Celsentri 300 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CELSENTRI 300 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 300 mg maravirok içerir.

Yardımcı maddeler:

Soya lesitin.................... 1,68 mg

Diğer yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “MVC 300” basılı, mavi, bikonveks, oval tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CELSENTRI, diğer antiretroviral ilaçlar ile birlikte, yalnızca CCR5-tropik HIV-1 ile enfekte olan erişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

Bu endikasyon, daha önce tedavi görmüş hastalarda yapılan iki çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın etkililik ve güvenlilik verilerine dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, HIV enfeksiyonu yönetiminde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

CELSENTRI kullanmaya başlamadan önce yalnızca CCR5-tropik HIV-1 virüsünün saptanabilir olduğu (yani CXCR4 ya da çift/karma tropik virüs saptanmadığı) uygun birşekilde geçerlenmiş ve duyarlı bir belirleme yöntemi kullanarak, yeni alınmış bir kanörneğinde doğrulanmalıdır. CELSENTRI klinik çalışmalarında Monogram Trofile deneyikullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Diğer fenotipik ve genotipik deneyler halendeğerlendirilmektedir. Tedavi öyküsüne ve saklanmış kan örneklerinin değerlendirilmesinedayanarak viral tropizm güvenli bir şekilde tahmin edilemez.

Halen yalnızca CCR5-tropik HIV-1 virüsünün saptanabilir olduğu, ancak daha önce CELSENTRI (ya da diğer CCR5 antagonistleri) tedavisinin CXCR4 ya da çift/karma tropikvirüs varlığına bağlı olarak başarısız olduğu hastalarda CELSENTRI'nin yeniden kullanımıaçısından şu an için veri yoktur. Virolojik supresyon sağlanan hastalarda başka birantiretroviral ilaç sınıfından bir tıbbi üründen, CELSENTRI'ye geçiş ile ilgili veri yoktur.Alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

Erişkinler:

Eş zamanlı verilen ilaçlarla ve diğer tıbbi ürünlerle olan etkileşimlerine göre önerilen CELSENTRI dozu günde iki kez 150 mg, 300 mg ya da 600 mg'dir (bkz. Bölüm 4.5 Tablo 1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda CELSENTRI kullanımının etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, çocuklarda kullanımı önerilmez(bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda deneyim kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, yaşlı hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

CELSENTRI'yi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanan ve son evre böbrek hastalığı olup diyalize gereksinimi olanlar dahil, böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <80 ml/dk)hastalarda CELSENTRI dozu günde bir kere 150 mg'dir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Aşağıda belirtilen güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan ve böbrek yetmezliği olan hastalarda günde tek doz kullanım önerilir:

• ritonavirle güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri (tipranavir/ritonavir dışında)

• kobisistat

• itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin ve telitromisin

• telaprevir ve boseprevir

CELSENTRI, güçlü CY^3A4 inhibitörleri kullanan ve ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 ml/dk) hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, bu hasta popülasyonunda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Uygulama şekli:

Oral olarak alınır. Yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddesi maraviroka, yer fıstığına, soyaya ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer yetmezliği:

Altta yatan önemli bir karaciğer hastalığı olan hastalarda CELSENTRI'nin etkililik ve güvenliliği özel olarak araştırılmamıştır.

CELSENTRI kullanımına eşlik eden ve alerjik özellikleri olan hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Ek olarak, karaciğer fonksiyon testlerinde gözlenen ACTGEvre 3/4 anormalliklerde genel bir artış olmasa da, daha önce tedavi almış HIV infeksiyonuhastalarında yapılan çalışmalarda maravirok ile hepatikadvers reaksiyonlarda bir artışgözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Daha önce tedavi görmemiş hastalarda görülen hepatobilyerhastalıklar yaygın değildir ve tedavi grupları arasında dengelidir (bkz. Bölüm 4.8). Öncesindekronik aktif hepatit dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombineantiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluklarında artış olabilir ve bu hastalarstandart uygulamaya göre takip edilmelidir.

Akut hepatit belirti ve bulgularını gösteren hastalarda, özellikle ilaca bağlı aşırı duyarlılıktan şüpheleniliyorsa ya da döküntü veya olası bir aşırı duyarlılığın sistemik semptomları (örneğinkaşıntılı deri döküntüsü, eozinofili ya da IgE artışı) ile birlikte karaciğer transaminazlarındaartış varsa, CELSENTRI tedavisinin kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir.

Eş zamanlı hepatit B ve/veya C virüs enfeksiyonu olan hastalarla ilgili veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Eş zamanlı hepatit B ve/veyahepatit C antiviral tedavisi için, bu ilaçların Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunda azalma ile ilgili veriler kısıtlı olduğundan, bu hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi deri ve aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Çoğunluğu eş zamanlı olarak kullanılan diğer ilaçlar ile ilişkili reaksiyonlar olmak üzere, CELSENTRI kullanan hastalarda, ciddi ve yaşamı tehdit edici olaylar dahil, aşırı duyarlılıkreaksiyonları bildirilmiştir. Döküntü, ateş ve bazen organ fonksiyon bozuklukları ve karaciğeryetmezliği bu reaksiyonlar arasındadır. Ciddi deri ya da aşırı duyarlılık reaksiyonlarının bulguve belirtilerinin gelişmesi durumunda derhal CELSENTRI ya da diğer şüpheli ilaçlarkesilmelidir. Klinik durum ve biyokimya testleri yapılmalı ve uygun semptomatik tedaviyebaşlanmalıdır.

Kardiyovasküler güvenlilik:

Ciddi kardiyovasküler hastalığı olanlarda sınırlı sayıda veri mevcut olduğundan, bu hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır. Daha önce tedavi edilmiş hastaların katıldığı pivotçalışmalarda, plaseboya kıyasla, CELSENTRI kolunda daha fazla koroner kalp hastalığıgörülmüştür (takip 111 hasta yılında 0'a kıyasla, 609 hasta yılında 11 olay). Tedavi edilmemişhastalarda ise, bu tür olaylar maravirok ve efavirenz kolunda benzer oranlarda düşükbulunmuştur.

Postural hipotansiyon:

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda, CELSENTRI önerilenden daha yüksek dozlarda uygulandığında, plasebo grubunda olduğundan daha yüksek sıklıkta semptomatik posturalhipotansiyon olgusu gözlenmiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan, postural hiptansiyon için riskfaktörleri veya postural hiptansiyon öyküsü olan ya da eş zamanlı olarak kan basıncınıdüşürdüğü bilinen ilaç kullanan hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır. Eş zamanlıolarak kardiyovasküler hastalıkları bulunan hastalar, postural hipotansiyonun tetiklediğikardiyovasküler advers olaylar açısından artmış risk altındadırlar.

Böbrek yetmezliği:

Güçlü CYP3A inhibitörleri veya güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri ve CELSENTRI ile tedavi edilen ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda postural hipotansiyon riskiartabilir. Bu risk, maravirokun bu hastalarda güçlü CYP3A inhibitörleri veya güçlendirilmişproteaz inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda maravirok maksimumkonsantrasyonunda görülen muhtemel artış yüzündendir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kombine antiretroviral tedaviye başlandığında asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişerek, ağır klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir.Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlandıktansonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenir. Bununla ilgili verilebilecek uygun örneklersitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystisjirovecfnin (önceki adıyla Pneumocystis carinii)

neden olduğu pnömonidir. Tümenflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli durumlarda tedaviye başlanmalıdır.Otoimmün hastalıkların da (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) immünreaktivasyonu sırasında meydana geldiği bildirilmiştir, ancak bu bildirilen hastalıklarınbaşlama zamanı birbirinden farklıdır ve bu olaylar tedaviye başladıktan aylar sonra dameydana gelebilir.

Tropizm:

CELSENTRI antriretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak düşünülmelidir. CELSENTRI hastada bulunan virüsün hassas olduğu diğer antiretroviral ilaçlarla en iyişekilde kombine edilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

CELSENTRI, gereken şekilde onaylı ve duyarlı bir yöntemle yalnızca CCR5-tropik HIV-1'in saptanabildiği (CXCR4 ya da çift/karışık tropik virüs saptanmadığı zaman) durumlardakullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1, 4.2 ve 5.1). Maravirok klinik çalışmalarında MonogramTrofile yöntemi kullanılmıştır. Viral tropizm, tedavi öyküsü ya da daha önceden alınanörneklerin değerlendirilmesi ile saptanamaz.

HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda zaman içinde viral tropizmde değişiklik oluşabilir. Bu nedenle, tedaviye tropizm testinden sonra kısa süre içinde başlanması gerekir.

Antiretrovirallerin diğer sınıflarına karşı arka plan direncinin, CCR5 tropik virüsünde bulunduğu gibi, minör viral popülasyonun daha önce saptanmamış CXCR4-tropik virüsündebenzer olduğu gösterilmiştir.

Daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde bir klinik çalışmanın sonuçlarına dayanarak, bu hasta grubunda maravirok kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Dozun ayarlanması:

CELSENTRI'nin konsantrasyonları ve terapötik etkileri değişebileceğinden, CELSENTRI ile eş zamanlı olarak CYP3A inhibitörleri ve/veya indükleyicileri verileceği zaman CELSENTRIiçin uygun doz ayarlamasının yapıldığından emin olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Bu türdurumlarda kombinasyonda kullanılan diğer antiretroviral ilaçların Kısa Ürün Bilgisinebaşvurulmalıdır.

Osteonekroz:

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünsüpresyon, artmış vücut kitle indeksi dahil olmak üzere) olduğu düşünülmekle birlikte, özellikle ilerlemişHIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli KART gören hastalarda osteonekroz olgularıbildirilmiştir. Hastalara eklem ağrısı ve acısı, eklem katılığı veya hareket güçlüğü geliştiğindehekime başvurmaları önerilmelidir.

Bağışıklık üzerinde muhtemel etki:

CCR5 antagonistleri bazı enfeksiyonlara karşı immün yanıtı bozabilir. Aktif tüberküloz ve invaziv mantar enfeksiyonları gibi enfeksiyonların tedavisinde bu durum göz önündebulundurulmalıdır. Pivot çalışmalarda, AIDS'i tanımlayan enfeksiyonların oluş sıklıklarımaravirok ve plasebo kolları arasında benzer olmuştur.

Soya lesitini:

CELSENTRI soya lesitini içermektedir. Yerfıstığı veya soyaya karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda CELSENTRI kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CELSENTRI, sitokrom P450 CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından metabolize edilir. CELSENTRI'nin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak kullanılmasıCELSENTRI konsantrasyonlarını düşürebilir ve terapötik etkilerini azaltabilir.CELSENTRI'nin, CYP3A4'ü inhibe eden tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak kullanılmasımaravirok plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. CELSENTRI, CYP3A4 inhibitörlerive/veya indükleyicileri ile birlikte kullanıldığında CELSENTRI için doz ayarlaması önerilir.Eş zamanlı kullanılan tıbbi ürünlerle ilişkin ayrıntılı bilgi aşağıda verilmiştir (bkz. Tablo 1).

Maravirok, P-glikoprotein ve OATP1B1 taşıyıcılarının bir substratıdır, ancak bu taşıyıcıların maraviroka maruziyet üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

In vitroIn vitroin vivo

olarak CYP3A4 inhibisyonu yada indüksiyonu olmadığını düşündürmektedir. Yüksek dozlarda CELSENTRI maruziyetinde,CYP2D6 inhibisyonu olasılığı göz ardı edilemez.

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte verilmediğinde, böbrek klerensi CELSENTRI'nin toplam klerensinin yaklaşık %23'ünü oluşturur.

In vitro

çalışmalar, maravirokun klinik olarakanlamlı konsantrasyonlarda majör renal alım taşıyıcılarının herhangi birini inhibe etmediğinigöstermiştir (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 ve OCTN2). Bununla birlikte, CELSENTRI'nintenofovir (böbrek yoluyla eliminasyon substratı) ve kotrimoksazol (bir renal katyon transportinhibitörü olan trimetoprim içerir) ile birlikte verilmesinin CELSENTRI'nin farmakokinetiğiüzerinde bir etkisi olmamıştır. Ek olarak, lamivudin/zidovudin ile birlikte verildiğindeCELSENTRI'nin lamivudinin (başlıca böbrek yolu ile atılır) ya da zidovudinin (P450 dışımetabolizma ve renal klerens) farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

CELSENTRI,

in vitroin vi^vo

koşullarda digoksinin farmakokinetiğini önemli orandaetkilemez. Maravirokun, P-glikoprotein substratı dabigatran eteksilatın maruz kalınanseviyelerini artırabileceği olasılığı göz ardı edilemez.

Tablo 1. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve doz önerileri

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmadakullanılan maravirokdozu) Etkin madde düzeyleri üzerinde etkilerGeometrik ortalamadeğişiklik (aksibelirtilmedikçe) Eş zamanlı kullanım önerileri Enfeksiyon İlaçları Antiretroviraller Farmakokinetik Güçlendiriciler Kobisistat Etkileşim incelenmemiştir Kobisistat güçlü bir CYP3A inhibitörüdür. Kobisistat içeren bir ilaç rejimi ile eş zamanlıverildiğinde CELSENTRIdozu günde iki kez 150 mg'adüşürülmelidir. Nükleozit/Nükleotit Revers T ^ranskriptaz İnhibitörleri (NRTİ'ler) Lamivudin 150 mg Günde iki kez(Maravirok 300 mg Gündeiki kez) Lamivudin EAA12: ^ 1,13 Lamivudin Cmaks: ^ 1,16Maravirok konsantrasyonlarıölçülmemiştir, etkibeklenmemektedir. Anlamlı etkileşim gözlenmemiştir veyabeklenmemektedir. CELSENTRİ 300 mg (günde iki kez) ve NRTİ'ler dozayarlaması olmadan birliktekullanılabilir. Tenofovir 300 mg Günde bir kez(Maravirok 300 mg Gündeiki kez) Maravirok EAA12: ^ 1,03 Maravirok Cmaks: ^ 1,03Tenofovir konsantrasyonlarıölçülmemiştir, etkibeklenmemektedir. Zidovudin 300 mg Günde iki kez(Maravirok 300 mg Gündeiki kez) Zidovudin EAA 12: ^ 0,98 Zidovudin Cmaks: ^ 0,92Maravirok konsantrasyonlarıölçülmemiştir, etkibeklenmemektedir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmadakullanılan maravirokdozu)	Etkin madde düzeyleri üzerinde etkilerGeometrik ortalamadeğişiklik (aksibelirtilmedikçe)	Eş zamanlı kullanım önerileri
İndinavir	İndinavir ile eş zamanlı kullanımına ilişkin mevcutveriler kısıtlıdır. İndinavir,güçlü bir CYP3A inhibitörüdür.Faz 3 çalışmalardakipopülasyon FK analizi,indinavir ile birlikteverildiğinde azaltılmışmaravirok dozunun, maravirokkonsantrasyon seviyesininyeterli olmasını sağlayacağınıdüşündürmektedir.
Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mgGünde iki kez(Maravirok 150 mg Gündeiki kez)	Maravirok EAA12 ^ 1,02 Maravirok Cmaks: ^ 0,86Tipranavir/Ritonavirkonsantrasyonları geçmişverilerle uyumludur.
F osamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mgGünde iki kez(Maravirok 300 mg Gündeiki kez)	Maravirok EAA12: t 2,49 Maravirok Cmaks: t 1,52Maravirok C12: t 4,74 Amprenavir EAA12: i 0,65 Amprenavir Cmaks: i 0,66Amprenavir C12: i 0,64 Ritonavir EAA 12: i 0,66 Ritonavir Cmaks: i 0,61Ritonavir C12: ^ 0,86	Eş zamanlı kullanım önerilmemektedir.Amprenavir, Cmin değerindegözlenen anlamlı düşüşlerhastalarda virolojikbaşarısızlığa neden olabilir.
NNRTİ + Pİ
Efavirenz 600 mg Günde bir kez +lopinavir/ritonavir400 mg/100 mgGünde iki kez(Maravirok 300 mg Gündeiki kez)	Maravirok EAA12: t 2,53 Maravirok Cmaks: t 1,25Efavirenz, lopinavir/ritonavirkonsantrasyonlarıölçülmemiştir, etkibeklenmemektedir.	Efavirenz ya da etravirin ve bir proteaz inhibitörü ile eşzamanlı olarak verildiğinde,CELSENTRI dozu 150 mggünde iki kez olarakazaltılmalıdır (dozun gündeiki kez 600 mg olmasınıngerektiği tipranavir/ritonavirdurumu haricinde). CELSENTRI ve fosamprenavir/ritonavirineşzamanlı kullanımıönerilmemektedir.
Efavirenz 600 mg Günde bir kez +sakuinavir/ritonavir 1000mg/100 mgGünde iki kez(Maravirok 100 mg Gündeiki kez)	Maravirok EAA12: t 5 Maravirok Cmaks: t 2,26Efavirenz, sakuinavir/ritonavirkonsantrasyonlarıölçülmemiştir, etkibeklenmemektedir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmadakullanılan maravirokdozu)	Etkin madde düzeyleri üzerinde etkilerGeometrik ortalamadeğişiklik (aksibelirtilmedikçe)	Eş zamanlı kullanım önerileri
Efavirenz ve atazanavir/ritonavir ya da darunavir/ritonavir	İncelenmemiştir. Efavirenzin yokluğunda atazanavir/ritonavirya da darunavir/ritonavirinneden olduğu inhibisyonunderecesine dayanarak, maruzkalınan miktarın artmasıbeklenir.
Etravirin ve darunavir/ritonavir(Maravirok 150 mg Gündeiki kez)	Maravirok EAA12: t 3,1 Maravirok Cmaks: t 1,77 Etravirin EAA12: ^ 1 Etravirin Cmaks: ^ 1,08Etravirin C12: i 0,81 Darunavir EAA12: i 0,86 Darunavir Cmaks: ^ 0,96Darunavir C12: i 0,77 Ritonavir EAA12: ^ 0,93 Ritonavir Cmaks: ^ 1,02Ritonavir C12: i 0,74	Etravirin ve Pİ ile birlikte uygulandığında CELSENTRIdozu günde iki kez 150 mg'aazaltılmalıdır. CELSENTRI ve fosamprenavir/ritonavirin eşzamanlı kullanımıönerilmemektedir.
Etravirin ve lopinavir/ritonavir,sakuinavir/ritonavir ya daatazanavir/ritonavir	İncelenmemiştir. Etravirinin yokluğunda lopinavir/ritonavir,sakuinavir/ritonavir ya daatazanavir/ritonavirin nedenolduğu inhibisyonun derecesinegöre, konsantrasyon seviyesininartması beklenir.
Antibiyotikler
Sulfametoksazol/ Trimetoprim800 mg/160 mgGünde iki kez(Maravirok 300 mg Gündeiki kez)	Maravirok EAA12: ^ 1,11 Maravirok Cmaks: ^ 1,19Sulfametoksazol/Trimetoprimkonsantrasyonlarıölçülmemiştir, etki beklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve sulfametoksazol/trimetoprim doz ayarlaması yapılmadanbir arada kulanılabilir.
Rifampisin 600 mg Günde bir kez(Maravirok 100 mg Gündeİki Kez)	Maravirok EAA12: i 0,37 Maravirok Cmaks: i 0,34Rifampisin konsantrasyonlarıölçülmemiştir, etki beklenmez.	Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olmadan rifampisin ile eşzamanlı verildiğinde,CELSENTRI dozu günde iki600 mg olarak arttırılmalıdır.kez. Bu doz ayarlaması HIVhastalarında incelenmemiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4).
Rifampisin + Efavirenz	İki endükleyicinin kombinasyonu incelenmemiştir.	CELSENTRI ve rifampisin + efavirenzin eş zamanlı

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmadakullanılan maravirokdozu)	Etkin madde düzeyleri üzerinde etkilerGeometrik ortalamadeğişiklik (aksibelirtilmedikçe)	Eş zamanlı kullanım önerileri
	Virolojik yanıt kaybı ve direnç gelişim riskiyle birliktesuboptimal düzey riskigörülebilir.	kullanımı önerilmemektedir.
Rifabutin + Pİ	İncelenmemiştir. Rifabutinin rifampisinden daha zayıf birindükleyici olduğudüşünülmektedir. Rifabutingüçlü CYP3A4 inhibitörleriolan proteaz inhibitörleri ilekombine edildiği zamanmaraviroz üzerinde net birinhibitör etki beklenir.	Rifabutin ve bir Pİ ( dozun günde iki kez 300 mg olarakverilmesi gerekentipranavir/ritonavirkombinasyonu dışında) ile eşzamanlı olarak verildiğinde,CELSENTRI dozu 150 mggünde iki kez olarakazaltılmalıdır. CELSENTRI ve fosempravir + ritonavirin eş zamanlıkullanımı önerilmemektedir.
Klaritromisin, Telitromisin	İncelenmemiştir, ancak her ikisi de güçlü CY^3A4inhibitörleridir ve maravirokkonsantrasyonlarını arttırmalarıbeklenir.	Klaritromisin ve telitromisin ile birlikte uygulandığında,CELSENTRI dozu 150 mggünde iki kez olarakazaltılmalıdır.
Antikonvülzanlar
Karbamazepin, Fenobarbital, Fenitoin	İncelenmemiştir, ancak bunlar güçlü CYP3A4 indükleyicileridir ve maravirok konsantrasyonlarını azaltmalarıbeklenir.	Bir potent CYP3A4 inhibitörünün olmadığıdurumda; karbamazepin,fenobarbital veya fenitoin ilebirlikte uygulandığında,CELSENTRI dozu günde ikikez 600 mg olacak şekildeartırılmalıdır.
Antifungaller
Ketokonazol 400 mg Günde bir kez(Maravirok 100 mgGünde iki kez)	Maravirok EAA12: t 5 Maravirok Cmaks: t 3,38Ketokonazol konsantrasyonlarıölçülmemiştir, etki beklenmez.	Ketokonazol ile birlikte uygulandığında,CELSENTRI dozu 150 mggünde iki kez olarakazaltılmalıdır.
İtrakonazol	İncelenmemiştir. İtrakonazol güçlü bir CY^3A4inhibitörüdür ve maravirokunkonsantrasyon seviyeleriniarttırması beklenir.	İtrakonazol ile birlikte uygulandığında,CELSENTRI dozu 150 mggünde iki kez olarakazaltılmalıdır.
Flukonazol	Flukonazol orta güçlülükte bir CY^3A4 inhibitörüdür.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez flukonazol ile birlikte

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmadakullanılan maravirokdozu)	Etkin madde düzeyleri üzerinde etkilerGeometrik ortalamadeğişiklik (aksibelirtilmedikçe)	Eş zamanlı kullanım önerileri
	Popülasyon FK çalışmaları maravirok için doz ayarlamasıgerekmediğinidüşündürmektedir.	uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır.
Antiviral İlaçlar
Anti-HCV
Ribavirin	Ribavirin incelenmemiştir, etkileşim beklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve ribavirin dozayarlaması yapılmadan birarada uygulanabilir.
Anti-HBV
Pegile interferon	Pegile interferon incelenmemiştir, etkileşimbeklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve pegile interferondoz ayarlaması yapılmadanbir arada uygulanabilir.
İlaç Bağımlılığı
Metadon	İncelenmemiştir, etkileşim beklenmez .	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve metadon dozayarlaması yapılmadan birarada uygulanabilir.
Buprenorfin	İncelenmemiştir, etkileşim beklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve buprenorfin dozayarlaması yapılmadan birarada uygulanabilir.
Lipit Seviyesini Düşüren Tı	)bi Ürünler
Statinler	İncelenmemiştir, etkileşim beklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kere ve statinler dozayarlaması yapılmadan birarada uygulanabilir.
Antiaritmikler
Digoksin 0,25 mg Tek doz (Maravirok 300 mg Günde iki kez)	Digoksin EAAt: ^ 1 Digoksin Cmaks: ^ 1,04Maravirok konsantrasyonlarıölçülmemiştir, etkileşimbeklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve digoksin dozayarlaması yapılmadan birarada uygulanabilir. Maravirokun 600 mg günde iki kez dozunda digoksinüzerindeki etkisiçalışılmamıştır.
Oral kontraseptifler
Etinilestradiol 30 mcg Günde bir kez(Maravirok 100 mg	Etinilestradiol EAA12: ^ 1 Etinilestradiol Cmaks: ^ 0,99Maravirok konsantrasyonları	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve etinilestradiol dozayarlaması yapılmadan bir

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmadakullanılan maravirokdozu)	Etkin madde düzeyleri üzerinde etkilerGeometrik ortalamadeğişiklik (aksibelirtilmedikçe)	Eş zamanlı kullanım önerileri
Günde iki kez)	ölçülmemiştir, etkileşim beklenmez.	arada uygulanabilir.
Levonorgestrel 150 mcg Günde bir kez(Maravirok 100 mgGünde iki kez)	Levonorgestrel EAA12: ^ 0,98 Levonorgestrel Cmaks: ^ 1,01Maravirok konsantrasyonlarıölçülmemiştir. Etkileşimbeklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve levonorgestrel dozayarlaması yapılmadan birarada uygulanabilir.
Sedatifler
Benzodiazepinler
Midazolam 7,5 mg Tek doz (Maravirok 300 mg Günde iki kez)	Midazolam. EAA: ^ 1.18 Midazolam. Cmaks: ^ 1,21Maravirok konsantrasyonlarıölçülmemiştir, etkileşimbeklenmez.	CELSENTRI 300 mg günde iki kez ve midazolam dozayarlaması yapılmadan birarada uygulanabilir.
Bitkisel Ürünler
Sarı kantaron (St. John's Wort) (Hypericum Perforatum)	Sarı kantaron ile eş zamanlı olarak maravirok verilmesininmaravirok konsantrasyonlarınıönemli oranlarda azaltmasıbeklenir ve bu durum optimalseviyelerin altında maravirokseviyelerine neden olarak,virolojik yanıt alınamamasınave maraviroka karşı dirençkazanma olasılığına yolaaçabilir.	Maravirokun sarı kantaron (Hypericum Perforatum) yada sarı kantaron içerenürünlerle birlikte kullanımıönerilmez.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Maravirok'un insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde yan etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda maravirok kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Maravirokun insanlarda gebelik üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetalgelişim, doğum ya da postnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı olarak olumsuz etkiolduğunu göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlarda yüksek dozlarda üreme toksisitesigözlenmiştir. Primer farmakolojik aktivite (CCR5 reseptör afinitesi), çalışma yapılan türlerdekısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.3). CELSENTRI, gebelik sırasında yalnızca anneye sağlanacak yararfetusün gireceği riskten daha fazla ise verilmelidir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon

Hayvanlardan elde edilen mevcut toksikoloji verileri, CELSENTRI'nin yüksek oranda süte geçtiğini göstermektedir. Çalışma yapılan türlerde primer farmakolojik aktivite (CCR5reseptör afinitesi) sınırlıdır. CELSENTRI'nin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir(bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk gözardı edilemez.

HlV'nin bulaşmasını önlemek üzere, HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

CELSENTRI'nin insan fertilitesi üzerinde etkilerine ilişkin veri yoktur. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde advers etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CELSENTRI, araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde minör bir etki gösterebilir. Hastalar, CELSENTRI tedavisi sırasında baş dönmesi bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Araçve makine kullanma becerisi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve CELSENTRI'ninadvers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Maravirok, Faz 2b/3 klinik çalışmalarında en az bir doz maravirok alan ve HIV-1 ile enfekte 1.374 hasta üzerinde çalışılmıştır. Bu hasta popülasyonuna, önerildiği şekilde günde iki kez300 mg maravirok kullanan ve daha önce tedavi görmüş 426 hasta ve daha önce tedavigörmemiş 360 hasta ve ek olarak günde bir kez 300 mg maravirok kullanan ve daha öncetedavi görmüş 414 hasta ve daha önce tedavi görmemiş 174 hasta dahildir. Maravirokungüvenlilik profili, HIV-1 ile enfekte ve önerildiği gibi günde iki kez 300 mg maravirokkullanan 786 hastaya dayanmaktadır. Tedaviye bağlı advers reaksiyonlar; daha önce tedavigörmüş ve CCR5-tropik HIV-1 ile enfekte erişkin hastalarda yapılan iki Faz 2b/3 çalışmadan(MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2) ve tedavi görmemiş, CCR5-tropik HIV-1 ile enfekteerişkin hastalarda yapılan bir çalışmadan (MERIT) elde edilen toplanmış verileredayanmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Faz 2b/3 çalışmalarında en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, diyare, bitkinlik ve baş ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonlar yaygın (>1/100 ila <1/10) olarak görülmüştür.

Advers reaksiyonların listesi:

CELSENTRI tedavisi ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlar aşağıda yer almaktadır. Bunların sınıflandırılmasında sistem organ sınıfı ve sıklık kullanılmıştır. Her bir sıklık grubundaistenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre listelenmiştir. Sıklık grupları şu şekildetanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila 1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri maruziyete göre düzenlenmemiştir.

Sistem organ sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan	Pnömoni, özofageal kandidiyaz
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu vekötü huylu neoplazmalar	Seyrek	Safra yolu kanseri, difüz büyük B hücreli lenfoma, Hodgkin hastalığı,kemik metastazı, karaciğermetastazı, peritoneum metastazı,nazofarengeal kanser, özofagealkarsinom
Kan ve lenf sistemi	Yaygın	Anemi
hastalıkları	Seyrek	Pansitopeni, granülositopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Depresyon, insomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Nöbetler ve nöbet bozuklukları
Kardiyak hastalıklar	Seyrek	Anjina pektoris
Vasküler hastalıklar	Yaygın olmayan	Postural hipotansiyon (bkz. Bölüm 4.4)
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Karın ağrısı, gaz şikayeti, bulantı
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek	Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışıHiperbilirünemi, gama-glutamiltransferaz artışıToksik hepatit, karaciğeryetmezliği, karaciğer sirozu, kanalkalen fosfataz artışıAlerjik özellikli karaciğeryetmezliği
Deri ve deri altı doku	Yaygın	Döküntü
hastalıkları	Seyrek/Bilinmiyor	Stevens-Johnson sendromu/Toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Yaygın olmayan Seyrek	Miyozit, kan kreatin fosfokinaz artışı Kas atrofisi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Böbrek yetmezliği, proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Yaygın	Asteni

Seçilmiş advers reaksiyonlar:

Tipik olarak tedaviden 2 ila 6 hafta sonra başlayan ve döküntü, ateş, eozinofili ve karaciğer reaksiyonlarını da içeren gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.4). Cilt ve karaciğer reaksiyonları tek başına veya birlikte görülebilir.

Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatıldığı sırada ağır bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da reziduel fırsatçı enfeksiyonlara karşı birinflamatuvar yanıt gelişebilir. Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi otoimmünbozukluklar da bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha fazladeğişkenlik gösterir ve bu olaylar tedavinin başlanmasından aylar sonra gelişebilir (bkz.Bölüm 4.4)

Özellikle genel kabul görmüş risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan ya da uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KA^T) alan hastalarda olmak üzere, osteonekroz olgularıbildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Postural hipotansiyona bağlı senkop olguları bildirilmiştir.

Laboratuvar sonuçlarında görülebilecek anormallikler

Tablo 3; insidansı >%1 olan, başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuvar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre 3-4 Anormallikleri (ACTG Kriterleri) göstermektedir.

Table 3: İnsidansı >%1 olan, MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2 çalışmalarında başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuvar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre3-4 Anormallikler (ACTG Kriterleri) (48. haftaya kadar toplu analiz)

Laboratuvar Parametresi Sınır Günde iki kez maravirok 300 mg+ OAPTN=421 * (%) Plasebo + OAPT N=207 * (%) Hepatobilyer hastalıklar Aspartat aminotransferaz >5,0x NÜS 4,8 2,9 Alanin aminotransferaz >5,0x NÜS 2,6 3,4 Total bilirubin >5,0x NÜS 5,5 5,3 Gastrointestinal hastalıklar Amilaz >2,0x NÜS 5,7 5,8 Lipaz >2,0x NÜS 4,9 6,3 Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Mutlak nötrofil sayısı <750/mm3 4,3 1,9

NÜS: Normalin Üst Sınırı

OA^T: Optimize Edilmiş Arka Plan Tedavisi

*Yüzdeler her bir laboratuvar parametresi için değerlendirilen toplam hasta sayısına dayanmaktadır.

MOTIVATE çalışmaları 96 hafta sonrasına, maravirok tedavisinin uzun dönemli etkilerini değerlendirmek için 5 yıllık bir gözlem fazı ile uzatılmıştır. Uzun Dönemli Güvenlilik/SeçiliSonlanım Noktaları (LDG/SSN) arasında maravirok tedavisi sırasında ölüm, AIDS'itanımlayan olaylar, karaciğer yetmezliği, miyokard enfarktüsü/kardiyak iskemi, maligniteler,rabdomyoliz ve diğer ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu gözlem fazında, maravirokkullanan gönüllülerde bu seçili sonlanım noktalarının oluşma sıklığı çalışmalardaki öncekizaman noktalarında gözlenen sıklıkla uyumlu olmuştur.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda ACTG kriterlerine göre evre 3 ve 4 laboratuvar anormalliklerinin sıklığı maravirok ile efavirenz tedavi grupları arasında benzer olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda verilen en yüksek doz 1200 mg'dır. Doz kısıtlayıcı advers reaksiyon ise postural hipotansiyon olmuştur.

Köpeklerde ve maymunlarda, insanda önerilen maksimum doz olan günde iki kez 300 mg kullanımında beklenen plazma konsantrasyonlarının sırası ile 6 ve 12 katı konsantrasyonlarda,QT aralığında uzama görülmüştür. Bununla birlikte, plasebo + OAPT rejimi ilekarşılaştırıldığında, önerilen dozda maravirok kullanılan Faz 3 çalışmalarında ya da özelolarak maravirokun QT aralığını uzatma olasılığını değerlendirmeye yönelik birfarmakokinetik çalışmada klinik olarak anlamlı olan bir QT uzaması gözlenmemiştir.

Tedavi:

CELSENTRI'nin doz aşımında kullanılabilecek spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı tedavisi; hastanın sırt üstü yatırılması, yaşamsal bulgularının dikkatlicedeğerlendirilmesi, kan basıncının ölçülmesi ve EKG'sinin çekilmesini içeren geneldestekleyici önlemlerden oluşmalıdır.

Gerektiği durumlarda, emilmemiş aktif maravirok kusma veya gastrik lavaj yoluyla vücuttan atılabilir. Emilmemiş etkin maddenin uzaklaştırılmasında aktif kömür de yardımcı olabilir.Maravirokun plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanması nedeniyle, bu ilacınuzaklaştırılmasında diyaliz yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiinfektifler, diğer antiviraller ATC kodu: J05AX09

Etki mekanizması:

Maravirok, “CCR5 antagonistleri” olarak adlandırılan sınıfın bir üyesidir. Maravirok, selektif olarak insan kemokin reseptörü CCR5'e bağlanarak CCR-tropik HIV-1'in hücreye girmesiniengeller.

In vitroantiviral aktivite:

Maravirokun, CXCR4'ü giriş eş-reseptörü olarak kullanan virüslere (çift-tropik ya da CXCR4 tropik virusler.Bundan böyle toplu olarak “CXCR4kullanan virüs” olarak

adlandırılacaklardır) karşı

in vitro

olarak antiviral etkinliği yoktur. 43 primer HIV1 klinik izolatında serum ayarlanmış EC90 değeri 0,57 (0,06-10,7) ng/ml olup, test edilen farklı alttürler arasında anlamlı değişiklikler yoktur. Maravirokun HIV-2'ye karşı antiviral etkinliğideğerlendirilmemiştir.

Hücre kültüründe diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kullanıldığında, maravirok kombinasyonu bir dizi NRTİ, NNRTİ, Pİ ya da HIV füzyon inhibitörü enfuvirtid ile antagonistik olmamıştır.

Direnç:

Maraviroktan viral kaçış iki yola olur: Giriş eş-reseptörü olarak CXCR4'ü kullanabilen (CXCR4 kullanan virüs) virüsün seleksiyonu ya da yalnızca CCR5'i (CCR5-tropik virüs)kullanmaya devam eden virüsün seleksiyonu.

In vitrp:,

İki CCR5-tropik virüsün (0 laboratuvar suşu, 2 klinik izolat) seri pasajlarının ardından, maraviroka duyarlılığı azalmış HIV-1 varyantları

in vitro

seleksiyona uğramıştır. Maravirokadirençli suşlar CCR5 tropik kalmaya devam etmiş ve CCR5-tropik virüsten CXCR4 kullananvirüse dönüşüm olmamıştır.

Fenotipik direnç:

Maravirokun çeşitli dilüsyonlarda kullanıldığı deneylerde, maraviroka dirençli virüsler için konsantrasyon yanıt eğrileri fenotipik olarak %100 inhibisyona ulaşmayan eğriler olmaözelliğindedir (maksimum inhibisyon yüzdesi <%100). Geleneksel IC50/IC90 kere değişiklik,bazen anlamlı olarak azalmış duyarlılığa karşın bu değerler değişmeden kalabildikleri için,fenotipik direnci ölçmekte yararlı bir parametre değildir.

Genotipik direnç:

Mutasyonların gp120 zarf glikoproteininde (CCR5 reseptörüne bağlanan viral protein) toplandığı saptanmıştır. Bu mutasyonların pozisyonları farklı izolatlar arasında tutarlı değildir.Dolayısı ile, bu mutasyonların, diğer virüslerdeki maravirok duyarlılığı ile ilişkisibilinmemektedir.

In vitro çapraz direnç:.

Nükleozit analog revers transkriptaz inhibitörlerine (NRTİ), non-nükleozit analog revers transkriptaz inhibitörlerine (N^^Tİ), proteaz inhibitörlerine (Pİ) ve enfutvitide dirençli HIV-1 klinik izolatlarının hepsi hücre kültüründe maraviroka duyarlı olmuştur.

In vitro

olarakortaya çıkan maraviroka dirençli virüsler, füzyon inhibitörü enfuvirtid ve proteaz inhibitörüsakuinavire duyarlı kalmaya devam etmiştir.

In vivo:

Daha önce tedavi görmüş hastalar

Pivot çalışmalarda (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2), hastaların %7,6'sında tarama ve başlangıç arası dönemde (4-6 haftalık bir dönem), CCR5-tropikten CXCR4-tropik virüse yada çift/karma tropik virüse geçişten kaynaklanan bir tropizm değişikliği olmuştur.

CXCR4 kullanan virüslerle başarısızlık:

Maravirok tedavisinin başarısız olduğu hastaların yaklaşık %60'ında CXCR4 kullanan virüs saptanırken plasebo+OAPT kolunda tedavinin başarısız olduğu hastalarda bu oran %6olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan CXCR4 kullanan virüsün olası kaynağını araştırmakiçin, tedavi başarısız olduğunda CXCR4 kullanan virüs saptanan 20 temsilci hastada (16 hastamaravirok kolundan ve 4 hasta plasebo+OAPT kolundan) ayrıntılı bir klon analizi yapılmıştır.Bu analiz CXCR4 kullanan virüsün başlangıçta CCR5-tropik virüsü olan bir hastadamutasyondan kaynaklanmaktan çok daha önceden var olan ve başlangıçta saptanmayan birCXCR4 kullanan virüs rezervuarından kaynaklandığını göstermiştir. Başlangıçta CCR5-tropikvirüsü olan hastalarda, CXCR4 kullanan virüs nedeni ile maravirok tedavisinin başarısızolmasını takiben yapılan bir tropizm analizi, 35 günü aşmayan bir takip süresi içinde 36hastadan 33'ünde virüs popülasyonun CCR5 tropizmine geri döndüğünü göstermiştir.

Mevcut verilere göre, CXCR4 kullanan virüs nedeni ile tedavi başarısız olduğu sırada diğer antiviral ilaçlara direnç kalıbı, başlangıçtaki CCR5-tropik popülasyonun direnç kalıbınabenzer görünmektedir. Bu nedenle, tedavi rejiminin seçiminde, daha önce saptanmamışCXCR4 kullanan popülasyonunun (yani minör viral popülasyon) bir kısmını oluşturanvirüslerin CCR5-tropik popülasyonun direnç kalıbı ile aynı direnç kalıbını taşıdıklarıvarsayılmalıdır.

CCR5-tropik virüse bağlı başarısızlık:

Fenotipik direnç:

Maravirok tedavisinin başarısız olduğu sırada CCR5-tropik virüsü olan 58 hastadan 22'sinde virüsün maraviroka duyarlılığı azalmıştır. Kalan 36 hastayı temsil eden grupta yapılanaraştırmada, viroloji analizi sonucu virüsün maraviroka duyarlılığının azaldığına dair bir kanıtbelirlenmemiştir. Bu ikinci grupta, düşük tedavi uyumu ile ilgili belirteçler (düşük vedeğişkenlik gösteren ilaç seviyeleri ve hesaplanan OAPT rezidüel duyarlılık skorunun sıklıklayüksek olması) olmuştur. Yalnızca CCR5-virüsü tedavisinin başarısız olduğu hastalarda, eğermaksimum inhibisyon yüzdesi (MPI) >%95 (Phenosense Entry testi) ise, maravirokun halenaktif olduğu düşünülmelidir. MPI değerleri <%95 olan virüslerin

in vivo

reziduel aktivitesibelirlenmemiştir.

Genotipik direnç:

Maravirok içeren tedavi gören hastaların oldukça az bir miktarında fenotipik direnç ile tedavi başarısız olmuştur (maksimum inhibisyon yüzdesinin <%95 olduğu ilaç bağlı CCR5kullanabilme durumu). Bugüne dek bir mutasyon signatürü bulunmamıştır. Tespit edilmişolan gp120 aminoasit değişimleri duruma bağlı olup, maravirok duyarlılığı açısındankendiliğinden öngörülememektedir.

Klinik sonuçlar:

Daha önce tedavi görmüş CCR5-tropik virüsü ile enfekte hastalarda sonuçlar:

Monogram Trofile Testi ile tespit edilmiş CCR5 tropik HIV-1 ile enfekte hastalarda maravirokun (diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon şeklinde) plazma HIV RNAseviyeleri ve CD4+ hücre sayısı üzerindeki klinik etkililiği, iki pivotal, randomize, çift kör,çok merkezli çalışmada (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2, n=1076) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalar için seçilen hastalar, daha önce en az 3 antiretroviral tıbbi ürün sınıfı (>1 nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ), >1 nükleozit dışı revers transkriptazinhibitörleri (NNRTİ), >2 proteaz inhibitörleri (Pİ), ve/veya enfurvirtid) ile tedavi görmüş yada her bir sınıfın en az bir üyesine dirençli olduğu belgelenmiş hastalar olmuştur. Hastalar,2:2:1 oranında günde tek doz maravirok 300 mg (doz eşdeğeri) ya da günde iki kez maravirok300 mg (doz eşdeğeri) ya da günde iki kez plasebo + 3 ila 6 antiretroviral tıbbi üründenoluşan (düşük doz ritonavir dışında) optimize arka plan tedavisi gruplarına randomizeedilmişlerdir. OAPT hastanın önceki tedavi öyküsüne ve başlangıçtaki genotipik ve fenotipikviral direnç ölçümlerine göre seçilmiştir.

Tablo 4: Hastaların demografik ve başlangıç özellikleri (toplanmış çalışmalar (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2))

Demografik ve başlangıç özellikleri Günde iki kez Maravirok300 mg + OAPT Plasebo + OAPT N = 426 N = 209 Yaş (yıl) (Aralık, yıl) 46,3 21-73 45,7 29-72 Erkek cinsiyet %89,7 %88,5 Irk (beyaz/zenci/diğer) %85,2 / %12 / %2,8 %85,2 / %12,4 / %2,4 Ortalama başlangıç HIV-1 RNA (logıo kopya/ml) 4,85 4,86 Medyan başlangıç CD4+ hücre Sayısı (hücre/mm3) (Aralık hücre/mm3) 166,8 (2,0-820,0) 171,3 (1,0-675,0) Taramadaki viral yük >100.000 kopya/ml 179 (%42,0) 84 (%40,2) Başlangıç CD4+ hücre sayısı <200 hücre/mm3 250 (%58,7) 118 (%56,5) GSS skorlarına göre hasta sayısı (yüzde): 012 >3 102 (%23,9) 138 (%32,4)80 (%18,8)104 (%24,4) 51 (%24,4) 53 (%25,4)41 (%19,6)59 (%28,2)

^GeneSeq direnç testine göre.

Beyaz ırk dışındaki etnik kökenlerden sınırlı sayıda hasta pivot çalışmalara dahil edilmiştir. Bu nedenle, bu hasta popülasyonlarına ait veriler son derece kısıtlıdır.

Çift/Karma tropik ya da CXCR4 ile sonlanan bir tropizm değişikliği nedeni ile tedavinin başarısız olduğu hastalarda, CD4+ hücre sayısında başlangıçtan itibaren ortalama artış, gündeiki kez maravirok 300 mg + OAPT (+56 hücre/mm³) grubunda, tropizme bakmasızın plasebo+ OAPT grubunda başarısız olunan hastalarda belirlenenden (+13,8 hücre/mm³) daha yüksekolmuştur.

Tablo 5: 48. haftada etkililik sonuçları (toplanmış çalışmalar (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2))

Sonuç	Günde 2 kez Maravirok 300 mg+ OAPTN=426	Plasebo + OAPT N=209	Fark1 (Güven Aralığı2)
HIV-1 RNA Başlangıca göre ortalama değişiklik (log kopya/mL)	-1,837	-0,785	-1,055 (-1,327, -0,783)
HIV-1 RNA <400 kopya/mL olan hastalarınyüzdesi	%56,1	%22,5	Olasılıklar Oranı: 4,76 (3,24, 7,00)
HIV-1 RNA <50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi	%45,5	%16,7	Olasılıklar Oranı: 4,49 (2,96, 6,83)
CD4+ hücre sayısı Başlangıca göre ortalamadeğişiklik(Hücre/pL)	122,78	59,17	63,13 (44,28, 81,99)2

¹ p-değerleri <0,0001

² Güven aralığı %97,5 olan HIV-1 RNA'da başlangıca göre ortalama değişiklik dışında tüm etkililik sonlanım noktaları için güven aralığı %95 olmuştur.

MOTIVATE çalışmalarının tropizmi taramak için daha duyarlı bir test kullanarak (Trofile ES) yapılan bir retrospektif analizinde, başlangıçta yalnızca CCR5 tropik virüs saptanan hastalardayanıt oranları (48. haftada <50 kopya/ml) maravirok + OAPT ile tedavi edilen hastalarda(n=328) %48,2 ve plasebo+OAPT ile tedavi edilenlerde (n=178) %16,3 olmuştur.

Analiz edilen tüm hasta alt gruplarında günde iki kez maravirok 300 mg + OAPT, plasebo+OAPT rejiminden üstün olmuştur (bkz Tablo 6). En kötü sonuçlar, başlangıçta CD4+sayısı çok düşük hastalarda ( <50 hücre/pl) elde edilmiştir. Bu alt grupta yaygın direnç vebaşlangıçta yüksek viral yük gibi yüksek derecede kötü progrostik belirteçler olmuştur.Bununla birlikte, plasebo+ OAPT tedavisi ile karşılaştırıldığında, maravirok ile anlamlı olarakdaha fazla yarar sağlandığı gösterilmiştir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Alt gruplara göre 48. haftada <50 kopya/ml'e ulaşılan hasta oranları (toplanmış çalışmalar (MOTIVATE 1ve MOTIVATE 2))

Altgruplar HIV-1 RNA <50 kopya/ml Günde iki kez Maravirok Plasebo + OAPT 300 mg + OAPT N=426 N=209 Taramada HIV-1 RNA (kopya/ml): <100.000 % 58,4 %34,7 %26,0 %9,5 >100.000 Başlangıç CD4+ (hücre/uL): <50 %16,5 %2,6 50-100 %36,4 %12,0 101-200 %56,7 %21,8 201-350 %57,8 %21,0 >350 %72,9 %38,5 OAPT'ta bulunan aktif ARV sayısı 1: 0 %32,7 %2,0 1 %44,5 %7,4 2 %58,2 %31,7 >3 %62 %38,6

^GSS'ya göre.

Daha önce tedavi görmüş, CCR5-tropik olmayan virüs ile enfekte hastalarda yapılan çalışmalar:

Çalışma A4001029; MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2 çalışmalarına benzer tasarımda, çift/karma ya da CXCR4 tropik HIV-1 ile enfekte hastalarda yapılan bir araştırma olmuştur.Bu çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, maravirok kullanımı HIV 1 RNA'daki anlamlıdüşüş ile bağlantılı olmamıştır ve CD4+ hücre sayısı üzerinde bir advers etki görülmemiştir.

Daha önce tedavi görmemiş, CCR5-tropik virüs ile enfekte hastalarda yapılan çalışmalar:

Randomize, çift kör bir çalışmada (MERIT), her ikisi de zidovudin/lamivudin ilekombinasyon şeklinde olmak üzere, maravirok ve efavirenz karşılaştırılmıştır (n=721, 1:1). 48haftalık tedaviden sonra, HIV-1 RNA <50 kopya/ml sonlanım noktasına erişme açısından,maravirokun efavirenzden daha aşağıda olmadığı gösterilememiştir (sırasıyla %65,3'e karşı %69,3, alt güven sınırı -%11,9). Etkili olmaması nedeni ile daha yüksek sayıda maravirokkullanan hasta tedaviyi bırakmıştır (43'e karşın 15) ve etkililiğin görülmediği hastalararasında NRTİ direnci (başta lamivudin) kazanan hasta oranı maravirok kolunda daha yüksekolmuştur. Advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakanların oranı maravirok kullananhastalarda daha düşük olmuştur (15'e karşın 49).

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü ile eşzamanlı enfeksiyon görülen hastalarda yapılan çalışmalar:

HIV RNA'sı değeri <50 kopya/ml olan, Hepatit C ve/veya Hepatit B virüsü ile eşzamanlı enfeksiyon görülen CCR5-tropik HIV-1 enfeksiyonlu gönüllülerde diğer antiretroviral ajanlarile kombinasyon halinde maravirokun hepatik güvenliliği çok merkezli, randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Maravirok grubuna 70 gönüllü (Child-Pugh Sınıf A, n=64; Child-Pugh Sınıf B, n=6) randomize edilirken, plasebo grubuna 67gönüllü (Child-Pugh Sınıf A, n=59; Child-Pugh Sınıf B, n=8) randomize edilmiştir.

Birincil hedef, 48. haftada Derece 3 ve 4 ALT anomalilerinin (başlangıç ALT değeri <normalin üst sınırı (ULN) ise >5x ULN veya başlangıç ALT değeri >ULN ise >3,5xbaşlangıç) insidansını değerlendirmektir. 48. hafta itibariyle her bir tedavi kolundan birgönüllü birincil sonlanım noktasına ulaşmıştır (plasebo kolu için 8. hafta ve maravirok koluiçin 36. hafta).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Maravirokun emilimi çoklu zirveler ile değişkendir. Sağlıklı gönüllülere tek doz 300 mg tablet verilmesini takiben, maravirok plazma konsantrasyonlarında medyan zirveye 2. saatteulaşılır (aralık 0,5-4 saat). Doz aralığının üzerinde oral maravirok farmakokinetiği doza bağlıdeğildir. 100 mg'lik bir dozun mutlak biyoyararlılığı %23 olup, 300 mg'lik dozda bunun %33olması beklenir. Maravirok, hücre dışına atılımda taşıyıcı olan P-glikoprotein için birsubstrattır.

300 mg'lık tabletin yüksek yağ içeren bir kahvaltı ile eş zamanlı verilmesi maravirokun Cmaks değerini ve EAA'yı %33 oranında azaltmıştır. Tablet formu ile yapılan çalışmalar, dahayüksek dozlardaki gıda etkisinde azalma göstermiştir.

Tablet formunun kullanıldığı çalışmalarda gıda kısıtlaması yapılmamıştır. Çalışmalar, tok veya aç karnına kullanım durumu ile ilişkili herhangi bir etkililik veya güvenlilik sorunugöstermemiştir. Bu nedenle, maravirok önerilen dozlarda gıda ile birlikte veya tek başınakullanılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Maravirok insan plazma proteinlerine bağlıdır (yaklaşık %76 oranında) ve albümin ve alfa-1 asit glikoproteine karşı orta düzeyde afinite sergiler. Maravirokun dağılım hacmi yaklaşık 194litredir.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda yapılan çalışmalar ve insan karaciğer mikrozomları ve eksprese edilen enzimler ile yapılan

in vitroIn vitroIn vitro

çalışmalar aynı zamanda polimorfik enzimler olanCYP2C9, CYP2D6 ve

CYP2C19'un maravirok metabolizmasına anlamlı bir katkısı olmadığını göstermiştir.

Maravirok, 300 mg'lık tek oral dozdan sonra kan dolaşımında bulunan major bileşendir (radyoaktivitenin yaklaşık %42'si). İnsanlarda dolaşımdaki en önemli metabolit N-dealkilasyon ile oluşan bir ikincil amindir (radyoaktivitenin yaklaşık %22'si). Bu polarmetabolitin önemli bir farmakolojik aktivitesi yoktur. Diğer metabolitler mono-oksidasyonürünüdür ve plazma radyoaktivitesinde yalnızca minör bileşenlerdir.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş tek doz 300 mg maravirok kullanılarak bir kütle dengesi/atılım çalışması yapılmıştır. 168 saatte radyoaktif işaretin yaklaşık %20'si idrarda, %76'sı feçestesaptanmıştır. İdrarda (dozun ortalama %8'i) ve feçeste (dozun ortalama % 25'i) bulunan enönemli bileşen maraviroktur. Kalan doz metabolit olarak atılır. İntravenöz yoldan verilmesinitakiben (30 mg), maravirokun yarılanma ömrü 13,2 saattir; dozun %22'si değişmeden idrarlaatılır ve toplam klirens ve böbrek klirensi sırasıyla 44,0 l/saat ve 10,17 l/saattir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda maravirokun farmakokinetiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar

:

Faz 1/2a ve Faz 3 çalışmalarının popülasyon analizi (16-65 yaş) yapılmıştır ve yaşın bir etkisi gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Bir çalışmada, tek doz 300 mg maravirokun şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika, n=6) ya da son evre böbrek hastalığı (ESRD) olan gönüllülerdekifarmakokineği sağlıklı gönüllülerdeki (n=6) ile karşılaştırılmıştır. Maravirok için EAAsonsuz(% CV) geometrik ortalaması aşağıdaki gibidir:

Sağlıklı gönüllüler (normal böbrek fonksiyonu) 1348,4 ng s/ml (%61); şiddetli böbrek yetmezliği 4367,7 ng s/ml (%52); ESRD (diyaliz sonrası doz) 2677,4 ng s/ml (%40) veESRD (diyaliz öncesi doz) 2805,5 ng s/ml (%45).Cmaks değerleri (% CV) sağlıklı

gönüllülerde (normal böbrek fonksiyonu) 335,6 ng/ml (%87); şiddetli böbrek yetmezliğinde 801,2 ng/ml (%56); ESRD'de 576,7 ng/ml (%51) (diyaliz sonrası doz) ve 478,5 ng/ml (%38(diyaliz öncesi doz) olmuştur. Diyalizin ESRD hastalarında kan seviyelerine etkisi çok küçükolmuştur. 300 mg'lık tek doz maravirok ile şiddetli böbrek yetmezliği ve ESRD'de gözlenenseviyeler, normal böbrek fonksiyonuna sahip sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalardagözlenen aralık içinde olmuştur. Bu nedenle, beraberinde güçlü bir CYP3A4 inhibitörüolmadığı takdirde maravirok kullanan böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlamasına gerekyoktur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Ek olarak, hafif böbrek yetmezliği (CLcr >50 ve <80 ml/dakika, n=6) ve orta derecede böbrek yetmezliği (CLcr >30 ve <50 ml/dakika, n=6) olan gönüllülerde günde iki kezsakuinavir/ritonavir 1000/100 mg (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ile kombine olarak verilençoklu doz maravirokun farmakokinetiği yedi gün boyunca sağlıklı gönüllülerle (n=6)karşılaştırılmıştır. Gönüllüler farklı doz sıklıklarında 150 mg maravirok almışlardır (sağlıklıgönüllüler her 12 saatte bir; hafif böbrek yetmezliği olanlar her 24 saatte bir; orta dereceliböbrek yetmezliği olanlar her 48 saatte bir). 24 saat boyunca maravirokun ortalamakonsantrasyonu (Cavg) normal böbrek fonksiyonu, hafif böbrek yetmezliği ve orta dereceliböbrek yetmezliği olan deneklerde sırası ile 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml, ve 223,7 ng/mlolmuştur. Orta dereceli böbrek yetmezliği olan deneklerde 24-48 saat Cavg maravirok düşükolmuştur (Cavg: 32.8 ng/ml). Bu nedenle, böbrek yetmezliği hastalarında 24 saatten uzun dozsıklıkları 24-48 saat arasında yetersız kan seviyelerine neden olabilir.

Maraviroku güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanan renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Maravirok, başlıca karaciğerde metabolize ve elimine edilir. Bir çalışmada, 300mg'lık günde tek doz maravirokun hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, n=8) ve orta derecelikaraciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B, n=8) olan hastalardaki farmakokinetiği sağlıklıgönüllülerdeki karşılaştırılmıştır (n=8). Cmaks ve EAAson geometrik ortalaması, normalkaraciğer fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliğindesırasıyla %11 ve %25 ve orta dereceli böbrek yetmezliğinde ise sırası ile %32 ve %46 dahayüksek bulunmuştur. Orta dereceli karaciğer yetmezliğinin etkileri, metabolik kapasitesiazalmış hastalarla ilgili verilerin kısıtlılığı ve bu hastalardaki yüksek böbrek klirensi nedeniile tam değerlendirilemeyebilir. Bu nedenle, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda maravirokun farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Beyaz, Asya kökenli ve zenci gönüllülerde ırkları ile ilgili farklılık gözlenmemiştir. Diğer ırklarda farmakokinetik değerlendirilmemiştir.

Cinsiyet:

Cinsiyet ile ilgili farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir.

Farmakogenomik:

Maravirokun farmakokinetiği CYP3A5 aktivitesine ve ekspresyon seviyesine bağlıdır ve genetik varyasyona göre düzenlenebilir. Fonksiyonel CYP3A5 (CYP3A5*1 alleli) olankişilerde, CYP3A5 aktivite defekti (örneğin; CYP3A5*3, CYP3A5*6 ve CYP3A5*7)olanlarla karşılaştırıldığında, maraviroka maruziyette azalma görülmüştür. CYP3A5 allelsıklığı etnisiteye bağlıdır: Beyazların çoğu (yaklaşık %90) CYP3A5 substratlarının zayıfmetabolizörleridir (fonksiyonel CYP3A5 allellerinin hiçbir kopyası bulunmamaktadır);Afrika-Amerikalıların yaklaşık %40'ı ve Sahraaltı Afrikalıların %70'i ise büyükmetabolizörlerdir (fonksiyonel CYP3A5 allellerinin iki kopyası bulunmaktadır).

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen bir Faz 1 çalışmasında, büyük maravirok metabolizması sunan bir CYP3A5 genotipi bulunan siyahlar (2 CYP3A5*1 alleli; n=12) günde iki kez 300mg maravirok dozunda, zayıf maravirok metabolizması sunan CYP3A5 genotipi (CYP3A5*1alleli olmayan) bulunan siyahlar (n=11) ve beyazlar (n=12) ile karşılaştırıldığında, sırasıyla%37 ve %26 daha düşük EAA değerleri göstermiştir. Büyük ve zayıf CYP3A5metabolizörleri arasındaki maravirok maruziyeti farklılığı, maravirok ve güçlü bir CYP3Ainhibitörü birlikte uygulandığında azalmıştır: Darunavir/Kobistat (800/150 mg) varlığındagünde bir kez 150 mg maravirok dozunda büyük CYP3A5 metabolizörleri (n=12), zayıfCYP3A5 metabolizörleri (n=11) karşılaştırıldığında, %17 daha düşük EAA değerigöstermiştir.

Faz 1 çalışmasındaki tüm gönüllüler, daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde yapılan Faz 3 çalışmasındaki (MERIT) maravirok (75 ng/ml) ile yakın maksimum virolojik etkililiklebağlantılı olduğu görülen Cavg konsantrasyonlarına ulaşmıştır. Bu yüzden, ırka bağlı CYP3A5genotip prevelansındaki farklılıklara karşın, CYP3A5 genotipinin maravirok maruziyetiüzerindeki etkisinin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve dolayısıyla CYP3A5genotipi, ırk veya etnisiteye göre maravirok doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Birincil farmakolojik etkinlik (CCR5 reseptör afinitesi) maymunda görülmüş (%100 reseptör işgal oranı); fare, sıçan, tavşan ve köpekte kısıtlı olmuştur. Genetik delesyonu nedeni ileCCR5 reseptörleri bulunmayan fare ve insanlarda anlamlı advers sonuçlar bildirilmemiştir.

In vitroin vivo

çalışmalar; maravirokun tedavi edici dozlarının üzerindeki dozlarda, aritmi belirtisi olmaksızın, QTc aralığını uzatma potansiyeli olduğunu göstermiştir.

Sıçanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında, toksisite için birincil hedef organ karaciğer olarak belirlenmiştir (transaminazlarda artış, safra kanalı hiperplazisi venekroz).

Maravirok karsinojenik potansiyeli açısından 6 ay süreli bir transgenik fare çalışması ve sıçanlarla yapılan 24 haftalık bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 300 mgdozunda insanların maruz kaldığı seviyelerin 7 ila 39 katı (bağlanmamış EAA 0-24 saatlikölçüm) sistemik seviyelerde, farede tümör insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışbildirilmemiştir. Sıçanlarda, insanda beklenilen maruziyetin 21 katı seviyesindeki sistemikmaruziyette maravirok verilmesi, tiroit adenomu ve beraberinde karaciğerde uyum sağlayıcıdeğişikliklere neden olmuştur. Bu bulguların insanlarla ilgisi düşüktür. Ek olarak, insanlardabeklenen serbest seviyelerin en az 15 katı sistemik seviyelerle yapılan bir çalışmada,sıçanlarda kolanjiosarkoma (900 mg/kg doz seviyesinde erkeklerde 2/60 oranında) vekolanjioma (500 mg/kg doz seviyesinde dişilerde 1/60 oranında) bildirilmiştir.

Bakteriyel revers mutasyon, insan lenfositlerinde kromozom mutasyonları ve sıçan kemik iliği mikronukleusu çalışması dahil bir dizi

in vitroin vivo

deneyde maravirok mutajenik ya dagenotoksik olmamıştır.

Maravirok, erkek ve dişi sıçanlarda çiftleşme ve fertiliteyi bozmamıştır ve 1000 mg/kg dozlarına kadar maravirok verilen erkeklerde spermi etkilememiştir. Bu doz seviyesi, gündeiki kez 300 mg uygulama ile oluşan tahmini serbest klinik EAA'nın 39 katına denkdüşmektedir.

Embriyofetal gelişim çalışmaları, fareler ve tavşanlarda günde iki kez 300 mg uygulama ile oluşan tahmini serbest klinik EAA'nın yaklaşık 34 ila 39 katı dozlarda yapılmıştır. Tavşanda,anneye toksik dozlarda 7 fetüste ve bir fetüste de bu dozun yarısına denk düşen 75 mg/kg'lıkdozda dış anomaliler gelişmiştir

Doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmaları farelerde günde iki kez 300 mg uygulama ile oluşan tahmini serbest klinik EAA'nın yaklaşık 27 katı dozlarda yapılmıştır. Gerek yetişmedöneminde gerekse erişkin erkek sıçanlarda haraketlilikte artış görülürken dişilerde herhangibir etki görülmemiştir. Bu yavrularla ilgili fertilite ve üreme performansı dahil diğer gelişmeparametreleri anneye maravirok uygulanmasından etkilenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selülöz Anhidroz kalsiyum hidrojen fosfatSodyum nişasta glikolatMagnezyum stearatPoli (vinil alkol)

Titanyum dioksit Makrogol 3350Talk

Soya lesitini

İndigo karmin alüminyum lake (E132)

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli alüminyum/polietilen tereftalat (PET) kapak folyolu polivinil klorür (PVC) blister ambalajlarda 150 mg ya da 300 mg dozlarında 30, 60, 90 ya da 180 (2 x 90) adet filmkaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0212 339 44 00Faks: 0212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

2016/661

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 22.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 04.10.2021

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI