Kısaltmalar: MNS=mutlak nötrofil sayısı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon.

^a +/- 2 gün (dozlar arasında en az 6 günlük süre muhafaza edilir).

^b TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar için ve/veya toksisiteden arınmayı salamak üzere siklus uzunluu 28 güne kadar çıkarılabilir (örnein; 21. günde başlayacak 7 günlük tedavisizara).

^c TR kemik iliinde <%5 blast ve periferik kanda lösemik blast olmaması periferik kan sayımlarının (trombositler > 100 x 10⁹/L ve MNS > 1 x 10⁹/L) tamamen iyileşmesi veekstramedüler hastalıkların çözümlenmesi olarak tanımlanır.^d TRy kemik iliinde <%5 blast ve periferik kanda lösemik olmaması periferik kansayımlarının (trombositler < 100 x 10⁹/L ve/veya MNS < 1 x 10⁹/L) yetersiz düzeydeiyileşmesi ve ekstramedüler hastalıkların çözümlenmesi olarak tanımlanır.^e 21. günden başlamak üzere 7 gün tedavisiz ara.

Doz deişiklikleri

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlie dayalı olarak BESPONSA için doz ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Bazı advers ilaç reaksiyonlarının yönetilmesi için doza araverilmesi ve/veya dozun azaltılması ya da BESPONSA'nın kalıcı olarak durdurulmasıgerekebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). BESPONSA ile ilgili bir toksisite nedeniyle dozunazaltılması halinde doz yeniden arttırılmamalıdır.

Tablo 2 ve Tablo 3 sırasıyla hematolojik ve hematolojik-olmayan toksisiteler için doz ayarlama kılavuzlarını göstermektedir. Nötropeni veya trombositopeni nedeniyle bir tedavi siklusudahilindeki BESPONSA dozlarına (8. gün ve/veya 15. gün) ara verilmesi gerekmez ancakhematolojik-olmayan toksisiteler için bir siklus dahilinde doz kesintileri önerilir.

Tablo 2. Tedavi siklusunun başlangıcında hematolojik toksisiteler için doz ayarlamaları (1. gün)

Tablo 3. Tedavi sırasında herhangi bir anda hematolojik olmayan toksisiteler için doz ayarlamaları

dozaj kesintilerinin süresine balı olarak doz ayarlama

Uygulama şekli:

BESPONSA intravenöz kullanım içindir. İnfüzyon 1 saat içinde uygulanmalıdır. BESPONSA intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır.

BESPONSA uygulama öncesinde sulandırılmalı ve seyreltilmelidir. Uygulama öncesi BESPONSA'nın sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karacier yetmezlii:

Toplam bilirubin < 15 x normal üst sınırı (NÜS) ve aspartat aminotransferaz (AST)/alanin aminotransferaz (ALT) < 25 x NÜS ile tanımlanan karacier yetmezlii bulunan hastalardabaşlangıç dozunda ayarlama gerekli deildir (bkz. bölüm 5.2). Dozlama öncesinde toplambilirubin > 15 x NÜS ve AST/ALT > 25 x NÜS olan hastalar için güvenlilik bilgileri sınırlıdır.Gilbert sendromu veya hemolizden kaynaklanmadıı takdirde her bir doz öncesinde toplambilirubin tekrar < 15 x NÜS ve AST/ALT tekrar < 25 x NÜS düzeyine ulaşana kadardozlamaya ara verilmelidir. Toplam bilirubin < 15 x NÜS düzeyine ya da AST/ALT < 25 xNÜS düzeyine ulaşmazsa tedavi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. Tablo 3 ve bölüm 4.4).

Böbrek yetmezlii:

Hafif orta veya ileri böbrek yetmezlii bulunan hastalarda (kreatinin klerensi [CLcr] sırasıyla 60-89 mL/dk 30-59 mL/dk veya 15-29 mL/dk) başlangıç dozunda ayarlama gerekli deildir(bkz. bölüm 5.2). BESPONSA'nın güvenlilii ve etkililii son-evre böbrek yetmezlii olanhastalarda deerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

0 ile < 18 yaş arası çocuklarda BESPONSA'nın güvenlilii ve etkililii belirlenmemiştir. Bununla ilgili herhangi bir veri mevcut deildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa balı olarak başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekli deildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırıduyarlılık.

- Daha önce onaylanmış şiddetli veya devam eden venooklüzif karacier hastalıı/sinüzoidalobstrüksiyon sendromu (VOD/SOS) yaşayan hastalar.

- Devam eden şiddetli bir karacier hastalıı olan hastalar (örn. siroz nodular rejeneratifhiperplazi aktif hepatit).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite

BESPONSA alan R/R ALL hastalarında şiddetli hayati tehlike barındıran ve bazı durumlarda ölümcül hepatik VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).BESPONSA bu hasta popülasyonunda standart kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldıındaVOD/SOS riskini artırmıştır. Bu risk en çok daha sonra HKHN geçiren hastalarda belirgindir.

Aşaıda alt gruplarda HKHN sonrasında bildirilen VOD/SOS sıklıı > %50'dir:

- 2 alkilleyici ajan maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalar;

- > 65 yaşındaki hastalar ve

- HKHN öncesinde serum bilirubin > NÜS olan hastalar.

2 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimlerinin kullanılmasından kaçınılmalıdır. BESPONSA uygulaması öncesinde fayda/risk; ileride 2 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlıkrejimlerinin kullanılmasının kaçınılmaz olabilecei hastalarda dikkatlice deerlendirilmelidir.

BESPONSA tedavisi sonrası HKHN serum bilirubin deeri HKHN öncesinde > NÜS olan hastalarda yalnızca fayda/risk deerlendirilmesinin dikkatli bir şekilde gerçekleştirilmesisonrasında uygulanmalıdır. Bu hastalara HKHN uygulanmaması halinde VOD/SOS belirti vesemptomları yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).

HKHN sonrası artan VOD/SOS riski ile ilişkilendirilebilecek dier hasta faktörleri daha önce HKHN uygulaması yapılmış olması > 55 yaş tedavi öncesinde karacier hastalıı geçmişive/veya hepatit daha geç basamak kurtarma tedavisi ve daha yüksek sayıda tedavi siklusunuiçermektedir.

BESPONSA'nın daha önce HKHN geçirmiş hastalara uygulanması öncesinde dikkatli bir deerlendirme yapılması gerekmektedir. Klinik araştırmalarda BESPONSA ile tedavi edilenhiçbir R/R ALL hastası daha önceki 4 ay içerisinde HKHN uygulamasından geçmemiştir.

Karacier hastalıı geçmişi bulunan hastalar devam eden şiddetli karacier hastalıı ihtimalinin ortadan kaldırılması için BESPONSA tedavisi öncesinde dikkatlicedeerlendirilmelidir (örn. ultrason taraması viral karacier iltihabı testi) (bkz. bölüm 4.3).

VOD/SOS riski nedeniyle HKHN ile devam eden hastalar için önerilen BESPONSA ile tedavi süresi 2 siklustur; 2. siklustan sonra TR yada TRy ve MRH negatifliine ulaşamayan hastalar

_.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

VOD/SOS belirti ve semptomları özellikle HKHN sonrasında olmak üzere tüm hastalarda yakından izlenmelidir. Belirtiler total bilirubin düzeyinde artış hepatomegali (arılı olabilir)hızlı kilo artışı ve assiti içerebilir. Yalnızca total bilirubin düzeyinin izlenmesi VOD/SOS riskibulunan tüm hastaların belirlenmesine yardımcı olmayabilir. Tüm hastalarda her BESPONSAdozu öncesi ve sonrasında ALT AST total bilirubin ve alkalen fosfatazı içeren karaciertestleri izlenmelidir. Karacier testlerinde anormal sonuç alınan hastalarda karacier testleri veklinik hepatotoksisite belirti ve emareleri daha sık bir şekilde izlenmelidir. HKHN uygulanacakolan hastalarda standart tıbbi uygulama ile uygun şekilde HKHN-sonrası ilk ay içerisindekaracier testleri yakından izlenmeli ve daha sonra bu sıklık azaltılmalıdır. HKHN uygulananhastalarda karacier testlerindeki artışlar doz rejimine ara verme ve/veya doz azaltma ya daBESPONSA'nın kalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir (bkz. bölüm 4.2).

VOD/SOS oluştuu takdirde tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Şiddetli VOD/SOS oluştuu takdirde hasta standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

Miyelosüpresyon/sitopeniler

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda bazıları hayati tehlike barındıran nötropeni trombositopeni anemi lökopeni febril nötropeni lenfopeni ve pansitopeni bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8).

İnotuzumab ozogamisin alan bazı hastalarda nötropeni ve trombositopeni ile ilişkili komplikasyonlar (sırasıyla enfeksiyonlar ve kanama/hemorajik olaylar dahil olmak üzere)bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Her BESPONSA dozu öncesinde tam kan sayımları ve tedavi sırasında ve HKHN sonrasında enfeksiyon belirti ve emareleri izlenmeli (bkz. bölüm 5.1); tedavi sırasında kanama/hemorajiile dier miyelosüpresif etkiler izlenmelidir. Tedavi sırasında ve sonrasında uygun olan şekildeprofilaktik anti-infektifler uygulanmalı ve gözetim testleri yapılmalıdır.

Şiddetli enfeksiyon kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni ve trombositopeniyi içeren dier miyelosüpresif etkilerin yönetimi dozlamaya ara verilmesi ve/veya doz azaltma ya da tedavininkalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir (bkz. bölüm 4.2).

İnfüzyonla balantılı reaksiyonlar

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Dozlama öncesinde kortikosteroid antipiretik ve antihistaminik ile ön ilaç uygulaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Hastalar düşük tansiyon sıcak basması veya solunum problemleri sorunları gibi infüzyonla ilgili reaksiyonların ortaya çıkma olasılıına karşı infüzyon sırasında ve infüzyon sonrasındakien az 1 saat boyunca yakından izlenmelidir. İnfüzyon ile ilgili bir reaksiyon oluşursa infüzyondurdurulmalı ve uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonun şiddetinebalı olarak infüzyonu sonlandırmak ya da steroid ve antihistaminiklerin uygulanmasıdüşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Şiddetli veya hayati tehlike içeren infüzyon reaksiyonları içintedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu (TL S)

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda hayati tehlike içeren veya ölümcül TLS bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Yüksek tümör yükü bulunan hastalarda dozlama öncesinde ürik asit düzeylerinin azaltılması için önceden ilaç verilmesi ve hidrasyon salanması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Hastalar TLS semptom ve belirtilerine karşı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

QT aralıı uzaması

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda QT aralıı uzaması gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).

BESPONSA QT aralıı uzaması geçmişi ya da meyili olan ya da QT aralıını uzattıı bilinen ilaçlar alan (bkz. bölüm 4.5) hastalarda ve elektrolit bozuklukları bulunan hastalarda dikkatlibir şekilde uygulanmalıdır. EKG ve elektrolitler tedavi başlangıcı öncesinde alınmalı ve tedavisırasında periyodik olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).

Artmış amilaz ve lipaz düzeyleri

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda amilaz ve lipaz düzeylerinde artış bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar amilaz ve lipaz düzeylerinde artış için izlenmelidir. Karacier safra ve safra yolları ile ilgili olası hastalıklar deerlendirilmeli ve standart tıbbi uygulamaya uygun şekilde tedaviedilmelidir.

Aşılamalar

BESPONSA tedavisi sırasında ya da sonrasında canlı viral aşılar ile aşılama işleminin güvenlilii incelenmemiştir. BESpONSA tedavisine başlamadan önceki en az iki haftalıksüreçte tedavi sırasında ve son tedavi siklusunun ardından B lenfositler gereken deereulaşılana kadar canlı viral aşılar ile aşılama yapılması önerilmemektedir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Bu tıbbi ürün sodyum içeren solüsyonlarla uygulama için hazırlanabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 6.6) ve bu hastaya uygulanacak tüm kaynaklardan elde edilen toplam sodyum ile ilgili olarakdüşünülmelidir.

İzlenilebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliini geliştirmek için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

İlaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

İn vitro

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda QT aralıı uzaması gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu nedenle inotuzumab ozogamisinin QT aralıını uzattıı ya da Torsades de pointes'itetikledii bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak kullanımında dikkatli olunmalıdır. Bu türtıbbi ürünlerin kombinasyonları kullanılacaında QT aralıı izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 4.8ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk dourma potansiyeline sahip kadınlar BESPONSA alırken gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Kadınların BESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 8 ay boyunca etkili doum kontrol yöntemi kullanması gerekir. Partnerleri çocuk dourma potansiyeli taşıyan erkeklerinBESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 5 ay boyunca etkili doum kontrolyöntemi kullanması gerekir.

Gebelik dönemi

İnotuzumab ozogamisin kullanan gebe kadınlarla ilgili veriler mevcut deildir. Klinik-olmayan güvenlilik bulgularına dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin gebe kadınlara uygulanmasıhalinde embriyoya/fetüse zarar verebilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üremeyeilişkin toksisite bulunduunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

İnotuzumab ozogamisinin gebelik ve/veya fetus/yeni doan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. BESPONSA gerekli olmadıkca (annenin elde edecei potansiyel faydafetüsün maruz kalabilecei riskten daha yüksek olduu durumlar haricinde) gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Gebe kadınlar ya da inotuzumab ozogamisin kullanımı sırasında gebe kalanlar ya da gebe kadınların tedavi gören erkek partneri fetüs üzerindeki bu olası tehlike konusundauyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan sütünde inotuzumab ozogamisin veya metabolitlerinin varlıı emzirilen çocuktaki etkiler veya süt üretimindeki etkiler üzerine bir veri bulunmamaktadır. Anne sütü ile beslenençocuklarda advers reaksiyon potansiyeli bulunduundan kadınlar BESPONSA tedavisisırasında ve son dozdan en az 2 ay sonrasına kadar çocuk emzirmemelidir (bkz. bölüm 5.3).

Üreme yetenei /Fertilite

Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak erkek ve dişi fertilitesi inotuzumab ozogamisin tedavisi ile zarar görebilir (bkz. bölüm 5.3). Hastalarda fertilite ile ilgili herhangi bir bilgibulunmamaktadır. Erkekler ve kadınlar tedavi öncesinde fertilitenin korunması ile ilgilitavsiye almalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BESPONSA'nın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi orta düzeydedir. Hastalar BESPONSA ile tedavi sırasında yorgunluk hissedebilir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle arabaveya makine kullanılırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın (> %20) advers olaylar trombositopeni (%51) nötropeni (%49) enfeksiyon (%48) anemi (%36) lökopeni (%35) yorgunluk (%35) hemoraji (%33) pireksi (%32) mide bulantısı(%31) baş arısı (%28) febril nötropeni (%26) transaminaz artışı (%26) karın arısı (%23)gama-glutamiltransferaz artışı (%21) ve hiperbilirubinemi (21%) olmuştur.

BESPONSA alan hastalarda en yaygın gözlemlenen (> %2) ciddi advers reaksiyonlar enfeksiyon (%23) febril nötropeni (%11) hemoraji (%5) karın arısı (%3) pireksi (%3)VOD/SOS (%2) ve yorgunluk (%2) olmuştur.

Aşaıda BESPONSA alan R/R ALL hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar gösterilmektedir.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistemi organ sınıflandırması baz alınarak aşaıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

> 1/10

> 1/100 ila < 1/10

> 1/1.000 ila < 1/100

> 1/10.000 ila < 1/1.000< 1/10.000

Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon (%48)^a (sepsis ve bakteremi [%17] fungal enfeksiyon [%9] alt solunum yolu enfeksiyonu [%12)] üst solunum yolu enfeksiyonu [%12]bakteriyel enfeksiyon [%1] viral enfeksiyon [%7] gastrointestinal enfeksiyon[%4] cilt enfeksiyonu [%4] dahil)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Çok yaygın : Febril nötropeni (%26) nötropeni (%49) trombositopeni (%51) lökopeni (%35) lenfopeni (%18) anemi (%36)

Yaygın : Pansitopeni ^b (%2)

Baışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Hipersensitivite (%1)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : İştah azalması (%12)

Yaygın : Tümör lizis sendromu (%2) hiperürisemi (%4)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş arısı (%28)

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hemoraji^c (%33) (merkezi sinir sistemi kanaması [%1] üst gastrointestinal kanama [%6] alt gastrointestinal kanama [%4] epistaksis [%15] dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Karın arısı (%23) kusma (%15) ishal (%17) mide bulantısı (%31) stomatit (%13) kabızlık (%17)

Yaygın : Assit (%4) abdominal distansiyon (%6)

Hepato-biliyer bozukluklar

Çok yaygın : Hiperbilirubinemi (%21) transaminaz artışı (%26) GGT artışı (%21)

Yaygın : VOD/SOS (%3 [HKHN öncesi]^d)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar

Çok yaygın : Pireksi (%32) yorgunluk (%35) üşüme (%11)

Araştırmalar

Çok yaygın : Alkalen fosfataz artışı (%13)

Yaygın : EKG QT uzaması (%1) amilaz artışı (%5) lipaz artışı (%9)

Yaralanma zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Çok yaygın : İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (%10)

Advers reaksiyonlar tedavi ile ortaya çıkan siklus 1 1. gün veya BESPONSA'nın son dozundan sonraki 42 gün içinde ancak yeni anti kanser tedavisi uygulaması (HKHN dahil)başlamadan önce başlayan tüm nedensellik ilişkisi olan olayları içermiştir.

Tercih edilen terimler Medical Dictionary for Regulatory Activities (Ruhsatlandırma Faaliyetleri Terminolojisine İlişkin Tıbbi Sözlük) (MedDRA) sürüm 19.1'den alınmıştır.Kısaltmalar:ALL=akut lenfoblastik lösemi; EKG=elektrokardiyogram;

GGT=gama-glutamiltransferaz; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli. ^a Enfeksiyon ayrıca dier enfeksiyon türlerini içerir (%11). Not: Hastalarda > 1 tipenfeksiyon gözlemlenmiş olabilir.

^b Pansitopeni aşaıdaki bildirilen tercih edilen terimleri içermektedir: Kemik ilii

yetmezlii febril kemik İtiigaı

Belge Dorulama Kodu: lZW56Q3NRZW56YnUySHY3SHY3S3k0ZlAx

^c Hemoraji ayrıca dier hemoraji türlerini içerir (%17). Not: Hastalarda > 1 tip hemoraji gözlemlenmiş olabilir.

^d VOD/SOS HKHN girişimi olmadan 56. günde oluşan VOD gelişen 1 ilave hastayı içermektedir. Daha sonra uygulanan HKHN ardından 18 hastada daha VOD/SOSbildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımıVOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite

Pivot klinik çalışmada (N=164) VOD/SOS çalışma tedavisi sırasında veya HKHN girişimi olmadan takipte ortaya çıkan 5 (%3) hastayı içeren şekilde 23 (%14) hastada bildirilmiştir.Daha sonra HKHN uygulanan 79 hasta (bunlardan 8'i HKHN uygulanmadan önceBESPONSA ile tedavi sonrasında ilave kurtarma tedavisi görmüştür) arasından 18 hastada(%23) VOD/SOS bildirilmiştir. HKHN sonrasında oluşan 18 VOD/SOS olayı arasından beşiölümcül sonuçlanmıştır (bkz: bölüm 5.1).

VOD/SOS HKHN girişimi olmadan inotuzumab ozogamisinin son dozundan sonraki 56. güne kadarki zaman aralıında bildirilmiştir. HKHN'ten VOD/SOS başlangıcına kadar sürenin ortadeeri 15 gündür (aralık: 3-57 gün). İnotuzumab ozogamisin ile tedavi sırasında VOD/SOSgözlemlenen ancak HKHN girişimi uygulanmayan 5 hasta arasından 2'si BESPONSA tedavisiöncesinde HKHN uygulamasından geçmiştir.

BESPONSA tedavisinden sonra HKHN'ye gidebilen hastalar arasında VOD/SOS bildirim oranı BESPONSA tedavisi öncesi ve sonrasında HKHN uygulanan hastalarda 5/11 (%46)oranında yalnızca BESPONSA tedavisi sonrasında HKHN uygulanan hastalardaysa 13/68(%19) olmuştur.

Dier risk faktörleri göz önünde bulundurulduunda VOD/SOS 2 alkilleme maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalarda 6/11 (%55) 1 alkilleyici ajan içeren HKHNhazırlık rejimi uygulanan hastalarda 9/53 (%17) > 55 yaşındaki hastalarda 7/17 (%41) <55yaşındaki hastalarda 11/62 (%18) HKHN öncesinde serum bilirubin > NÜS olan hastalarda7/12 (%58) ve HKHN öncesinde serum bilirubin < NÜS olan hastalarda 11/67 (%16) olmuştur.

Pivot çalışmada (N=164) sırasıyla 35 (%21) ve 43 (%26) hastada hiperbilirubinemi ve transaminaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 9 (%6) ve 11 (%7) hastada Derece > 3hiperbilirubinemi ve transaminaz artışı bildirilmiştir. Hiperbilirubineminin ve transaminazartışının başlangıcına kadar geçen orta süre sırasıyla 73 gün ve 29 gündür.

VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisitenin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Miyelosüpresyon/sitopeniler

Pivot çalışmada (N=164) sırasıyla 83 (%51) ve 81 (%49) hastada trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Sırasıyla 23 (%14) ve 33 (%20) hastada Derece 3 trombositopeni ve nötropenibildirilmiştir. Sırasıyla 46 (%28) ve 45 (%27) hastada Derece 4 trombositopeni ve nötropenibildirilmiştir. 43 (%26) hastada hayati tehlike barındırabilecek febril nötropeni bildirilmiştir.

Miyelosüpresyonun/sitopenilerin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Enfeksiyonlar

Pivot çalışmada (N=164) 79 (%48) hastada bazıları hayati-tehlike barındıran veya ölümcül olan şiddetli enfeksiyonları içeren şekilde enfeksiyon bildirilmiştir. Belirli enfeksiyonlarınsıklıkları şu şekildedir: sepsis ve bakteremi (%17) alt solunum yolu enfeksiyonu (%12) üstsolunum yolu enfeksiyonu (%12) fungal enfeksiyon (%9) viral enfeksiyon (%7)gastrointestinal enfeksiyon (%4) cilt enfeksiyonu (%4) ve bakteriyel enfeksiyon (%1). 8 (%5)hastada pnömoni nötropenik sepsis sepsis septik şok ve psödomonal sepsis dahil olmak üzereölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Enfeksiyonların klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Kanama/hemoraji

Pivot klinik çalışmada (N=164) 54 (%33) hastada çounlukla hafif şiddetli kanama/hemoraji olayları bildirilmiştir. Belirli kanama/hemoraji olaylarının sıklıkları şu şekilde olmuştur:epistaksis (%15) üst gastrointestinal kanama (%6) alt gastrointestinal kanama (%4) vemerkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%1). 8/164 (%5) hastada Derece 3/4 kanama/hemorajolayı bildirilmiştir. Bir Derece 5 kanama/hemoraji olayı (karın-içi hemoraji) bildirilmiştir.

Kanamanın/hemorajinin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

İnfüzyonla balantılı reaksiyonlar

Pivot çalışmada (N=164) sırasıyla 17 (%10) hastada infüzyonla ilgili reaksiyon bildirilmiştir. Tüm olaylar Derece < 2 şiddetindedir. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar genellikle siklus 1'de veinotuzumab ozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbimüdahale ile ya da spontane olarak çözümlenmiştir.

İnfüzyonla ilgili reaksiyonların klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Tümör lizis sendromu (TLS)

Pivot çalışmada (N=164) 4/164 (%2) hastada bazıları hayati tehlike barındıran veya ölümcül olan TLS bildirilmiştir. 3 (%2) hastada Derece 3/4 TLS bildirilmiştir. TLS inotuzumabozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbi müdahale ileçözümlenmiştir.

TLS'nin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

QTaralıı uzaması

Pivotal çalışmada (N=164) başlangıca göre Fridericia formülü (QTcF) kullanılarak kalp atım hızına göre düzeltilmiş QT aralıındaki maksimum artışlar; 30/162 (%19) hastada > 30 ms ve4/162 (%3) hastada > 60 ms olarak ölçülmüştür. Hastaların 26/162 (%16)'sinde QTcFaralıındaki artış > 450 ms olarak gözlemlenmiştir. Hiçbir hastada QTcF aralıındaki artış >500 ms olmamıştır. Hastaların 2/164 (%1)'ünde 2. derece QT aralıı uzaması raporlanmıştır.Seviye >3 QT aralık uzaması veya Torsades de Pointes olayları raporlanmamıştır.

EKG ve elektrolit düzeyleri^inipjeriyodifeıitziıemesiiiçii^ife^aışbıölüm 4.4.

Artmış amilaz ve lipaz düzeyleri

Pivot çalışmada (N=164) sırasıyla 8 (%5) ve 15 (%9) hastada amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 3 (%2) ve 7 (%4) hastada Derece > 3 amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir.

Amilaz ve lipaz artışlarının periyodik izlemesi için bkz. bölüm 4.4.

İmmünojenisite

R/R ALL hastalarına BESPONSA uygulanan klinik çalışmalarda 7/236 (%3) hasta anti-inotuzumab ozogamisin antikorları için pozitif sonuç vermiştir. Anti-inotuzumab ozogamisin antikorlarının nötrleşmesi konusunda hiçbir hasta pozitif sonuç vermemiştir. Anti-inotuzumabozogamisin antikorları için pozitif sonuç veren hastalarda populasyon farmakokinetiianalizine göre BESPONSA klerensi üzerine bir etki tespit edilememiştir. Hasta sayısıanti-inotuzumab ozogamisin antikorlarının etkililik ve güvenlilik üzerindeki etkisinindeerlendirilmesi için yeterli miktarda deildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 0o 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

R/R ALL hastaları üzerinde yapılan klinik çalışmalarda inotuzumab ozogamisinin maksimum tekli veya çoklu dozları 1. gün (08 mg/m²) 8. gün (05 mg/m²) ve 15. gün (05 mg/m²) 3 ayrıdozda verilecek şekilde siklus başına sırasıyla 08 mg/m² ve 18 mg/m² olmuştur (bkz. bölüm4.2). Aşırı dozlar önerilen tedavi dozunda gözlemlenen reaksiyonlar ile tutarlı adversreaksiyonlara yol açabilir (bkz. bölüm 4.8).

Aşırı doz durumunda infüzyon geçici olarak durdurulmalı ve hastalar karacier ve hematoloji toksisiteleri açısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Tüm toksisiteler çözümlendiindeBESPONSA'nın doru tedavi dozunda yeniden başlatılması seçenei göz önündebulundurulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar dier Antineoplastik ajanlar monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FB01.

Etki mekanizması

İnotuzumab ozogamisin kovalent olarak N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazide balanan CD-22 yönlendirmeli bir monoklonal antikordan oluşan bir antikor ilaç konjugatıdır.İnotuzumab özellikle insan CD22'yi tanıyan bir hümanize immünoglobulin sınıf G alt tip 4(IgG4) antikorudur. Küçük molgkü^^eN-asetilrtgflma-kalikfiamisin sitotoksik bir üründür.

N-asetil-gama-kalikeamisinasitte parçalanabilir bir balayıcı aracılııyla antikora kovalent olarak balanır. Klinik olmayan veriler BESPONSA'nın antikanser aktivitesinin; ADC'ninCD22- ekprese eden tümör hücrelerine balanmasının ardından ADC-CD22 kompleksininhücre içine alınması sonrası kompleksinhidrolitik yolla parçalanmasıyla

N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin hücre içinde serbest kalması aracılııyla olduunu göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ALLÇalışma 1 için daha önceden 1 veya 2 tedavi rejimi almış relaps veya refrakter ALL hastaları

BESPONSA'nın R/R CD22-pozitif ALL hastalarında güvenlilii ve etkililii açık etiketli uluslararası çok merkezli Faz 3 çalışmada (Çalışma 1) deerlendirilmiştir; bu çalışmadahastalar BESPONSA (N=164 [164'ü tedavi görmüş) veya özellikle fludarabin artı sitarabin artıgranülosit kolonisi uyarıcı faktörü (FLAG)(N=102[93'ü tedavi görmüş])

mitoksantron/sitarabin (MXN/Ara-C) (N=38 [33'ü tedavi görmüş]) veya yüksek dozlu sitarabin (HIDAC) (N=22 [17'si tedavi görmüş]) olmak üzere araştırmacının tercih ettiikemoterapi (N=162 [143'ü tedavi görmüş]) alacak şekilde randomize edilmiştir.

Uygun hastalar > 18 yaşında Philadelphia kromozomu negatif (Ph^-) veya Ph+ R/R B-hücreli CD22 pozitif prekürsör ALL hastalarıdır.

Kemik ilii aspiratına dayalı olarak akış sitometrisi kullanılarak CD22 ekspresyonu deerlendirilmiştir. Kemik ilii aspiratı örnei yetersiz olan hastalarda periferik kan örnei testedilmiştir. Alternatif olarak CD22 ekspresyonu yetersiz kemik ilii aspiratı ve dolaşımdakiblast yetersizlii olan hastalarda immünohistokimya kullanılarak deerlendirilmiştir.

Klinik çalışmada bazı lokal testlerin duyarlılıı merkezi laboratuvar testinden düşük olmuştur. Bu nedenle yalnızca gösterilen yüksek duyarlılıklı olduu gösterilmiş ve valide edilmiş testlerkullanılmalıdır.

Tüm hastaların > %5 kemik ilii blastı göstermesi ve ALL için daha önceden 1 ya da 2 indüksiyon kemoterapisi almış olması gerekmektedir. Ph+ B-hücreli prekürsör ALLhastalarının en az 1 ikinci veya üçüncü nesil tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ve standartkemoterapi ile tedavisinin başarısız olması gerekmektedir. Tablo 1'de (bkz. bölüm 4.2)hastaların tedavi edilmesi için kullanılan doz rejimi gösterilmektedir.

Çalışmanın eş sonlanım noktaları Genel Sakalım (OS) ve körleştirilmiş baımsız sonlanım noktası deerlendirme komitesi (EAC) tarafından deerlendirilen TR/TRy'dir. İkincilsonlanım noktaları MRH negatiflii (bkz. Tablo 1 bölüm 4.2) remisyon süresi (RS) HKHNoranı ve progresyonsuz sakalımdır (PFS). TR/TRy ve MRH negatifliinin birincil analizibaşlangıçtaki 218 randomize edilmiş hastada ve OS PFS RS ve HKHN oranı da randomizeedilmiş 326 hastanın tamamında gerçekleştirilmiştir.

hastada Ph^- ALL bulunmaktadır. 49 (%15) Ph+ ALL hastasından 4 hasta daha önce TKI almamış 28 hasta daha önce 1 TKI almış ve 17 hasta daha önce 2 TKI almıştır. En yaygınolarak verilen TKI dasatinib (42 hasta) ikinci yaygın olarak verilen TKI de imatinib (24 hasta)olmuştur.

Başlangıç düzeyi özellikleri randomize edilen ilk 218 hastada benzerdir.

326 hasta (ITT popülasyonu) arasından 253 hastada hem lokal hem de merkezi laboratuvar tarafından CD22 testi için deerlendirilebilir olan numuneler bulunmaktadır. Merkezi ve lokallaboratuvar testlerinde başlangıç düzeyinde sırasıyla 231/253 (%913) hasta ve 130/253(%514) hastada > %70 CD22 pozitif lösemik blast gözlemlenmiştir.

Tablo 5'te bu çalışmadan elde edilen etkililik sonuçları gösterilmektedir.

Tablo 5. Çalışma 1: ALL için daha önce 1 veya 2 tedavi rejimi gören > 18 yaşındaki relaps veya refrakter B-hücreli prekürsör ALL hastalarında etkililiksonuçları

Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; MNS=mutlak nötrofil sayısı; Ara-C=sitarabin; GA=güven aralıı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon;RS=remisyon süresi; EAC=Sonlanım Noktası Deerlendirme Komitesi; FLAG=fludarabin+ sitarabin + granülosit kolonisi uyarıcı faktörü; HIDAC=yüksek dozlu sitarabin;HKHN=hematopoietik kök hücre nakli; ITT= tedavi edilmesi planlanan hasta; MRH=minimum rezidüel hastalık; MXN=mitoksantron; N/n=hasta sayısı; OS=genel sakalım;PFS=progresyonsuz sakalım.

^a EAC'a göre TR kemik iliinde <%5 blast ve periferik kanda lösemik blast olmaması periferik kan sayımlarının (trombositler > 100 x 10⁹/L ve MNS > 1 x 10⁹/L) tamameniyileşmesi ve ekstramedüler hastalıkların çözümlenmesi olarak tanımlanır.^b EAC'a göre TRy kemik iliinde <%5 blast ve periferik kanda lösemik blast olmamasıperiferik kan sayımlarının (trombositler < 100 x 10⁹/L ve/veya MNS < 1 x 10⁹/L) kısmidüzeyde iyileşmesi ve ekstramedüler hastalıkların çözümlenmesi olarak tanımlanır.^c MRH negatiflii lösemi hücreleri < 1 x 10^-4 (< %001) kemik ilii çekirdekli hücresindenoluştuundan akış sitometrisi ile tanımlanmıştır.^d Oran MRH negatiflii düzeyine ulaşmış hasta sayısının EAC öncesinde TR/TRy düzeyineulaşan toplam hasta sayısına bölünmesiyle tanımlanır.^e PFS randomizasyon tarihinden şu olayların görüldüü en erken tarihe kadar geçen süreolarak tanımlanmıştır: Ölüm ilerleyen hastalık (objektif ilerleme TR/TRy'den relaps salıkdurumunun genel olarak kötüleşmesi nedeniyle tedavinin durdurulması dahil) ve yenibaşlangıç tedavisi ya da tedavi sonrasında TR/TRy düzenine ulaşılmadan HKHN'ninbaşlatılmasıyla tanımlanmıştır.

^f PFS'nin standart tanımı randomizasyon tarihinden şu olayların görüldüü en erken tarihe kadar geçen süredir: Ölüm ilerleyen hastalık (objektif ilerleme ve TR/TRy'den relaps); HR0568 (çift yönlü p deeri < 00002) ve medyan PFS BESPONSA ve araştırmacının tercihettii kemoterapi kolu için sırasıyla 56 ay ve 37 aydır.^g Remisyon süresi araştırmacının deerlendirmesine göre ilk TR^a veya TRy^b yanıtındanPFS olayına kadar ya da PFS olayı gözlemlenmediyse sansürleme tarihine kadar geçen süreolarak tanımlanmıştır. Analiz ITT popülasyonunda remisyon görülmeyen hastalarda sıfırsüresi verilerek ve bu durum olay olarak görülerek gerçekleştirilmiştir.

Başlangıçta randomize edilen 218 hasta arasından BESPONSA kolunda EAC'ye göre yanıt veren 64/88 (%73) ve 21/88 (%24) hasta sırasıyla siklus 1 ve 2'de TR/TRy düzeyineulaşmıştır. BESPONSA kolunda. siklus * 3 ..sonrasında başka bir hasta TR/TRy düzeyine

^ ^ Bu Belge iıvemı eTeKtromk imza ne imzalanmıştır.¦'¦'

ulaşmamıştır.

Randomize edilmiş 218 hastada TR/TRy ve MRH negatiflii bulguları randomize edilmiş 326 hastanın tümünde görülenle tutarlıdır.

Randomize edilmiş 326 hastanın tümü arasından 24 ayda sakalım olasılıı BESPONSA kolunda %228 ve araştırmacının tercih ettii kemoterapi kolunda %10'dır.

BESPONSA kolunda toplam 79/164 (%482) hasta ve araştırmacının tercih ettii kemoterapi kolunda 36/162 (%222) hastaya takip HKHN'si uygulanmıştır. Bu dorudan HKHN'yedevam eden BESPONSA ve araştırmacının tercih ettii kemoterapi kolundaki sırasıyla 70 ve18 hastayı içermiştir. Dorudan HKHN'ye devam eden hastalar arasında son inotuzumabozogamisin dozu ile HKHN arasındaki medyan aralık 48 haftadır (aralık: 1-19 hafta); bu deerinotuzumab ozogamisin ve HKHN'nin son dozları arasında hesaplanmıştır. BESPONSA ilearaştırmacının tercih ettii kemoterapi kolu için OS iyileştirmesi karşılaştırması HKHNuygulanan hastalarda gözlemlenmiştir. Her ne kadar BESPONSA kolunda HKHN sonrasındaerken ölümlerde daha yüksek bir sıklık olsa da (100. güne kadar) BESPONSA için geçsakalım faydası açıktır. Takip HKHN işlemi uygulanan hastalarda sırasıyla BESPONSAuygulanan ve araştırmacının tercih ettii kemoterapi uygulanan hastalarda OS orta deeri 119ay (%95 GA: 92-206) ve 198 ay (%95 GA: 146-267) olmuş ve 24. ayda sakalım olasılıı%38 (%95 GA: 274-485) ve %355 (%95 GA: 201-513) olmuştur. Ayrıca; BESPONSAkolunda 24. ayda sakalım olasılıı; takiben HKHN yapılmış hastalarla takiben HKHNyapılmamış hastalar kıyaslandıında sırasıyla %38 (%95 GA: 274-485) ve %8 (%95 GA: 33153) olarak gözlenmiştir.

Araştırmacının tercih ettii kemoterapi ile karşılaştırıldıında > 12 ay'lık ilk remisyon süresi 1. kurtarma durumu ve randomizasyonda < 55 yaş gibi tüm derecelendirme faktörleri içinBESPONSA OS'yi iyileştirmiştir. Dier prognostik faktörleri (Ph^- daha önce HKHNuygulanmamış başlangıçta > %90 lösemik blast CD22 pozitif başlangıçta periferal blastıolmayan ve başlangıçta > 10 g/dl hemoglobin) olan hastalarda da BESPONSA ile daha iyi birOS trendi bulunmaktadır. Genel olarak tedavi öncesinde daha düşük CD22 ekspresyonu olant (4:11) dahil karışık-kökenli lösemi (MLL) gen yeniden düzenlemeleri bulunan hastalardaBESPONSA veya araştırmacının tercih ettii kemoterapi ile tedavi sonrasında OS sonucu dahakötü olmuştur.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar için çou işlev ve semptom skoru araştırmacının tercih ettii kemoterapi ile karşılaştırıldıında BESPONSA lehine sonuçlar vermekteydi. EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire(Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu Yaşam Kalitesi Anketi EORTC QLQ-C30)kullanılarak ölçülen hasta tarafından bildirilen sonuçlar tahmini ortalama başlangıç sonrasıskorlarda (BESPONSA ve araştırmacının tercih ettii kemoterapi skorları sırayla verilmiştir)rol işlevi (647-534; küçük iyileşme derecesi) fiziksel işlev (750-681; küçük iyileştirmederecesi ) sosyal işlev (681-598; orta iyileştirme derecesi) ve iştah kaybı (176-263; küçükiyileştirme derecesi) açısından araştırmacının tercih ettii kemoterapiye kıyasla BESPONSAiçin daha iyidir. Genel salık durumu/Yaşam Kalitesi (QoL) (621-578) bilişsel işleyiş (853825) dispne (147-194) diyare (59-89) yorgunluk (350-394) için tahmini ortalamabaşlangıç sonrası skorlarında (BESPONSA ve araştırmacının tercih ettii kemoterapi puanlarısırayla verilmiştir) BESPONSA lehine bir trend (küçük iyileşme derecesi) bulunmaktadır.EuroQoL 5 yönlü anketinden (EQ-5D) (sırasıyla BESPONSA ve araştırıcının seçimikemoterapi) EQ-5D indeksi için tahmini ortalama başlangıç sonrası skorlarda BESPONSAlehine bir trend bulunmaktadır (080 ve 076 kanserde minimal önemli fark=006).

ALL - Çalışma 2 için daha önceden 2 veya daha fazla tedavi rejimi almış relaps veya refrakter ALL hastaları

Tek kollu açık etiketli çok merkezli bir Faz 1/2 çalışmasında (Çalışma 2) BESPONSA'nın güvenlilii ve etkililii deerlendirilmiştir. Uygun hastalar >18 yaşında R/R B-hücreliprekürsör ALL hastalarıdır.

Taranan 93 hasta arasından 72'sine çalışma ilacı atanmış ve bu hastalar BESPONSA ile tedavi edilmiştir. Medyan yaş 45'tir (aralık: 20-79); %764'ü için Kurtarma durumu > 2; %319'unadaha önce HKHN uygulanmıştır ve %222'si Ph+ olarak saptanmıştır. Tedavininsonlandırılması için en yaygın nedenler şunlardır: Hastalık ilerlemesi/relaps (30 [%417)]dirençli hastalık (4 [%56]); HKHN (18 [%25]) ve advers olaylardır (13 [%l81]).

Çalışmanın Faz 1 bölümünde 37 hasta toplam 12 mg/m² (n=3) 16 mg/m² (n=12) veya 18 mg/m² (n=22) dozda BESPONSA almıştır. Önerilen BESPONsA dozu; TR/TRy düzeyineulaşma sonrasında doz azaltma ile 28-günlük siklusun 1. gününde 08 mg/m² ve 8 ve 15.günlerinde 05 mg/m² dozla uygulanan siklus başına 18 mg/m² olarak belirlenmiştir.

Çalışmanın Faz 2 bölümünde hastaların ALL için daha önceden en az 2 tedavi rejimi almış olması ve Ph+ B-hücreli ALL hastalarının en az 1 TKI ile tedaviden başarısız olmuş olmasıgerekmektedir. 9 Ph+ B hücreli ALL hastası arasından 1 hasta daha önce 1 TKI almış ve 1hasta daha önce TKI almamıştır.

Tablo 6'da bu çalışmadan elde edilen etkililik sonuçları gösterilmektedir.

Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; MNS=mutlak nötrofil sayısı; GA=güven aralıı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon; RS=remisyonsüresi; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli; MRH =minimum rezidüel hastalık; N/n=hastasayısı; OS=genel sakalım; PFS=progresyonsuz sakalım.

^ ^{b c d e f} Tanım için bkz. Tablo 5 (TR/TRy düzeyinin Çalışma 2 için EAC'ye uygun olmadıı istisnasıyla)

Çalışmanın Faz 2 bölümünde 8/35 (%229) hastaya takiben HKHN uygulanmıştır.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Dairesi R/R ALL tedavisi için pediatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt kümesinde BESPONSA ile çalışma sonuçlarını sunma yükümlülüünden vazgeçmiştir(çocuklarda kullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Önerilen başlangıç dozu olan 18 mg/m²/siklus ile tedavi edilen R/R ALL hastalarında (bkz. bölüm 4.2) siklus 4'e kadar kararlı durumda maruziyete ulaşılmıştır. İnotuzumabozogamisinin ortalama (standart sapma (SS)) maksimum serum konsantrasyonu deeri (Cmaks)308 ng/mL'dir (362). Kararlı durumda siklus başına konsantrasyon-zaman erisi altındaki(EAA) simüle edilen total alanın ortalama deeri (SS) 100 mcg*s/mL'dir (329).

Daılım

İn vitro

Biyotransformasyon

İn

Eliminasyon

İnotuzumab ozogamisin farmakokinetii dorusal ve zamana balı klerens bileşenleri ile çift kompartmanlı modelle iyi şekilde karakterize edilmiştir. 234 R/R ALL hastasında inotuzumabozogamisinin kararlı durumda klerensi 00333 l/sa'dır ve siklus 4 sonunda terminaleliminasyon yarılanma ömrü (t%) yaklaşık 123 gündür. Çoklu dozların uygulanmasınınardından siklus 1 ve 4 arasında inotuzumab ozogamisin birikimi 53 kat olmuştur.

765 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak vücut yüzey alanının inotuzumab ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkiledii tespitedilmiştir. İnotuzumab ozogamisin dozu vücut yüzey alanına dayalı olarak uygulanır (bkz.bölüm 4.2).

Dorusallık/Dorusal olmayan durum

İnotuzumab ozogamisin farmakokinetii dorusal ve zamana balı klerens bileşenleri ile çift kompartmanlı modelle iyi şekilde karakterize edilmiştir.

Yaş ırk ve cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak yaş ırk ve cinsiyetin ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkilemedii tespit edilmiştir.

Karacier yetmezlii

Karacier yetmezlii bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetii analizine dayalı olarak National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (Ulusal Kanser Enstitüsü OrganDisfonksiyonu Çalışma Grubu NCI ODÇG) tarafından tanımlanan şekilde karacieryetmezlii bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin klerensi kategori B1 (toplam bilirubin< NÜS ve AST > NÜS; n=133) veya B2 (toplam bilirubin > 10-15 x NÜS ve her düzeydeAST; n=17) için karacier işlevi normal olan hastalardan elde edilen sonuçlara (toplambilirubin/AST < NÜS; n=611) benzerdir (bkz. bölüm 4.2). NCI ODÇG ile tanımlanan şekildekaracier yetmezlii bulunan 3 hastada kategori C (toplam bilirubin > 15-3 x NÜS ve herdüzeyde AST) ve NCI ODÇG ile tanımlanan şekilde karacier yetmezlii bulunan 1 hastadakategori D (toplam bilirubin > 3 x NÜS ve her düzeyde AST) için inotuzumab ozogamisinklirensinde düşüş gözlemlenmemiştir.

Böbrek yetmezlii

Böbrek yetmezlii bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetii analizine dayalı olarak hafif düzeyde böbrek yetmezlii bulunan hastalarda (CLcr 60-89 mL/dk; n=237) orta düzeydeböbrek yetmezlii bulunan hastalarda (CLcr 30-59 mL/dk; n=122) veya yüksek düzeyde böbrekyetmezlii bulunan hastalarda (CLcr 15-29 mL/dk; n=4) sonuçlar normal böbrek işlevlerinesahip hastalar ile benzerdir (CLcr > 90 mL/dk; n=402) (bkz. bölüm 4.2). İnotuzumabozogamisin son-evre böbrek hastalıına sahip hastalarda incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Kardiyak elektrofizyoloji

Farmakokinetik/farmakodinamik popülasyon deerlendirilmesi; ALL ve non-Hodgkin's lenfoma hastalarında (NHL) artan BESPONSA serum konsantrasyonu ile ve QTc aralıklarınınuzaması arasında bir korelasyon olduunu göstermiştir. Supraterapötik bir Cmakskonsantrasyonunda QTcF deişimi için medyan deer (%95 GA' nın üst sınırı) 387 ms (754ms) dir.

R/R ALL hastaları üzerinde yapılan randomize bir klinik çalışmada (Çalışma 1) başlangıca göre QTcF aralıındaki maksimum >30 ms ve >60 ms'lik artışlar inotuzumab ozogamisinkolundaki hastalarla sırasıyla 30/162 (%19) ve 4/162 (%3)'sinde ölçülmesine karşılık;araştırmacının tercih ettii kemoterapi kolunda sırasıyla 18/124 (%15) ve 3/124 (%2) hastadaölçülmüştür. QTcF aralıının >450 ms ve >500 ms yükselmesi inotuzumab ozogamisinkolundaki sırasıyla 26/162 (%16) gözlenmesi ve hiçbir hastada gözlenmemesine karşılık;araştırmacının tercih ettii kemoterapi kolundaki hastaların sırasıyla 12/124 (%10) ve 1/124(%1)'ünde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi

Hayvanlarda birincil hedef organlar karacier kemik ilii ve ilişkili hematolojik deişiklikleri bulunan lenf organları böbrek ve sinir sistemidir. Dier gözlemlenen deişiklikler erkek vedişi üreme organı etkileri (bakınız: reprodüksif toksisite) ve preneoplastik ve neoplastikkaracier lezyonlarını içermiştir (bakınız: karsinojenisite). Çou etki karacier ve sinirsistemindeki etkiler haricinde kısmen geri çevrilebilirdir. Hayvanlarda gözlenen geridönüşümsüz bulguların insanlarla ilişkisi kesin deildir.

Genotoksisite

İnotuzumab ozogamisin erkek farelerin kemik iliinde

in vivoin vitro

Karsinojenisite Potansiyeli

İnotuzumab ozogamisin ile resmi bir karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Toksisite çalışmalarında EAA'a göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 03 katı kadar uygulamadasıçanlarda karacierde oval hücre hiperplazisi deiştirilmiş hepatosellüler odaklar vehepatosellüler adenomlar gelişmiştir. 1 maymunda hepatosellüler deişiklik odaı 26-haftalıkdozaj dönemi sonunda EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 31 katıolmuştur. Hayvanlarda gözlenen geri dönüşümsüz bulguların insanlarla ilişkisi kesin deildir.

Reprodüktif toksisite

İnotuzumab ozogamisin dişi sıçanlara çiftleşme öncesinde ve gestasyonun ilk haftası sırasında maternal olarak toksik dozda (EAA'a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 23katı) uygulandıında resorpsiyonlarda artış ve canlı embriyolarda düşüş dahil olmak üzereembriyoda fetüste toksisiteye yol açmıştır. Maternal olarak toksik doz (EAA'a dayalı olarakinsan klinik maruziyetinin yaklaşık 23 katı) ayrıca fetüs aırlıklarında düşüş ve iskeletkemikleşmesinde gecikme dahil olmak üzere büyümede gecikmeye neden olmuştur. EAA'adayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 04 katında sıçanlarda da hafif düzeyde fetüsbüyümesi gecikmesi oluşmuştur (bkz. bölüm 4.6).

Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin erkek ve kadınlarda üreme işlevi ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeli olduu düşünülmektedir (bkz. bölüm 4.6).Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan yinelenen doz toksisite çalışmalarında dişi üremebulguları yumurtalıklarda rahimde vajinada ve meme bezinde körelmeyi içermiştir. Sıçanlarve farelerde dişi üreme organları için advers etki gözlemlenmeyen düzey (AEGD) EAA'adayalı olarak insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 22 ve 31 katıdır. Sıçanlar üzerindeyapılan yinelenen doz toksisitesi çalışmalarında erkek üreme bulguları hipospermi ile ilişkilitestis bozulması ve prostatik ve seminal vezikül körelmesini içermiştir. EAA'a dayalı olarakinsan klinik maruziyetinin yaklaşık 03 katında gözlemlenen erkek üreme oranları üzerindekietkiler için AEGD tanımlanmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sükroz Polisorbat 80Sodyum klorürTrometamin (trometamol)

Hidroklorik asit

6.2 Geçimsizlikler

Uyumluluk çalışmalarının bulunmadıı durumlarda bu tıbbi ürün bölüm 6.6'da bahsi geçenler haricinde dier tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

Açılmamış flakon

Sulandırılmış çözelti

BESPONSA bakteriyostatik koruyucu içermez. Sulandırılmış çözelti hemen kullanılmalıdır. Sulandırılmış çözelti hemen kullanılamayacaında buzdolabında (2°C-8°C) 4 saate kadarsaklanabilir. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Seyreltilmiş çözelti

Seyreltilmiş çözelti hemen kullanılmalı ya da oda sıcaklıında (20°C-25°C) veya buzdolabında (2°C-8°C) saklanmalıdır. Sulandırma ile uygulama arasındaki maksimum süre < 8 saatsulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre < 4 saat olmalıdır. Işıktan koruyun vedondurmayın.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayın.

Dondurmayın.

Işıktan korumak için orijinal kutusu içinde saklayın.

Sulandırma ve seyreltme sonrası saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın nitelii ve içerii

1 mg toz içeren klorobütil kauçuk tıpalı ve geçme kapaklı sıkıştırmalı başlıkları olan kehribar rengi Tip I cam tüplü flakon.

Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Sulandırma seyreltme ve uygulama talimatları

Sulandırma ve seyreltme prosedürleri için uygun aseptik teknii kullanın. İnotuzumab ozogamisin (20°C'de 102 g/mL younlua sahiptir) ışıa karşı hassastır ve sulandırmaseyreltme ve uygulama sırasında morötesi ışıa karşı korunmalıdır.

Sulandırma ile uygulamanın sonu arasındaki maksimum süre < 8 saat sulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre < 4 saat olmalıdır.

Sulandırma

•

• Tek-kullanımlık 025 mg/mL BESPONSA çözeltisi elde etmek için her bir 1 mg'lıkflakonu 4 mL enjeksiyonluk su ile sulandırın.

• Çözünmeye yardımcı olmak için flakonu nazikçe çevirin. Çalkalamayın.

• Sulandırılmış çözeltiyi partikül içerii ve renk bozukluu açısından inceleyin. Sulandırılmış çözelti; berrak ile hafif bulanık arası renksiz ve temelde görünür yabancımadde içermiyor olmalıdır. Partikül veya renk bozulmasının gözlemlenmesi halindeürünü kullanmayın.

• BESPONSA bakteriyostatik koruyucu içermez. Sulandırılmış çözelti hemen kullanılmalıdır. Sulandırılmış çözelti hemen kullanılamayacak olduunda 4 saate kadarbir buzdolabında (2°C-8°C) saklanabilir. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Seyreltme

•

• Sulandırılmış çözeltiyi sodyum klorür 9 mg/mL (%09) enjeksiyonluk çözelti içerenbir infüzyon kabına aktararak toplamda 50 mL nominal hacim elde edin. Işıktankoruyun. Polivinil klorür (PVC) (di(2-etilheksil)ftalat [DEHP] içeren veya DEHPiçermeyen) polyolefin (polipropilen ve/veya polietilen) ya da etilen vinil asetattan(EVA) yapılmış bir infüzyon kabı kullanılması önerilir.

• Seyreltilmiş çözeltiyi karıştırmak için infüzyon kabını nazikçe ters çevirin. Çalkalamayın.

• Seyreltilmiş çözelti hemen kullanılmalı ya da oda sıcaklıında (20°C-25°C) veyabuzdolabında (2°C-8°C) saklanmalıdır. Sulandırma ile uygulamanın sonu arasındakimaksimum süre < 8 saat sulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre < 4 saatolmalıdır. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Uygulama

•

• Seyreltilmiş çözeltinin filtrelenmesi gerekmemektedir. Ancak seyreltilmiş çözeltifiltrelenecekse polietersülfon (PES) poliviniliden florür (PVDF) veya hidrofilikpolisülfon (HPS)-bazlı filtreler önerilir. Naylon ya da karışık selüloz esterden (MCE)yapılmış filtreler kullanmayın.

• Seyreltilmiş çözeltiyi 50 mL/sa hızda oda sıcaklıında (20°C-25°C) 1 saat boyuncainfüze edin. Işıktan bkoruyuri! ei^VC^den ii<®EHPıüiçeren veya DEHP içermeyen)

poliolefin (polipropilen ve/veya polietilen) veya polibütadienden yapılmış infüzyon hatları önerilir.

BESPONSA'yı dier tıbbi ürünlerle karıştırmayın ya da dier ürünlerle birlikte infüzyon olarak uygulamayın.

Tablo 7'de BESPONSA'nın sulandırılması seyreltilmesi ve uygulanması için saklama süreleri ve koşulları gösterilmektedir.

Tablo 7. Sulandırılmış ve seyreltilmiş BESPONSA çözeltisi için saklama süreleri ve koşulları

Ürünün atılması

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmelii” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmelii” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

Belge Dorulama Kodu: lZW56Q3NRZW56YnUySHY3SHY3S3k0Zl Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8. RUHSAT NUMARASI2020/285

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI