskleroz öyküsü, merkezi tümör lokasyonu ve tedavi öncesi veyasırasında tümör kavitasyonunu içermektedir. Kanama ile belirgin bir istatistiksel korelasyongösteren değişkenler, ALTUZAN tedavisi ve skuamöz hücre histolojisidir. Bilinen skuamöz hücrehistolojisi veya karışık hücre tipinde predominant skuamöz hücre histolojisi bulunan KHDAKhastaları müteakip Faz III çalışmaların dışında bırakılırken, bilinmeyen tümör histolojisi bulunanhastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Predominant skuamöz histolojinin dışarıda bırakıldığı KHDAK hastalarında, tüm derecelerdeki reaksiyonlar, kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda görülen %5'e karşılık, ALTUZAN'ınkemoterapi ile kombine tedavisinde %9,3'e varan sıklıkta görülmüştür. 3-5. derece reaksiyonlar,yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda < %1 oranında görülmelerine karşılık, ALTUZANartı kemoterapi tedavisinde %2,3'e varan oranlarda gözlemlenmiştir (NCI-CTCAE v.3). Majörveya ağır pulmoner kanama/kan tükürme aniden oluşabilir ve ciddi pulmoner kanamaların üçteikisine yakını ölümle sonuçlanmıştır.

Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir.

Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Bevacizumab tedavisi alan önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Farklı tümörtiplerine sahip hastalarda yapılmış ve tamamlanmış olan 13 randomize klinik çalışmaya ait verilerinaçıklayıcı retrospektif analizinde, SSS kanaması, bevacizumab ile tedavi edilen beyin metastazlı 91hastanın 3'ünde (%3,3) (hepsi 4. derece) görülürken, bevacizumaba maruz kalmayanlarda 96hastanın 1'inde (%1) (5. derece) görülmüştür. Tedavi edilmiş beyin metastazı olan hastalarda(yaklaşık 800 hasta) yapılan ardışık iki klinik çalışmada interim güvenlilik analizleri sırasındabevacizumab ile tedavi edilmiş 83 hastada (%1,2) bir adet 2. derece SSS kanama vakasıraporlanmıştır (NCI-CTCAE v.3).

Relaps glioblastoma hastalarında kafa içi kanama meydana gelebilir. AVF3708g çalışmasında, yalnızca ALTUZAN kullanan hasta kolunda (1. derece) SSS kanaması %2,4 (2/84) oranında,ALTUZAN artı irinotekan ile tedavi edilen hastalarda (1, 2 ve 4. derece) %3,8 (3/79) oranındaraporlanmıştır.

Tüm ALTUZAN klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %50'ye varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTCAE v.3 1. dereceepistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahale gerektirmeden düzelen bu olaylarALTUZAN tedavi rejiminde herhangi bir değişiklik de gerektirmemiştir. Klinik güvenlilik verileriminör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis) doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir.

Başka yerleşimlerde de, dişeti kanaması veya vajinal kanama gibi daha az yaygın küçük mükokütanöz kanama reaksiyonları görülmüştür.

Tromboemboli (bkz. Bölüm 4.4)

Arteriyel tromboemboli: Farklı endikasyonlarda ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteriyeltromboembolik reaksiyonlar gibi arteriyel tromboembolik reaksiyonların görülme oranının arttığıgözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı ALTUZAN içeren kollarda %3,8'e kadar olmuş, kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok % 2,1 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyonhalinde ALTUZAN alan hastaların %0,8'inde ölüm rapor edilmiş, bu oran tek başınakemoterapi alanlarda %0,5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil)kontrol grubundaki hastalarda en çok %0,5 iken, ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların%2,7'sinde rapor edilmiştir: Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundaki hastalardaki%0,7'ye karşın ALTUZAN ile tedavi edilenlerin %1,4'ünde rapor edilmiştir.

ALTUZAN'ı 5-fluorourasil/folinik asit ile kombinasyon halinde değerlendiren AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı olmayan hastalar dahiledilmiştir. Bu çalışmada, arteriyel tromboembolik reaksiyonlar kemoterapi kontrol grubundaki%5,8'e (6/104) karşın ALTUZAN alan hastaların %11'inde (11/100) gözlenmiştir.

Venöz tromboemboli: Klinik çalışmalarda venöz tromboembolik reaksiyon insidansı, tek başına kemoterapi alan kontrol grubuna kıyasla ALTUZAN ile kemoterapi kombinasyonu alan hastalardabenzer görülmüştür. Venöz tromboembolik reaksiyonlar arasında derin ven trombozu, pulmoneremboli ve tromboflebit bulunmaktadır.

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik reaksiyonların genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3,2 - %15,6 aralığına karşın ALTUZANiçeren kollarda %2,8 - 17,3 aralığında yer almıştır.

Derece 3-5 (NCI-CTCAE v.3) venöz tromboembolik reaksiyonlar kemoterapi ve ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %7,8'e varan oranda raporlanmasına karşın sadece kemoterapi alanhastalarda %4,9'a varan oranda raporlanmıştır (persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseridışındaki endikasyonlar arasında).

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), ALTUZAN ile kombine halde paklitaksel ve sisplatin uygulananhastalarda %15,6'ya karşılık, tek başına paklitaksel ve sisplatin uygulanan hastaların %7'sindederece 3-5 venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda nüksetme riski kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde ALTUZAN aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olabilir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

ALTUZAN ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği, metastatik meme kanserli hastalarda ağırlıklı olmak üzere o tarihe kadar çalışılan tüm kanser endikasyonlarında gözlenmiştir.Metastatik meme kanserli hastalarda yapılan dört adet faz III klinik çalışmada (AVF2119g,E2100, BO17708 ve AVF3694g), 3. derece veya üzerinde KKY, kemoterapi ile kombineALTUZAN tedavisi gören hastaların en çok %3,5'inde görülürken bu oran kontrol kollarındakihastaların en çok %0,9'unda rapor edilmiştir. AVF3694g çalışmasında bevacizumab ile birlikteantrasiklin kullanan hastalarda, 3. Derece (NCI-CTCAE v.3) veya üzerinde KKY insidanslarımetastatik meme kanserinde yapılan diğer çalışmaların bevacizumab ve kontrol kollarındakiinsidanslar ile aynıdır: antrasiklin+bevacizumab kolunda %2,9 ve antrasiklin+plasebo kolunda%0'dır. Buna ek olarak, AVF3694g çalışmasında, tüm derecelerdeki KKY insidansları,antrasiklin+ALTUZAN (%6,2) ve antrasiklin+plasebo (%6) kollarında benzerdir.

Metastatik meme kanseri çalışmaları sırasında KKY gelişen hastaların çoğu, uygun tıbbi tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir.

ALTUZAN üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA Evre II-IV KKY'si olan hastalar dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKY riskiyle ilgili bir bilgi yoktur.

Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme açısından olası risk faktörleri olabilir.

Bir klinik çalışmada, 300 mg/m²den yüksek kümülatif doksorubisin dozu ile birlikte bevacizumab kullanan difüz büyük B hücreli lenfoma hastalarında, KKY insidansında artış gözlenmiştir. Bu fazIII klinik çalışma, rituksimab/siklofosfamid/doksorubisin/vinkristin /prednison (R-CHOP) artıbevacizumab ile bevacizumab olmaksızın R-CHOP tedavilerini karşılaştırmaktadır. Her iki kolda,KKY insidansları daha önce doksorubisin tedavisi ile gözlenenin üzerinde olmakla birlikte, bu oranR-CHOP artı bevacizumab kolunda daha yüksektir. Bu sonuçlar, uygun kardiyakdeğerlendirmelerle elde edilmiş yakın klinik gözlemlerin, bevacizumab ile kombine olarak 300mg/m²'den daha fazla kumulatif doksorubisine maruz kalan hastalarda göz önüne alınmasıgerektiğini önerir.

Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.4 ve Pazarlama sonrası deneyim)

Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN alan hastalarda anafilaktik ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonlar, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sık raporlanmıştır.ALTUZAN klinik çalışmalarında bu reaksiyonların insidansı yaygındır (bevacizumab ile tedaviedilen hastaların %5'ine kadar).

Enfeksiyonlar

Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GOG-0240 çalışması), ALTUZAN ile kombine halde paklitaksel ve topotekan uygulananhastalarda %24'e karşılık, tek başına paklitaksel ve topotekan uygulanan hastaların %13'ündederece 3-5 enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Over Yetmezliği/Fertilite (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Kolon kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde ALTUZAN'ın kullanıldığı NSABP C-08 faz III çalışmasında, 3 ay veya daha uzun süren amenore, FSH seviyesinin > 30 mIU/mL olması ve serumP-HCG gebelik testinin negatif olması olarak tanımlanan yeni over yetmezliği vaka insidansı 295adet premenopozal kadın hastada değerlendirilmiştir. Yeni over yetmezliği vakası, mFOLFOX-6+ bevacizumab alan hastalarda % 39 iken, mFOLFOX-6 grubunda % 2,6 olarak raporlanmıştır.Bevacizumab tedavisinin sonlandırılmasından sonra değerlendirilebilen kadınların %86,2'sindeover fonksiyonları düzelmiştir. ALTUZAN tedavisinin fertilite üzerine uzun süreli etkileribilinmemektedir.

Laboratuvar anormallikleri

Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı ALTUZAN tedavisiyle ilişkilendirilebilir.

Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda yüksek görülme oranıyla (> %2) aşağıdaki 3. ve 4. derece (NCI-CTCAE v.3) laboratuvaranormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi, hiponatremi, düşüklökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmiş oran (INR).

Klinik çalışmalarda, ALTUZAN kullanımıyla bağlantılı olarak serum kreatinin düzeylerinde proteinüriyle birlikte/birlikte olmayan kısa süreli artışlar (taban limitin 1,5-1,9 katı arasındaseyreden) gözlemlenmiştir. Serum kreatinin düzeylerinde gözlemlenen artış, hastalardaALTUZAN tedavisine bağlı ortaya çıkan renal bozukluğun klinik göstergesi olarakilişkilendirilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik popülasyon:

Randomize klinik çalışmalarda, ALTUZAN ile tedavi edilen > 65 yaş hastalarda, serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi arteriyel tromboembolik reaksiyonlargeliştirme riskinin arttığı düşünülmüştür. 65 yaş üzeri hastalarda daha yüksek sıklıkta görülendiğer reaksiyonlar; 3-4. derece lökopeni ve trombositopeni (NCI-CTCAE v.3), tüm derecelerdenötropeni, diyare, bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir. Bir klinik çalışmada, > 3. derece hipertansiyoninsidansı, genç yaştaki gruba (< 65 yaş) kıyasla > 65 yaş hastalarda iki kat daha fazla olmuştur.Ayrıca platine dirençli rekürren over kanseri görülen hastalarla yapılan bir çalışmada alopesi,mukozal enflamasyon, periferik duyusal nöropati, proteinüri ve hipertansiyon bildirilmiş ve bunlarbevacizumab uygulanan 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş veya üzerindebevacizumab uygulanan hastalar için kemoterapi+bevacizumab kolunda en az %5 daha yüksekoranda meydana gelmiştir.

ALTUZAN ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme komplikasyonları, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğer reaksiyonlarıngörülme oranında, ALTUZAN ile tedavi edilen < 65 yaşındakilere kıyasla hiçbir artışgözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

ALTUZAN'ın 18 yaş altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

ALTUZAN'ın, eş zamanlı ve adjuvan temozolomid ile postoperatif radyoterapiye (RT) eklendiği, yeni tanı konmuş supratentorial, infratentorial, serebellar veya pedinküler yüksek dereceli gliomalıpediatrik hastalarda yapılan BO25041 kodlu çalışmada güvenlik profili, ALTUZAN ile tedaviedilen erişkinlerde diğer tümör tiplerinde gözlemlenenlerle karşılaştırılabilir olarakgözlemlenmiştir.

Metastatik rabdomiyosarkomanın ve rabdomiyosarkoma dışı yumuşak doku sarkomasında standart ALTUZAN tedavisinin uygulandığı BO20924 kodlu çalışmada, ALTUZAN'ınçocuklardaki güvenlilik profili, yetişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir olarak gözlemlenmiştir.

ALTUZAN 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım için onaylı değildir. Yayınlanmış literatür raporlarında, ALTUZAN'la tedavi edilmiş 18 yaş altındaki hastalarda mandibular olmayanosteonekroz vakaları gözlemlendiği bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.titck.gov.tr[email protected],4.9. Doz aşımı ve tedavisi

FOLFOX tedavi alt grubunda, medyan genel sağkalım plasebo grubunda 20,3 ay ve bevacizumab tedavi grubunda 21,2 ay olmuştur (risk oranı: 0,94, %97,5 GA: [0,75; 1,16], p-değeri: 0,4937.XELOX tedavi grubunda buna denk gelen değerler 19,2'ye karşı 21,4 ay, risk oranı: 0,84, %97,5GA: [0,68; 1,04], p-değeri: 0,0698 şeklindedir).

ECOG E3200

Bu, önceden tedavi edilen ileri evre kolorektal kanser hastalarında (ikinci basamak) 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-fluorourasil-lökoverin bolus ve ardından IV oksaliplatinli 5-fluorourasilinfüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 10 mg/kg ALTUZAN'ın incelendiği randomize,etkin madde kontrollü, açık etiketli bir faz III çalışmasıdır. Kemoterapi kollarındaki FOLFOX-4rejiminde, NO16966 Çalışmasına yönelik Tablo 6'da gösterilenlerle aynı dozlar ve plankullanılmıştır.

Çalışmanın primer etkililik parametresi, randomizasyondan herhangi bir nedenden ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan genel sağkalımdır. Sekiz yüz yirmi dokuz hasta randomize edilmiştir(292 FOLFOX-4, 293 ALTUZAN +_FOLFOX-4 ve 244 ALTUZAN monoterapisi).ALTUZAN'ın FOLFOX-4'e eklenmesi sağkalımın istatistiksel açıdan anlamlı uzamasıylasonuçlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranında istatistiksel açıdan anlamlıiyileşmeler de gözlenmiştir (bkz. Tablo 8).

E3200 Çalışmasına yönelik Etkililik Sonuçları

FOLFOX-4 ile tedavi edilen hastalara kıyasla ALTUZAN monoterapisi alan hastalarda genel sağkalım süresinde anlamlı fark gözlenmemiştir. FOLFOX-4 koluna kıyasla ALTUZANmonoterapisi kolunda progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranı daha düşüktür.

ML18147

Bu çalışma birinci basamakta bevacizumab içeren tedavi alan ve daha sonra hastalığında ilerleme görülen metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında ALTUZAN'ın 2 haftada bir 5,0 mg/kgveya 3 haftada bir 7,5 mg/kg dozda floropirimidin bazlı kemoterapiyle kombine halde veyafloropirimidin bazlı kemoterapinin tek başına kullanıldığı; faz III, randomize, kontrollü, açık-etiketli bir çalışmadır.

Bevacizumab ile birlikte veya bevacizumab olmaksızın, birinci basamakta floropirimidin/oksaliplatin veya floropirimidin/irinotekan bazlı kemoterapi alan ve tedavinin son 3ay içinde sonlandığı, histolojik olarak metastatik kolorektal kanser olduğu kanıtlanmış vehastalığında ilerleme görülmüş hastalar randomize (1:1) edilmiştir. Hastalığın ilerlemesine veyakabul edilemez toksisiteye kadar tedavi uygulanmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası genelsağkalım yani randomizasyondan sonra herhangi bir sebeple ölüme kadar geçen süre olarakbelirlenmiştir.

Toplamda 820 hasta randomize edilmiştir. Floropirimidin-bazlı kemoterapiye bevacizumabın eklenmesi, ilk basamakta bevacizumab-içeren tedavi alan ve ilerleme görülen metastatik kolorektalkanser hastalarında sağkalım süresini klinik olarak anlamlı bir şekilde uzatmıştır. (Tedavi amaçlıanaliz (TAA):819) (bkz. Tablo 9).

Progresyonsuz sağkalım sonuçlarında da klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Genel yanıt oranı iki tedavi kolunda da düşüktür ve farklılık anlamlı değildir.

E3200 çalışmasında 5 mg/kg/haftaya denk dozda bevacizumab daha önce bevacizumab kullanmamış hastalarda kullanılırken, ML18147 çalışmasında 2,5 mg/kg/haftaya denk dozdabevacizumab daha önce bevacizumablatedavi edilmiş hasta grubunda kullanılmıştır. Özellikle hastapopülasyonları, daha önce bevacizumab ile tedavi edilip edilmeme durumu ve kemoterapimaruziyetindeki farklar nedeniyle, bu iki çalışmanın etkililik ve güvenlilik verilerinin çaprazkarşılaştırması sınırlıdır.

5 mg/kg/hafta ve 2,5 mg/kg/hafta bevacizumab dozları genel sağkalım (risk oranı E3200 için 0,751 ve ML18147 için 0,81) ve progresyonsuz sağkalım (risk oranı E3200 için 0,581 veML18147 için 0,68) değerlerinde klinik olarak anlamlı fayda sağlamıştır. Güvenlilik açısındanbakıldığında, Derece 3-5 advers etkilerin görülme insidansı E3200 çalışmasında ML18147çalışmasına kıyasla daha fazladır.

Serviks kanseri

GOG-0240

Randomize, dört kollu, çok merkezli bir faz III çalışma olan GOG-0240 çalışmasında; sürekli, tekrarlayan veya metastatik serviks karsinomunun tedavisi için kemoterapi (paklitaksel ve sisplatinveya paklitaksel ve topotekan) ile kombinasyon halinde ALTUZAN'ın etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmiştir.

Toplam 452 hasta, aşağıdaki tedavilerden birini almak üzere randomize edilmiştir:

• 3 haftada bir (q3w) 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50mg/m² sisplatin veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m² sisplatin (q3w) veya 1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m² sisplatin

⁽q^3w)

• 1. Günde 24 saatte IV 135 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m² sisplatin artı 2. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 2. Günde IV 50 mg/m² sisplatin artı 2. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w) veya

1. Günde 3 saatte IV 175 mg/m² paklitaksel ve 1. Günde IV 50 mg/m² sisplatin artı 1. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w)

• 1. Günde 3 saatte 175 mg/m² paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m²topotekan (q3w)

• 1. Günde 3 saatte 175 mg/m² paklitaksel ve 1-3. Günlerde 30 dakikada 0,75 mg/m²topotekan artı 1. Günde IV 15 mg/kg bevacizumab (q3w)

Cerrahi ve/veya radyasyon tedavisi ile küratif tedavinin uygun olmadığı, serviksin persistan, rekürren veya metastatik skuamöz hücreli karsinomu, adenoskuamöz karsinomu veyaadenokarsinomu olan ve daha önce bevacizumab veya diğer VEGF inhibitörleri veya VEGFreseptöre yönelik ajanlar ile tedavi edilmemiş hastalar çalışmaya uygun bulunmuştur.

Medyan yaş kemoterapi grubunda 46 (20 ila 83) ve kemoterapi+ALTUZAN grubunda 48 (22 ila 85) olmuştur (65 yaş üzerindeki hasta oranı kemoterapi ve kemoterapi+ALTUZAN kollarındasırasıyla %9,3 ve %7,5'tir).

Başlangıçta randomize edilen 452 hastanın çoğu beyaz (kemoterapi grubunda %80 ve kemoterapi+ALTUZAN grubunda %75,3), skuamöz hücre karsinomlu (kemoterapi grubunda%67,1 ve kemoterapi+ALTUZAN grubunda %69,6), persistan/reküren hastalığı bulunan(kemoterapi grubunda %83,6 ve kemoterapi+ALTUZAN grubunda %82,8), 1-2 metastatikbölgesi olan (kemoterapi grubunda %72,0 ve kemoterapi+ALTUZAN grubunda %76,2), lenfnodu tutulumu gerçekleşmiş (kemoterapi grubunda %50,2 ve kemoterapi+ALTUZAN grubunda%56,4) ve platinumsuz süresi >6 ay olan (kemoterapi grubunda %72,5 ve

kemoterapi+ALTUZAN grubunda %64,4) hastalardır.

Primer etkililik sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve objektif yanıt oranını içermiştir. ALTUZAN tedavisi ve çalışmatedavisine ait primer analiz ve takip analizi sonuçları Tablo 11 ve 12'de sunulmaktadır.

¹ Kaplan-Meier tahminleri

² Doğrulanmış tam yanıt veya kısmi yanıt şeklinde en iyi genel yanıt olan hastalar ve hastalarınyüzdesi; yüzde, başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalar üzerinde hesaplanmıştır.

³ Tek örnek binomu için Pearson-Clopper yöntemi kullanılan %95 GA

⁴ İki oranın farkı için Hauck-Anderson yöntemi kullanılan yaklaşık %95 GA

⁵ log-sıra testi (tabakalandırılmış)

⁶ Primer analiz final analiz olarak kabul edilmektedir ve veri kesim tarihi 12 Aralık 2012'dir.

⁷ Takip analizi veri kesim tarihi 7 Mart 2014 olarak yapılmıştır.

⁸ p-değeri yalnızca tanımlama amaçlı gösterilmektedir.

¹ Primer analiz final analiz olarak kabul edilmektedir ve veri kesim tarihi12 Aralık 2012'dir.

² Takip analizi veri kesim tarihi 7 Mart 2014 olarak yapılmıştır; tüm p-değerleri yalnızcatanımlama amaçlı gösterilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Bevacizumabm farmakokinetiği ile ilgili veriler, solid tümörleri bulunan hastalarda yapılan 10 adet klinik çalışmadan elde edilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda bevacizumab IV infüzyon olarak uygulanmıştır. İlkinfüzyon süresi 90 dakika olarak belirlenmiş, daha sonra infüzyon hızı tolerabiliteye göre belirlenmiştir.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Santral hacim (V_c) için tipik değer, IgG'ler ve diğer monoklonal antikorlar için tanımlanan aralık içinde, kadın ve erkek denekler için sırasıyla, 2,73 L ve 3,28 L olmuştur. Periferal hacim (Vp) içintipik değer, bevacizumab antineoplastik ajanlar ile birlikte uygulandığında, kadınlar ve erkekleriçin sırasıyla, 1,69 L ve 2,35 L olmuştur. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek deneklerkadınlardan daha geniş (+ %20) bir V_c elde etmiştir.

Biyotransformasyon:

Tavşanlardaki bevacizumab metabolizmasının tek bir I.V. ¹²⁵I-bevacizumab dozu uygulanması sonrasındaki değerlendirilmesi, bevacizumabın metabolik profilinin VEGF'ye bağlanmayan doğalIgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Bevacizumabın metabolizması veeliminasyonu endojen IgG'ye benzerdir, yani endotelyal hücreler dahil olmak üzere vücudunheryerinde, öncelikli olarak proteolitik katabolizma yoluyladır ve esas olarak böbrek ve karaciğereliminasyonuna bağlı değildir. IgG'nin FcRn reseptörüne bağlanması hücresel metabolizmadankorunması ve uzun terminal yarı-ömür ile sonuçlanır.

Eliminasyon:

Klerens değeri, kadın ve erkek hastalarda ortalama olarak sırasıyla 0,188 ve 0,220 L/gün'e eşittir. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha yüksek bir bevacizumabklerensi (+ %17) elde etmiştir. İki bölmeli modele göre, eliminasyon yarı ömrü tipik bir kadınhasta için 18, tipik bir erkek hasta için ise 20 gündür.

Düşük albümin düzeyi ve yüksek tümör yükü genellikle hastalık şiddetinin göstergesidir. Bevacizumab klerensi, albümin düzeyi ve tümör yükü ortalama değerlerde olan tipik bir hasta ilekarşılaştırıldığında, düşük serum albümin düzeyi olan hastalarda yaklaşık olarak %30 daha hızlı vedaha yüksek tümör yükü olan hastalarda yaklaşık olarak %7 daha hızlı olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bevacizumabın farmakokinetiği 1 - 10 mg/kg arasında değişen dozlarda doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Demografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmako kinetikleri yetişkin ve pediyatrik hastalarda analiz edilmiştir. Yetişkinlerde sonuçlar bevacizumab farmakokinetiğindeyaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrekler bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör organlar olmadığından, ALTUZAN'ın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer, bevacizumab metabolizması ve atılımı için majör bir organ olmadığından, ALTUZAN'ın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiğiincelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Bevacizumab farmakokinetiği, çocuk, adolesan ve genç erişkin toplam 152 hastada (7 ay ila 21 yaş; ve 5,9 ila 125 kg aralığında), 4 klinik çalışmada popülasyon farmakokinetiği modelikullanılarak değerlendirilmiştir. Ortaya çıkan farmakokinetik veriler, bevacizumabın dağılım hacmive klerensinin pediyatrik ve genç erişkin hastalarda, vücut ağırlığı ile normalize edildiğinde (vücutağırlığı düştükçe maruziyet düşme eğiliminde olacak şekilde) karşılaştırılabilir olduğunugöstermiştir. Vücut ağırlığı hesaba katıldığında, yaşın bevacizumab farmakokinetiği ile ilişkiliolmadığı görülmüştür.

Bevacizumabın farmakokinetiği, BO20924 çalışmasındaki 70 hasta (1,4 ila 17,6 yaş; 11,6 ila 77,5 kg) ve BO25041 çalışmasındaki 59 hasta (1 ila 17 yaş; 11,2 ila 82,3 kg) için yapılan pediyatrikpopülasyon farmakokinetiği modeli ile iyi karakterize edilmiştir. BO20924 çalışmasında,bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin bir hastayla karşılaştırıldığında genellikle dahadüşük olmuştur. BO25041 çalışmasında, bevacizumab maruziyeti, aynı dozda tipik yetişkin birhastayla karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Her iki çalışmada da bevacizumab martuziyetininvücut ağırlığı düştükçe düşme eğiliminde olduğu gözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarında yapılan 26 hafta süreli çalışmalarda, insanlarda beklenen ortalama terapötik serum konsantrasyonlarının altındaki ortalama bevacizumab serum konsantrasyonlarındabüyüme plakları açık genç hayvanlarda fizyal displazi gözlenmiştir. Tavşanlarda bevacizumabın,önerilen klinik dozun altındaki dozlarda yara iyileşmesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Yaraiyileşmesi üzerindeki etkilerinin tamamen geri döndürülebilir olduğu ortaya koyulmuştur.

ALTUZAN'ın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır.

Fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda yapılmış spesifik çalışmalar bulunmamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında ovaryumfolikülü matürasyonunun inhibisyonu ve korpus luteumda azalma/korpus luteum yokluğu ileovaryum ve uterus ağırlığında azalmanın yanı sıra menstrüel döngülerin sayısında bir azalmaolduğu gösterildiğinden dişi fertilitesi üzerinde advers bir etki beklenebilir.

ALTUZAN'ın, tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler arasında maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyon sayısındaartış ve spesifik göze batan ve iskeletle ilişkili fetal malformasyonların insidansında artış yeralmıştır.

Advers fetal sonuçlar, test edilen tüm dozlarda gözlenmiş olup bu dozların en düşüğü, 2 haftada bir 5 mg/kg alan insanlardakinden yaklaşık 3 kat daha fazla ortalama serum konsantrasyonu ilesonuçlanmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Trehaloz dihidrat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat Susuz disodyum fosfatPolisorbat 20Steril enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

ALTUZAN, %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltildiğinde konsantrasyona bağlı degradasyon profili gözlenmiştir.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

Seyreltilmiş tıbbi ürün

9 mg/ml enjeksiyonluk sodyum klorür (%0,9) çözeltisinde 2°C ila 30°C'de 48 saat için kimyasalve fiziksel kullanım stabilitesi belirlenmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır.Hemen kullanılmazsa kullanıma ait saklama zamanları ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadırve eğer seyreltme kontrollü ve valide aseptik koşullarda yapılmamışsa 2°C ila 8°C'de 24 saattenfazla değildir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Flakonları ışıktan korumak için dış ambalajında saklayınız.

DONDURMAYINIZ. ÇALKALAMAYINIZ.

Hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır.

Hazırlandıktan sonra hemen kullanılamadığı durumda, hazırlanan ilaç 2-8°C'de saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

16 mL konsantre infüzyon çözeltisi için 400 mg bevacizumab içeren, bütil kauçuk tıpalı tek kullanımlık, Tip I cam flakon

Bir kutuda 16 mL içeren 1 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ALTUZAN, uzman bir sağlık görevlisi tarafından hazırlanan solüsyonun sterilitesini sağlamak amacıyla aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır. ALTUZAN çözeltisini hazırlamak içinsteril iğne ve şırınga kullanılmalıdır.

Yeterli miktar bevacizumab çekilerek 9 mg/mL enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (%0,9) ile gereken uygulama hacmine seyreltilir. Final bevacizumab çözeltisinin konsantrasyonu 1,4 mg/mLila 16,5 mg/mL olmalıdır. Çoğu uygulama için, ALTUZAN'ın gerekli miktarı %0,9 enjeksiyonluksodyum klorür çözeltisi ile 100 mL'lik toplam hacme seyreltilebilir.

Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce partikül ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidir.

ALTUZAN ile polivinil klorür ya da poliolefin torbaları ve infüzyon setleri arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir.

ALTUZAN, herhangi bir koruyucu içermediğinden, tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101 Maslak 34396, Sarıyer - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

118/94

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22 Aralık 2005 Ruhsat yenileme tarihi: 21.12.2012

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ