Rinvoq 15 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

UYARI: CIDDI ENFEKSİYONLAR, MORTALITE, MALIGNITE, MAJÖR

KARDİYOVASKÜLER ADVERS OLAYLAR (MAKO) VE TROMBOZ

CİDDİ ENFEKSİYONLAR

RINVOQ ile tedavi edilen hastalarda, hastaneye yatış veya ölüme yol açabilecek ciddi enfeksiyonların gelişmesi açısından risk artmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Buenfeksiyonların geliştiği hastaların çoğu, eş zamanlı olarak metotreksat veyakortikosteroidler gibi immünosupresanlar kullanmaktaydı.

Eğer ciddi bir enfeksiyon gelişirse, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar RINVOQ'a ara veriniz.

Bildirilen enfeksiyonlar aşağıdakileri içerir:

• Pulmoner veya ekstrapulmoner hastalık ile ortaya çıkabilen aktif tüberküloz.Hastalar, RINVOQ kullanmadan önce ve tedavi sırasında latent tüberküloz açısındantest edilmelidir. Latent enfeksiyon tedavisi, RINVOQ kullanımından öncedeğerlendirilmelidir.

• Kriptokokoz ve pnömositoz dahil olmak üzere invazif fungal enfeksiyonlar.

• Herpes zoster dahil olmak üzere bakteriyel, viral enfeksiyonlar ve fırsatçıpatojenlerin neden olduğu diğer enfeksiyonlar.

Kronik veya tekrarlayan enfeksiyonu olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce RINVOQ ile tedavinin risk ve yararları dikkatle değerlendirilmelidir.

Tedaviye başlamadan önce latent tüberküloz enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalarda olası tüberküloz gelişimi de dahil olmak üzere RINVOQ ile tedavi süresince ve tedaviden sonrabelirti ve semptomların gelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

MORTALİTE

En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü bulunan, 50 yaş veya üzeri romatoid artrit (RA) hastalarında başka bir Janus kinaz (JAK) inhibitörü ile tümör nekroz faktörü (TNF)blokerlerini karşılaştıran geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, anikardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere JAK inhibitörü ile tüm nedenlere bağlı dahayüksek mortalite oranı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

MALİGNİTELER

RINVOQ ile tedavi edilen hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler gözlenmiştir. Başka bir JAK inhibitörü ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) hastalarında, TNF blokörü ilekarşılaştırıldığında daha yüksek malignite (melanom dışı cilt kanserleri (MDCK) hariç) oranıgözlenmiştir. Hâlihazırda sigara içen veya geçmişte sigara içmiş hastalar ek yüksek riskaltındadır (bkz. Bölüm 4.4).

MAJÖR KARDİYOVASKÜLER ADVERS OLAYLAR

TNF blokörü ile karşılaştırıldığında başka bir JAK inhibitörü ile tedavi edilen en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoid artritli (RA) hastalarda, dahayüksek oranda majör kardiyovasküler advers olaylar (MAKO) (kardiyovasküler ölüm,miyokardiyal enfarktüsü ve inme olarak tanımlanır) gözlenmiştir. Hâlihazırda sigara içenveya geçmişte sigara içmiş hastalar ek yüksek risk altındadır. Miyokard enfarktüs veya inmegeçirmiş olan hastalarda RINVOQ'a ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

TROMBOZ

Enflamatuvar koşulları tedavi etmek için kullanılan JAK inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) ve arteriyel trombozun da dahilolduğu tromboz olayları meydana gelmiştir. Bu advers olayların çoğu ciddidir ve bazılarıölümle sonuçlanmıştır. TNF blokörleri ile karşılaştırıldığında başka bir JAK inhibitörü iletedavi edilen en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoid artritlihastalarda daha yüksek oranda tromboz gözlenmiştir. Risk altındaki hastalar içinRINVOQ'tan kaçınınız. Tromboz semptomları olan hastalarda RINVOQ'a ara verilmeli ve

derhal değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1) BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RINVOQ 15 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir uzatılmış salımlı tablet, 15 mg upadasitinibe eşdeğer 15,4 mg upadasitinib hemihidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORMU

Uzatılmış salımlı tablet

Bir tarafında 'a15' baskısı olan, mor renkli, 14 x 8 mm, oblong, bikonveks uzatılmış salımlı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

RINVOQ, erişkinlerde orta veya şiddetli aktif romatoid artritte bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar), azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Psöriatik artrit

RINVOQ, erişkinlerde aktif psöriatik artrit tedavisinde bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Aksiyal spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA)

RINVOQ, bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yeterli cevap alınamayan veya intoleransı olan, objektif enflamasyon bulgularına sahip erişkin hastalarda aktif radyografikolmayan aksiyal spondiloartritin tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Ankilozan spondilit (AS, radyografik aksiyal spondiloartrit)

RINVOQ, bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yeterli cevap alınamayan veya intoleransı olan aktif ankilozan spondilitli erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Atopik dermatit

RINVOQ, diğer sistemik tedavilere yeterli yanıt alınamayan ya da diğer sistemik tedavilerin kontraendike olduğu orta/şiddetli atopik dermatit tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik immunomodülatörler veya diğer immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

Ülseratif kolit

RINVOQ, konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti bulunan erişkinhastaların tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Upadasitinib tedavisi, upadasitinibin endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit, psöriyatik artrit, aksiyal spondiloartrit

Önerilen upadasitinib dozu günde bir kez 15 mg'dır.

16 haftalık tedaviden sonra klinik yanıt elde edilemeyen ankilozan spondilitli aksiyal spondiloartrit hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir. Başlangıçta tedaviye kısmiyanıt veren bazı hastalarda, 16 haftadan sonra tedaviye devam edilmesi durumunda sonradaniyileşme görülebilir.

Atopik dermatit

Yetişkinler

Tavsiye edilen upadasitinib dozu, hastanın bireysel durumuna göre günde bir kez 15 mg (1 adet 15 mg tablet) veya 30 mg (2 adet 15 mg tablet)'dır.

1) Venöz tromboembolizm (VTE), majör advers kardiyovasküler olay (MAKO) ve maligniteriski daha yüksek olan hastalarda kullanılması isteniyorsa mümkün olan en düşük doz (15mg) dikkatli kullanılmalıdır.

2) VTE, MAKO ve malignite riski daha yüksek olmayan, hastalık yükü yüksek olan hastalariçin günde bir kez uygulanan 30 mg'lık doz uygundur.

3) Etkili olan en düşük dozun tercih edilmesi esastır. Günde bir kez 15 mg'a yetersiz yanıtveren hastalar için 30 mg'lık doz uygundur.

4) İdame tedavide etkili olan en düşük doz kullanılmalıdır.

65 yaş ve üzeri hastalar için önerilen doz günde bir kez 15 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4). Adolesanlar (12 yaşından 17 yaşına kadar)

En az 30 kg ağırlığındaki adolesanlar için tavsiye edilen upadasitinib dozu günde bir kez 15 mg'dır.

Eş zamanlı topikal tedaviler

Upadasitinib, topikal kortikosteroidler ile birlikte veya tek başına kullanılabilir. Topikal kalsinörin inhibitörleri; yüz, boyun ve intertriginöz ile genital bölgeler gibi hassas alanlardakullanılabilir.

12 haftalık tedaviden sonra terapötik yarar kanıtı göstermeyen herhangi bir hastada upadasitinib tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Ülseratif kolit

İndüksiyon

Upadasitinibin önerilen indüksiyon dozu, 8 hafta boyunca günde bir kez 45 mg (3 adet 15 mg tablet) şeklindedir. 8. hafta sonunda yeterli terapötik faydanın elde edilemediği hastalardagünde bir kez 45 mg upadasitinib tedavisine ilave 8 hafta boyunca devam edilebilir (bkz. Bölüm4.8 ve Bölüm 5.1). 16. haftanın sonunda terapötik yarar kanıtı görülmeyen hastalardaupadasitinib kesilmelidir.

İdame

Upadasitinibin önerilen idame dozu, hasta özelindeki hastalık tablosuna göre günde bir kez 30 mg (2 adet 15 mg tablet) veya 15 mg (1 adet 15 mg tablet)'dır:

1) 15 mg'lık doz, VTE, MAKO ve malignite riski daha yüksek olan hastalar için uygundur(bkz. Bölüm 4.4).

2) Yüksek hastalık yüküne sahip olanlar veya 16 haftalık indüksiyon tedavisi gerekenlergibi VTE, MAKO ve malignite riski daha yüksek olmayan bazı hastalarda (bkz. Bölüm4.4) veya günde bir kez 15 mg şeklindeki tedaviyle yeterli terapötik yarar eldeedilemeyen hastalarda günde bir kez 30 mg şeklindeki doz uygun olabilir.

3) Yanıtı idame etmek için, etkili olan en düşük doz kullanılmalıdır.

65 yaş ve üzeri hastalarda önerilen doz günde bir kez 15 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4).

Upadasitinib ile tedaviye yanıt veren hastalarda, standart bakıma göre kortikosteroidler azaltılabilir ve/veya kesilebilir.

Etkileşimler

Güçlü sitokrom P450 (CYP) 3A4 inhibitörleri (örneğin, ketokonazol, klaritromisin) kullanmakta olan ülseratif kolitli hastalarda önerilen indüksiyon dozu günde bir kez 30 mg veönerilen idame dozu ise günde bir kez 15 mg'dır (bkz. Bölüm 4.5).

Dozun başlatılması

Mutlak lenfosit sayısı (MLS) < 0,5 x 10⁹ hücre/L, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 1 x 10⁹hücre/L veya hemoglobin (Hb) seviyesi < 8 g/dL olan hastalarda tedavi başlatılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8).

Dozun kesilmesi

Hastada ciddi bir enfeksiyon gelişmesi durumunda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tedavi kesilmelidir.

Laboratuvar anormalliklerinin tedavisi için Tablo 1'de açıklandığı şekilde doz kesintisi gerekebilir.

Tablo 1: Laboratuvar ölçümleri ve izleme yönlendirmesi

Laboratuvar ölçümü	Aksiyon	İzleme yönlendirmesi
Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)	MNS < 1 x 10⁹ hücre/L ise tedavi kesilmelidir ve MNS bu değerin üzerineçıktığında yeniden başlatılabilir.	Tedavi başlangıcında ve devamında en geç 12 haftaiçinde değerlendirme yapılır.Daha sonra bireysel hastayönetimine göredeğerlendirme yapılmalıdır.
Mutlak Lenfosit Sayısı (MLS)	MLS < 0,5 x 10⁹ hücre/L ise tedavi kesilmelidir ve MLS bu değerin üzerineçıktığında yeniden başlatılabilir.
Hemoglobin (Hb)	Hb < 8 g/dL ise tedavi kesilmelidir ve Hb bu değerin üzerine çıktığındayeniden başlatılabilir.
Karaciğer transaminazları	İlaca bağlı karaciğer hasarı şüphesi varsa, tedavi geçici olarak kesilmelidir.	Tedavi başlangıcında ve devamında rutin hastayönetimine uygun olarakdeğerlendirme yapılmalıdır.
Lipidler	Hastalar, uluslararası klinik hiperlipidemi kılavuzları doğrultusundatedavi edilmelidir	Tedavi başlangıcından 12 hafta sonra, ve sonrasındauluslararası klinikhiperlipidemi kılavuzlarınauygun olarak değerlendirmeyapılmalıdır.

Uygulama şekli:

RINVOQ, yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden bağımsız olarak günde bir kez oral olarak alınmalıdır ve günün herhangi bir saatinde alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.Dozun tamamının doğru şekilde alındığından emin olmak amacıyla tabletler bölünmemeli,ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda upadasitinib kullanıma ilişkin veriler sınırlıdır (bkz.Bölüm 5.2). Upadasitinib, Tablo 2'de belirtildiği gibi şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda upadasitinib kullanımıaraştırılmamıştır ve bu nedenle söz konusu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Tablo 2: Şiddetli böbrek yetmezliğinde önerilen doz

Terapötik endikasyon	Günde bir kez alınması önerilen doz
Romatoid artrit, psöriyatik artrit, aksiyal spondiloartrit ve atopikdermatit	15 mg
Ülseratif kolit	İndüksiyon: 30 mg
Ülseratif kolit	İdame: 15 mg
^atahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 15 ila < 30 mL/dak/1,73m²

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child Pugh A) veya orta derece (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliğiolan hastalarda upadasitinib kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Atopik dermatiti olan 12 yaşından küçük çocuklarda RINVOQ'un güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır. Vücut ağırlığı 40 kg'dan düşük olanadolesanlarda klinik maruziyet verileri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Romatoid artriti, psöriyatik artriti, ve aksiyal spondiloartriti ve ülseratif koliti olan 0-18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda RINVOQ'un güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve aksiyal spondiloartrit 75 yaş ve üstü hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır.

Atopik dermatit

Atopik dermatit için 65 yaş ve üstü hastalarda günde bir kez 15 mg'dan yüksek doz önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Ülseratif kolit

Ülseratif kolit için, 65 yaş ve üzeri hastalarda idame tedavisi olarak günde bir kez 15 mg'dan daha yüksek dozlar önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.8). 75 yaş ve üzeri hastalardaupadasitinibin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

1) Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

2) Aktif tüberküloz (TB) veya aktif ciddi enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4)

3) Şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2)

4) Gebelik (bkz. Bölüm 4.6)durumlarında kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Upadasitinib, yalnızca aşağıdaki hastalarda uygun tedavi alternatifleri bulunmuyorsa

kullanılmalıdır:

- 65 yaş ve üzeri;

- Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü veya diğer kardiyovasküler riskfaktörleri olan (örneğin, hâlihazırda uzun süredir sigara içen veya geçmişte uzun süresigara içmiş olan) hastalar;

- Malignite risk faktörleri (örneğin, mevcut malignite veya malignite öyküsü) olanhastalar

65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım

Büyük ölçekli, randomize bir tofasitinib (başka bir Janus Kinaz (JAK) inhibitörü) çalışmasında gözlemlendiği gibi, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda MAKO, maligniteler, ciddi enfeksiyonlarve tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin artması göz önüne alındığında, upadasitinib yalnızcabu hastalarda uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır.

65 yaş ve üzeri hastalarda, günde bir kez 30 mg upadasitinib ile advers reaksiyon riskinde artış bulunmaktadır. Sonuç olarak, bu hasta popülasyonunda uzun süreli kullanım için önerilen dozgünde bir kez 15 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmünosüpresif tıbbi ürünler

Azatioprin, 6-merkaptopürin, siklosporin, takrolimus ve biyolojik DMARD'lar veya diğer JAK inhibitörleri gibi diğer potent immunosüpresanlar ile kombinasyon, klinik çalışmalardadeğerlendirilmemiştir ve ilave bir immunosüpresyon riskinin dışlanması nedeniyleönerilmemektedir.

Ciddi enfeksiyonlar

Upadasitinib tedavisi gören hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olan enfeksiyonlar bildirilmiştir. Upadasitinib ile en sık bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni ve selülit olarak rapor edilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Upadasitinib alan hastalarda bakteriyel menenjit ve sepsis vakalarıbildirilmiştir. Upadasitinib ile fırsatçı enfeksiyonlar arasında tüberküloz, multidermatomalherpes zoster, oral/özofageal kandidiyazis ve kriptokokoz bildirilmiştir.

Lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif, ciddi bir enfeksiyonu olan hastalarda upadasitinib tedavisi başlatılmamalıdır.

Aşağıdaki hastalarda upadasitinib başlatılmadan önce tedavinin risk ve faydaları gözden geçirilmelidir:

1) Kronik veya tekrarlayan enfeksiyonu olan,

2) Tüberküloza maruz kalan,

3) Ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon öyküsü olan,

4) Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bölgelerinde yaşayan veya seyahat eden; veya

5) Enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan hastalıkları olan

Upadasitinib tedavisi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirti ve semptomlarının gelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir. Bir hastada ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon gelişirse,upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Upadasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişenbir hasta, immun yetmezliği olan bir hastaya yönelik uygun, hızlı ve eksiksiz tanı testine tabitutulmalıdır; uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalı, hasta yakından izlenmeli ve hastaantimikrobiyal tedaviye yanıt vermiyorsa upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Enfeksiyon kontrolaltına alındıktan sonra upadasitinib tedavisine devam edilebilir.

15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon gözlenmiştir.

Yaşlılarda ve diyabetik popülasyonda enfeksiyon insidansının genelde daha yüksek olması nedeniyle, yaşlıların ve diyabeti olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaşve üzeri hastalarda, upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri bulunmuyorsakullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Tüberküloz

Hastalar, upadasitinib tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) için taranmalıdır. Aktif TB'si olan hastalara upadasitinib verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Önceden tedavi edilmemiş,latent TB hastalarında ya da TB enfeksiyonu için risk faktörüne sahip olan hastalardaupadasitinibe başlanmadan önce anti-TB tedavisi düşünülmelidir.

TB tedavisinde uzman bir hekime danışılması, her bir hasta için anti-TB tedavisine başlanmasının uygun olup olmadığına karar vermekte yardımcı olması için önerilmektedir.

Hastalar, tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu için negatif test sonucu olan hastalar da dahil olmak üzere, TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi için izlenmelidir.

Viral reaktivasyon

Klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örn., herpes zoster) olguları dahil olmak üzere viral reaktivasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Herpes zoster riskinin upadasitinib ile tedaviedilen Japon hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir hastada herpes zoster gelişirse,epizod düzelinceye kadar upadasitinib tedavisinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Upadasitinib tedavisi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında viral hepatit için tarama ve reaktivasyon için izlem yapılmalıdır. Hepatit C antikoru ve hepatit C virüs RNA'sı yönündenpozitif olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit B yüzey antijeni veya hepatitB virüsü DNA'sı yönünden pozitif olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.Upadasitinib alırken hepatit B virüsü DNA'sı tespit edilirse, bir karaciğer uzmanınadanışılmalıdır.

Aşılama

Upadasitinib alan hastalarda canlı aşılarla aşılamaya yanıt konusunda herhangi bir veri bulunmamaktadır. Upadasitinib tedavisi sırasında veya tedavinin hemen öncesinde canlı,atenüe aşıların kullanılması önerilmemektedir. Upadasitinib başlatılmadan önce, mevcutimmünizasyon kılavuzlarıyla uyumlu olarak profilaktik zoster aşıları da dahil olmak üzere tümimmünizasyonlarla ilgili son gelişmelerin hastalara anlatılması önerilmektedir (inaktifpnömokok polisakkarit konjugat aşısı (13-valanlı, adsorbe edilmiş) ve upadasitinib ile birliktekullanıma ilişkin veriler için bkz. Bölüm 5.1).

Malignite

Upadasitinib dahil JAK inhibitörleri alan hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler bildirilmiştir.

En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında yapılan büyük ölçekli, randomize, aktif kontrollü bir tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü)çalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile özellikleakciğer kanseri, lenfoma ve melanom dışı cilt kanseri (MDCK) olmak üzere daha yüksekoranda malignite gözlenmiştir.

15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda malignite gözlenmiştir.

65 yaş ve üstü hastalarda, hâlihazırda uzun süredir sigara içen veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda veya diğer malignite risk faktörleri (örn., mevcut malignite veya maligniteöyküsü) olan hastalarda upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda melanom dışı cilt kanserleri (MDCK'leri) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). 15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek orandaMDCK gözlenmiştir. Özellikle cilt kanseri için risk faktörlerine sahip tüm hastalar için düzenlicilt muayenesi önerilmektedir.

Hematolojik anormallikler

Klinik çalışmalarda hastaların <%1'inde; Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 10⁹ hücre/L, Mutlak Lenfosit Sayısı (MLS) <0,5 x 10⁹ hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL olarak bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Rutin hasta yönetimi sırasında MNS <1 x 10⁹ hücre/L, MLS <0,5 x 10⁹hücre/L veya hemoglobin <8 g/dL düzeyi gözlenen hastalarda tedavi başlatılmamalı veya tedavigeçici olarak durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Divertikülit

Klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası kaynaklarda divertikülit olayları bildirilmiştir. Divertikülit gastrointestinal perforasyona neden olabilir. Upadasitinib, divertiküler hastalığıolan hastalarda ve özellikle divertikülit riskinde artışla ilişkili eş zamanlı ilaçlarla (non-steroidanti-enflamatuvar ilaçlar, kortikosteroidler ve opioidler) kronik olarak tedavi uygulananhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Yeni başlayan abdominal bulgu ve semptomlarla başvuranhastalar, gastrointestinal perforasyonu önlemek amacıyla divertikülitin erken dönemdebelirlenmesi için derhal değerlendirilmelidir.

Majör advers kardiyovasküler olaylar

Upadasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda MAKO gözlenmiştir.

En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında yapılan büyük ölçekli, randomize, aktif kontrollü bir tofasitinib (farklı bir JAK inhibitörü)çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile kardiyovasküler ölüm, ölümcülolmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan daha yüksekoranda MAKO gözlenmiştir.

Bu nedenle, 65 yaş ve üstü hastalarda, hâlihazırda uzun süredir sigara içen veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya diğerkardiyovasküler risk faktörleri öyküsü olan hastalarda upadasitinib yalnızca uygun tedavialternatifleri yoksa kullanılmalıdır.

Lipidler

Upadasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol de dahil olmak üzere lipid parametrelerindeki doza bağlıartışlarla ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Kanıtlar sınırlı olsa da, LDL kolesteroldüzeylerindeki yükselmeler, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere inmiştir. Bu

lipid parametre yüksekliklerinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir (izleme yönlendirmesi için bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

Upadasitinib ile tedavi, plaseboya kıyasla karaciğer enzimi yükselmesindeki artan indisans ile ilişkilendirilmiştir.

Tedavi başlangıcında ve devamında rutin hasta tedavisine göre değerlendirilmelidir. İlaca bağlı olası karaciğer hasarı vakalarını tanımlamak için karaciğer enzim yükselmesinin nedenininderhal araştırılması önerilmektedir.

Rutin hasta tedavisi sırasında ALT veya AST'de artış gözlemlenirse ve ilaca bağlı karaciğer hasarından şüphe edilirse, bu tanı dışlanıncaya kadar upadasitinib tedavisi kesilmelidir.

Venöz tromboembolizm

Upadasitinib için klinik çalışmalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) vakaları gözlenmiştir.

En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında yapılan büyük ölçekli, randomize, aktif kontrollü bir tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü)çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile doza bağlı daha yüksek oranda DVTve PE dahil VTE gözlenmiştir.

Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 “Majör advers kardiyovasküler olaylar (MAKO)” ve “Malignite”) upadasitinib, yalnızca uygun tedavialternatifleri yoksa kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışında bilinen VTE risk faktörleri olan hastalarda upadasitinib dikkatle kullanılmalıdır. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleridışında VTE risk faktörleri; önceki VTE, hastalara majör cerrahi girişim uygulanmış olması,immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptiflerin kullanımı veya hormon replasmantedavisi ve kalıtsal pıhtılaşma bozukluğunu içermektedir. VTE riskindeki değişikliklerideğerlendirmek için upadasitinib tedavisi sırasında hastalar düzenli olarak yenidendeğerlendirilmelidir. VTE belirtisi ve semptomları olan hastalar derhal değerlendirilmeli vedozdan bağımsız olarak VTE şüphesi olan hastalarda upadasitinib kesilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Upadasitinib alan hastalarda anafilaksi veya anjiyoödem gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Klinik açıdan anlamlı bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun meydana gelmesidurumunda, upadasitinib kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin upadasitinib farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Upadasitinib, temel olarak CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir. Bu nedenle, upadasitinib plazma maruziyetleri, CYP3A4'ü güçlü bir şekilde inhibe eden veya indükleyen tıbbiürünlerden etkilenebilir.

CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım

Upadasitinib maruziyeti, güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromisin ve greyfurt gibi) birlikte uygulandığında artar. Bir

klinik çalışmada, upadasitinibin ketokonazolle birlikte uygulanması, upadasitinib için Cmaks ve EAA (eğri altındaki alan) düzeylerinde sırasıyla %70 ve %75 artışa neden olmuştur. GüçlüCYP3A4 inhibitörleri ile kronik tedavi uygulanan hastalarda günde bir kez 15 mg upadasitinibdikkatle kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kronik tedavi uygulanan atopikdermatitli hastalarda günde bir kez 30 mg upadasitinib önerilmemektedir. Güçlü CYP3A4inhibitörleri kullanmakta olan ülseratif kolitli hastalarda önerilen indüksiyon dozu günde birkez 30 mg (16 haftaya kadar) ve önerilen idame dozu ise günde bir kez 15 mg'dır (bkz. Bölüm4.2). Uzun süreli olarak kullanıldığında güçlü CYP3A4 inhibitör tedavilerine alternatifdüşünülmelidir. Upadasitinib ile tedavi sırasında greyfurt içeren yiyecek veya içeceklerdenkaçınılmalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanım

Upadasitinib maruziyeti, upadasitinibin terapötik etkisinin azalmasına yol açabilecek güçlü CYP3A4 indükleyicileri (rifampin ve fenitoin gibi) ile birlikte uygulandığında azalır. Bir klinikçalışmada, çoklu rifampisin (güçlü CYP3A indükleyicisi) dozlarının uygulanmasından sonra,birlikte upadasitinib uygulanması, upadasitinib için belirlenen Cmaks ve EAA düzeylerindesırasıyla yaklaşık %50 ve %60 düşüşe neden olmuştur. Upadasitinib güçlü CYP3A4indükleyicileri ile birlikte uygulandığında hastalar, hastalık aktivitesindeki değişiklikleraçısından izlenmelidir.

Metotreksat ve pH modifiye edici tıbbi ürünlerin (örn., antasitler veya proton pompası inhibitörleri) upadasitinib plazma maruziyetleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Upadasitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Sağlıklı bireylere günde bir kez uygulanan upadasitinib 30 mg veya 45 mg çoklu dozunun, midazolam (CYP3A için hassas substrat) plazma maruziyetleri üzerinde sınırlı bir etkigöstermiştir (midazolam EAA ve Cmaks'ta % 24-26 azalma) ve bu, günde bir kez verilen 30 mgveya 45 mg upadasitinibin CYP3A üzerinde zayıf bir indüksiyon etkisinin olabileceğinigöstermektedir. Bir klinik çalışmada rosuvastatin ve atorvastatinin EAA değerleri sırasıyla %33ve %23 azalmıştır ve sağlıklı bireylere günde bir kez uygulanan çoklu upadasitinib 30 mgdozlarını takiben rosuvastatinin Cmaks düzeyi %23 azalmıştır. Upadasitinib, atorvastatinin Cmaksdüzeyi ya da orto-hidroksi atorvastatinin (atorvastatin için majör aktif metabolit) plazmamaruziyeti üzerinde önemli bir etki göstermemiştir. Sağlıklı bireylerde günde bir kez 45 mgşeklinde verilen upadasitinib çoklu doz uygulaması dekstrometorfanın (hassas CYP2D6substratı) EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %30 ve %35 oranında sınırlı bir artışa yol açmışolup bu durum günde bir kez 45 mg upadasitinibin CYP2D6 üzerinde zayıf bir inhibitör etkisiolabileceğine işaret etmektedir. Upadasitinib ile birlikte kullanıldığında CYP3A substratları,CYP2D6 substratları, rosuvastatin veya atorvastatin için doz ayarlaması önerilmemektedir.

Upadasitinibin; etinilestradiol, levonorgestrel, metotreksat ya da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP2C19 aracılığıyla metabolizma için substrat olan tıbbi ürünlerin plazma maruziyetleriüzerinde anlamlı herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlara, tedavi sırasında ve upadasitinibin son dozunu takip eden 4 hafta boyunca etkili bir kontrasepsiyon kullanılması gerektiği tavsiye edilmelidir. Kız çocuklarıve/veya ebeveynleri/bakımını üstenen kişiler, upadasitinib kullanırken hastada menarşmeydana geldikten sonra tedaviyi uygulayan hekimle iletişime geçmeleri gerektiği konusundabilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Upadasitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir ya da sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Upadasitinibin sıçanlar vetavşanlardaki

in utero

maruziyetinde, sıçan fetüslarının kemiklerinde ve tavşan fetüslarınınkalbinde teratojenik etkisi olmuştur.

Gebelik sırasında upadasitinib kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Upadasitinib tedavisi uygulanan bir hastanın gebe kalması durumunda, ebeveynler fetüsun maruz kalabileceği potansiyel risk hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Upadasitinib/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler upadasitinibin süte geçtiğini göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/infantlar için risk göz ardı edilemez.

Emzirme döneminde upadasitinib kullanılmamalıdır. Çocuk için emzirmenin yararı ve kadın için tedavinin yararı göz önünde bulundurularak, emzirmenin kesilmesi veya upadasitinibtedavisinin kesilmesi yönünde karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Upadasitinibin insan doğurganlığı üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvan çalışmaları fertilite ile ilgili etkiler göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Upadasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Plasebo kontrollü romatoid artrit, psöriyatik artrit ve aksiyal spondiloartrit klinik çalışmalarında, 15 mg upadasitinib ile en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar (belirtilenendikasyonlar arasında en yüksek orana sahip endikasyonlardan en az birinde hastaların >%2'si)üst solunum yolu enfeksiyonları (%19,5), kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı (%8,6), alanintransaminaz artışı (%4,3), bronşit (%3,9), bulantı (%3,5), nötropeni (%2,8), öksürük (%2,2),aspartat transaminaz artışı (%2,2) ve hiperkolesterolemi (%2,2) olmuştur.

Plasebo kontrollü atopik dermatit klinik çalışmalarında, 15 mg veya 30 mg upadasitinib ile en yaygın olarak (hastaların >%2'sinde) bildirilen advers reaksiyonlar üst solunum yoluenfeksiyonu (%25,4), akne (%15,1), herpes simpleks (%8,4), baş ağrısı (%6,3), CPK düzeyindeartış (%5,5), öksürük (%3,2), folikülit (%3,2), abdominal ağrı (%2,9), bulantı (%2,7), nötropeni(%2,3), yüksek ateş (%2,1) ve influenza (%2,1) olmuştur.

En yaygın ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.4).

Upadasitinibin uzun süreli tedaviyle gözlemlenen güvenlilik profili, genel olarak tüm endikasyonlar genelinde plasebo kontrollü dönemde görülen güvenlilik profiliyle benzerbulunmuştur.

Ülseratif kolit hastalarında plasebo kontrollü, indüksiyon ve idame tedavilerinin araştırıldığı klinik çalışmalarda, 45 mg, 30 mg veya 15 mg upadasitinib ile en yaygın olarak (hastaların >%3'ünde) bildirilen advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu (%19,9), kan CPKdüzeyinde artış (%7,6), akne (%6,3), nötropeni (%6), döküntü (%5,2), herpes zoster (%4,4),hiperkolesterolemi (%4), folikülit (%3,6), herpes simpleks (%3,2) ve influenza (%3,2)olmuştur.

Advers reaksiyonların tablosal özeti

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayanmaktadır. Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı şu düzen kullanılaraktanımlanmaktadır: Çok yaygın: (>1/10); yaygın: (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan: (>1/ 1000ila <1/100); seyrek: (>1/10000 ila <1/1000) ve çok seyrek: (<1/10000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 3'te verilen sıklıklar, romatizmal hastalık (15mg), atopik dermatit (15 mg ve 30 mg) veya ülseratif kolit (15 mg, 30 mg ve 45 mg) ile ilgiliklinik çalışmalarda upadasitinib ile bildirilen advers reaksiyon oranlarının daha yüksekolanlarına dayanmaktadır. Endikasyonlar arasında sıklık bakımından dikkate değerfarklılıkların gözlemlendiği durumlar, tablonun altında yer alan dipnotlarda sunulmuştur.

Tablo 3: Advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonları (URTI)^a	Bronşit^a,bHerpes zosterHerpes simpleks ^aFolikülitİnfluenza İdrar yolu enfeksiyonu	Pnömoni Oral kandidiyazisDivertikülitSepsis
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu,kötü huylu vebelirlenmemişneoplazmalar		Melanom dışı cilt kanseri^f
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Ürtiker^c	Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi Nötropeni Lenfopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Hiperkolesterolemi^b Hiperlipidemi^a,b	Hipertrigliseridemi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinalhastalıklar		Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar		Karın ağrısı^a,dMide bulantısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Akne^c,d	Döküntü^a
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar		Yorgunluk Yüksek ateş
Araştırmalar		Kan CPK artması ALT yükselmesi^bAST yükselmesi^bKilo artışı
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı
^a Gruplandırılmış terim olarak sunulmuştur ^b Atopik dermatit çalışmalarında, bronşit, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, ALT artışı ve AST artışı sıklığı “yaygın olmayan” sıklıktaydı. ^c Romatizmal hastalık çalışmalarında, akne “yaygın” sıklıkta ve ürtiker “yaygın olmayan” sıklıkta bildirilmiştir. ^d Ülseratif kolit çalışmalarında akne sıklığı yaygındır; karın ağrısı upadasitinib için plaseboya göre daha az sıklıktadır. ^e Anfilaktik reaksiyonlar ve anjiyoödem dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları. ^f Çoğu olay, bazal hücreli karsinom ve derinin skuamöz hücreli karsinomu olarak bildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Romatoid artrit

Enfeksiyonlar

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca enfeksiyon sıklığı, plasebo grubunda %20,9 iken upadasitinib 15 mg grubunda %27,4 idi.Metotreksat (MTX) kontrollü çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca enfeksiyon sıklığı MTXgrubunda %24, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda ise %19,5 idi. Beş Faz 3 klinikçalışmanın tamamında (2630 hasta) upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel enfeksiyonoranı, 100 hasta-yılı başına 93,7 olaydır.

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı plasebo grubunda %0,6 iken upadasitinib 15 mg grubunda %1,2 idi. MTXkontrollü çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı MTX grubunda %0,4,upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda ise %0,6 idi. Beş Faz 3 klinik çalışmanın tamamındaupadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına

3,8 olay olmuştur. En yaygın ciddi enfeksiyon pnömoni idi. Ciddi enfeksiyonların oranı uzunsüreli maruz kalma ile sabit kalmıştır.

Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz hariç)

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca fırsatçı enfeksiyonların sıklığı, plasebo grubunda %0,3 iken upadasitinib 15 mg grubunda %0,5 idi.MTX kontrollü çalışmalarda, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda 12/14 hafta boyuncafırsatçı enfeksiyon görülmemiş, MTX grubunda ise %0,2 oranında görülmüştür. Beş Faz 3klinik çalışmanın tamamında upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel fırsatçıenfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 0,6 olaydır.

Beş Faz 3 klinik çalışması boyunca upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli herpes zoster oranı, 100 hasta-yılı başına 3,7 olay olmuştur. Herpes zoster olaylarının çoğu tek bir dermatomiçermiştir ve ciddi olarak değerlendirilmemiştir.

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar en az bir ölçümde alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) yükselmelerinin > 3 xnormal üst sınırı (ULN), sırasıyla plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,5 ve %0,7'sindegözlenirken, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastaların %2,1 ve %1,5'inde gözlenmiştir.Hepatik transaminaz yükselme vakalarının çoğu asemptomatik ve geçicidir.

MTX kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar en az bir ölçümde ALT ve AST yükselmeleri > 3 x ULN, sırasıyla MTX ile tedavi edilen hastaların %1,9 ve %0,9'unda, upadasitinib 15 mgile tedavi edilen hastaların %0,8 ve %0,4'ünde gözlemlenmiştir.

ALT/AST'de yükselme paterni ve insidansı, uzun süreli uzatma çalışmaları da dahil olmak üzere zaman içerisinde sabit kalmıştır.

Lipid yükselmeleri

Upadasitinib 15 mg tedavisi; total kolesterol, trigliseritler, LDL kolesterol ve HDL kolesterol dahil olmak üzere lipid parametrelerinde artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL/HDL oranındaherhangi bir değişiklik yoktur. Yükselmeler tedavinin 2. haftası ila 4. haftası arasındagözlenmiştir ve uzun süreli tedavi ile sabit kalmıştır. Kontrollü çalışmalarda başlangıç değerleribelirtilen sınırların altında olan hastalar arasında, 12/14 hafta boyunca en az bir kez belirtilensınırların üstüne çıktığı gözlemlenen hastaların sıklığı aşağıda belirtilmektedir (izole yüksekdeğer saptanan hastalar dahil):

1) Toplam kolesterol > 5,17 mmol/L (200 mg/dL): Upadasitinib 15 mg ve plasebogruplarında sırasıyla %62'ye karşı %31

2) LDL kolesterol > 3,36 mmol/L (130 mg/dL): Upadasitinib 15 mg ve plasebogruplarında sırasıyla %42'ye karşı %19

3) HDL kolesterol > 1,03 mmol/L (40 mg/dL): Upadasitinib 15 mg ve plasebogruplarında sırasıyla %89'a karşı %61

4) Trigliseritler > 2,26 mmol/L (200 mg/dL): Upadasitinib 15 mg ve plasebo gruplarındasırasıyla %25'e karşı %15

Kreatin fosfokinaz

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar CPK değerlerinde artışlar gözlemlenmiştir. > 5 x normal üst sınırı (ULN) olan CPK yükselmeleri,upadasitinib 15 mg ve plasebo gruplarında 12/14 hafta boyunca sırasıyla hastaların %1 ve%0,3'ünde bildirilmiştir. Çoğu > 5 x ULN yükselmeleri geçici olmuş, tedavinin kesilmesinigerektirmemiştir. Ortalama CPK değerleri 12 haftada 60 U/L ortalama artış ile 4 haftaya kadarartmıştır ve daha sonra uzatılmış tedaviyle de dahil olmak üzere artan bir değerde sabitkalmıştır.

Nötropeni

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar upadasitinib 15 mg ve plasebo gruplarında hastaların sırasıyla %1,1 ve < %0,1'inde, en az bir ölçümdenötrofil sayısında 1 x 10⁹ hücre/L'nin altında düşüşler meydana gelmiştir. Klinik çalışmalardaMNS < 1 x 10⁹ hücre/L'ye yanıt olarak tedavi kesilmiştir (bkz. Bölüm 4.2.). Ortalama nötrofilsayısı 4-8 hafta boyunca azalmıştır. Nötrofil sayısındaki azalmalar, uzatılmış tedaviyle de dahilolmak üzere zaman içerisinde başlangıçtan daha düşük bir değerde sabit kalmıştır.

Genel olarak, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen aktif psöriyatik artritli hastalarda gözlenen güvenlilik profili, romatoid artritli hastalarda gözlenen güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.MTX tedavisi ile kombinasyon halinde upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda, monoterapi iletedavi edilen hastalara kıyasla, ciddi enfeksiyon (sırasıyla 100 hasta yılı başına 2,6 olay ve 100hasta yılı başına 1,3 olay) ve hepatik transaminaz yükselmeleri (Derece 3 ve daha yüksek ALTyükselmeleri oranları sırasıyla %1,4 ve %0,4) görülme oranı daha yüksek olmuştur.

Aksiyal Spondiloartrit

Genel olarak, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen aktif aksiyal spondiloartritli hastalarda gözlenen güvenlilik profili, romatoid artritli hastalarda gözlenen güvenlilik profiliyle tutarlıolmuştur. Yeni bir güvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

Atopik dermatit

Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 16 hafta boyunca enfeksiyon sıklığı plasebo grubunda %30 iken 15 mg ve 30 mg upadasitinib gruplarında sırasıyla %39 ve %43 olmuştur. 15 mg ve30 mg upadasitinib grupları için uzun süreli enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına sırasıyla98,5 ve 109,6 olay olmuştur.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 16 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı plasebo grubunda %0,6 iken 15 mg ve 30 mg upadasitinib gruplarında sırasıyla %0,8 ve %0,4 olmuştur.15 mg ve 30 mg upadasitinib grupları için uzun süreli ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılıbaşına sırasıyla 2,3 ve 2,8 olay olmuştur.

Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz hariç)

Klinik çalışmaların plasebo kontrollü döneminde, bildirilen tüm fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz ve herpes zoster dışında) egzama

herpetikumdur.herpetikumherpetikum

oranı, 100 hasta-yılı başına sırasıyla 1,6 ve 1,8 olay olmuştur. 30 mg upadasitinibile bir özofageal kandidiyaz olayı bildirilmiştir.

15 mg ve 30 mg upadasitinib grupları için uzun süreli herpes zoster oranı, 100 hasta-yılı başına sırasıyla 3,5 ve 5,2 olay olmuştur. Herpes zoster olaylarının çoğu tek bir dermatom içermiştirve ciddi olarak değerlendirilmemiştir.

Laboratuvar anormallikleri

Upadasitinib tedavisiyle ilişkili ALT artışı ve/veya AST artışı (> 3 x ULN), lipit parametreleri, CPK değerleri (> 5 x ULN) ve nötropeni (MNS < 1 x 10⁹ hücre/L) bakımından doza bağlıdeğişiklikler, romatizmal hastalık klinik çalışmalarında gözlemlenen değişikliklerle benzerbulunmuştur.

Atopik dermatit çalışmalarında 16. haftadan sonra LDL kolesterolünde küçük artışlar gözlenmiştir.

Ülseratif kolit

Ülseratif kolitli hastalarda gözlenen genel güvenlilik profili, genel itibariyle romatoid artritli hastalarda gözlenen ile tutarlı olmuştur.

8 haftaya karşı 16 haftalık bir indüksiyon periyodu ile daha yüksek bir herpes zoster oranı gözlenmiştir.

Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde enfeksiyon sıklığının upadasitinib 45 mg grubunda plasebo grubuna kıyasla sırasıyla %20,7 ve %17,5 olduğubulunmuştur. Plasebo kontrollü, idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde enfeksiyonsıklığının upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %38,4 ve %40,6 ve plasebogrubunda %37,6 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 15 mg ve 30 mg dozlarında uzun dönemenfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına sırasıyla 73,8 ve 82,6 olarak hesaplanmıştır.

Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde ciddi enfeksiyon sıklığının hem upadasitinib 45 mg grubunda hem de plasebo grubunda %1,3 olduğu bulunmuştur.Upadasitinib 45 mg ile 8 haftalık uzun süreli tedavi sırasında ilave ciddi enfeksiyongörülmemiştir. Plasebo kontrollü, idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde ciddi enfeksiyonsıklığının upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %3,2 ve %2,4 ve plasebo grubunda%3,3 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında uzun dönem ciddienfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına sırasıyla 4,1 ve 3,9 olarak hesaplanmıştır. İndüksiyon veidame dönemlerinde en sık bildirilen ciddi enfeksiyon COVID-19 pnömonisi olmuştur.

Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz hariç)

Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde fırsatçı enfeksiyon sıklığının (tüberküloz ve herpes zoster hariç) upadasitinib 45 mg grubunda %0,4 ve plasebo grubunda%0,3 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 45 mg ile 8 haftalık uzun süreli tedavi sırasında ilaveciddi fırsatçı enfeksiyon (tüberküloz ve herpes zoster hariç) görülmemiştir. Plasebo kontrollü,idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde fırsatçı enfeksiyon sıklığının (tüberküloz ve herpeszoster hariç) upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %0,8 ve %0,4 ve plasebogrubunda %0,8 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında uzun dönemfırsatçı enfeksiyon oranı (tüberküloz ve herpes zoster hariç), 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,6ve 0,3 olarak hesaplanmıştır.

Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde herpes zoster sıklığının upadasitinib 45 mg grubunda %0,6 ve plasebo grubunda %0 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib45 mg ile 16 haftalık tedavi dönemi sırasında herpes zoster sıklığı %3,9 olmuştur. Plasebokontrollü, idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde herpes zoster sıklığının upadasitinib 15mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %4,4 ve %4 ve plasebo grubunda %0 olduğu bulunmuştur.Upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında uzun dönem herpes zoster oranı, 100 hasta yılı başınasırasıyla 5,7 ve 6,3 olarak hesaplanmıştır.

Laboratuvar anormallikleri

Plasebo kontrollü, 8 haftalık indüksiyon ve 52 haftalık idame klinik çalışmalarında, upadasitinib tedavisiyle ilişkili ALT artışı ve/veya AST artışı (> 3 x ULN), CPK değerleri (>5xULN) ve nötropeni (MNS < 1 x 10⁹ hücre/L) bakımından yaşanan laboratuvar değişiklikleri,genel itibariyle romatolojik hastalıklarda ve atopik dermatit klinik çalışmalarındagözlemlenenlere benzer olmuştur. Bu laboratuvar parametrelerinde, upadasitinib 15 mg ve 30mg tedavileriyle ile ilişkili doza bağlı değişiklikler gözlenmiştir.

Plasebo kontrollü, 8 haftaya kadar devam eden indüksiyon çalışmalarında, upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarındaki hastaların sırasıyla %2 ve %0,8'inde en az bir ölçümde lenfositsayılarında 0,5 x 10⁹ hücre/L'nin altına düşüşler meydana gelmiştir. Plasebo kontrollü, 52haftaya kadar devam eden idame çalışmalarında, upadasitinib 15 mg, 30 mg ve plasebogruplarındaki hastaların sırasıyla %1,6, %0,8 ve %0,8'inde en az bir ölçümde lenfositsayılarında 0,5 x 10⁹ hücre/L'nin altına düşüşler meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda,

MLS<0,5x10⁹ hücre/L olmasının ardından tedaviye ara verilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Upadasitinib tedavisi sırasında zaman içinde lenfosit sayılarında kayda değer bir ortalamadeğişiklik gözlenmemiştir.

Upadasitinib 45 mg ile 8 haftalık tedavide lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenirken upadasitinib 15 mg ve 30 mg ile uzun süreli tedavi sırasında bu parametreler genel olarak sabitseyretmiştir. Plasebo kontrollü indüksiyon çalışmalarında, başlangıç değerleri belirtilensınırların altında olan hastalarda, aşağıdakilerin sıklıklarının 8 haftalık dönemde en az bir kezbelirtilen sınırların üzerine çıktığı görülmüştür (izole yüksek değere sahip olan hastalar dahil):

Upadasitinib 45 mg ve plasebo Upadasitinib 45 mg ve plasebo

1) Total kolesterol > 5,17 mmol/L (200 mg/dL):gruplarında sırasıyla %49'a karşı %11

2) LDL kolesterol > 3,36 mmol/L (130 mg/dL):gruplarında sırasıyla %27'e karşı %9

3) HDL kolesterol > 1,03 mmol/L (40 mg/dL): Upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarındasırasıyla %79'a karşı %36

4) Trigliseritler > 2,26 mmol/L (200 mg/dL): Upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarındasırasıyla %6'ya karşı %4

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Atopik dermatiti olan ve yaşları 12 ila 17 arasında değişen toplam 343 adolesana Faz 3 çalışmalarında upadasitinib tedavisi uygulanmış olup, bunlardan 167'si 15 mg'lık doza maruzkalmıştır. 15 mg upadasitinibin adolesanlardaki güvenlilik profili yetişkinlerdekiyle benzerbulunmuştur. 30 mg upadasitinibin adolesanlardaki güvenlilik ve etkililik profili halenaraştırılmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri atopik dermatit hastalarındaki sınırlı verilere dayalı olarak, 15 mg upadasitinib dozuna kıyasla 30 mg upadasitinib dozuyla daha yüksek bir genel advers reaksiyon oranıgörülmüştür.

65 yaş ve üzeri ülseratif kolit hastalarındaki sınırlı verilere dayalı olarak, idame tedavisi olarak verilen upadasitinib 15 mg dozuna kıyasla upadasitinib 30 mg dozuyla daha yüksek bir geneladvers reaksiyon oranı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Upadasitinib, klinik çalışmalarda günde bir kez 60 mg uzatılmış salımlı ile günlük EAA'ye eşdeğer dozlara kadar uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, daha düşük dozlarda görülenlerlekarşılaştırılabilirdir ve hiçbir spesifik toksisite tespit edilmemiştir. Sistemik dolaşımdakiupadasitinibin yaklaşık %90'ı 24 saatlik doz uygulama süresi içerisinde (klinik çalışmalardadeğerlendirilen doz aralığında) atılmaktadır. Doz aşımı durumunda, hastanın adversreaksiyonların belirtileri ve semptomları açısından izlenmesi tavsiye edilmektedir. Adversreaksiyonlar gelişen hastalar, uygun tedaviyi almalıdır.

5.

5.1

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERFarmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresanlar, selektif immunosüpresanlar ATC kodu: L04AA44

Etki mekanizması

Upadasitinib, seçici (selektif) ve geri dönüşlü (reversibl) bir Janus Kinaz (JAK) inhibitörüdür. JAK'lar; enflamatuvar yanıt, hematopoez ve immun sürveyans dahil olmak üzere çok çeşitlihücresel süreçlerde yer alan sitokin veya büyüme faktörü sinyallerini ileten hücre içienzimlerdir. JAK enzimleri ailesi, sinyal dönüştürücülerini ve transkripsiyon aktivatörlerini(STAT'lar) fosforile etmek ve aktive etmek için çiftler halinde çalışan dört üyeden (JAK1,JAK2, JAK3 ve TYK2'yi) oluşur. Bu fosforilasyon, sırayla gen ekspresyonunu ve hücreselfonksiyonu modüle etmektedir. JAK1 enflamatuvar sitokin sinyallerinde önemliyken, JAK2kırmızı kan hücresi olgunlaşması için önemlidir ve JAK3 sinyalleri immun sürveyans velenfosit fonksiyonunda rol oynamaktadır.

İnsan hücre analizlerinde upadasitinib, JAK 2 çifti aracılığıyla sinyal ileten sitokin reseptörleri üzerinden JAK1 veya JAK1/JAK 3 tarafından sinyal iletimini fonksiyonel seçicilikle inhibeetmektedir. Sinyalleri JAK1 yolu üzerinden ileten proinflamatuar sitokinler (IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 ve IFN-y dahil) atopik dermatite neden olmaktadır. JAKl'in upadasitinib ileinhibe edilmesi, egzematöz deri lezyonları ve kaşıntı gibi atopik dermatitin belirti vesemptomlarına neden olan birçok aracının sinyalini azaltmaktadır. Proinflamatuvar sitokinler(primer olarak IL-6, IL-7, IL-15 ve IFNy), JAK1 yolağı aracılığıyla sinyal iletimi sağlamaktave ülseratif kolit patogenezinde rol oynamaktadır. Upadasitinib ile JAK1 inhibisyonu, ülseratifkolitteki enflamatuvar yükün ve belirti ve semptomların altında yatan JAK'a bağlı sitokinlerinsinyalizasyonunu modüle etmektedir.

Farmakodinamik etkiler

IL-6 ile indüklenen STAT3 ve IL-7 ile indüklemen STAT5 fosforilasyonunun inhibisyonu

Sağlıklı bireylerde, upadasitinib (hızlı salınımlı formülasyonu) uygulaması, tam kanda IL-6(JAK1/JAK2) ile indüklenen STAT3 ve IL-7 (JAK1/JAK3) ile indüklenen STAT5fosforilasyonunun doza ve konsantrasyona bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır. En yüksekinhibisyon, dozlamadan 1 saat sonra gözlemlenmiştir ve dozlama aralığının bitimine kadarbaşlangıç düzeyine yakın düzeye geri dönmüştür.

Lenfositler

Romatoid artriti olan hastalarda upadasitinib tedavisi, ortalama MLS'de başlangıçtan 36. haftaya kadar hafif, geçici bir artışla ilişkili bulunmuştur; bu durum devam eden tedaviyle,başlangıç düzeylerine veya yaklaşık olarak başlangıç düzeylerine yavaş yavaş geri dönmüştür.

hsCRP

Romatoid artriti olan hastalarda upadasitinib tedavisi, 1. hafta kadar erken bir sürede ortalama hsCRP seviyelerinde başlangıçtan itibaren sürekli tedaviyle devam eden düşüşlerle ilişkilibulunmuştur.

Aşı çalışması

Upadasitinibin inaktif pnömokok polisakkarit konjuge aşısının uygulanmasını takiben hümoral yanıt üzerindeki etkisi (13 valanlı, adsorbe), 15 mg (n=87) veya 30 mg (n=24) upadasitinib ilestabil tedavi görmekte olan 111 romatoid artrit hastasında değerlendirilmiştir. Hastalardan%97'si (n=108) eş zamanlı metotreksat tedavisi görmekteydi. Primer sonlanım noktası, 12pnömokok antijeninden en az 6'sı bakımından (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ve23F) başlangıçtan 4. haftaya kadar antikor konsantrasyonunda > 2 kat artış olarak tanımlananyeterli düzeyde hümoral yanıt elde edilen hastaların oranı olmuştur. 4. haftadaki yanıtlar, 15mg ve 30 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %67,5 (%95 GA: 57,4, 77,5) ve%56,5'inde (%95 GA: 36,3, 76,8) yeterli düzeyde hümoral yanıtın elde edildiğini göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

Günde bir kez upadasitinib 15 mg'ın etkililik ve güvenliliği, orta ve şiddetli derecede aktif romatoid artriti olan ve ACR/EULAR 2010 sınıflandırma kriterlerini karşılayan beş Faz 3randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 4). 18 yaş ve üstühastalar dahil edilmiştir. Başlangıçta en az 6 hassas ve 6 şiş eklem varlığı ve hsCRP'ninyükselmesine bağlı sistemik enflamasyon kanıtı gerekmiştir. 5 yıla kadar uzun süreliuzatmaların dahil olduğu dört ve bir çalışma (SELECT-COMPARE) 10 yıla kadar uzun süreliuzatmalara dahildir.

Bu çalışmaların her birinin primer analizine, en az 1 doz upadasitinib ya da plasebo uygulanan randomize edilmiş tüm hastalar dahil edilmiş ve kategorik sonlanım noktaları için yanıtvermeyen hasta imputasyonu kullanılmıştır.

Faz 3 çalışmalarında, upadasitinib 15 mg QD (günde bir kez) ile görülen etkililik genel olarak upadasitinib 30 mg QD ile gözlemlenen etkililik ile benzer bulunmuştur.

Tablo4:Klinik çalışmaların özeti

Çalışma adı

Popülasyon

(n)

Tedavi kolları

Temel sonuç ölçümleri

SELECT-EARLY

MTX-Naif^a

(947)

• Upadasitinib 15 mg

• Upadasitinib 30 mg

• MTX

Monoterapi

• Primer sonlanım noktası: 24.haftada klinik remisyon(DAS28- CRP)

• Düşük hastalık aktivitesi(DAS28-CRP)

• ACR50

• Radyografik progresyon(mTSS)

• Fiziksel fonksiyon (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

SELECT-
MONOTHERAP
Y

MTX-IR^b

(648)

• Upadasitinib 15 mg

• Upadasitinib 30 mg

• MTX

Monoterapi

• Primer sonlanım noktası: 14.haftada düşük hastalıkaktivitesi (DAS28-CRP)

• Klinik remisyon (DAS28-CRP)

• ACR20

• Fiziksel fonksiyon (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Sabah tutukluğu

SELECT-NEXT

csDMARD-
IR^c
(661)

• Upadasitinib 15 mg

• Upadasitinib 30 mg

• Plasebo

Arka planda csDMARD'lar

Primer sonlanım noktası: 12. haftada düşük hastalıkaktivitesi (DAS28-CRP)
Klinik remisyon (DAS28-CRP) ACR20
Fiziksel fonksiyon (HAQ-DI) SF-36 PCS
Düşük hastalık aktivitesi (CDAI)

Sabah tutukluğu FACIT-F

SELECT-

COMPARE

MTX-IR^d

(1.629)

• Upadasitinib 15 mg

• Plasebo

• Adalimumab 40 mgArka planda MTX

Primer sonlanım noktası:
12. haftada klinik remisyon (DAS28-CRP)
Düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP)
ACR20
Adalimumaba karşı düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP)
Radyografik progresyon (mTSS)
Fiziksel fonksiyon (HAQ-DI) SF-36 PCS
Düşük hastalık aktivitesi (CDAI)
Sabah tutukluğu FACIT-F

SELECT-

BEYOND

bDMARD-
IR^e
(499)

• Upadasitinib 15 mg

• Upadasitinib 30 mg

• Plasebo

Arka planda csDMARD'lar

Primer sonlanım noktası:
12. haftada düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP)ACR20
Fiziksel fonksiyon (HAQ-DI) SF-36 PCS

Kısaltmalar: ACR20 (veya 50) = Amerikan Romatoloji Derneği > %20 (veya > %50) iyileşme, bDMARD = Biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç, CRP = C-Reaktif Protein, DAS28= Hastalık Aktivite Skoru 28 eklem, mTSS = Modifiye Total Sharp Skoru, csDMARD =konvansiyonel sentetik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç, HAQ-DI = SağlıkDeğerlendirme Anketi Engellilik İndeksi, SF-36 PCS = Kısa Form (36) Sağlık Anketi (SF-36)Fiziksel Bileşen Anketi, CDAI = Klinik Hastalık Aktivitesi İndeksi, FACIT-F = Kronik HastalıkTedavisi Fonksiyonel Değerlendirme-Yorgunluk skoru, IR = Yetersiz yanıt veren, MTX =Metotreksat, n = Randomize sayı

^a Hastalar MTX naif veya haftada en fazla 3 MTX dozu almış ^b Hastalar MTX'a yetersiz yanıt vermiş
^c csDMARD'lara yetersiz yanıt vermiş hastalar; önceden en fazla bir bDMARD'a maruz kalan hastalar, eğer sınırlı maruz kalıyorlarsa (< 3 ay) ya da bDMARD'ı tolere edemediklerinden dolayıkesmeleri gerekiyorsa uygun şartlara sahip olmuştur (toplam hasta sayısının % 20'sine kadar).^d MTX'a yetersiz yanıt veren hastalar; önceden en fazla bir bDMARD'a maruz kalan hastalar, eğersınırlı maruz kalıyorlarsa (< 3 ay) ya da bDMARD'ı tolere edemediklerinden dolayı kesmelerigerekiyorsa, uygun şartlara sahip olmuştur (toplam çalışma hasta sayısının % 20'sine kadar).

^e En az bir bDMARD'a yetersiz yanıt veya intoleransı olan hastalar

Remisyon ve düşük hastalık aktivitesi

Tüm çalışmalarda plasebo, MTX veya adalimumab ile karşılaştırıldığında, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastaların anlamlı olarak daha yüksek oranı, düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP <3,2) ve klinik remisyon (DAS28-CRP <2,6) elde etmiştir (bkz. Tablo 5). SELECT-COMPARE çalışmasında, 12. haftada adalimumaba kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğubelirlenen düşük hastalık aktivitesi oranları elde edilmiştir. Genel olarak düşük hastalıkaktivitesi ve klinik remisyon oranları, MTX'lı ya da MTX'sız hasta popülasyonlarında tutarlıolmuştur. 3 yılda, SELECT-COMPARE çalışmasındaki hastaların 297/651'i (%45,6) ve111/327'si (%33,9) sırasıyla orijinal randomize upadasitinib 15 mg veya adalimumabtedavisinde ve SELECT-EARLY çalışmasındaki hastaların 216/317'si (%68,1) ve 149/315'i(%47,3) sırasıyla orijinal randomize upadasitinib 15 mg tedavisi veya MTX monoterapisindekalmıştır. Başlangıçta tayin edilen tedavilerini sürdüren hastalar arasında, düşük hastalıkaktivitesi ve klinik remisyon 3 yıl boyunca devam etmiştir.

ACR yanıtı

Tüm çalışmalarda 12 haftada plasebo, MTX veya adalimumab ile karşılaştırıldığında upadasitinib ile tedavi edilen daha fazla hasta ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtı elde etmiştir(Tablo 5). Etkililik başlangıcına kadar geçen süre, ACR20 için daha yüksek yanıtlar, 1. haftakadar erken bir sürede hızla görülmüştür. En az 3 yıl boyunca devam eden ACR20/50/70yanıtlarıyla sürdürülebilir yanıt oranları (MTX'lı veya MTX'sız) gözlenmiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tek başına veya csDMARD'larla kombinasyon halinde; plasebo, adalimumab veya MTX ile karşılaştırıldığında hassas ve şiş eklem sayıları, hasta ve hekimglobal değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve hsCRP dahil olmak üzere bireyselACR bileşenlerinde iyileşmelere neden olmuştur.

Tablo 5: Yanıt ve remisyon

Çalışma	SELECT- EARLY MTX-Naif		SELECT- MONO MTX-IR		SELECT- NEXT csDMARD-IR		C	SELECT- :OMPARE MTX-IR		SELECT- BEYOND bDMARD-IR
	MTX	UPA 15mg	MTX	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	ADA 40mg	PBO	UPA 15mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Hafta
LDA DAS28-CRP <3,2 (hastaların %'si)
12^a/14^b	28	53^g	19	45^e	17	48^e	14	45e,h	29	14	43^e
24^c26^d	32	60^f					18	55^e-^h	39
48	39	59^g						50^h	35
CR DAS28-CRP <2,6 (hastaların %'si)
12^a/14^b	14	36^g	8	28^e	10	31^e	6	29^e.h	18	9	29^e
24^c26^d	18	48^e					9	41^eh	27
48	29	49^g						38'	28
ACR20 (hastaların %'si)
12^a/14^b	54	76^g	41	68^e	36	64^e	36	71^e.j	63	28	65^e
24^c/26^d	59	79^g					36	67^e-'	57
48	57	74^g						65'	54
ACR50 (hastaların %'si)
12^a/14^b	28	52^g	15	42^e	15	38^e	15	45^e,h	29	12	34^e
24^c/26^d	33	60^e					21	54^e.h	42

48	43	63^g						49ⁱ	40
ACR70 (hastaların %'si)
12^a/14^b	14	32^g	3	23^e	6	21^e	5	25^e-^h	13	7	12
24^c/26^d	18	44^g					10	35^e-^h	23
48	29	51^g						36^h	23
CDAI <10 (hastaların %'si)
12^a/14^b	30	46^g	25	35^l	19	40^e	16	40^e'^h	30	14	32^g
24^c/26^d	38	56^g					22	53^g-^h	38
48	43	60^g						47^h	34
Kısaltmalar: ACR20 (veya 50 veya 70) = Amerikan Romatoloji iyileşme; ADA = Adalimumab; CDAI = Klinik Hastalık AktiviC-Reaktif Protein, DAS28 = Hastalık Aktivite Skoru 28 eklemHastalık Aktivitesi; MTX = Metotreksat; PBO = Plasebo; UPA=^a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, S!^b SELECT-MONOTHERAPY^c SELECT-EARLY^d SELECT-COMPARE ^e Çoklu kontrollü p<0,001 upadasitinib ve plasebo veya MTX ka ^f Çoklu kontrollü p<0,01 upadasitinib ve plasebo veya MTX kar^g Nominal p<0,001 upadasitinib ve plasebo veya MTX karşılaştı^h Nominal p<0,001 upadasitinib ve adalimumab karşılaştırmasıⁱ Nominal p<0,01 upadasitinib ve adalimumab karşılaştırması^j Nominal p<0,05 upadasitinib ve adalimumab karşılaştırması^k Nominal p<0,01 upadasitinib ve plasebo veya MTX karşılaştır^l Nominal p <0,05 upadasitinib ve MTX karşılaştırmasıNot: 48. hafta verileri, Yanıt Vermeyen Hasta İmputasyonu kulAnaliz setinde (FAS) gerçekleştirilen analizden edilmiştir							Derneği > % 20 (veya > % 50 veya > % 70) te İndeksi; CR = Klinik Remisyon; CRP =IR = yetersiz yanıt veren; LDA = DüşükUpadasitinibiLECT-BEYOND ırşılaştırması şılaştırması rması ması anılarak randomize edilen gruba göre Tam

Radyografik yanıt

Yapısal eklem hasarının ilerlemesinin engellenmesi, SELECT-EARLY ve SELECT-COMPARE çalışmalarında 24/26. haftalarda ve 48. haftada modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru kullanılarakdeğerlendirilmiştir.

Upadasitinib 15 mg tedavisinin yapısal eklem hasarı ilerlemesi için sağladığı inhibisyonun, SELECT-COMPARE çalışmasında MTX ile kombinasyon halinde kullanılan plaseboya veSELECT-EA^Y çalışmasında monoterapi olarak MTX'a kıyasla anlamlı ölçüde daha büyükolduğu saptanmıştır (bkz. Tablo 6). Erozyon ve eklem aralığında daralma skorlarına ilişkinanalizlerin genel skorlarla tutarlı olduğu gözlemlenmiştir. Her iki çalışmada da, radyografikilerleme göstermeyen hasta oranının (mTSS değişikliği < 0) upadasitinib 15 mg tedavisiyleanlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Yapısal eklem hasarının ilerlemesinininhibisyonu, orijinal olarak tayin edilen 15 mg upadasitinib tedavisinde kalan hastalar için heriki çalışmada 96. haftaya kadar sürdürülmüştür (SELECT-COMPARE çalışmasında 327hastadan ve SELECT-EA^Y çalışmasında 238 hastadan elde edilen sonuçlara göre).

Tablo 6: Radyografik değişimler

Çalışma	SELECT-EARLY MTX-Naif		SELECT-COMPARE MTX-IR
Tedavi Grubu	MTX	UPA 15 mg	PBO^a	UPA 15 mg	ADA 40 mg
Modifiye Total Sharp Skoru, başlangıçtan itibaren ortalama değişim:
Hafta 24^b/26^c	0,7	0,1^f	0,9	0,2^e	0,1
Hafta 48	1	0,03^e	1,7	0,3^e	0,4

Radyografik progresyonu olmayan hasta yüzt		esi^d
Hafta 24^b/26^c	77,7	87,5^f	76	83,5^f	86,8
Hafta 48	74,3	89,9^e	74,1	86,4^e	87,9
Kısaltmalar: ADA = Adalimuma Upadasitinib ^a 48. haftada tüm plasebo verileri ^b SELECT-EARLY^c SELECT-COMPARE^d mTSS değişikliği < 0 olarak tan^e Nominal p<0,001 upadasitinib v^f Çoklu kontrollü p<0,01 upadasi^g Çoklu kontrollü p<0,001 upadas	b; IR = Yetersiz yanıt veren; MTX = Metotreksat; PBO = Plasebo; UPA= doğrusal ekstrapolasyon kullanılarak elde edilmiştir ımlanan ilerleme olmamıştır le plasebo veya MTX karşılaştırmasıtinib ve plasebo veya MTX karşılaştırmasısitinib ve plasebo veya MTX karşılaştırması

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonuçlar

Upadasitinib 15 mg ile tek başına veya csDMARD'larla kombinasyon halinde tedavi, HAQ-DI ile ölçüldüğü gibi tüm karşılaştırıcılara kıyasla fiziksel fonksiyonda anlamlı olarak daha fazlaiyileşme sağlamıştır (bkz. Tablo 7). SELECT-COMPARE ve SELECT-EARLYçalışmalarından elde edilen sonuçlara göre HAQ-DI'deki iyileşme, 15 mg upadasitinib ileorijinal olarak tayin edilen tedavide kalan hastalar için 3 yıl boyunca sürdürülmüştür.

Tablo 7: Başlangıçtan itibaren HAQ-DI'da ortalama değişim^a'^b

Çalışma	SELECT- EARLY MTX-Naif		SELECT- MONO MTX-IR		SELECT- NEXT csDMARD-IR		SELECT-COM MTX-IR		IPARE \	SELECT- BEYOND BIO-IR
Tedavi Grubu	MTX	UPA 15mg	MTX	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	ADA 40mg	PBO	UPA 15mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Başlangıç skoru, ortalama	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1,5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
Hafta 12^c/14^d	-0,5	-0,8^h	-0,3	-0,7^g	-0,3	-0,6^g	-0,3	-0,6^g-ⁱ	-0,5	-0,2	-0,4^g
Hafta 24^e/26^f	-0,6	-0,9^g					-0,3	-0,7^h-ⁱ	-0,6
Kısaltmalar: ADA = Adalimumab; HAQ-DI = Sağlı Yetersiz yanıt veren; MTX = Metotreksat; PBO = Plası^a Gösterilen veriler ortalamadır ^b Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi: 0=E bakım, ayağa kalkma, yemek yeme, yürüme, hijyen, en^c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMİ^d SELECT-MONOTHERAPY^e SELECT-EARLY^f SELECT-COMPARE ^g Çoklu kontrollü p<0,001 upadasitinib ve plasebo veya ^h Nominal p<0,001 upadasitinib ve plasebo veya MTXⁱ Nominal p<0,01 upadasitinib ve adalimumab karşılaşt						k Değerlendirme Anketi bo; UPA = Upadasitinib in iyi, 3=En kötü; 20 soru şim, kavrama ve aktiviteleARE, SELECT-BEYON MTX karşılaştırması karşılaştırmasırması			Engellilik İndeksi; IR = ; 8 kategori: giyinme ve r. )

SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT ve SELECT-COMPARE çalışmalarında, 15 mg upadasitinib tedavisi ortalama sabah tutukluğu süresinde plasebo veya MTX'a kıyaslaanlamlı derecede daha yüksek bir düzelme sağlamıştır.

Klinik çalışmalarda, upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda Kısa Form (36) Sağlık Anketi (SF-36) Fiziksel Bileşen Anketi ile ölçülen hasta tarafından bildirilen yaşam kalitesinde plasebo ve MTX'a kıyasla anlamlı düzelmeler olduğu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra, Kronik Hastalık

Tedavisi Fonksiyonel Değerlendirme-Yorgunluk skoru (FACIT-F) ile ölçüldüğü üzere, upadasitinib tedavisi uygulanan hastalarda plaseboya kıyasla yorgunlukta belirgin düzelmelerolduğu bildirilmiştir.

Psöriyatik artrit

Günde bir kez uygulanan upadasitinib 15 mg'ın etkililiği ve güvenliliği, orta ila şiddetli derecede aktif psöriyatik artritli 18 yaş ve üzerindeki hastalarda iki Faz 3 randomize, çift kör,çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda Psöriyatik ArtritSınıflandırma Kriterlerine (CASPAR) göre en az 6 ay aktif psöriyatik artrit, en az 3 hassaseklem ve en az 3 şişmiş eklem ve aktif plak psöriyazisi veya plak psöriyazisi öyküsü mevcutidi. Her iki çalışmada da primer sonlanım noktası, 12. haftada ACR20 yanıtı elde edenhastaların oranıydı.

SELECT-PsA 1, en az bir biyolojik olmayan DMARD'a yetersiz yanıt veren veya intoleransı olan 1.705 hastada yapılan 24 haftalık bir çalışmaydı. Başlangıçta, hastaların 1.393'ü (%82) enaz bir adet eş zamanlı biyolojik olmayan DMARD kullanıyordu. Hastaların 1.084'ü (%64)yalnızca eş zamanlı MTX alırken 311'i (%18) monoterapi almaktaydı. Hastalar günde bir kezupadasitinib 15 mg veya 30 mg, adalimumab veya plasebo almıştır. 24. haftada, plaseboyarandomize edilen tüm hastalar kör bir şekilde günde bir kez upadasitinib 15 mg veya 30 mg'ageçiş yapmıştır. SELECT-PsA 1 çalışması, 5 yıla kadar devam eden uzun süreli bir uzatmadönemi içeriyordu.

SELECT-PsA 2, en az bir biyolojik DMARD'a yetersiz yanıt veren veya intoleransı olan 642 hastada yapılan 24 haftalık bir çalışmaydı. Başlangıçta, hastaların 296'sı (%46) en az bir adeteş zamanlı biyolojik olmayan DMARD kullanıyordu. Hastaların 222'si (%35) yalnızca eşzamanlı MTX alırken 345'i (%54) monoterapi almaktaydı. Hastalar günde bir kez upadasitinib15 mg veya 30 mg veya plasebo almıştır. 24. haftada, plaseboya randomize edilen tüm hastalarkör bir şekilde günde bir kez upadasitinib 15 mg veya 30 mg'a geçiş yapmıştır. SELECT-PsA2 çalışması, 3 yıla kadar devam eden uzun süreli bir uzatma dönemi içeriyordu.

Klinik yanıt

Her iki çalışmada da, 12. haftada ACR20 yanıtı elde eden hastaların oranı, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksekolmuştur (Tablo 8). Etkililiğin başlamasına kadar geçen sürenin, ölçütlerin tamamında kısaolduğu ve 2 hafta gibi kısa bir süre içerisinde ACR20 açısından daha iyi yanıtların görüldüğütespit edilmiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tedavi, plaseboya kıyasla, hassas/ağrılı ve şişmiş eklem sayıları, hasta ve hekim genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve hsCRP de dahil olmaküzere bireysel ACR bileşenlerinde iyileşmeler sağlamıştır.

SELECT-PsA 1'de, 15 mg upadasitinib ile 12. haftada ACR20 yanıtı elde eden hastaların oranı açısından adalimumaba kıyasla eşdeğer etkililik sağlanmıştır, ancak adalimumaba üstünlükgösterilememiştir.

Her iki çalışmada da, primer ve kilit sekonder sonlanım noktaları açısından, tek başına veya metotreksat ile kombinasyon halinde tutarlı yanıtlar gözlenmiştir.

Upadasitinib 15 mg'ın etkililiği; başlangıç VKİ, başlangıç hsCRP ve önceki biyolojik olmayan DMARD sayısı (<1 veya >1) da dahil olmak üzere, değerlendirilen alt gruplardan bağımsızşekilde gösterilmiştir.

Tablo 8: SELECT-	*sA 1 ve SELECT-PsA 2'de klinik yanıt
Çalışma	SELECT-PsA 1 biyolojik olmayan DMARD-IR			SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Tedavi Grubu	PBO	UPA 15 mg	ADA 40 mg	PBO	UPA 15 mg
N	423	429	429	212	211
ACR20, hastaların %'si (%95 GA)
12. Hafta	36 (32, 41)	71 (66, 75)^f	65 (61, 70)	24 (18, 30)	57 (50,64)
Plaseboya kıyasla fark (%95 GA)	35 (28, 41)^de		-	33 (24, 42)^d-^e
24. Hafta	45 (40, 50)	73 (69, 78)	67 (63, 72)	20 (15, 26)	59 (53, 66)
56. Hafta		74 (70, 79)	69 (64, 73)		60 (53, 66)
ACR50, hastaların %'si (%95 GA)
12. Hafta	13 (10, 17)	38 (33, 42)	38 (33, 42)	5 (2, 8)	32 (26, 38)
24. Hafta	19 (15, 23)	52 (48, 57)	44 (40, 49)	9 (6, 13)	38(32,45)
56. Hafta		60 (55, 64)	51 (47, 56)		41 (34, 47)
ACR70, hastaların %'si (%95 GA)
12. Hafta	2 (1, 4)	16 (12, 19)	14 (11, 17)	1 (0, 1)	9 (5, 12)
24. Hafta	5 (3, 7)	29 (24, 33)	23 (19, 27)	1 (0, 2)	19 (14, 25)
56. Hafta		41 (36, 45)	31 (27, 36)		24 (18, 30)
MDA, hastaların %'si (%95 GA)
12. Hafta	6 (4, 9)	25 (21, 29)	25 (21, 29)	4 (2, 7)	17 (12, 22)
24. Hafta	12 (9, 15)	37 (32, 41)^e	33 (29, 38)	3 (1, 5)	25 (19, 31)^e
56. Hafta		45 (40, 50)	40 (35, 44)		29 (23,36)
Entezitin düzeldiği (LEI=0) hastaların %'si (%95 GA)^a
12. Hafta	33 (27, 39)	47 (42, 53)	47 (41, 53)	20 (14, 27)	39 (31, 47)
24. Hafta	32 (27, 39)	54 (48, 60)^e	47 (42, 53)	15 (9, 21)	43 (34, 51)
56. Hafta		59 (53, 65)	54 (48, 60)		43 (34, 51)
Daktilitin düzelc		iği (LDI=0) hastaların %'si (%95 GA)^b
12. Hafta	42 (33, 51)	74 (66, 81)	72 (64, 80)	36 (24, 48)	64 (51, 76)
24. Hafta	40 (31, 48)	77 (69, 84)	74 (66, 82)	28 (17, 39)	58 (45,71)
56. Hafta		75 (68, 82)	74 (66, 82)		51 (38, 64)
PASI75, hastaların %'si (%95 GA)^c
16. Hafta	21 (16, 27)	63 (56, 69)^e	53 (46, 60)	16 (10, 22)	52 (44, 61)^e
24. Hafta	27 (21, 33)	64 (58, 70)	59 (52, 65)	19 (12, 26)	54 (45, 62)
56. Hafta		65 (59, 72)	61 (55, 68)		52 (44, 61)
PASI90, hastaların %'si (%95 GA)^c
16. Hafta	12 (8, 17)	38 (32, 45)	39 (32, 45)	8 (4, 13)	35 (26, 43)
24. Hafta	17 (12, 22)	42 (35, 48)	45 (38, 52)	7 (3, 11)	36 (28,44)
56. Hafta		49 (42, 56)	47 (40, 54)		41 (32, 49)
Kısaltmalar: ACR20 (veya 50 veya 70) = Amerikan Romatoloji Demeği >%20 (veya >%50 veya >% 70) iyileşme, ADA = Adalimumab; bDMARD = Biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç; IR = Yetersiz yanıt veren hasta; MDA = Minimal hastalık aktivitesi; PASI75(veya 90) = Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksinde >%75 (veya >%90) iyileşme; PBO = Plasebo;UPA = Upadasitinib Randomize tedaviyi bırakan veya değerlendirme haftasına ait verileri eksik olan hastalar, analizlerde yanıt vermeyenler olarak imputasyon uygulanmıştır. 24./56. haftadaki MDA, entezitdüzelmesi ve daktilit düzelmesine ilişkin olarak, 16. haftada kurtarma tedavisi verilen gönüllüler,analizlerde yanıt vermeyenler olarak imputasyon uygulanmıştır.
^a Başlangıçta enteziti olan hastalarda (SELECT-PsA 1 için sırasıyla n= PsA 2 için sırasıyla n=144 ve 133)				241, 270 ve 265, SELECT-

^b Başlangıçta daktiliti olan hastalarda (SELECT-PsA 1 için sırasıyla n=126, 136 ve 127, SELECT-PsA 2 için sırasıyla n=64 ve 55)
^c Başlangıçta > %3 BSA psöriyazisi olan hastalarda (SELECT-PsA 1 için sırasıyla n=211, 214 ve 211, SELECT-PsA 2 için sırasıyla n=131 ve 130)^d Primer sonlanım noktası:
^e Çoklu kontrollü p<0,001 upadasitinib ve plasebo karşılaştırması
^f Çoklu kontrollü p<0,001 upadasitinib ve adalimumab karşılaştırması (eşdeğer etkililik testi)

Radyografık yanıt

SELECT-PsA 1'de, yapısal hasar progresyonunun inhibisyonu radyografık olarak değerlendirilmiş ve 24. haftada modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bunun bileşenleri olanerozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skorunda başlangıca kıyasla yaşanan değişim şeklindeifade edilmiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tedavi, 24. haftada yapısal eklem hasarı progresyonunda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla inhibisyon sağlamıştır (Tablo 9). Erozyonve eklem boşluğu daralma skorlarının, skorların geneliyle uyumlu olduğu bulunmuştur.Radyografik progresyon görülmeyen (mTSS'deki değişim <0,5) hastaların oranının, 24. haftadaplaseboya kıyasla upadasitinib 15 mg ile daha yüksek olduğu bulunmuştur.

Tablo 9: SELE(	7T-PsA 1'de radyografik değişimler
Tedavi Grubu	PBO	UPA 15 mg	ADA 40 mg
Modifiye Total Sharp Skoru, başlangıca kıyasla ortalama değişim (%95 GA)
24. Hafta	0,25 (0,13, 0,36)	-0,04 (-0,16, 0,07)^c	0,01 (-0,11, 0,13)
56. Hafta^a	0,44 (0,29, 0,59)	-0,05 (-0,20, 0,09)	-0,06 (-0,20, 0,09)
Radyografik progresyon görülmeyen hastaların oranı^b, % (%95 GA)
24. Hafta	92 (89, 95)	96 (94, 98)	95 (93, 97)
56. Hafta^a	89 (86, 92)	97 (96, 99)	94 (92, 97)
Kısaltmalar: ADA = Adalimumab; PBO =		Plasebo; UPA = Upadasitinib
^a 56. haftadaki tüm plasebo verileri doğrusal ekstrapolasyon kullanılarak elde edilmiştir
^b Progresyon olmaması, mTSS'deki değişimin <0,5 olması şeklinde tanımlanmıştır ^e Çoklu kontrollü p<0,001 upadasitinib ve plasebo karşılaştırması

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla llişklll sonuçlar

SELECT-PsA 1'de, 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalar (-0,42 [%95 GA: -0,47, -0,37]), plaseboya kıyasla (-0,14 [%95 GA: -0,18, -0,09]), 12. haftada HAQ-DI ile değerlendirilenfiziksel fonksiyonda başlangıca kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir.Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda iyileşme -0,34 olmuştur (%95 GA: -0,38, -0,29).SELECT-PsA 2'de, 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda (-0,30 [%95 GA: -0,37, -0,24]), plaseboya kıyasla (-0,10 [%95 GA: -0,16, -0,03]), 12. haftada HAQ-DI iledeğerlendirilen fiziksel fonksiyonda başlangıca kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşmegözlenmiştir. Fiziksel fonksiyondaki iyileşme, her iki çalışmada da 56. haftaya kadarkorunmuştur.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi SF-36v2 ile değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da, upadasitinib 15 mg alan hastalar plaseboya kıyasla, 12. haftada Fiziksel Bileşen Özeti skorundabaşlangıca kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla iyileşme deneyimlemiştir. Heriki çalışmada da, başlangıca kıyasla gerçekleşen iyileşmeler 56. haftaya kadar devam etmiştir.

Her iki çalışmada da, upadasitinib 15 mg alan hastalarda plaseboya kıyasla, 12. haftada FACIT-F skoruyla ölçülen yorgunlukta başlangıca kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşme görülmüştür. Her iki çalışmada da, başlangıca kıyasla gerçekleşen iyileşmeler 56. haftaya kadarkorunmuştur.

Başlangıçta psöriyatik spondilit, SELECT-PsA 1 ve SELECT-PsA 2'deki hastaların sırasıyla %31 ve %34'ünde bildirilmiştir. Upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen psöriyatik spondilitlihastalar plaseboya kıyasla, 24. haftada Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi(BASDAI) skorlarında başlangıca kıyasla iyileşme göstermiştir. Her iki çalışmada da,başlangıca kıyasla yaşanan iyileşmeler 56. haftaya kadar korunmuştur.

Aksiyal spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit

Günde bir kez uygulanan 15 mg upadasitinibin etkililiği ve güvenliliği, aktif radyografik olmayan aksiyal spondiloartritli 18 yaş ve üzeri hastalarda yapılan randomize, çift kör, çokmerkezli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)çalışması, en az iki NSAID'ye yetersiz yanıt vermiş ya da NSAID'lere karşı intoleransı veyakontrendikasyonu olan aktif radyografik olmayan aksiyal spondiloartritli 314 hastada yapılan52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalarda, artmış C-reaktif protein (CRP)düzeyleriyle (normalin üst sınırının üstünde olması olarak tanımlanır) gösterildiği üzereobjektif enflamasyon bulgularının ve/veya manyetik rezonans görüntülemede (MRI) sakroiliitmevcut olması ve sakroiliak eklemlerde yapısal hasara ilişkin herhangi kesin bir radyografikkanıt bulunmaması gerekli kılınmıştır. Hastalarda, taramada ve başlangıç vizitlerinde BathAnkilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI) skorunun > 4 ve 0 - 10 puanlık birsayısal derecelendirme ölçeğinde (NRS) Toplam Sırt Ağrısına İlişkin Hasta Değerlendirmesiskorunun > 4 olması olarak tanımlandığı üzere aktif hastalık saptanmıştır. Başlangıçta,hastalarda ortalama 9,1 yıldır radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit belirtileri vardır vehastaların %29,1'i eş zamanlı bir csDMARD tedavisi almaktadır. Hastaların %32,9'ununbDMARD tedavisine yetersiz yanıt verdiği veya intolerans gösterdiği belirlenmiştir. Hastalargünde bir kez upadasitinib 15 mg veya plasebo almıştır. 52. haftada, plaseboya randomizeedilen tüm hastalar, günde bir kez 15 mg upadasitinibe geçiş yapmıştır. Primer sonlanımnoktası, 14. haftada Uluslararası SpondiloArtrit Değerlendirme Derneği 40 (ASAS40) yanıtıelde edilen hastaların oranı olarak belirlenmiştir. Bu çalışma, 2 yıla kadar devam eden uzunsüreli bir uzatma dönemini içermiştir. Şimdiye dek, yalnızca 14. haftaya kadar elde edilenetkililik verileri mevcuttur ve sunulmuştur.

Klinik yanıt

SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) çalışmasında, 14. haftada plaseboya kıyasla 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastaların anlamlı düzeyde daha büyük bir kısmında ASAS40 yanıtı eldeedilmiştir (Tablo 10). 2. haftadan 14. haftaya kadar tüm zaman noktalarında tedavi gruplarıarasında sayısal bir fark gözlemlenmiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tedavi, 14. haftada plaseboya kıyasla bireysel ASAS bileşenlerinde (hastalık aktivitesine ilişkin hasta genel değerlendirmesi, toplam sırt ağrısı değerlendirmesi,enflamasyon ve fonksiyon) ve hsCRP dahil olmak üzere hastalık aktivitesine ilişkin diğerölçütlerde iyileşmelerle sonuçlanmıştır.

Upadasitinib 15 mg'ın etkililiği; cinsiyet, başlangıçtaki VKİ, radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit semptomlarının süresi, başlangıçtaki hsCRP, MRG sakroiliit ve daha öncekibDMARD kullanımım içeren alt gruplarda gösterilmiştir.

Tablo 10 SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) Çalışmasında Klinik Yanıt

Tedavi Grubu	PBO	UPA 15 mg
N	157	156
ASAS4(	3, hastaların oranı (%) (%95 GA) ^a
14. Hafta	22,5 (16, 29,1) 44,9 (37,1, 52,7)
Plaseboya kıyasla fark (%95 GA)	22,2 (12,1, 32,3)^b
ASAS2(	0, hastaların oranı (%) (%95 GA) ^a
14. Hafta	43,8 (36, 51,5)	66,7 (59,3, 74,1)^b
ASAS Kısmi R	lemisyon, hastaların oranı (%) (%95 GA)
14. Hafta	7,6 (3,5, 11,8)	18,6 (12,5, 24,7)^c
BASDAI 50, hastaların oranı (%) (%95 GA)
14. Hafta	22,1 (15,5, 28,6)	42,3 (34,6, 50,1)^b
ASDAS-CRP'de başlangıca göre elde edilen değişiklik (%95 GA)
14. Hafta	-0,71 (-0,85, -0,56)	-1,36 (-1,50, -1,21)^b
ASDAS İnaktif Hastalık, hastaların oranı (%) (%95 GA)
14. Hafta	5,2 (1,7, 8,7)	14,1 (8,6, 19,6)^c
ASDAS Düşük Hastalık Aktivitesi, hastaların oranı (%) (%95 GA)
14. Hafta	18,3 (12,2, 24,4)	42,3 (34,6, 50,1)^b
Kısaltmalar: ASAS20 (veya ASAS40) = Uluslararası SpondiloArtrit Değerlendirme Derneği Ölçeğinde >%20 (veya >%40) iyileşme; ASDAS-CRP = Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi Skoru C-ReaktifProtein; BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi; PBO = Plasebo; UPA =Upadasitinib ^a ASAS20 (ASAS40) yanıtı, başlangıca göre 4 alanın (Hasta Global, Toplam Sırt Ağrısı, Fonksiyon ve Enflamasyon) >3'ünde >%20 (>%40) oranında iyileşme veya >1 (>2) birimlik (0 ila 10 aralığında)mutlak iyileşme elde edilmesi ve potansiyel geriye kalan alanda herhangi bir kötüleşme görülmemesi(ASAS20 için >%20'lik ve >1 birimlik kötüleşme ya da ASAS40 için > 0 birimlik kötüleşme şeklindetanımlanmıştır) olarak tanımlanmıştır. ^b Çoklu kontrollü p<0,001 upadasitinib ve plasebo karşılaştırması ^c Çoklu kontrollü p<0,01 upadasitinib ve plasebo karşılaştırması İkili sonlanım noktaları açısından, sonuçlar, çoklu impütasyon ile birlikte uygulanan yanıt vermeyen hasta impütasyonuna dayanmaktadır. Sürekli sonlanım noktaları açısından, sonuçlar, tekrarlananölçümler karma etki modelleri analizi kullanılarak başlangıca göre elde edilen en küçük karelerortalama değişikliğine dayanmaktadır.

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilişkili sonuçlar

Upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastalar, 14. haftada BASFI indeksiyle değerlendirildiği üzere plaseboya kıyasla başlangıca göre fiziksel fonksiyon bakımından anlamlı iyileşmegöstermiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastalar, 14. haftada plaseboya kıyasla toplam sırt ağrısı ve noktürnal sırt ağrısı bakımından anlamlı iyileşmeler göstermiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastalar, 14. haftada plaseboya kıyasla ASQoL ve ASAS Sağlık İndeksiyle ölçüldüğü üzere sırasıyla sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve genel sağlıkbakımından anlamlı iyileşmeler göstermiştir.

Enflamasyon bulguları MRG ile değerlendirilmiş ve sakroiliak eklemlerin Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu (SPARCC) skorundaki başlangıca göre elde edilendeğişiklik olarak ifade edilmiştir. 14. haftada, 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda,plaseboya kıyasla sakroiliak eklemlerdeki enflamasyon bulgularında anlamlı iyileşmegözlenmiştir.

Ankilozan spondilit (AS, radyografık aksiyal spondiloartrit)

Günde bir kez uygulanan 15 mg upadasitinibin etkililiği ve güvenliliği, Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BASDAI) > 4 ve Hastanın Toplam Sırt AğrısıDeğerlendirmesi skoru > 4'e göre aktif ankilozan spondiliti olan 18 yaş ve üzerindeki hastalardarandomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Buçalışma, 2 yıla kadar devam eden uzun süreli bir uzatma dönemi içeriyordu.

SELECT-AXIS 1, en az iki non-steroid anti-enflamatuvar ilaca (NSAID'ler) yetersiz yanıt veren veya NSAID'lere karşı intoleransı bulunan veya NSAID'lerin kontrendike olduğu ve dahaönce biyolojik DMARD'lara maruz kalmamış 187 ankilozan spondilit hastasında yapılan 14haftalık bir çalışmaydı. Başlangıçta, hastaların ortalama ankilozan spondilit semptom süresi14,4 yıldı ve hastaların yaklaşık %16'sı eş zamanlı bir csDMARD kullanıyordu. Hastalar gündebir kez 15 mg upadasitinib veya plasebo almıştır. 14. haftada, plaseboya randomize edilen tümhastalar, günde bir kez upadasitinib 15 mg'a geçiş yapmıştır. Primer sonlanım noktası, 14.haftada Uluslararası SpondiloArtrit Değerlendirme Derneği 40 (ASAS40) yanıtı elde edenhastaların oranıydı.

SELECT-AXIS 2 (AS), daha önce DMARD'lara maruz kalmış 420 ankilozan spondilit hastasında yapılan (%77,4'ü bir TNF inhibitörü veya interlökin-17 inhibitörü (IL-17i) içinetkisizlik yaşamıştı; %30,2'sinin intoleransı vardı; %12,9'unda daha önce ilaç maruziyeti vardı,ancak iki bDMARD'a karşı etkililik eksikliği yoktu) 14 haftalık bir çalışmaydı. Başlangıçta,hastaların ortalama ankilozan spondilit semptom süresi 12,8 yıldı ve hastaların yaklaşık %31'ieş zamanlı bir csDMARD kullanıyordu. Hastalar günde bir kez 15 mg upadasitinib veyaplasebo almıştır. 14. haftada, plaseboya randomize edilen tüm hastalar, günde bir kezupadasitinib 15 mg'a geçiş yapmıştır. Primer sonlanım noktası, 14. haftada UluslararasıSpondiloArtrit Değerlendirme Derneği 40 (ASAS40) yanıtı elde eden hastaların oranıydı.

Klinik yanıt

Her iki çalışmada, 14. haftada ASAS40 yanıtı elde eden hastaların oranı, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (Tablo 11).ASAS40 için 2. haftada SELECT-AXIS 1'deki ve 4. haftada SELECT-AXIS 2'deki tedavigrupları arasında sayısal bir fark gözlenmiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tedavi, plaseboya kıyasla, 14. haftada bireysel ASAS bileşenlerinde (hasta genel hastalık aktivitesi değerlendirmesi, toplam sırt ağrısı değerlendirmesi, enflamasyonve fonksiyon) ve hsCRP da dahil olmak üzere diğer hastalık aktivitesi ölçütlerinde iyileşmesağlamıştır.

Upadasitinib 15 mg'ın etkililiği, cinsiyet, başlangıç VKİ, AS semptomlarının süresi ve başlangıç hsCRP ve daha önce bDMARD kullanımı da dahil olmak üzere, değerlendirilen altgruplardan bağımsız şekilde gösterilmiştir.

Çalışma

SELECT-AXIS 1 bDMARD-Naif

SELECT-AXIS 2 (AS) bDMARD-IR

UPA 15 mg

PBO

UPA 15 mg

ASAS40, hastaların %'si (%95 GA)^a

Plaseboya kıyasla fark

(%95 GA)

ASAS20, hastaların %'si (%95 GA)^a

14. Hafta

40,4 (30,5, 50,3) 64,5 (54,8, 74,2)^e 38,3 (31,7, 44,9)65,4 (59, 71,8)

ASAS Kısmi Remisyon, hastaların %'si (%95 GA)

14. Hafta

1,1 (0, 3,1) 19,4 (11,3, 27,4)^c 4,3 (1,6, 7,1)17,5 (12,4, 22,7)

BASDAI 50, hastaların %'si (%95 GA)

23,4 (14,8, 32) 45,2 (35, 55,3)^d16,7 (11,7, 21,8) |43,1 (36,4, 49,8)

14. Hafta

ASDAS-CRP'de başlangıca kıyasla değişim (%95 GA)

-0,49 (-0,62,

0,37)

-1,52 (-1,64,

1,39)^c

14. Hafta

-1,45 (-1,62, -

1,28)^c

-0,54 (-0,71, -

0,37)

ASDAS İnaktif Hastalık, hastaların %'si (%95 GA)

1,9 (0,1, 3,8)

12,8 (8,3, 17,3)^c

14. Hafta

16,1 (8,7, 23,6)^e

ASDAS Düşük Hastalık Aktivitesi, hastaların %'si (%95 GA)^f

14. Hafta

10,6 (4,4, 16,9) 49,5 (39,3, 59,6)^e10,1 (6, 14,2)44,1 (37,4, 50,8)

ASDAS'da Majör İyileşme, hastaların %'si (%95 GA)

14. Hafta

5,3 (0,8, 9,9) 32,3 (22,8, 41,8)^e

4,8 (1,9, 7,7) 30,3 (24,1, 36,5)^e

Kısaltmalar: ASAS20 (veya ASAS40) = Uluslararası Spondilo Artrit Değerlendirme Derneğinde

>%20

(veya >%40) iyileşme; ASDAS-CRP = Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivite Skoru C-Reaktif Protein; BASDAI= Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi; PBO = Plasebo; UPA = Upadasitinib^a ASAS20 (ASAS40) yanıtı, başlangıca kıyasla 4 alanın (Hasta Global, Toplam Sırt Ağrısı, Fonksiyon veİnflamasyon) >3'ünde >%20'lik (>%40) iyileşme ya da >1 (>2) birimlik (0 ila 10 aralığında) mutlak iyileşmeve potansiyel geriye kalan alanda kötüleşme (ASAS20 için >%20'lik ve >1 birimlik kötüleşme ya da ASAS40için > 0 birimlik kötüleşme şeklinde tanımlanmıştır) yaşanmaması şeklinde tanımlanmıştır.^b Primer sonlanım noktası

^e Çoklu kontrollü p<0,001 upadasitinib ve plasebo karşılaştırması ^d Çoklu kontrollü p<0.01 upadasitinib ve plasebo karşılaştırması^e Karşılaştırma çoklu kontrollü değildir^f SELECT-AXIS 1 için post-hoc analiz, çoklu kontrollü değildir

İkili sonlanım noktalarına ilişkin olarak, 14. hafta sonuçları yanıt vermeyen hastaların imputasyonu (SELECT-AXIS 1) ve çoklu imputasyon bağlamında yanıt vermeyen hastaların imputasyonuna (SELECT-AXIS 2 [AS]) dayanmaktadır. Sürekli sonlanım noktalarına ilişkin olarak, 14. hafta sonuçları, tekrarlananölçüm analizine yönelik karma modeller kullanılarak elde edilen, başlangıca kıyasla en küçük kareler ortalama

değişimine dayanmaktadır.

SELECT-AXIS 1'de etkililik, Tablo 11'de sunulan sonlanım noktaları ile değerlendirildiği üzere 2 yıl boyunca sürdürülmüştür.

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonuçlar

Her iki çalışmada, 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalar, plaseboya kıyasla, 14. haftada Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi (BASFI) ile değerlendirilen fiziksel fonksiyondabaşlangıca kıyasla yaşanan değişimle anlamlı iyileşme göstermiştir. SELECT-AXIS 1'deBASFI'deki iyileşme 2 yıl boyunca sürdürülmüştür.

SELECT-AXIS 2'de (AS), 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalar, plaseboya kıyasla, 14. haftada toplam sırt ağrısı ve noktürnal sırt ağrısında anlamlı iyileşme göstermiştir.

SELECT-AXIS 2'de (AS), 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalar, plaseboya kıyasla, 14. haftada sırasıyla ASQoL ve ASAS Sağlık İndeksi ile ölçüldüğü üzere sağlıkla ilgili yaşamkalitesinde ve genel sağlıkta anlamlı iyileşme göstermiştir.

Entezit

SELECT-AXIS 2'de (AS), 15 mg upadasitinib ile tedavi edilen, önceden var olan enteziti bulunan hastalar (n=310), plaseboya kıyasla, 14. haftada Maastricht Ankilozan SpondilitEntezit Skorunda (MASES) başlangıca kıyasla yaşanan değişimle ölçülen entezitte anlamlıiyileşme göstermiştir.

Spinal mobilite

SELECT-AXIS 2'de (AS), upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastalar, plaseboya kıyasla 14. haftada Bath Ankilozan Spondilit Metroloji İndeksi'ndeki (BASMI) başlangıca kıyasla yaşanandeğişimle ölçülen spinal mobilitede anlamlı iyileşme göstermiştir.

Objektif enflamasyon ölçütü

Enflamasyon belirtileri MRG ile değerlendirilmiş ve omurgaya yönelik SPARCC skorunda başlangıca kıyasla yaşanan değişim şeklinde ifade edilmiştir. Her iki çalışmada 14. haftada,upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla, omurgadaki enflamatuvarbelirtilerde anlamlı iyileşme gözlenmiştir. SELECT-AXIS 1'de, MRG ile değerlendirildiği gibienflamasyondaki iyileşme 2 yıl boyunca sürdürülmüştür.

Atopik dermatit

Günde bir kez upadasitinib 15 mg ve 30 mg'ın etkililiği ve güvenliliği randomize üç faz 3, çift kör, çok merkezli çalışmalarda (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 ve AD UP) toplam 2.584hastada (12 yaş ve üzeri) değerlendirilmiştir. Upadasitinib, topikal ilaç(lar) ile yeterince kontroledilemeyen orta veya şiddetli atopik dermatiti (AD) olan 344 adolesan ve 2.240 yetişkin hastadadeğerlendirilmiştir. Başlangıçta, hastalar şunların tümüne sahip olmalıydı: 0'dan 4'e artan birşiddet ölçeğinde genel AD değerlendirmesinde (eritem, endürasyon/papülasyon vesızma/kabuklanma) Araştırmacının Global Değerlendirmesi (vlGA-AD) skoru > 3, EgzamaAlanı ve Şiddeti Endeksi (EASI) skoru > 16 (4 farklı vücut bölgesinde eritem,ödem/papülasyon, çizikler ve likenifikasyonun kapsamını ve şiddetini değerlendiren kompozitskor), minimum vücut yüzey alanı (BSA) >%10 tutulumu ve haftalık ortalama En Kötü KaşıntıSayısal Derecelendirme Ölçeği (NRS) > 4.

Her üç çalışmada da, hastalar 16 hafta boyunca günde bir kez 15 mg, 30 mg veya eşleşen plasebo dozlarında upadasitinib almıştır. AD UP çalışmasında, hastalar aynı zamanda eşzamanlı topikal kortikosteroidler (TCS) de almıştır. Çift kör periyodun tamamlanmasınınardından, başlangıçta upadasitinibe randomize edilen hastalar, 260. haftaya kadar aynı dozualmaya devam etmiştir. Plasebo grubundaki hastalar, 260. haftaya kadar 15 mg veya 30 mgupadasitinib almak için 1:1 oranında yeniden randomize edilmiştir.

Başlangıç özellikleri

Monoterapi çalışmalarında (MEASURE UP 1 ve 2), hastaların %50'si başlangıç vlGA-AD skor 3 (orta) ve hastaların %50'sinde başlangıç vlGA-AD skor 4 (şiddetli) görülmüştür. Ortalamabaşlangıç EASI skoru 29,3 idi ve ortalama başlangıç haftalık ortalama En Kötü Kaşıntı NRS7,3 idi. Eş zamanlı TCS çalışmasında (AD UP), hastaların %47,1 'inde başlangıç vlGA-AD skor3 (orta) ve hastaların %52,9'unda başlangıç vlGA-AD skor 4 (şiddetli) görülmüştür. Ortalama

başlangıç EASI skoru 29,7 idi ve ortalama başlangıç haftalık ortalama Çok Şiddetli Kaşıntı NRS skoru 7,2 idi.

Klinik yanıt

Monoterapi (MEASURE UP 1 VE MEASURE UP 2) ve Eş Zamanlı TCS (AD UP) çalışmaları

15 mg veya 30 mg upadasitinib ile tedavi edilen anlamlı ölçüde daha yüksek oranda hastada 16. haftada plaseboya kıyasla vIGA-AD 0 veya 1, EASI 75 veya En Kötü Kaşıntı NRSölçeğinde > 4 puanlık bir iyileşme elde edilmiştir. Deri klirensi ve kaşıntı bakımından da hızlıiyileşmeler elde edilmiştir (bkz. Tablo 12).

Şekil 1'de, MEASURE UP 1 ve 2 çalışmaları için sırasıyla 16. haftaya kadar EASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı ve En Kötü Kaşıntı NRS skorunda başlangıca göre elde edilen ortalamayüzde değişiklik gösterilmektedir.

Tablo 12: Upadasitinibe ilişkin etkililik sonuçları

Çalışma

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

AD UP

Tedavi grubu

PBO

UPA 15 mg

UPA

30 mg

PBO

UPA 15 mg

UPA

30 mg

PBO + TCS

UPA 15 mg+ TCS

UPA 30 mg +TCS

Randomize edilen gönüllüsayısı

281

285

278

276

282

304

300

297

16. Hafta sonlanım noktaları, yanıt veren hasta oranı (%95 GA)

vIGA-AD

0/1^a.b

(ortak primer)

(5,12)

48^d

(42,54)

62^d

(56,68)

(2,7)

39^d

(33,45)

52^d

(46,58)

(7,14)

40^d

(34,45)

59^d

(53,64)

EASI 75^a(ortak primer)

(12,21)

70^d

(64,75)

80^d

(75,84)

(9,17)

60^d

(54,66)

73^d

(68,78)

(21,31)

65^d

(59,70)

77^d

(72,82)

EASI 90^a

(5,11)

53^d

(47,59)

66^d

(60,71)

(3,8)

42^d

(37,48)

58^d

(53,64)

(9,17)

43^d

(37,48)

63^d

(58,69)

EASI 100^a

(0,3)

17^d

(12,21)

27^d

(22,32)

(0,2)

14^d

(10,18)

19^d

(14,23)

(0,3)

12 ^e(8,16)

23^d

(18,27)

En Kötü Kaşıntı NRS^c

(> 4 puanlık iyileşme)

(8,16)

52^d

(46,58)

60^d

(54,66)

(6,13)

42^d

(36,48)

60^d

(54,65)

(11,19)

52^d

(46,58)

64^d

(58,69)

Erken başlangıç sonlanım noktaları, yanıt veren hasta oranı (%95 GA)

EASI 75^a

(2. Hafta)

(1,6)

38^d

(32,44)

47^d

(42,53)

(1,6)

33^d

(27,39)

44^d

(38,50)

(4,10)

31^d

(26,36)

44^d

(38,50)

En Kötü Kaşıntı NRS

(1. haftada > 4

puanlık

iyileşme)^'^

(')

15^d

(11'19)

20^d

(15'24)

(')

7^d

(4'11)

16^d

(11'20)

(1'5)

12^d

(8'16)

19^d

(15'24)

Kısaltmalar: UPA= Upadasitinib (RINVOQ); PBO = Plasebo
Kurtarma tedavisi verilen veya verileri eksik olan gönüHüler 'yanıt vermeyen hasta' olarak değerlendirilmiştir. Plasebo grubunda 16. haftada kurtarma tedavisine rağmen EASI 75 ve vIGA-AD 0/1 kriterlerine yanıtsız olarakdeğerlendirilen hastaların sayı ve yüzdesi; MEASURE UP 1 çalışmasında 132 (%47), 31 (%11) ve 15 (%5,6),MEASURE UP 2 çalışmasında 119 (%42,8), 24 (%8,7) ve 16 (%5,7), AD UP çalışmasında 78 (%25,7), 15 (%5)ve 14 (%4,7) olarak görülmüştür.^a Randomize edilen gönüllü sayısına dayanmaktadır
^b Yanıt veren hasta, skorları 0-4 puan arasında değişen sıralı bir ölçekte > 2 puanlık bir azalma ile vlGA-AD skoru 0 veya 1 puan ("temiz" ya da "neredeyse temiz") olan hasta olarak tanımlanmıştır
^c Değerlendirme için uygun olan hasta alt kümesinde gösterilen sonuçlar (başlangıçta En Kötü Kaşıntı NRS skoru > 4 puan olan hastalar)
^d Plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlıdır; p < 0,001 ^e Çokluk kontrolü yapılmaksızın plaseboya karşı p < 0,001

^f MEASURE UP 1 ve 2 çalışmalarında, plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler, 15 mg upadasitinib tedavisine başlandıktan 2 gün sonra ve 15 mg upadasitinib tedavisine başlandıktan 1 gün sonra gibi

erken bir zamanda görülmüştür.

Şekil 1: MEASURE UP 1 ve MEASURE UP 2 çalışmalarında EASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı ve En Kötü Kaşıntı NRS skorunda başlangıca göre elde edilen ortalamayüzde değişiklik

Aşağıdakilerin elde edildiği hastaların oranı: EASI 75 yanıtı

En Kötü Kaşıntı NRS skorunda başlangıca göre elde edilen ortalama yüzdedeğişiklik

- RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD

RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD

*: Çokluk kontrolü yapılmaksızın plaseboya karşı p < 0,001 **: Plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlıdır; p <0,001

Alt gruplardaki tedavi etkileri (vücut ağırlığı, yaş, cinsiyet, ırk ve daha önce immünosupresanlarla sistemik tedavi geçmişi), genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarlatutarlı olmuştur.

15 mg veya 30 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda 16. haftada elde edilen sonuçlar 52. hafta boyunca korunmaya devam etmiştir.

Yaşam kalitesi/hasta tarafından bildirilen sonuçlarTablo 13: 16. haftada upadasitinibe ilişkin olarak hasta tarafından bildirilen sonuçlar

Çalışma

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Tedavi grubu

PBO

UPA 15 mg

UPA

30 mg

PBO

UPA 15 mg

UPA

30 mg

Randomize edilen hasta sayısı

281

285

278

276

282

% yanıt verenler (%95 GA)

ADerm-SS Deride Ağrı

(> 4 puanlık iyileşme)^

(10,20)

54 ^e

(47,60)

63^e

(57,69)

(9,18)

49^e

(43,56)

65^e

(59,71)

ADerm-IS Uyku

(> 12 puanlık iyileşme)

^a'^b

(9,18)

55^e

(48,62)

66^e

(60,72)

(8,17)

50^e

(44,57)

62^e

(56,69)

DLQI 0/1^c

(2,7)

30^e

(25,36)

41^e

(35,47)

(2,7)

24^e

(19,29)

38^e

(32,44)

HADS Anksiyete <8 ve HADS Depresyon < 8^d

(8,20)

46^e

(37,54)

49^e

(41,57)

(6,17)

46^e

(38,54)

56^e

(48,64)

Kısaltmalar: UPA= upadasitinib (RINVOQ); PBO = Plasebo; DLQI = Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi; HADS = Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği
Kurtarma tedavisi verilen veya verileri eksik olan gönüllüler 'yanıt vermeyen hasta' olarak değerlendirilmiştir.
Belirtilen eşik değerleri, klinik olarak önemli minimum önemli farklılığa (MCID) karşılık gelmektedir ve yanıtı değerlendirmek için kullanılmıştır.

^a Değerlendirme için uygun olan hasta alt kümesinde gösterilen sonuçlar (başlangıçtaki değerlendirme skoru > MCID olan hastalar)

^b ADerm-IS Uyku ölçeği; uykuya dalma güçlüğünü, uykunun etkisini ve geceleri AD nedeniyle uyanma durumunu değerlendirir.
^c Değerlendirme için uygun olan hasta alt kümesinde gösterilen sonuçlar (başlangıçta DLQI skoru > 1 puan olan hastalar)
^c Değerlendirme için uygun olan hasta alt kümesinde gösterilen sonuçlar (başlangıçta HADS Anksiyete skoru > 8 puan veya HADS Depresyon skoru > 8 puan olan hastalar)^e Plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlıdır; p < 0,001

Ülseratif kolit

Upadasitinibin etkililiği ve güvenliliği, şu üç çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir: İki adet birbirinin kopyası olan indüksiyon çalışması UC-1 (U-ACHIEVE İndüksiyon) ile UC-2 (U-ACCOMPLISH) ve bir idame çalışması UC-3 (U-ACHIEVE İdame).

Hastalık şiddeti belirlenirken, 0 ile 9 arasında değişen ve her biri 0 (normal) ile 3 (en şiddetli) arasında skorlanan üç alt skoru olan, uyarlanmış Mayo skoru (aMS, Hekimin Global

Değerlendirmesi hariç Mayo skorlama sistemi) baz alınmıştır: Dışkı sıklığı alt skoru (SFS), rektal kanama alt skoru (RBS) ve merkezi olarak değerlendirilen endoskopi alt skoru (ES).

İndüksiyon çalışmaları (UC-1 ve UC-2)

UC-1 ve UC-2 çalışmalarında, 988 hasta (sırasıyla 473 ve 515 hasta), 8 hafta boyunca günde bir kez upadasitinib 45 mg veya plasebo almak üzere 2:1 oranında tedavi kollarına randomizeedilmiş ve etkililik analizine dahil edilmiştir. Kaydedilen tüm hastalarda 2 veya 3 ES skoru ilebirlikte 5 ila 9 arasında bir aMS skoru şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli aktif ülseratif kolitvardı ve geçmiş konvansiyonel ve/veya biyolojik tedaviye yetersiz yanıt, yanıt kaybı veyaintolerans da dahil olmak üzere geçmiş tedavi başarısızlığı gösterilmişti. Hastaların sırasıyla%52'sinde (246/473) ve %51'inde (262/515) geçmişte en az 1 biyolojik tedavi altında tedavibaşarısızlığı (geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı) görülmüştür. Hastaların sırasıyla %48'inde(227/473) ve %49'unda (253/515) geçmişte konvansiyonel tedavi altında tedavi başarısızlığıgörülürken biyolojik tedavi altında (geçmişte biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamış olanlar)görülmemiştir.

UC-1 ve UC-2 çalışmalarında başlangıçta sırasıyla hastaların %39 ve %37'si kortikosteroidler, %1,1 ve %0,6'sı metotreksat ve %68 ve %69'u aminosalisilatlar almaktaydı. Bu çalışmalarsırasında eş zamanlı tiopurin kullanımına izin verilmemiştir. Hastaların hastalık şiddetihastaların %61 ve %60'ında orta dereceli (aMS >5, <7) ve hastaların %39 ve %40'ında şiddetli(aMS>7) idi.

Primer sonlanım noktası olarak, 8. haftada her aMS'e göre klinik remisyon araştırılmıştır. Tablo 14'te; klinik yanıt, mukozal iyileşme, histolojik-endoskopik mukozal iyileşme ve derin mukozaliyileşme de dahil olmak üzere primer ve kilit sekonder sonlanım noktaları gösterilmektedir.

Tablo 14: UC-1 ve UC-2 indüksiyon çalışmalarında 8. haftada primer ve kilit sekonder

sonlanım son noktalarına ulaşan hastaların oranı

		UC-1 U-ACHIEVE)		UC-2 (U-ACCOMPLISH)
Sonlanım Noktası	PBO N=154	UPA 45 mgN=319	Tedaviler Arası Fark (%95 GA)	PBO N=174	UPA 45 mgN=341	Tedaviler arası fark(%95 GA)
Klinik remisyon^a	%4,8	%26,1	%21,6* (15,8,27,4)	%4,1	%33,5	%29* (23,2, 34,7)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısızolduğu hastalar+	%0,4	%17,9	%17,5	%2,4	%29,6	%27,1
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar^	%9,2	%35,2	%26	%5,9	%37,5	%31,6
Klinik yanıt^b	%27,3	%72,6	%46,3* (38,4,54,2)	%25,4	%74,5	%49,4* (41,7,57,1)
Önceki biyolojik tedavinin başarısızolduğu hastalar+	%12,8	%64,4	%51,6	%19,3	%69,4	%50,1
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar+	%42,1	%81,8	%39,7	%31,8	%79,8	%48
Mukozal iyileşme^c	%7,4	%36,3	%29,3* (22,6,35,9)	%8,3	%44	%35,1* (28,6, 41,6)

Geçmiş biyolojik tedavinin başarısızolduğu hastalar+	%1,7	%27	%25,3	%4,8	%37,1	%32,3
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar^	%13,2	%46,8	%33,6	%12	%51,2	%39,2
Histoloj ik-endoskopik mukozal iyileşme^d	%6,6	%30,1	%23,7* (17,5, 30)	%5,9	%36,7	%30,1* (24,1, 36,2)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısızolduğu hastalar+	%1,4	%22,7	%21,3	%4,6	%30,7	%26,1
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar+	%11,8	%38,2	%26,4	%7,2	%42,9	%35,7
Derin mukozal iyileşme^e	%1,3	%10,7	%9,7* (5,7, 13,7)	%1,7	%13,5	%11,3* (7,2, 15,3)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısızolduğu hastalar+	0	%6,5	%6,5	%1,1	%9,2	%8,1
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar+	%2,6	%15,4	%12,8	%2,4	%17,9	%15,5
Kısaltmalar: PBO = Plasebo; UPA= Upadasitinib; a 3 (en şiddetli) arasında puanlanan üç alt puanıAssessment hariç) dayalı uyarlanmış Mayo Puanı:(RBS) ve merkezi olarak incelenen bir endoskopi al+ UC-1 ve UC-2'de “Geçmiş biyolojik tedavinin bgrubunda 78 ve 89 ve upadasitinib 45 mg grubundatedavi başarısızlığı yaşamamış” hasta sayısı plasebgrubunda 151 ve 168'dir. *p <0,001, ayarlanmış tedaviler arası fark (%95 GA ^a AMS'e göre: Başlangıçta SFS< 1 veya daha az, RB^b AMS'ye göre: Başlangıca kıyasla > 2 puanlık veazalma veya mutlak RBS'nin < 1 olması.^cES < 1, friabilite olmadan ^d Friabilite olmadan ES < 1 ve Geboes skoru < 3, yıkımının olmadığını ve erozyon, ülserasyon veya g^e ES = 0, Geboes skoru < 2 (kriptlerde veya lamiolmadığını, kript yıkımının olmadığını ve erozyon,gösterir.			MS = 0 ile 9 arasında değişen ve her biri 0 (normal) ila olan Mayo Puanlama sistemine (Pysician's GlobalDışkı sıklığı alt puanı (SFS), rektal kanama alt skorut skoru (ES). aşarısız olduğu” hastalarının sayısı sırasıyla plasebo 168 ve 173'tür; UC-1 ve UC-2'de “Geçmiş biyolojik 0 grubunda sırasıyla 76 ve 85 ve upadasitinib 45 mg ) S = 0, ES < 1, friabilite olmadan > %30'luk azalma ve başlangıca kıyasla RBS'de > 1 1 (kriptlerin < %5'inde nötrofil infiltrasyonunu, kriptranülasyon dokusunun olmadığını gösterir.) na propriada nötrofil olmadığına ve eozinofilde artış ülserasyon veya granülasyon dokusunun olmadığını

Hastalık aktivitesi ve semptomları

Kısmi uyarlanmış Mayo skoru (paMS), SFS ve RBS'den oluşmaktadır. Her paMS'e göre klinik yanıt, başlangıca kıyasla >1 puanlık ve >%30'luk bir azalma ve RBS'de >1 azalma veya mutlakR^S'nin <1 olması şeklinde tanımlanmaktadır. 2 hafta kadar erken bir dönemde her paMS'yegöre plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler görülmüştür (UC-1: %60,1'ekarşı %27,3 ve UC-2: %63,3'e karşı %25,9).

Uzatılmış indüksiyon

UC-1 ve UC-2'de günde bir kez 45 mg upadasitinib ile 8 haftalık tedaviden sonra klinik yanıt elde edilemeyen toplam 125 hasta, 8 haftalık açık etiketli uzatılmış indüksiyon döneminegirmiştir. Bu ilave 8 haftalık (toplam 16 hafta) günde bir kez 45 mg upadasitinib tedavisininardından, hastaların %48,3'ünde her bir aMS'e göre klinik yanıt elde edilmiştir. 16 hafta süreylegünde bir kez 45 mg upadasitinib tedavisine yanıt veren hastalar arasında, 52. haftayagelindiğinde, günde bir kez 15 mg ve 30 mg upadasitinib idame tedavileri ile hastaların sırasıyla%35,7'si ve %66,7'sinde her bir aMS'e göre klinik yanıt korunurken hastaların sırasıyla %19'uve %33,3'ünde her bir aMS'e göre klinik remisyon elde edilmiştir.

İdame çalışması (UC-3)

UC-3 çalışmasının etkililik analizinde, 8 haftalık upadasitinib 45 mg günde bir kez indüksiyon tedavisi ile her aMS'ye göre klinik yanıt elde edilen 451 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar, 52haftaya kadar günde bir kez 15 mg upadasitinib, 30 mg upadasitinib veya plasebo alacak şekilderandomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası, 52. haftada her aMS'ye göre klinik remisyon olarak belirlenmiştir. Tablo 15'te; klinik remisyonun sürdürülmesi, kortikosteroid tedavisiz klinik remisyon, mukozaliyileşme, histolojik-endoskopik mukozal iyileşme ve derin mukozal iyileşme de dahil olmaküzere kilit sekonder sonlanım noktaları gösterilmektedir.

Tablo 15: UC-3 idame çalışmasında 52. haftada

noktalarına ulaşan hastaların oranı

primer ve kilit sekonder sonlanım son

	PBO N=149	UPA 15 mgN=148	UPA 30 mgN=154	Tedaviler Arası Fark15 mg Karşılık PBO (%95 GA)	Tedaviler Arası Fark30 mg Karşılık PBO (%95 GA)
Klinik remisyon^a	%12,1	%42,3	%51,7	%30,7* (21,7, 39,8)	%39* (29,7, 48,2)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısız olduğu hastalar+	%7,5	%40,5	%49,1	%33	%41,6
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar^	%17,6	%43,9	%54	%26,3	%36,3
Klinik remisyonun sürdürülmesi^	N = 54 %22,2	N = 47 %59,2	N = 58 %69,7	%37,4* (20,3, 54,6)	%47* (30,7, 63,3)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısız olduğu hastalar	N = 22 %13,6	N = 17 %76,5	N = 20 %73	%62,8	%59,4
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar	N = 32 %28,1	N = 30 %49,4	N = 38 %68	%21,3	%39,9
Kortikosteroid tedavisiz klinik remisyon^c	N = 54 %22,2	N = 47 %57,1	N = 58 %68	%35,4* (18,2, 52,7)	%45,1* (28,7, 61,6)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısız olduğu hastalar	N = 22 %13,6	N = 17 %70,6	N = 20 %73	%57	%59,4
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar	N = 32 %28,1	N = 30 %49,4	N = 38 %65,4	%21,3	%37,2
Mukozal iyileşme^d	%14,5	%48,7	%61,6	%34,4* (25,1, 43,7)	%46,3* (36,7, 55,8)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısız olduğu hastalar+	%7,8	%43,3	%56,1	%35,5	%48,3
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar+	%22,5	%53,6	%66,6	%31,1	%44,1
Histoloj ik-endoskopik mukozal iyileşme^e	%11,9	%35	%49,8	%23,8* (14,8, 32,8)	%37,3* (27,8, 46,8)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısız olduğu hastalar+	%5,2	%32,9	%47,6	%27,7	%42,4
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar+	%20	%36,9	%51,8	%16,9	%31,8
Derin mukozal iyileşme^f	%4,7	%17,6	%19	%13* (6, 20)	%13,6* (6,6, 20,6)
Geçmiş biyolojik tedavinin başarısız olduğu hastalar+	%2,5	%17,2	%16,1	%14,7	%13,6
Geçmiş biyolojik tedavi başarısızlığı yaşamamışhastalar+	%7,5	%18	%21,6	%10,6	%14,2

Hastalık semptomları

SFS < 1 ve RBS = 0 olarak tanımlanan ve her paMS skoruna göre belirlenen semptomatik remisyon, zaman içinde plaseboya kıyasla hem günde bir kez 15 mg upadasitinib hem de 30mg upadasitinib ile tedavi edilen daha fazla hastada 52. haftaya kadar elde edilmiştir (Şekil 2).

Şekil 2: UC-3 idame çalışmasında zaman içinde kısmi uyarlanmış Mayo skoruna göre semptomatik remisyon elde edilen hasta oranı

Kısaltmalar: PBO = Plasebo; UPA= Upadasitinib; aMS = 0 ile 9 arasında değişen ve her biri 0 (normal) ila 3 (en şiddetli) arasında puanlanan üç alt puanı olan Mayo Puanlama sistemine (Pysician's Global Assessmenthariç) dayalı uyarlanmış Mayo Puanı: Dışkı sıklığı alt puanı (SFS), rektal kanama alt skoru (RBS) ve merkeziolarak incelenen bir endoskopi alt skoru (ES).
+Plasebo, upadasitinib 15 mg ve 30 mg grubunda “Geçmiş biyolojik tedavinin başarısız olduğu” hastaların sayısı sırasıyla 81, 71 ve 73'tür. Plasebo, upadasitinib 15 mg ve 30 mg grubunda “Geçmiş biyolojik tedavibaşarısızlığı yaşamamış” hastaların sayısı sırasıyla 68, 77 ve 81'dir.
*p <0,001, ayarlanmış tedaviler arası fark (%95 GA)
^a AMS'e göre: Başlangıçta SFS< 1 veya daha az, RBS = 0, ES < 1, friabilite olmadan
^b İndüksiyon tedavisinin sonunda klinik remisyon elde edilen hastalar arasında 52. haftada aMS'e göre klinik
remisyon.
^c İndüksiyon tedavisinin sonunda klinik remisyon elde edilen hastalar arasında 52. haftada aMS'e göre klinik remisyon ve 52. hafta öncesindeki >90 gün boyunca kortikosteroid tedavisi almama durumu.^dES <1, friabilite olmadan
^e Friabilite olmadan ES < 1 ve Geboes skoru < 3,1 (kriptlerin < %5'inde nötrofil infiltrasyonunu, kript yıkımının olmadığnı ve erozyon, ülserasyon veya granülasyon dokusunun olmadığını gösterir.)^f ES = 0, Geboes skoru < 2 (kriptlerde veya lamina propriada nötrofil olmadığına ve eozinofilde artışolmadığını, kript yıkımının olmadığını ve erozyon, ülserasyon veya granülasyon dokusunun olmadığını

gösterir.

Plasebo (N=149)

UPA 15 mg QD (N=148)

UPA 30 mg QD (N=154)

Ol

> ¦> <

^ d)c >Ol

S ^

> m

a.ra

Ol U

Endoskopik değerlendirme

Endoskopik remisyon (mukozanın endoskopik görünümünün normalleşmesi) ES skoru 0 şeklinde tanımlanmıştır. 8. haftada, plaseboya kıyasla günde bir kez 45 mg upadasitinib iletedavi edilen hastaların anlamlı şekilde daha büyük bir kısmında endoskopik remisyon eldeedilmiştir (UC-1: %13,7'ye karşı %1,3, UC-2: %18,2'ye karşı %1,7). UC-3'te, günde bir kez 15mg ve 30 mg upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla anlamlı şekilde dahabüyük oranda 52. haftada endoskopik remisyon elde edilmiştir (%24,2 ve %25,9'a karşı %5,6).

52. haftada mukozal iyileşmenin sürdürülmesi (friabilite olmadan ES <1), indüksiyon sonunda mukozal iyileşme elde eden hastalar arasında günde bir kez 15 mg ve 30 mg upadasitinib iletedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla anlamlı şekilde daha yüksek oranlarda görülmüştür(%61,6 ve %69,5'e karşı %19,2).

Yaşam kalitesi

Plaseboya kıyasla günde bir kez upadasitinib ile tedavi edilen hastalar, enflamatuvar bağırsak hastalığı anketi (İBHA) ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde anlamlı şekilde daha yüksekve klinik olarak anlamlı düzelme göstermiştir. 4 puan alan hastaların hepsinde iyileşmegörülmüştür: Sistemik semptomlar (yorgunluk dahil), sosyal fonksiyon, duygusal fonksiyon vebağırsak semptomları (karın ağrısı ve bağırsak sıkışması dahil). Günde bir kez 45 mgupadasitinib ile plaseboya kıyasla başlangıca göre 8. haftada İBHA skorundaki değişikliklerUC-1'de sırasıyla 55,3 ve 21,7 ve UC-2'de 52,2 ve 21,1 olmuştur. Başlangıca kıyasla 52. haftadaİBHA skorundaki değişiklikler, günde bir kez 15, 30 mg upadasitinib ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla 49,2, 58,9 ve 17,9 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Yaşları 12 ila 17 arasında değişen ve orta dereceli veya şiddetli atopik dermatiti olan toplam 344 adolesan hasta, monoterapi olarak veya topikal kortikosteroidlerle kombinasyon halindeolmak üzere, 15 mg (N=114) veya 30 mg (N=114) upadasitinib ya da bu ilaçlarla eşleşenplasebo (N=116) almak üzere üç Faz 3 çalışmaya randomize edilmiştir. Etkililiğin adolesanlarile yetişkinler arasında tutarlı olduğu belirlenmiştir. Adolesanlardaki güvenlilik profili genelolarak yetişkinlerdekiyle benzer bulunmuş olup aralarında nötropeni ve herpes zosterin debulunduğu bazı advers olayların oranında doza bağlı artışlar görülmüştür. Her iki dozda da,nötropeni oranında yetişkinlere kıyasla adolesanlarda hafif bir artış meydana gelmiştir.Adolesanlarda 30 mg dozda görülen herpes zoster oranı yetişkinlerdekiyle benzer olmuştur. 30mg upadasitinibin adolesanlardaki güvenlilik ve etkililik profili halen araştırılmaktadır.

Tablo 16: 16. haftada adolesanlar için upadasitinibe ilişkin olarak elde edilen etkililik

sonuçları

Çalışma	MEASURE UP 1		MEASURE UP 2		A]	D UP
Tedavi Grubu	PBO	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg	PBO + TCS	UPA 15 mg + TCS
Randomize edilen adolesanhasta sayısı	40	42	36	33	40	39
Yanıt veren hastalar (%) (%95 GA)
vIGA-AD 0/1^ab	8 (0,16)	38 (23,53)	3 (0,8)	42 (26,59)	8 (0,16)	31 (16,45)
EASI 75^a	8 (0,17)	71 (58,85)	14 (3,25)	67 (51,83)	30 (16,44)	56 (41,72)
En Kötü Kaşıntı NRS^c (> 4 puanlık iyileşme)	15 (4,27)	45 (30,6)	3 (0,8)	33 (16,50)	13 (2,24)	42 (26,58)

Avrupa İlaç Kurumu (EMA), kronik idiopatik artritte (romatoid artrit, psöriyatik artrit, spondiloartrit ve jüvenil idiopatik artrit dahil), atopik dermatitte ve ülseratif kolitteki pediyatrikpopülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde upadasitinib ile yapılan çalışmalarınsonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz.Bölüm 4.2).

Kısaltmalar: UPA= Upadasitinib (RINVOQ); PBO = Plasebo
Kurtarma tedavisi verilen veya verileri eksik olan hastalar 'yanıt vermeyen hasta' olarak değerlendirilmiştir.
^a Randomize edilen hasta sayısına dayanmaktadır
^b Yanıt veren hasta, skorları 0-4 puan arasında değişen sıralı bir ölçekte > 2 puanlık bir azalma ile vlGA-AD skoru 0 veya 1 puan ("temiz" ya da "neredeyse temiz") olan hasta olarak tanımlanmıştır^Değerlendirme için uygun olan hasta alt kümesinde gösterilen sonuçlar (başlangıçta En Kötü Kaşıntı

NRS skoru > 4 puan olan hastalar)

5.2Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Upadasitinibin plazma maruziyetleri terapötik doz aralığından çok, dozla orantılıdır. Kararlı durum plazma konsantrasyonları, günde bir kez yapılan çoklu uygulamalardan sonra minimumbirikme ile 4 gün içinde elde edilmektedir.

Emilim:

Upadasitinibin uzatılmış salımlı formülasyonunun oral yolla uygulanmasını takiben, upadasitinib 2 ila 4 saatlik medyan Tmax ile emilmektedir. Upadasitinibin yağ bakımındanzengin bir öğünle birlikte uygulanması, upadasitinib maruziyetleri üzerinde klinik olarakanlamlı bir etki göstermemiştir (EAA değerini %29 ve Cmaks düzeyini %39 ila %60 artmıştır).Klinik çalışmalarda upadasitinib yemeklerden bağımsız olarak uygulanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

In vitro

koşullarda upadasitinib, P-gp ve BCRP dışa akış taşıyıcıları için bir substrattır.

Dağılım:

Upadasitinib, plazma proteinlerine %52 oranında bağlanmaktadır. Kan/plazma oranının 1,0 olarak belirlenmesinin de gösterdiği gibi, upadasitinib plazma ve kan hücresi bileşenleriarasında benzer şekilde dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

Upadasitinibin metabolizmasına, CYP2D6'nın küçük bir potansiyel katkısı ile, CYP3A4 aracılık etmektedir. Upadasitinibin farmakolojik aktivitesi ana moleküle bağlıdır. İnsanlardaradyoaktif işaretli ajan kullanılarak yapılan bir çalışmada, değişmemiş upadasitinib plazmadakitoplam radyoaktivitenin %79'unu oluştururken, ana metabolit (glukuronidasyonu izleyenmono-oksidasyon ürünü) toplam plazma radyoaktivitesinin %13'ünü oluşturmaktadır.Upadasitinib için herhangi bir aktif metabolit tanımlanmamıştır.

Eliminasyon:

Tek doz uygulamasını takiben, çabuk salımlı [¹⁴C]-upadasitinib çözeltisinin eliminasyonu ağırlıklı olarak idrar (%24) ve feçes (%38) yoluyla değişmemiş ana madde formundagerçekleşmiştir. Upadasitinib dozunun yaklaşık %34'ü metabolit olarak atılmıştır. Upadasitinibortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 9 ila 14 saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Upadasitinib plazma maruziyeti, terapötik doz aralığı boyunca dozla orantılıdır.

Böbrek yetmezliği:

Upadasitinib EAA'sı, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla hafif (tahmini glomerülar filtrasyon oranı 60-89 mL/dk/1,73 m²), orta (tahmini glomerülar filtrasyon oranı 3059 mL/dk/1,73 m²) ve şiddetli (tahmini glomerülar filtrasyon oranı 15-29 mL/dk/1,73 m²)böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %18, %33 ve %44 daha yüksektir. UpadasitinibCmaks, normal ve böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda benzerdir. Hafif veya orta derecedeböbrek yetmezliğinin, upadasitinib maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur(bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh A) ve orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliğinin, upadasitinib maruziyetinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkisi yoktur. Normal karaciğer fonksiyonuna sahiphastalara kıyasla upadasitinib EAA'sı, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda sırasıyla %28 ve %24 daha yüksektir. Upadasitinib Cmaks, normal karaciğerfonksiyonuna sahip hastalara kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmemiştirve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda %43 daha yüksektir. Şiddetli (Child Pugh C)karaciğer yetmezliği olan hastalarda upadasitinib çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Upadasitinibin farmakokinetiği romatoid artrit, psöriyatik artrit, aksiyal spondiloartriti ve ülseratif koliti olan pediyatrik hastalarda henüz değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Upadasitinibin farmakokinetiği ve kararlı durum konsantrasyonları, atopik dermatiti olan yetişkinler ve 12-17 yaş arası adolesanlarda benzerdir. Vücut ağırlığı 30 kg ila < 40 kg arasındaolan adolesan hastalarda pozoloji, popülasyon farmakokinetik modellemesi ve simülasyonukullanılarak belirlenmiştir.

Atopik dermatiti olan pediyatrik hastalarda (<12 yaş) upadasitinibin farmakokinetiği belirlenmemiştir.

İntrinsik faktörler:

Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk ve etnik köken, upadasitinib maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir. Upadasitinibin farmakokinetiği, romatoid artrit, psöriyatikartrit, aksiyal spondiloartrit, atopik dermatit ve ülseratif kolit hastaları arasında tutarlıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmalarına göre, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir.

Erkek ve dişi Sprague-Dawley sıçanlarında gerçekleştirilen 2 yıllık bir karsinojenisite çalışmasında upadasitinib, 15 mg klinik dozun sırasıyla yaklaşık 4 ve 10 katı, 30 mg klinikdozun sırasıyla 2 ve 5 katı ve 45 mg'lik klinik dozun 1,6 ve 4 katı maruziyetlerinde (EAA'yagöre) kanserojen bulunmamıştır. Upadasitinib, CByB6F1-Tg (HRAS)2Jic transjenik farelerde26 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında karsinojenik bulunmamıştır.

Upadasitinib, gen mutasyonları ve kromozom bozuklukları için

in vitroin vivo

testlerin sonuçlarına göre mutajenik veya genotoksik değildir.

Fertilite ve erken dönem embriyo gelişimi çalışmasında EAA bazında gerçekleştirilen bir çalışmada, upadasitinibin önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) yaklaşık 16 ve 31 kat

üzerindeki maruziyetinin erkek ve dişi sıçanlardaki fertiliteye etkisi olmamıştır. Sıçanlarda yapılan bu fertilite çalışmasında, implantasyon sonrası kayıplarla ilişkili fetal rezorbsiyonlardagörülen doza bağlı artışların, upadasitinibin gelişimsel/teratojenik etkilerine bağlı olduğu kabuledilmiştir. Klinik maruziyetin altındaki maruziyet düzeylerinde (EAA'ya göre) herhangi biradvers etki gözlemlenmemiştir. İmplantasyon sonrası kayıplar, 45 mg MRHD'de (EAA'ya göre)klinik maruziyetin 8 katı maruziyet düzeylerinde gözlemlenmiştir.

Hayvanlarda gerçekleştirilen embriyofetal gelişim çalışmalarında, upadasitinibin hem sıçanlarda hem de tavşanlarda teratojenik olduğu belirlenmiştir. Upadasitinib, sıçanlardasırasıyla 15 mg, 30 mg ve 45 mg (MRHD) dozlarda klinik maruziyetin (EAA'ya göre) 1,6, 0,8ve 0,6 katında iskelet sistemi malformasyonlarında artışa neden olmuştur. Tavşanlarda,sırasıyla 15 mg, 30 mg ve 45 mg dozlarında (EAA'ya göre) klinik maruziyetin 15, 7,6 ve 5,6katında kardiyovasküler malformasyonların insidansında artış gözlemlenmiştir.

Upadasitinibin emziren sıçanlara verilmesini takiben zaman içinde sütün içindeki upadasitinib konsantrasyonları maternal plazmaya göre, sütte yaklaşık 30 kat daha yüksek maruziyet ileplazmada bulunanlara genel olarak paralel olmuştur. Sütte upadasitinibe bağlı maddeninyaklaşık %97'si ana molekül olan upadasitinibtir.

6. 6.1FARMASOTIK ÖZELLİKLERYardımcı maddelerin listesi

Tablet içeriği:

Mikrokristalin selüloz (E460)

Hipromelloz 2208 Mannitol (E421)

Tartarik asit (E334)

Silika, kolloidal susuz Magnezyum stearat

Film kaplama:

Polivinil alkol (E1203)

Makrogol 3350 Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E171)

Siyah demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 veya 98 adet uzatılmış salımlı tablet içeren polivinilklorür/polietilen/poliklorotrifluoroetilen - alüminyum takvim blisterler.

kutularda

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Abbvie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Barbaros Mah. Begonya Sk.

Nidakule Ataşehir Batı Blok No: 1 İç Kapı No: 33 Ataşehir / İstanbul

Tel : 0216 636 06 00 Faks : 0216 425 09 698.

RUHSAT NUMARASI

2021/261

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

Rinvoq 15 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

UYARI: CIDDI ENFEKSİYONLAR, MORTALITE, MALIGNITE, MAJÖR

KARDİYOVASKÜLER ADVERS OLAYLAR (MAKO) VE TROMBOZ

derhal değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

KISA URUN BILGISI

1) BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3.

FARMASOTİK FORMU

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit, psöriyatik artrit, aksiyal spondiloartrit

Atopik dermatit

Ülseratif kolit

İndüksiyon

İdame

Etkileşimler

Dozun başlatılması

Dozun kesilmesi

Tablo 1: Laboratuvar ölçümleri ve izleme yönlendirmesi

Laboratuvar

ölçümü

Aksiyon

İzleme yönlendirmesi

Uygulama şekli:

Böbrek yetmezliği:

Tablo 2: Şiddetli böbrek yetmezliğinde önerilen doz

Terapötik endikasyon

Günde bir kez alınması önerilen doz

Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

4.3 Kontrendikasyonlar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım

İmmünosüpresif tıbbi ürünler

Ciddi enfeksiyonlar

Tüberküloz

Viral reaktivasyon

Aşılama

Malignite

Melanom dışı cilt kanseri

Hematolojik anormallikler

Divertikülit

Majör advers kardiyovasküler olaylar

Lipidler

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

Venöz tromboembolizm

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin upadasitinib farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım

CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanım

Upadasitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

in utero

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonların tablosal özeti

Tablo 3: Advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Romatoid artrit

Enfeksiyonlar

Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz hariç)

^e En az bir bDMARD'a yetersiz yanıt veya intoleransı olan hastalar

Tablo 7: Başlangıçtan itibaren HAQ-DI'da ortalama değişim^a'^b

3, hastaların oranı (%) (%95 GA) ^a

0, hastaların oranı (%) (%95 GA) ^a

ASAS40, hastaların %'si (%95 GA)^a

ASAS20, hastaların %'si (%95 GA)^a

40,4 (30,5, 50,3) 64,5 (54,8, 74,2)^e 38,3 (31,7, 44,9)65,4 (59, 71,8)

1,1 (0, 3,1) 19,4 (11,3, 27,4)^c 4,3 (1,6, 7,1)17,5 (12,4, 22,7)

23,4 (14,8, 32) 45,2 (35, 55,3)^d16,7 (11,7, 21,8) |43,1 (36,4, 49,8)