4.KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

• Dekompanse karaciğer sirozunun olmadığı durumlarda primer biliyer sirozun(primer biliyer kolanjit) tedavisinde.

• Safra taşı bulunmasına rağmen, safra kesesi fonksiyonlarının devam ettiğihastalarda,

• Çapı 15 mm'den küçük ve X-ışını görüntülerinde gölgeli olmayan (radiolucent)kolesterol safra taşlarının eritilmesinde,

• Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profilaksisinde,

• Gebeliğin intrahepatik kolestazında,

• Kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Farklı endikasyonlar için önerilen günlük dozlar şunlardır:

• Primer biliyer sirozun (PBS) tedavisinde:

Günlük dozaj 14±2 mg ursodeoksikolik asit/kg (vücut ağırlığı) (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

• Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

10 mg/kg/gün ursodeoksikolik asit (Akşamları yatmadan önce tek seferde )

• Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profilaksisinde:

10-15 mg/kg/gün (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

• Gebeliğin intrahepatik kolestazında:

10-20 mg/kg/gün (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

• Kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde:

6 yaş ve üzeri çocuklar ve erişkinlerde 20 mg/kg/gün (2-3 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde) gerektiğinde 30 mg/kg/gün'e çıkartılabilir.

• Yutma zorluğu olan hastalarda ursodeoksikolik asidin kullanılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

Her gece yatmadan önce kapsüller bir miktar sıvı ile çiğnemeden yutulmalıdır.

Kolesterol safra kesesi taşlarının erimesi için genellikle 6 - 24 ay arasında süreye ihtiyaç vardır. Eğer 12 aylık tedaviyi takiben safra taşı büyüklüğünde bir azalma olmamış ise,tedaviye devam edilmemelidir.

6 aylık aralarla, ultrason veya X-ışını ile tedavinin başarısı kontrol edilmelidir. Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde:
İlk 3 aylık tedavide, URSABAY gün içinde bölünmüş olarak alınmalıdır. Karaciğer değerlerinde iyileşme olduğunda, günlük doz gece yatmadan önce bir defada alınabilir.Primer biliyer sirozda URSABAY'ın kullanımı için bir süre kısıtlaması yoktur.

Primer biliyer sirozlu hastalarda, seyrek vakalarda, tedavi başlangıcında hastalığın semptomlarında (kaşıntı v.b gibi) kötüleşme görülebilir. Böyle bir durum meydana gelir iseU^SABAY tedavisine günde 1 kapsül ile devam edilir. Ve her hafta günlük doz 1 kapsülarttırılarak önerilen doza kadar çıkılır.

Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profilaksisinde, gebeliğin intrahepatik kolestazında, kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde kullanma sıklığıve süresi hekimin kararına göre planlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Kapsüller düzenli olarak alınmalıdır.

• Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

Kapsüller, gece yatmadan önce bir miktar sıvı ile çiğnenmeden yutulmalıdır.

• Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde:

Kapsüller, bir miktar sıvı ile çiğnenmeden yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerKaraciğer yetmezliği:

'Pozoloji ve uygulama şekli' bölümünde yer alan "Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde" başlıklı dozaj önerilerine bakınız.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin herhangi bir öneri bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

URSABAY'ın kullanımında yaş sınırlaması yoktur. Pediyatrik popülasyonda etkililik ve güvenlilik konusunda yeterli kanıt mevcut değildir. URSABAY kullanımı vücut ağırlığınave hastanın durumuna bağlıdır. 6 yaşın altındaki çocuklarda ursodeoksikolik asidinsüspansiyon formu kullanılabilir.

Geriyatrik popülasyon:

URSABAY'ın kullanımında yaş sınırlaması yoktur. Yetişkinler için verilen pozoloji ve uygulama şekli geriyatrik popülasyon için de geçerlidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

URSABAY aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

- Ursodeoksikolik asit gibi safra asitlerine veya URSABAY'ın yardımcı maddelerindenherhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

- Safra kesesi veya yollarının akut inflamasyonu,

- Safra yolları tıkanıklığında (ana safra kanalı veya sistik kanal tıkanıklığı),

- Sık biliyer kolik atakları,

- Radyoopak kalsifıye safra kesesitaşı,

- Safra kesesi kontraktilite bozukluğu,

- Aktif gastrik veya duodenal ülserleri olan hastalarda veya safra asitlerinin enterohepatikdolaşımını engelleyen bağırsak veya hepatik bozuklukları olan hastalarda örn. ilealrezeksiyon ve stoma, rejyonel ileit, ekstrahepatik kolestaz, ciddi ve akut karaciğerhastalıkları.

6-18 yaş arası çocuklarda kistik fibrozis ile ilişkili hepatobiliyer bozuklukların tedavisinde kullanıldığında:

- Safra atrezisi olan çocuklarda başarısız portoenterostomi veya safra akışının iyi gerikazanımı olmadığı durumlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

URSABAY doktor kontrolü altında kullanılmalıdır.

Tedavinin ilk üç ayında, karaciğer fonksiyon testleri [AST (SGOT), ALT (SGPT) ve y-GT] 4 haftalık aralıklarla, daha sonra 3 ayda bir kez olmak üzere hekim tarafından kontroledilmelidir. Bu izleme, primer biliyer siroz için tedavi edilen hastaların tedaviye yanıt veripvermeyeceğini hızlı bir şekilde göstermekle beraber özellikle ileri aşamalardaki hastalardaherhangi bir karaciğer fonksiyon bozukluğunun erken teşhisini sağlayacaktır.

Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

Safra taşının terapötik gelişimini değerlendirmek ve büyüklüğüne bağlı olarak, safra taşlarında kalsifikasyon oluşumunu saptamak amacıyla, tedavinin başlamasından 6-10 aysonra oral kolesistografı ile safra kesesi görülmeli; ayakta ve yatarak ultrasonografıkinceleme ile tıkanıklık açısından izlenmelidir.

URSABAY, safra kesesi X-ışını görüntülemesinde görülemeyen veya kalsifiye safra kesesi taşı olan, safra kesesi kontraktilitesi bozuk ya da sık biliyer kolik atakları geçiren hastalardakullanılmamalıdır.

Safra taşlarının eritilmesi için ursodeoksikolik asit alan kadın hastalar, hormonal doğum kontrol ilaçları, safra taşı oluşumunu artırabileceğinden, hormonal olmayan doğum kontrolyöntemi kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

İleri evre primer biliyer sirozun (PBS) tedavisinde kullanıldığında;

Çok seyrek vakalarda, hepatik sirozun dekompansasyonu görülebilir. Tedavi kesildiğinde kısmen geri döner.

PBS olan hastalarda, seyrek vakalarda klinik belirtiler, tedavinin başlangıcında kötüleşebilir;

örneğin kaşıntı artabilir. Bu durumda, URSABAY'ın dozu günde bir kapsüle indirilmeli ve daha sonra kademeli olarak Bölüm 4.2'de belirtildiği gibi tekrar artırılmalıdır.

Hastada ishal ortaya çıkarsa doz azaltılmalı, ishal devam ederse tedavi sonlandırılmalıdır.

Diyetle aşırı miktarda kalori ve kolesterol alımından kaçınılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

U^SABAY, kolestiramin, kolestipol veya alüminyum hidroksit ve/veya simektit (alüminyum oksit) içeren antasidler ile eş zamanlı kullanılmamalıdır. Çünkü bu ürünlerbağırsakta ursodeoksikolik asidi bağlar ve bu nedenle emilimini ve etkisini engeller. Eğer builaçlardan birinin kullanılması gerekliyse, URSABAY'dan en az 2 saat önce veya 2 saatsonra kullanılmalıdır.

URSABAY, siklosporinin bağırsaktan emilimini etkileyebilir. Bu yüzden siklosporin tedavisi gören hastaların, siklosporin kan seviyeleri doktorları tarafından kontrol edilmeli vegerek görülürse siklosporin dozu ayarlanmalıdır.

URSABAY izole vakalarda siprofloksasinin emilimini azaltabilir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, ursodeoksikolik asit (500 mg/gün) ile rosuvastatinin (20 mg/gün) birlikte kullanımı, rosuvastatinin plazma seviyelerindehafifçe yükselmeye neden olmuştur. Diğer statinler ile ilgili bu etkileşimin klinik ilişkisi debilinmemektedir.

Sağlıklı gönüllülerde, ursodeoksikolik asidin, kalsiyum antagonisti nitrendipinin pik plazma konsantrasyonlarını (Cmaks) ve eğri altında kalan alanını (EAA) azalttığı görülmüştür.Nitrendipin ve ursodeoksikolik asidin birlikte kullanımına ait sonuçların yakın takibiönerilmektedir. Nitrendipin dozunda artış gerekebilir. Dapsonun terapötik etkisinin deazaldığı ile ilgili etkileşim bildirilmiştir.

Bu gözlemler ile birlikte

in vitro

bulgular, ursodeoksikolik asidin sitokrom P450 3A enzimlerini indüklediğini göstermiştir. Bununla birlikte indüksiyon, bilinen bir sitokromP450 3A substratı olan budesonid ile tasarlanmış etkileşim çalışmasında gözlemlenmemiştir.

Östrojenik hormonlar ve klofibrat gibi kan kolesterol düşürücü ilaçlar, hepatik kolestrol salınımını artırabilir ve böylece safra taşının eritilmesinde ursodeoksikolik asidin karşıtetkisi olan safra taşı oluşumunu tetikleyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, sadece güvenilir doğum kontrolü kaydı ile tedavi edilmelidir,

Hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri veya düşük doz östrojen içeren doğum kontrol ilaçları önerilir. Safra taşının eritilmesi için ursodeoksikolik asit alan hastalar,hormonal doğum kontrol ilaçları safra taşı oluşumunu kolaylaştırabildiğinden, hormonalolmayan etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Açıkça gerekli olmadıkça gebelik döneminde ursodeoksikolik asit kullanılmamalıdır. Tedaviye başlanmadan önce gebelik söz konusu olmadığından emin olunmalıdır.URSABAY'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar, gebeliğin erken fazında üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Ursodeoksikolik asidin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına ya da ursodeoksikolik asit tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve URSABAY tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Az sayıdaki yayında, anne sütüne geçen ursodeoksikolik asit düzeyleri, çok düşük çıkmıştır ve muhtemelen emzirilen bebekler üzerinde herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, ursodeoksikolik asidin fertilite üzerine bir etkisini göstermemiştir (bkz. Bölüm 5,3). Ursodeoksikolik asit ile tedaviyi takiben, ilacın fertilite üzerine etkisini göstereninsan çalışması yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

URSABAY'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi vardır,

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers etkiler sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100), seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmeyen (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Ursodeoksikolik asit tedavisi sırasında dışkıda yumuşama ve ishal.

Çok seyrek: Primer biliyer siroz tedavisi sırasında; şiddetli sağ üst karın ağrısı.

Hepato-bilier hastalıklar:

Çok seyrek: Ursodeoksikolik asit tedavisi sırasında safra taşlarının kalsifikasyonu, ileri evre PBS tedavisi sırasında dekompanse hepatik siroz (ileri evredeki primer biliyer sirozuntedavisi kesildikten sonra kısmi gerileme görülmüştür).

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok seyrek: Ürtiker.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımında ishal meydana gelebilir. Genellikle ursodeoksikolik asidin emilimi doz arttıkça azaldığı için, alınan miktarın çoğu dışkı ile atılır, bu nedenle doz aşımının diğerbelirtileri beklenmemektedir.

Spesifik önlem gerekmemektedir ve ishal, sıvı ve elektrolit dengesinin yeniden sağlanmasıyla semptomatik olarak tedavi edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Primer sklerozan kolanjiti olan hastalarda (endikasyon dışı kullanımı) uzun dönem yüksek doz ursodeoksikolik asit tedavisi (28-30 mg/kg vücut ağırlığı/gün), daha yüksek orandaciddi advers olaylara neden olmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sindirim sistemi ve metabolizma/ Safra asitleri ve türevleri ATC kodu: A05AA02

Ursodeoksikolik asit düşük miktarlarda insan safrasında mevcuttur.

Ağızdan alınan ursodeoksikolik asit; barsaktan kolesterol emilimini engelleyerek ve safraya kolesterol atılımını azaltarak, safranın kolesterolle doymasını azaltır. Kolesterol safra taşları,kolesterolün dağılımına ve likit kristal oluşumuna bağlı olarak, zaman içerisinde kademeliolarak çözünür.

Güncel bilgilere göre, ursodeoksikolik asidin hepatik ve kolestatik hastalıklardaki etkisinin lipofilik, deterjan benzeri ve toksik özellikteki safra asitlerinin yerini hidrofilik, sito-protektif, non-toksik ursodeoksikolik asidin alması, hepatositlerin salgılama kapasitelerininartması ve immünolojik düzenleyici süreçler sayesinde olduğu düşünülmektedir.

6-18 yaş arası çocuklarda kistik fibrozis ile ilişkili hepatobiliyer bozuklukların tedavisinde kullanıldığında:

Safra atrezisi olan çocuklarda başarısız portoenterostomi veya safra akışının iyi geri kazanımı olmadığı durumlarda

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

:

Oral alınan ursodeoksikolik asit jejunumdan ve ileumun üst kısmından pasif transport ile terminal ileumdan ise aktif transport ile hızla emilir. Emilim, genellikle uygulanan dozun %60-80'i oranındadır. Karaciğerden ilk geçiş klirensi % 60'a yakındır.

Dağılım:

Emilimden sonra safra asidinin hemen hemen hepsi glisin ve taurin amino asidi ile karaciğerde konjuge edilir ve safra ile atılır.

Günlük doza ve altta yatan karaciğer bozukluğuna veya karaciğerin durumuna bağlı olarak safrada, daha hidrofilik olan ursodeoksikolik asit birikir. Aynı zamanda, diğer daha lipofilikolan safra asitlerinde de relatif bir düşüş gözlenmiştir.

Bivotransformasvon

:

Ursodeoksikolik asit, bağırsak bakterilerinin etkisi ile kısmi yıkıma uğrayarak ve 7-ketolitokolik asit ve litokolik aside dönüşür. Litokolik asit karaciğer için toksik bir asit olup, bazı hayvan türlerinde karaciğer parenkim hasarına neden olur. İnsanda litokolik asidinsadece çok az bir kısmı emilir ve önce karaciğerde sülfatlanarak, detoksifiye edilir.

Eliminasyon

:

Safra ile ve sonuç olarak dışkıyla atılır.

Ursodeoksikolik asidin bivolojik varı ömrü 3,5 ile 5,8 gün arasındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

a) Akut toksisite

Hayvanlardaki akut toksisite çalışmaları herhangi bir toksik hasar göstermemiştir.

b) Kronik toksisite

Maymunlar üzerinde yapılan subkronik toksisite çalışmaları; yüksek doz verilen gruplarda, fonksiyonel değişiklikler (karaciğer enzim değişiklikleri) ve safra kanalı proliferasyonu,portal inflamatuvar odak ve hepatoselüler nekroz gibi morfolojik değişiklikleri içerenhepatotoksik etki oluştuğunu göstermiştir. Bu toksik etkilerin pek çoğu, ursodeoksikolik asitmetaboliti olan litokolik aside bağlanabilir. Litokolik asit maymunlarda, insanlardan farklıolarak detoksifive edilemez.

Klinik tecrübeler, tanımlanan hepatotoksik etkilerin, insanlarda önem taşımadığını göstermiştir.

c) Karsinojenisite ve mutajenik potansivel

Fare ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun dönemli çalışmalar, ursodeoksikolik asidin karsinojenik potansiveli ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

Ursodeoksikolik asit ile yapılan

in-vitroin-vivo

genetik toksikoloji testleri negatiftir.

d) Üreme toksisitesi

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, kg vücut ağırlığı başına 2.000 mg ursodeoksikolik asit dozundan sonra kuyruk aplazisi meydana gelmiştir. Tavşanlarda, embriyotoksik etkiler (kgvücut ağırlığı başına 100 mg'lık dozundan) olmasına rağmen, herhangi bir teratojenik etkibulunmamıştır. Ursodeoksikolik asidin, sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamış veursodeoksikolik asit doğum öncesi veya sonrasındaki dölün gelişimini etkilememiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearatKolloidal silikon dioksit

Kroskarmelloz sodyum

Kapsül içeriği:

Titanyum dioksit Jelatin (sığır jelatini)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/Alu blister

100 kapsüllük ambalajlar,

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir,

7. RUHSAT SAHİBİ

Atabay Kimya San. ve Tic. A.Ş.

Acıbadem Köftüncü Sok. No:1 34718 Kadıköy/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2017/351

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 22.05.2017 Son yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

02,08,2022