Sayfren 1 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Ki^^ muN

1. BEŞERİ TIB^^ ADI

SAYFREN 1 mg/ml oral çözelti

2. KAUTATO VE KANTTATO BL^M

Etkin madde:

Aripiprazol

Her mPde 1 mg aripiprazol ^rir.

Yardma maddeler:

Her m^de

Propil parahidroksibenzoat (E216) 0,20 mg

Metil parahidroksibenzoat (E218) 1,80 mg

Ya^m^naddeler ^in 6. Te b^nız.

3. FARMA^^^^ TORM

Oral çözelti

Şeffaf, renksiz homojen çözelti.

4. K^^râC ÖZELLKLER

4.1 Terapitik endikasyonlar

SAYFREN y^^cin ve ergenlerde (13-17 y^) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlannın tedavisinde ve idame ted^^i sır^^da klin

ik^gm

da) endikedir.

SAYFREN y^^^inlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodlaraı tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarda stabilitenin s^lanm^ı ve r^üransmönlenmesinde endikedir.

SAYFREN antidepresan tedaviye d^ıçli m^r depresyon hastala^mia antidepresan tedaviyi güçlendirmek ^in ekleme tedavisi olarak endikedir.

SAYFREN pediyatrik hastalarda (6 -17 y^) b^ala^^ karçı agresyon, kendini k^;lı olarak yaralama, öfe nöbetleri ve ruh halinin hızla d^^mesi semptomlan da dahil olmak üzere, otistikbozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sık^ ve ^resi:

SAYFREN, tablet kul^ırken yutma zo^^ju y^ayan hastalarda alternatif tedavi olarak kull^lır

(bkz; bölüm 5.2).

^;u içerisinde kalibre 30 mFlik dereceli ölçek (2 mİ ve 5-30 mİ çizgisi olan) ve

hacme (mİ) göre derecelendirilmiş 5 ml'lİk bir pipet i^rir. Uygun doz, dereceli ölçek veya hacme (mİ) göre derecelendirilmiş pipet kullanılarak ayarlanır.

Y^^^inlerde

Şizofrenide

SAYFRENin

öndoöğünl^ıgünde t

ek doz

verilen 10

mg/günmg/gün'dürçö^^^^^n'dügünde^ıçalışmmg/günçö^^^^^ı) doz^^ıdaolduğu gösrmiştiGünlük'ı

^nam^lır.

Bipolar Manide

SAYFRE^^ emlerin zam^^^İkkate ^inde tek doz olarak verilmelidir, b^langıç

dozu genellikle günde 15 mg veya 30 m^ır ^rn: 10 ml - 30 ml çöz^^^^^n'dür). Eğer gerekliyse, doz ayarlam^ı 24 saatten daha kısa ^rede y^^dmam^lır. Antimanik ^^^liği (312 hafta) 15 mg/gün - 30 mg/gün doz ar^;ı ^in klinik çalışmalarla ispatlamıştır. 30mg/gün'ün üzerindeki dozlar^lik çalışmalar ile d^^erlendir^^ş d^^dir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodla

^^m önl

enmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodlann tekrarlanm

anı^11^Mm^m^egünlükrd^m göz önünde^lı

r.

M^r depresif epizodlarda

SAYFRENin antidepresanlara ilave tedavi olarak

öndoöğünlnı^mm^sı^ı gündemg/gün'dü^^^mdamg/günmg/günçö^^^ün)rdaGünlük^ımk^^m^iıgünlükı^iı^^^^de dogözönüne An

abilir.

Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.Pediyatrik p^ülasyon

Ergenlerde (13-17 y^) şizofreni

Ön^^l^ı^mm^sı^ı gündemg/gün'dürçö^^^^^n'dügün,günögünlük doz^m^holduğund^şln, günlükı içş^mc^iı

r.

SAYFREN 10

mg/günmg/günçöGünlükgö

rebilirler.

Otistik Bozukluk ile ilişkilendirilen İrritabilite — Pediyatrik Hastalar (6-17 y^)

SAYFRENin

öngünde5 ilâ 10 mg/gün olup mdoz günde birdoğ^^^^^^ kişiye gö^iı

r.

Tedaviye 2

mg/gün^l^iımg/gün'çı^mm,cıdmnlmg/gün^ı'çıkılm^hmg/gün'k^^dmm,^d^iı

r.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla ^ıır.

Özel p^ülasyonlara il^kin ek bilgiler

Bibrek yetme^ji: ^brek yetme^^ olan hastalarda doz ayarlama gerekmez.

Karayer yetme^ji: Hafif-o^^iddette karayer bo^^hığu olan hastalar ^in doz ayarlam^ı önerilmemektedir. Şiddetli karayer bo^^hığu olan hastalarda mevcut veriler, tavsiyedebulunmak ^in yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir ş^^Me düzenlenmelidir. Buna ekolarak, 30 m^ık maksimum günlük do^^ddetli karayer bo^^^^ olan hastalarda dikkatlicekull^Mm^iır

(bkz; böl^ 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SAYFRENin 6 yaşm altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik p^ülasyon: 65 ya> ve üzerindeki hastalarda SAYFRENin şizofreni, Bipolar I bozukluk veya m^^OT depresif epizodlamı tedavisindeki güv^^^iği ve etkililiğibelirlenm^rnştir.^püb^^^^mı yüksek hassasiyetinden dol^^^ Minik f^örler uygun

olduğu zaman daha düşük b^b^ç do^^ ^şünülmelidir (bkz;

bö^n 4.4).

Cinsiyet: K^n hastalarda erkek hastalardan daha fa^ı bir doz ayan gerekmez (bkz;

bö^n 5.2).

CYP2D6 veya CYP3A^i inhibe eden veya CYP3A^i ^^iikleyen il^lan kullanan hastalarda

(bkz; bölüm 4.5):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile e^ inanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ay^^^^nası:(bkz. böWm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ay^^^ması:(bkz. bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok s^da iMçla ^ zamklı olarak ted^ gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25ine kadar az^ılm^ı göz önündebulundurulm^br.

CYP2D^a iyi metabolize edem^ği bilinen hastalarda aripiprazol dozu b^b^ıçta normal dozun ya^na (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik y^ü alabilecek şekildeayarlanm^iır. Bir CYP3A4 inhibitörii uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyr^ kadar (%25) olm^iır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bilecenlerine karçı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullamm uyanla^^e önlemleri

Antipsikotik tedavi sıramda, hastan klinik durumunun düzelmesi birk^^jünden birkaç haftaya kadar riirebilir. ^^önem boyunca hastalar y^^d^^özlenmelidir.

Aripipra^^ioğrudan antidepresan tedavi a^^lı kull^Mmam^iır.

Önemli adve^^aç reaksiyonlan:

İntihar:

Psikotik hast^darda ve duygudurum bozuklukla^^^ intihar ^^mi gömmesi doğaldır ve baz durumlarda, aripipra^ü de ^eren antipsikotik tedaviye bulanmandan ya da tedavininkesilmesinden hemen sonra intihar ^^mi gö^^ğü bildi^^Mştir

(bkz; böl^ 4.8).

Yüksekrisk ^toıdaki hastalan y^nd^^özlenmesi antipsikotik tedaviye etmelidir. Aripiprazoliyi hasta uygulam^^^^^ uyumlu olacak şekilde, dozriskini azaltmak ^in, en düşük

miktarda r^ete edilmelidir.

Kardiyovasküler bozukluklar:

Aripiprazol, bilinen kardiyov^üler hast^jı (miyokard infa^^ttisü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezl^i ya da iletim anormallikleri), serebrov^üler hast^jı ya dahipotansiyona neden olabilecek durumlan (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansifikçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinenhastalarda dikkatli kull^Mm^iır.

Antipsikotik ikçlar ile tedavide tromboemboli (VTE) vakalan rapor ^^toiştir.

Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabilec^^den, SAYFREN ile tedavi sır^^^^^ ve öncesinde VTE ^in tüm ol^ı risk f^örleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler^^m^iır.

QT u^^ması:

Aripipra^^in klinik deneylerinde, QT uzam^^m gö^^^^ sıklığının plasebo ile karçık^ınlabilir olduğu gö^toiştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QT uzamasıhikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kull^Mm^iır.

Tardif diskinezi:

1 yıllık ya da daha az ^reli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sır^^da aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer ataştır. Antipsikotik tedavi süresi uz^^^ndatardif diskinezi riski a^ğı ^in, SAYFREN alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve bulgulangörürse dozun az^Mm^ı ya da ila^ kesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgular ^çici olarakkötükşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir (bkz;

bö^n 4.8).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar:

Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sır^^^la akatizi ve parkinsonizm gözlemlemiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hast^^ diğer ekstrapiramidal belirti vesemptomla^^özlenirse, doz azaltma ve y^n klinik gözlem değerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):lmbö^n 4.8).

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sıramda n^to nöbet vakalan raporl^rnıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöb^^^^ üişkilendirilen durumlan olan hastalardadikkatli kull^^m^lır

(bkz; bö^n 4.8).

Yaşlı hastalarda demans^^ Uişkili psikoz:

Mortalite^^ m'-tış:(bkz; bö^n 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar:(bkz; bölrnn 4.8).

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildi^üş, baz vakalarda hipergliseminin ^ın derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolarkoma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildüıiştir. Hastalamı şiddetli komplikasyonlara eğiliminesebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailede diyabet öyküsü olmadır. Aripiprazol ile^çekl^ûüş klinik çalışmalarda, hiperglisemi b^liılı advers olaylamı (diabeti de ^ren)insidans oranla^^^^^ ya da anormal glisemi laboratuvar delerlerinde plasebo ilekarçık^ı^^^mda anl^lı fa^^idar gözlenm^mştir. SAYFREN ile ya da diğer atipikantipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi b^iülı advers olaylar ^indoğrudan kanlanmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut delildir. SAYFRENi de^ren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularınakarçı (polidipsi, poliüri, polifaj ve z^Mc) ve diabetes mellitus t^isi kodmuş ya da diabetesmellitus risk f^örleri olan hastalar glikoz kont^^iün kötütö^esi ihtimaline ka^ı düzenliolarak izlenmelidir

(bkz; bölrnn 4.8).

Hipersensitivite:

Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonlan d^er i^çlarla olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir

(bkz; böl^ 4.8).

artışı:

Kilo a^şı gen^^ie şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, morbiditelere, kilo a^^ıa sebep

olduğu bilinen antipsikotiklerin kull^^muna, düzensiz y^am şekline b^lı olarak gö^i ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. SAYFREN r^etel^mıiş hastalarda, pazarlama sonr^ıkilo artşı bildi^üştir. Tespit edild^p zaman genellikle diyabet hikayesi, tiroid bo^^uğu yada pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk f^örii tnyan hastalardır.

Klinik çalışmalarda aripipra^^in klinik olarak anl^lı kilo a^^a sebep olduğu gösterilm^^ıtir

(bkz; bö^n 5.1).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yüriidilen klinik çalışmalarda, 4 haft^k tedavi sonr^^da aripipra^^in kilo ânıyla ilişkilendi^Miği gö^toiştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artşı izlemi y^^ümdıdr. Kilo a^şı klinik olarak belirgin ise dozazaltma dikkate ^^m^iır (bkz;

böl^ 4.8).

Disfaji:

Antipsikotik il^^oılb^m özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendiri^ştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ikçlar dikkatlikull^^m^iır.

Patolojik kumar oynamadiğer d^ü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol r^ete edilen hastalar ar^^da, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olm^kla^m b^Mmafeı^, pazarlama sonr^ı raporlarda patolojik kumar oynamabildi^ıiştir. D^M önceden patolojik kumar oyn^^^ ^^üsüne sahip hastalar a^ıış risk ^toıdaolabilirler ve daha dikkatli izlenmelidirler

(bkz. böl^ 4.8).

Pazarlama sonr^ vaka raporlamda hastalam kumar oynama ^ğpn arzu yaı^ıl^kları ve aripiprazol kull^ırken bu arzuyu kontrol edemedikleri öne sü^taıüşdir. Daha az bildirilendiğer kompulsif davra^lar; cinsel arzular, ^ve^, yemek yeme/ tıkınarak yeme ^^iğerdiMisel ya da kompulsif davr^şlaMır. Hastalar bu davr^şlan anormal olarakt^mnlam^klamdan aripiprazol r^ete eden hekimlerin hastalamia/hasta y^nla^a yenibulayan ya da yoğun olan, kumar oynama ist^, kompulsif cinsel diMiler, kompulsif ^veriş,tıkınarak ya da kompulsif yemek yeme vb. kompulsif arzularla ilgili sorular sormala^nemlidir.DiWü kontrol belirtilerinin altta yatan bozuklukla da ilişkili olabilec^i göz önündebulundurulm^lır. Hepsinde olmasa da baa vakalarda, doz azaltoıı ya da tedavi kesilmesisonr^ı dü^sellikte azalma bildirmiştir. Kompulsif davr^şlar e?er fark edilmezlerse hast

an

kendisine ya da b^kalaraıa zarar vermesi ile son^lanabilir. Hastada bu tara dükler fark^^^^jinde doz az^Mm^ ya da tedavinin kesilm^^^ ^lünülebilir.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak aı-adrenerjik res^^r antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile b^bntı^^ Olunabilir. Y^^^^n hastalarda (n=2467) yollan plasebo-kontrollükısa süreli çımalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insid^sışöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0,3; aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik (plasebo,%0,3; aripiprazol, %0,5) ve senkop (plasebo, %0,4; aripiprazol, %0,5). 6-17 y^lan ar^^dakipediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerininsid^^ı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %0,5); ortostatik sersemlik(plasebo, %0; aripiprazol, %0,3) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0,2) olarak gömmüştür.

Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastalamı %0,8inde (112/13.543) ortostatik hipotansiyon gi^toiştür.

Vûcu sımağı ayrn-ı:

Aripiprazol dahil antipsikotik ikçlamı vücudun iç vücut sıc^^;mı ^ürme yeteneğini bozduklan düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıc^^^da bir a^^ neden olabilec^^ ^ğunegzersiz,sıc^^ maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ikçlarla birlikte alımı ya da

dehidratasyona maruz kalma gibi durumlann söz konusu olabilec^i hastalarda gerek^ özen gösterilerek ^etelenmelidir.

İlacm kötüye kullammıbağımlılık:

Kötüye kulkrnn: Aripiprazol, ila^ kötüye kulb^nı, tolerans g^şimi veya fiziksel b^^mlılık potansiyeli b^^mmdan insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılm^mştır. Bu nedenle, il^kötüye kullum hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve bu hastalar SAYFRENkull^ırken herhangi bir y^ış kullum veya kötüye kullum belirtisi açısından y^^danizlenmelidir (toleransdoz a^^, ibç arama davr^^^ gibi).

B^^

^ık

: Klinik çalışmalarda herhangi bir il^ arama davrmış ^^mi açığa çıkmamış olm^^a r^nen, bu gizlemler sistematik d^^dir ve bu simdi deneyimler esas Anarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacın piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlışkull^ılac^^ı, s^tınlac^^ı ve/veya kötüye kull^ılac^^ı tahmin etmek mümkün d^^dir.

Uyku apmesi semdromu:

SAYFREN kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor ^^taıiştir. Eş zammiı olarak santral sinir sistemi depres^ı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riskit^yan ^rn; ^ın kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda SAYFREN kull^lırken dikkatliolunm^iır.

Dikkat E^^Miği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olam hastalar:

Bipolar I bozukluk ve ADH^'nin jdiksek şıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ile stimulanlaraı birlikte kull^Mm^^a ilişkin az givenlilik verisi bulunmakt^ır. Bu sebeple, buikçlam birlikte uygulanma sır^^da daha dikkatli olunm^iır.

D^me:

Aripiprazol, düşmeye neden olabilecek uyku hali, postüral hipotansiyon, motor ve duyusal dengesi^^e neden olabilir. Daha yüksek risk ^taıdaki hastalan tedavi ederken dikkatli olunmdıve daha düşük bir b^b^ç dozu düşünülmelidir ^rn., Y^ı veya ^çten düşmüş hastalar;

bkz.Bölüm 4.2).

Oral çözelti, metil parahidroksibenzoat (E216) ve propil parahidroksibenzoat (E218) ^rir. Alerjik reaksiyonlara (muhtemelen ge^toıiş) sebebiyet verebilir.

4.5 Diğer tibbi ü^nler ile etkil^imler ve ^er etkilim şekilleri

Aripipra^^in santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan (bkz;

böl^ 4.8)

birincil etkileri göz önüne ^^^^ğmda, SAYFREN santral etki gösteren diğer ikçlarlaveya alkolle birlikte ^^iığı zaman dikkatli olunm^İır. Aripiprazol, m-adrenerjik res^örantagonist aktivitesi nedeniyle baa antihipertansif bileklerin etkisini artırma potansiyelinesahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzamdı ya da elektrolit dengesinin bozulm^^a sebep olduğu bilinen ikçlarla birlikte kull^ırsa, dikkatli bir şekilde kullanm^iır.

Başka ilaclann SAYFREN üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörti ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazol emilim hı^^^^üşürmektedir fakat bu etkinin klinik b^lmtıh o^^^ğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden b^^^ız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri so^^^ığunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar ^in dozajayarlam^ı gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CY^^^^ıhibitörleri:

S^^klı gönüllülerde ^çekl^irilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörii (kinidin), Cmaks d^^meden kdırken aripiprazol EA^^m %107 or^^mda a^ı^ıştır. Aktif metabolitolan dehidro-aripipra^^^^ EAA'sı ve Cmak^ı sır^^la %32 ve %47 or^^mda az^toştır.Kinidinle birlikte uygulanm^ı durumunda SAYFREN dozu, normal dozun yakl^k yansınaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörl erinin debenzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yizden benzer doz azaltma uygulanmadır.

Ketokonazol ve d^er CY^^^^ıbibitörleri:

S^^klı göniüUilerde ^çekl^irilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitöm, aripipra^^in EA^^nı ve Cmak^^ sır^^la %63 ve %37 or^^mda a^ı^ıştır.Dehidro-aripipra^^in EA^^ı ve Cmak^ı sır^^la %77 ve %43 or^^mda az^toştır. ZayıfCYP2D6 metabolizirleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörii ile birlikte uygul^^^ında, hızlıCYP2D6 metabolizirle^^ kıyasla, aripipra^^in yüksek plazma konsantrasyonlan ileson^il^ır. SAYFRENin ketakonazol ya da d^er kuvvetli CYP3A4 i^^itörleri birlikteuygul^^ğı göz önüne a^^^mda, hastaya olan potansiyel yaran potansiyel risklerinden dahafazla olm^hr. Ketokonazol ile birlikte uygulanm^ı durumunda SAYFREN dozu, normaldozun yakl^k ya^na indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz in^^törleri gibi ^erkuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkil^^östermesi beklenir ve bu yüzden benzer dozazaltm^^^ ^gulanm^hr

(bkz; bö^n 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden ç^^^ğinde, SAYFREN dozu zam^ı tedaviye b^lanmad^^ önceki seviyeye kadar a^mhn^iır.

Z^f CYP3A4 ^r., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, SAYFREN ile birlikte uygul^^ğı zaman, aripiprazol konsantrasyonla^^^^^ Wr miktar a^ş gömmesibeklenebilir.

Karbamazepin ve d^er CY^^^^ndükleyiciler:

Kuvvetli bir CYP3A4 ^^ikleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kull^üm^^ı takiben, aripipra^^in tek b^ıa (30 mg) uygulanm^^^ kıyasla aripipra^^in Cmaks ve EAA'smmgeometrik ort^ı sır^^la %68 ve %73 d^^^ ^şüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolünCmaks ve EA^^ıın karbamazepin ile ^ kull^^mıından sonra geometrik ort^ı sır^^^a tekb^ıa aripiprazol tedavi^jörenlere gire %69 ve %71 daha düşüktür.

SAYFREN karbamazepin ile birlikte kull^^Mığmda, SAYFREN dozu iki k^ıa çıka^m^dır. Diğer kuvvetli CY^^^ indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital,primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir vebu yüzden benzer doz artmhn^ı uygulanmadır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedavidençekildiğinde, SAYFREN do^^nerilen doza indirilmelidir.

Famotidin, valproat ve lityum:

Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kull^^^ğmda, klinik b^^ndan aripiprazol konsantrasyonunda anl^lı bir d^^iklik olma^^tır. Bu sebeple aripiprazol ile valproat veyalityumun birlikte kulla^^mda doz ayarlam^^a gerek yoktur.

SAYFRENin başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10 ^^;ün-30 mg/gün dozlannda aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratla^ın metabolizm^ı üzerinde h^bir önemli etki gösterm^rnştir. Aynca, aripiprazol vedehidro-aripiprazol, CYP1A2nin ara^^mdaki metabolizma

in vitro

olarak düşürebilecekbir potansiyel gösterm^iştir. Bu nedenle, aripipra^^in klinik olar^ önemli bir tıbbi ü^le buenzimlerin ara^k bir etkiline girm^^^ ^^şük bir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kull^^^ğında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonla^mia klinik olar^ önemli birmeydana gelm^rnştir.

Serotonin sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakalan rapor ^^toiştir ve bu duruma dair belirti ve bulgula özellikle ^çici serotonin geri^n inhibitö^seçici serotonin noradrenalingeri^n inhibitörii (SSRI/SNRI) gibi diğer serotonerjik i^çlar veya aripiprazolkonsantrasyonunu yüks^Mği bilinen i^çlar ile birlikte kullrnılan vakala^ gözlenmektedir

(bkz; bö^n 4.8).

Alkol: Bkçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara SAYFREN kulla^mıı sır^^da alkol ^^ından ^^nmalan bildirilmelidir.

Özel p^ülasyonlara il^kin ek bilgiler

Etkil^^^^ çalışma y^ılm^rnştır.

Pediyatrik p^ülasyon:

Etkil^^^^ çalışma y^ılm^rnştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Ço^ğ^)ğ^ü

(Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sır^^da hamile kdırlarsa ya da hamile kalm^ pl^^yorlarsa doktorlama haber vermelidirler.

Gebelik dinemi:

Aripipra^^in gebe kanlarda kull^^^^

^mböWm 5.3).

Hastalar aripiprazol tedavisi sırlında hamile kdırlarsa ya da hamile kalmayıpl^^yorlarsa doktorlanna haber vermelidirler. İnsanla^ simdi deneyim olduğu ^in,SAYFREN hamilelikte yalmzca e?er beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan dahafazlaysa kull^^m^iır.

Geb^^in üçünoi trimesterinde antipsikotik i^çlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti d^şebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya il^ kesilme semptomlan ^^^ndan risk ^toıd^ırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklar^ içermektedir. ^rauç olarak yenido^an bebekler dikkatle izlenmelidir.

SAYFREN gerekli olmakça geb^^^iöneminde kull^Mmam^iır.

Laktasyon dinemi:

Aripiprazol ve metabolitleri insan sütüne içmektedir. Da^ anne ^in önemi veya emzirmenin bebek ^in önemi dikkate Anarak emzirmenin veya ila^ kesilmesi yönünde bir kararverilmelidir.

Üreme yeten^ / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarda fertiliteyi azaltm^^;tır (bkz;

bö^n9 / 24

5.3).

4.7 A^ç ve makine kullamm üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme y^i üzerine etkileri nedeniyle ar^ kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon, sersemlik,s^^q3, görme bul^^^ğı ve çi^örmeyi ^erir

(bkz; bö^n 4.8).4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Plasebo-kont^^^^^ çalışmalarda y^^m olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bul^^dır: her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastalamı %^^den daha fazl^^da ortayaçıkmıştır.

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers il^ reaksiyonlan sddddan ^^daki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonlan klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasıraporl^^ıştır.

Çok y^^m Çi 1/10); ya^n Çi 1/100 ila <1/10); y^^m olmayan ^^^.000 ila <1/100); seyrek ^^^^.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her s

ıkık

grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerleb^k^ istenmeyen ola^ ciddiyeti azalac^ şekilde devam ^^toiştir.

Pazarlama sonr^ı raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile ^çekleştiği ^in mümkün olamamakt^ır. Bu nedenle pazarlama sonr^ı raporlanan istenmeyen etkilerinsıklığı “bilinmiyor' olar^^ımflanmakt^r.

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi has^lıklan				Lökopeni Mitropeni Trombositopeni
^^ışıkhk sistemi has^lıklan				Alerjik reaksiyon (anafilaktikreaksiyon, dildeşişme, dilde vejdizde ödem, alerjikk^ıtı veya ürtikere^ik eden^^^tyoödem)
Endokrin has^lıklan		Hiperprolaktin emi		Diyabetik hiperosmolar komaDiyabetikketoasidoz

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme has^lıklan	Diabetes mellitus	Hiperglisemi		Hiponatremi Anoreksi
Psikiyatrik has^lıklan	Uykusuzluk (İnsomni) Anksiyete Huzursuzluk	Depresyon Hipers^üalite		İntihar girişimi İntihar düşüncesiTamamlanmışintihar Patolojik kumar oynama Dürti kontrol bozukluğu Poriomani Agresyon Ajitasyon Sinirlilik Aşın ^veriş yapma Aşın yeme
Sinir sistemi has^lıklan	Akatizi Ekstrapiramidal bozukluklar Tremor B^ ayrısı Sedasyon Somnolans Sersemlik	Tardiv diskinezi Distoni Huzursuz bacak sendromu		Miroleptik malign sendrom Grand mal konvülsiyon Serotonin sendromu Konuşma bo^^hığu
Göz has^lıklan	Bul^^ görme	Diplopi Fotofobi		Okulerjik kriz
Kardiyak has^lıklar		T^kardi		Ani açıklanamayan ölüm Torsades de pointes Vent^üler aritmiKardiyak arrestBradikardi
Va^üler has^lıklar		Ortostatik hipotansiyon		Venöz tromboemboli (pulmoner embolive derin ventrombozu dahil)HipertansiyonSenkop
Solunu^^iğüs bozuklukları vemediastinalhas^lıklan		Hıçkmk	Uyku apnesi sendromu	Aspirasyon pnömonisi Laringospazm Orofarengeal spazm

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Gastrointestinal has^lıklan	Konstipasyon Dispepsi Bulmtı tükürük sekresyonu Kusma			Pankreatit Disfaji Diyare Kamda rah^ı^k hissi Midede rah^ı^k hissi
Hepato-biliyer has^lıklan				Karayer yetmezliği Hepatit Sa^k
Deri ve deri altı doku has^hklan				Döküntü duyarlılık reaksiyonları AlopesiHiperhidrozEozinofili veSistemik Semptomlarla ilaç Reaksiyonu (DRESS)
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhas^lıklan				Rabdomiyoliz Kas Kas k^^ğı
Bibrek ve idrar yolu hastahklan				idrar tutamama idrar retansiyonu
Gebelik, puerperiyumdurumları veperinatalhas^lıklan				Neonatal yoksunluk sendromu
Üreme sistemi ve meme has^lıklan				Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulamaöğesine il^kinhas^lıklan	Bitkinlik			Vücut ısısının ayarlanmanda bozukluk(hipotermi ya dayüksek ateş)Göğüs ayrısıPerife^ ödem

^çil^^ advers reaksiyonlamı tammlan

Y^^^inler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni:^k

kont^lü bir çalmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedaviedilenlere (%57,3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPS gö^me sM^ı tespit ^^niştir.26 haft^k uzun süreli kont^lü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar ^in EPSningö^^^ sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar ^in ise %13,1 olarak bulunmuştur.Diğer bir 26 haft^k uzun süreli kont^lü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar ^inEPSnin gö^ne sıklığı %14,8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar ^in ise %15,1 olarakbulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar -^k^k

idame fa^mm plasebo kont^lü çalışm^mıda,aripiprazol ile tedavi gören hastalar ^in EPSnin gö^^^ sıklığı %18,2 ve plasebo ile tedavigören hastalar ^in %15,7 olar^^ ^^tomuştur.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite-

Plasebo kont^lü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarda pediyatrik hastalarda (6 ilâ 17 y^) akatizi ile b^k^ılı olmayan olaylar dahil,rapor edilen EPS-b^lan^ olay insid^^ı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %18, plaseboile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile b^l^ılı olay insid^sı ise aripiprazol tedavisi alanhastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ 17 y^) kısadönem otistik bozukluk ç^imala^da Simpson Angus Derecelendirme Skal^ı aripiprazol ileplasebo ararda anl^lı fa^^ göste^^tir (aripiprazol 0,1; plasebo -0,4). Barnes AkatiziSkal^'ndaki d^^^dikler ve istem Dışı Hareketler Skal^ı Değerlendirmeleri aripiprazol veplasebo gruplan ararda birbirine benzer bulunmuştur.

Akatizi:

Plasebo kont^lü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozuk^ju olan hastalarda akatizinin gö^^^ıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar boz^^ğu olan hastalar ^in%3,2 olarak bulun^^tur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin gi^^^^ıklığı aripiprazol ile tedavigörenler ^in %6,2 ve plasebo ile tedavi frenlerde %3,^ür.

Distoni:

Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde y^m bireylerde; distoni semptomlan, kas grubunun uz^^nış anormal k^ılm^ı ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kasla^^a spazm, bazenboğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük ve/veya dilde şişkinlik. Bu semptomlardüşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ikçlaraı daha yüksek dozlardadaha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla o^şabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve dahag^ç y^ gruplarda a^^ gözlemlemiştir.

Prolaktin:

On^lı endikasyon(lar)^ yüzülen klinik çakmalarda ve pazarlama sonr^^^a tedavi b^l^jıa ile kıyasl^^^mda aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde a^ş veazalmalar gözlemiştir

(bkz; hölwn 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde

(bk^ bölüm 5.1)

potansiyel ve klinik olarak anl^lı d^^^dikler meydana gelen hastalar oranlanmamla gerçekl^irilen aripiprazolve plasebo arardaki ka^l^ırmalar medikal olarak anl^lı fa^^üddar olm^^^^ı gösteriştir.Genellikle ^çici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindeki arşlar,aripiprazol ile tedavi görenler ^in plasebo alanlarla ka^l^m^^mda %3,5 ve plasebo alanlarda%2,0dir.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle i^^ili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırırda bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarmı,serebrov^üler advers olaylan ve y^ı dem^slı hastala^^^lüm oramdaki a^^ hiperglisemive diyabeti Emektedir

(bkz; böl^ 4.4).

Pediyat^^^ ^pülasyon:

Ergenlerde (13-17 y^) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 y^) dahil ^^ğu kısa dönem plasebo kont^lü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri y^^^inler ile benzerdir; ancak sadece ^^daki durumlararipiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yet^kinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıklarapor ^^taıiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla ^^^10), ve ^ız kuruluğu, iştah a^^ ve ortostatiksıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor ^^^iştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 y^):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastan (6-17 y^) k^^Mığı kısa süreli, plasebo kont^lü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıklan ve türleriy^^rinlerdekilere benzer seyr^toiş, ancak ^^daki olaylar aripiprazol alan pediyatrikhastalarda y^^cinlerden d^^ sık (ve plasebodan d^^ sık) rapor ^^^liştir: sedasyon veyorgunluk çok sık ^/10); salya akm^ı, iştah a^ı, iştah azalm^ı, kas ve iskelet k^^ğı, a?zmkuruma ve at^^ık (>1/100, <1/10) bildirmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dü^ kontrol bozukluklan:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hipers^üalite, kompülsif ^%ve^ ve tık^ıırc^^a veya kompulsif yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatl^lırma sonr^ı şüpheli il^ advers reaksiyonlamı raporlanm^ı büyük önem t^makt^ır. Raporlama y^^üm^ ila^ yarar/risk deng^^^ı sürekli olarak izlenmesineolanak s^lar. S^ık mesl^i mensupların herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi ^ÜFA^)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck. gov.trposta: [email protected]

; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşr tedavisi

Belirtibulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonr^ı deneyimde, kazara veya kasti, tek b^ıa aripiprazol ile y^^^inle^ gömlen tahmini olarak 1260 mga kadarki akut dozölümdi bir

durumla ka^k^m^rnştır. Aripiprazol doz ^nına b^^ olarak bildirilm^ belirti ve bulgular ar^^^a letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, t^kardi, ishal, bulmı ve kusma bulunmaktır.Aynca, çocuklarda tek b^ına aripiprazol ile 195 mga kadarki kazara dozölüm^ bir

durumla ka^b^m^mştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans, ekstrapiramidal bulgular ve ^çici bilinç k^3i bildirmiştir. Hastane ort^^mda değerlendirilenhastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG ^^^ndan klinik olarak ciddiadvers d^^^dikler gözlenm^mştir.

Doz aşımı tedavisi:

Doz ^nı tedavisi destekleyici tedavi üzerin^^ ^ğunl^nmhr; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon s^lanmdı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu il^ mnı ihtimaligöz önünde bulundurulmmiır. Dol^^^la kardiyov^üler izleme hemen b^l^mdı vemuhtemel aritmileri tespit etmek ^in sürekli elektrokardiyografik monitörizasyon y^^drnmiır.Kesinl^irilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz ^nı sonr^ı, y^n medikalgözetim ve izleme hasta iyil^ene kadar devam etmelidir.

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif ^mür (50 g) aripipra^min EA^^n %51 ve Cmak^ıı %41 oranla^^^ düşü^^^ir ki, bu da kömümn doz ^nı tedavisinde etkinolabilec^^m gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz ^^nnm tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripipra^min böbreklerden d^^meden mmam^ı ve plazma proteinle^^^^niksekoranda be^lanm^ nedeniyle hemodiyalizin yarar s^lam^ ol^ d^^dir.

5. FARMAKO^^M OZELUKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoter^ötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizmdi:

Aripipra^^in şizofrenideki ^^

^^21A2A

res^ö^deki antagonist etkinin bir bileni ileb^b^lığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöste^ştir.

Farmakodinamik etkiler:

in vitro,23IA2A4I

reseptörlerine iseorta derecede afinite ile b^bnır. Aripiprazol aynca serotonin geribölgesinde orta derecede

ballanma afinitesi gösteriştir; muskarinik res^örlere karçı kayda de|er bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışmdaki res^örlerle olan etkilini aripipra^^to diğer kliniketkilerini açıklayabilir.

2 haft^k süre boyunca ^tode l defa 0.5 mg ila 30 mg ar^^da d^şen aripiprazol dozlan alan s^^klı gönüllülerde, D

23

reseptör lig^iı olan ^llC-raklopridin pozitron emisyon tomografisiile tespit edilen caudata ve putamene b^lanm^^^^^ dozdan b^^ısız olarak yav^lamameydana g^toiştir.

Klinik ve güvenlilik

Yetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgul^^österen 1.228 şizofrenisi olan hastan yer ^^ğı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kont^lü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anl^^ı derecede daha fazla iyil^ıe meydana getiriştir.

SAYFREN, ilk tedaviye y^ıt veren hastalarda tedavi sır^^da klinik iyil^nenin sindü^

lm

esinde etkilidir. Haloperidol kont^lü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ü^e y^ıt verenhastalamı or^ı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazolgrubunda toplam tedaviyi tamamlama or^ı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüdedaha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeni (MADRS) de ^ren ikincilsonlam olarak kulludan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden dahafazla iyil^ıe s^b^^^ı gösteriştir.

26 haft^k plasebo kont^lü çalışmada aripiprazol, relaps oramda önemli ölçüde daha jdiksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarakbulunmuştur.

Kilo a^ı:

Klinik çalışmalarda aripipra^^in klinik olarak anl^lı kilo a^şı ile ilişkili olmadığı göstermiştir.

3l4 hastan kemliği ve primer sonlam nokt^ı kilo k^ıı olan 26 haft^c, olanzapin kont^^i, çi^cö^^^^ ^^mıluslu şizofreni çalışm^^da, olanzapinle ka^l^^^^^mda (N= 45,ya da hesaplanabilir hastalamı %3^dür) aripiprazol grubunda (N= l8, ya da hesaplanabilirhastalamı %l^miür) anl^lı derecede dahcas^^a hastada b^langca göre en az %7

or^^^^^kilo a^şı olmuştur ^r. b^l^^^ vücut ortalama 80,5 kg için en az 5,6 kg a^ş).

Lipid parametreleri:

Y^^^inlerde plasebo kont^lü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripipra^^in total kolesterol, triglise^^^üksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) vedüşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olar^^ ^kili d^^^dikleri etkilediğigösterilm^rnştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripipra^^toı büto dozlan için değerlendiriştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemi veya a^mış serumprolaktinin göine sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazol alan hastalarda,b^k^ıca kadar ge^en medirn süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya aziıış serum prolaktinin göine sıklığı %0,4 iken plasebo tedavi ^iniş hastalarda bu d^er %0,02dir. Aripiprazolalan hastalarda, b^langca kadar g^en median ^re 30 gün ve ortalama ^ire 194 gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bo^^hığu olan hastalarla gerçekl^irilen, 3 haftalık, dişken dozlu, plasebo kont^^^^^ıonoterapi ç^mala^^ haft^^ sürede aripipra^^i manikbulgulamı az^Mm^^ia plaseboya oranla d^^stün etkinl^e sahip olduğunu gösteiştir. Buçalışmalar psikotik özellikli ve hızı döngülü seyri olan ya da olmayan hastalan kapsamaktır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla g^ekl^irilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kont^lü monoterapi çalışm^^da, aripiprazol plase^^^ göre daha üstünetkinlik gösterm^mştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bo^^hığu olan hastalarla gerçekl^irilen 12 haftic plasebo ve aktif madde kont^lü monoterapiçalışmalarda, aripiprazol 3. haftada plaseboya gire daha üstün etkinlik göste^^tir ve etkininsür^üği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karçıl^ınlabilirdir. Aynca aripiprazolgrubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranlan 12 haftada lityum vehaloperidol ile karçık^ınlabilir oranlardan.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bo^^uğu olan ve 2 hafta boyunca ter^^tik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmeny^ıt vermeyen hastalarla gerçekl^irilen 6 haftic, plasebo kont^lü çımada aripiprazolünilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlar azalm^^^^^ lityum veya valproatmonoterapisine göre üstünlük s^b^ıştır.

Randomiz^^^ı öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ul^^rnş manik hastalarda yollan, 74 haftaya uz^inş 26 haftahk plasebo kontüü çımada, aripiprazol,bipolar epizodlarm tekrarlanm^

n

n önlenmesinde, öncelikle de mani epizodla^m tekrarınönlenmesinde plas^^^ı gö^^ ^iılük göste^^tir ancak depresyon epizodla^mn tekrarmönlenmesinde ise plaseboya gire üstünlük gösterm^rnştir.

12 haftic lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg^in - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son at^ı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla (Young ManiDerecelendirme Ölçeği (Y-MRS) ve MADRS total skorlan <12) yü^tülen 52 haftic bir

plasebo kont^lü ç^^mada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %4^k azalmayla (risk or^ı: 0,54) bipolar at^n tekrarlamanı önlemede plas^^^^^^inlük ortaya koymuş

yine maninin tekramıı önlemede de plaseboya gire riski %65 az^toıştır (risk or^^g),35). Bununla birlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlam^^^^^ plaseboeklemesine gire üstün etkinlik ortaya koyam^mştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde KlinikGlobal İzlenim Ö^ği - Bipolar versiyonu (KG-BP) Hast^M; Şiddeti Skorlan (SOI, mani) gibiikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi y^^sı^^ıbelirleyebilmek ^in açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisi ve^toiştir. Hastalaren az 12 a^^ık haft^k sürate aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisi kombinasyonuylastabilize ^^teıiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmakta oldukla^^ ^ygu durumdüzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenec^ şekilde çift körrandomize ^^^işlerdir. Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt- grubu mevcuttu:aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Herhangi birduygu durum at^^m yinelemesi ^in Kaplan-Meier oranlan aripiprazol+ lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18ken, plasebo + lityum kolundabu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda %19 b^^^mıuştur.

Major depresif epizodlar:

Aripipra^^in m^^OT depresif epizodlamı tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak ^^mliği m^^OT depresif epizodlar ^in DSM-IV kriterlerine uyan e^ıin hastalarda yollan üççift kör, kısa süreli (6 haft^^^ plasebo kontr^ü çalışm^^ gösterildi. Çımaya ^nanpopülasyonda mevcut epizodda d^a önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıtöyküsü vaMı, aynca ter^^ötik dozda 8 haft

^k

prospektif antidepresan tedaviye (paroksetinkontMIü s^n, venlafaksin uz^^^nış s^n, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersizy^ıt ^^iığı da göste^Mşti. Prospektif tedavi ^in yetersiz y^ıt Hamilton DepresyonSkal^^ım 17 maddeli versiyonunda (HAM-D1^^üzelmenin %50den az olm^ı ve HAM-D17 skorunun >14 olm^ı ve Klinik Global İzlenim İyil^^^ pu^mım minimal düzelmedendaha iyi olmam^^la ta^mıhmlı.

Üç ç^^mada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skal^'nda (MADRS) b^l^jıca göre antidepresanmonoterapisiyle ka^l^ı^^^^^^da istatistik açısından anl^lı bir ortal^^a düz^^^ görüldü;aynca, y^ıt or^ı (MADRS Toplam Skor^'nda b^k^ı^ göre >%50 azalma olarakt^^nkmiı) ve remisyon or^^mda (MADRS Toplam Skor^'nun <10 obn^ı ve MADRS ToplamSkor^'nda b^l^jıca göre >%50 azalma olm^^la t^^nk^^ da anl^lı bir a^ va^ı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg b^langıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve ^^^liğe gire, dozlar birer hafta arayla 5 m^^k basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar ^in, 20 mg/gün. Üç çalışmada sonnoktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4 mg/gün'dü.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde şizofreni (13 ila 17 y^ı):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastan dahil olduğu 6 haft^k plasebo kont^lü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlaraı istatistiksel olarakanl^lı ölçüde daha yüksek iyil^irilmesi ile ilişkilendi^toiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %7^^ü temsil eden 15 ila 17 y^ ar^^daki ergen hastalamı alt analizinde 26haft^^^ıçık etiketli uzatma çalışmamdan sonra da etkinin kaybolm^^g gözlemiştir.

Şizofreni t^sı konmuş adolesanlarla yi^ülen (n=146; 13-17 y^) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kont^lü çalışmada psikotik belirtileride relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) gruplan ar^^mla anl^lı fark saptamıştır. Riskor^^ıın nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0.461 (%95 güven ar^jı, 0,242-0,879) olarakhesaplamıştır. Alt grup analizinde 13 ila 14 ya> örneklem grubunda risk or^rnım (HR) noktatahmini 0,495, 15-17 y^ örneklem grubunda ise 0,45^ü. Bununla birlikte, daha gençpopülasyonda (13 ila 14 y^) HR tahmini grup s^^^nm düşük olm^ı (aripiprazole, n=29;plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin d^^dir ve bu tahmin ^in belirlenen güven aralığı(0,151den 1,628e) tedavi ^^^ğine dair bir tablo çizm^rnştir. Bunun aksine daha büyüky^taki adolesanlamı dahil olduğu grupta (14-17 y^; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR ^in%95lik güven ara^ı 0,242 ila 0,879dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliğibelirlenmemiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

B^b^ıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik öze^i olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozu^^ju ^in DSM-IV (Ruhsal Bozukluklan T^ ve İstatistik El Kitab)kriterini kanlayan 296 çocuk ve ergenlerde (10 ila 17 y^) 30 haft^c plasebo-kontrollüçalışmada aripiprazol çd^mışü^^üm hastalann dahil ^miiği ilk etkililik analizinde, 139hastada ADHD komorbidite gözlemiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta b^b^^ nokt^^daki d^^^mlerinde aripiprazol plaseboya gire üstündür. Post hoc testlerde, plasebo ça^nala^da ADHDkomorbidite ile ^^^^li hastalarda ADH^'si olmayan hastalara kıyasla iyil^ıe daha fazlavurgul^^ıştı^^ Miksetm^m önlenmesi belirlenm^rnştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar ar^^ma en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), b^(%23,2) ve bulantı

(%14,^dır. 30 haft^c tedavi ar^^^nda ortalama kilo a^şı 2,9 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 k^iır.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6 ila 17 y^):

Aripiprazolle 8 haft^c, plasebo kont^lü iki çalışmada [biri esnek doz (2 ^^;ün -15 mg/gün), diğeri sabit doz (5 mg^gin, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haft^c açık etiketli bir çalışmada6 ila 17 yomdaki hastalarda artırmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile b^D^ış, birhafta sonra 5 mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ul^lana kadar haftalıkarmdarla 5 mg/gün'lük arşlar y^^mıştır. Hastalamı %75inden fazl^^3 yaldan küçüktür.Aberant Davrrnış Konttü İrritabilite alt skal^^ma aripiprazol plasebo ile karçıltı^^ığızaman istatistiksel olarak üstün etkinlik gösteriştir. Ancak, bu bulgunun klinik önemianl^m^rnştır. Ağuhk a^şı ve prolaktin düzeylerindeki arşlar ^venilirlik profiline dahildir.Uzun dönem ^venilirlik çalışm^^m süresi 52 haf^^ m sınırl^irnmıştır. Ortak çalışmalardaaripiprazol ile tedavi edilen hastala^^müşük serum prolaktin düzeyi insid^^ kanlarda (<3ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml)27/46 (%58,7) ve 258/298 (^^^^^^^^hnuştur. Plasebo

kont^lü çalışmalarda, ortalama ^ı^; a^şı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kg olmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo konttlü id^^ dönem çalışm^^^^^ da artırmıştır. Aripiprazolle 13-26 hafttk aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) stabilizasyon faldan sonra,stabil y^ıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam mıiş yada plasebo tedavisine g^^miştir. Kaplan-Meier relaps ormı 16. haftada aripiprazol ^in %35ve plasebo ^in de %52 bulunmuştur;16 haft^k süreçte relaps ^in risk oranı

(aripiprazol/plasebo) 0,57dir (istatistiksel anlamağı olmayan fark). Stabilizasyon fa^mda (26 haftaya kadar) ortalama kilo ^nı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışman 16 haft^k 2. fazındaaripiprazolle 2,2 k^ık daha a^ş gö^taıüş, plasebo grubunda ise bu a^ş 0,6 kg olmuştur.Ekstrapiramidal semptomlar hastalamı %17sinde temel olarak stabilizasyon fa^^^^ bildi^ıişve %6,5lik oranla tremor en sık gömlen ekstrapiramidal belirti olarak tespit ^^toiştir.

Kilo a^ı:

Otistik bo^^hığu olan hastalarda (6 ilâ 17 y^) yollan plasebo kont^lü iki kısa dönem çalışm^^da vücut ^ı^^ndaki ortalama a^ş aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda0,4 kg olmuştur. Ağı^k a^şı kriteri olan vücut ^ı^^ndaki >%7 a^ş aripiprazol grubunda%26, buna ka^^^ plasebo grubunda %7 oranda gö^toüştür.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGend özellikler

Etkisini b^ıca ana il^ olan aripiprazol ara^ğı ile gösterir. Aripipra^^in ortalama eliminasyon yan ömrii yakl^k 75 saattir. Kararh durum konsantrasyonla^^ 14 günlük dozuygulam^^^ Olunda ul^lır. Tekrarlanan dozlarda ^^^^^^da aripiprazol vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripipra^^in ve aktif metaboliti dehidro-aripipra^^in d^^mı gün ^indeherhangi bir d^^^klik göstermez. İnsan plazmamdaki b^ıca metabolit olan dehidro-aripipra^^in, D

2

rese^rlerine olan afinitesi temel bil^k olan aripiprazole benzerbulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonla^^ dozun ve^^ini takip eden 3 ila 5 saat ^inde ul^lır. Aripipra^^in presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararl^rnnı %87dir. Aripiprazolünbiyoyararl^^mıı yemeklerle birlikte ^^^^ında d^^mez.

D^^m:

Aripiprazol bütün vücutta y^^m şekilde d^^^^^ve gö^en d^^ım hacmi 4,9 L/k^ır. Ter^^ötik konsantrasyonlarda, aripiprazol b^ıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99dan da^^ yüksek bir oranda b^lmr. Aripiprazol proteinle^^ yüksek oranda ballananvarfarinin farmakokin^^ini ve farmakodin^^^ini d^ştirm^^^tir ve bu da aripiprazoUinvarfarini proteine ba?la^^ı yerden uzakl^ırm^^^^^üşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripipra^^in sisteme girmeden önceki metabolizm^ı minimaldir. Aripiprazol y^^ın olarak karac^erde metabolize edilir ve b^ıca üç adet biyotransformasyon yol^ı vaMır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

in vitro^1

Ala^rnn) yakl^k %4^^ı temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripipra^^in ortalama eliminasyon yan ömürleri, hırtı CYP2D6 metabolirtirlerinde yakl^k 75 saattir ve yav^ CYP2D6 metabolirtirlerinde yakl^^^^46 saattir.

Aripipra^^to toplam vıcut klerensi 0,7 mL/dak/k^ır ve b^ıca karac^er yoluyl^ır.

[¹⁴C işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yakl^c %27si idrarda ve %60ı f^çeste bulunmuştur. Aripipra^^in %rinden daha a^ı d^^meden idrarla^ır ve oral dozun yakl^k %18i f^este d^şm^^^ olarak bulunur.

Oral çözelti

Çözelti olarak oral uygul^^^^nda aripiprazol iyi emilir. Eşit dozlarda, çözelti aripiprazol pik plazma konsantrasyonu (Cmaks) d^^^diksek iken sistemsel maruziyet (EAA) tablet ile ^tir.S^^klı göntüUilerde 30 mg aripiprazol oral çözelti ile 30 mg tablet farmakokinetiklerininkarçık^ı^Mığı b^ıl biyoyararl^m çalışm^^da, oral çözelti ile tablet or^ı geometrikortalama Cmaks deleri %122dir (n= 30). Aripipra^^in tekli-doz farmakokin^ti doğrusal vedoz or^^ıdır.

Doğmsalhk/Doğrusal Olmayan Durum:

Kara^^urumda, aripipra^^in farmakokin^^ doz ile doğru or^^^ıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13 ila 17 y^):

Aripipra^^in ve dehidro-aripipra^^in 13 ila 17 y^ ergenlerdeki farmakokin^ji, vücut ^ı^^^ndaki fa^^dıklam düzeltilmesinden sonra y^^cinler ile benzerdir.

Yallarda:

S^^klı yallar ve ge^ y^^dn gönüllülerde aripipra^^in farmakokinet^i açısından ne bir fark vardr ne de şizofrenik hastalarnı farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşınınölçülebilir bir etkisi tespit edilm^tir.

Cinsiyet:

S^^klı erkek ve k^^^^ ^nüllülerde aripiprazoHin farmakokin^Şi açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisiyoktur.

Sigara Kull^^mı ve Irk:

^^ülasyon farmakokin^ji değerlendirmesi, klinik olarak ırk^^ işkili anl^lı fa^^dıklar olm^^ını ya da sigara ^menin aripipra^^in farmakokin^ti üzerinde etkisi olmadığmıgösteriştir.

Mbrek yetme^|i:

G^ç s^^klı deneklerle ka^l^ı^^^ında şiddetli böbrek hast^^ı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripipra^^in farmakokin^^ özellikleri benzer bulunmuştur.

Karayer yetme^|i:

D^^^k seviyelerde karayer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmalan, karayer bo^^uğunun aripiprazol vedehidro-aripiprazolün

farmakokin^ji üzerinde önemli bir etkisi olma^^nı gösterniştir fakat sadece Kategori C karac^er sirozu olan 3 hasta ile yollan bu çalışma hastalarnı metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak ^in yetersizdir.

5.3 Klinik öncesi givenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel v^^ üreme toksisitesi ve g^im çalışmalara dayalıolan insanlara yön^^ özel bir tehlike ortaya koymamaktır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler y^ızca maksimum insan dozunun yeteri kadar k^ı dozlarda klin

ik

kull^mnclaki anl^u yada M^ yoktur. Bunl^ ^jnlaMır:

sıçanlarda 104 hafta 20 mg/kg/gün ila 60 mg/k^^in'den sonra (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama karartı durum EAA delerinin 3-14 k^ı veya mg/m² ba^^^^ önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 k^) doza b^lı adrenokortikal toksisite (lipofüsinpigment ^^nülasyonu ve/veya parenkimal hücre k^>ı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama karartı durum EAA delerinin 14 k^ı ya damg/m² ba^da önerilen maksimum insan dozunun 19,5 k^) adrenokortikal karsinomlarda artışve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Aynca, tekrarlanan 25 mg/kg/gün ila 125mg/kg/gün oral dozlardan sonra (mg/m² ba^rnİa önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81k^ı), aripipra^^in hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlamm çökmesinin bir sonucu olarakmaymunlaraı safr^^^a safra t^lan ol^^rnıştur. İnsanlarda aripipra^^in presistemikmetabolizm^ı maymunlara göre olduğa düşük olduğu ^in, günde 30 mg klinik dozda hidroksiaripipra^^to sülfat k^^gatla^m insan safr^^daki konsantrasyonla^ maymunlarda bulunansafra konsantrasyonların %^^ndan daha yüksek d^^dir ve

in vitro

solubilite limitlerininoldukla ^ınd^ır. Dişi sıçanlarda tümorij enik olmayan en yüksek doz insanla^ önerilen dozun7 k^iır.

DNA zaran ve ona^rnm, gen mutasyonlaraıı ve kromozom hasamıı değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen katlara dayanarak aripiprazol insanlar ^ingenotoksik risk d^^dir.

G^ sıçan ve köpeklerde yollan tekrarlanan doz çalışmalarda, aripipra^^in toksisite profili, y^^dn hayvanla^ gözlenenl^^ ^ kıyaslanabili^^^^e nörotoksisite veya g^^^n üzerine yanetkiler gözlenm^rnştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayamlarak, aripipra^^in genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarda fertiliteyiazaltm^rştır. fanlarda sub-ter^^ötik ve ter^ıtik dozlarda (EAAya b^lı olarak) ve önerilenen yüksek klinik dozdaki ortalama karartı durum EA^^ıın 3-11 ka:ı maruziyete neden olandozlarda ol^ı teratojenik etkiler dahil, g^im toksisitesi gözlemiştir. G^im toksisitesineneden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlemiştir.

FARMA^™; OZEL^;CLER

6.1 Yardma maddelerin listesiKarboksimetilselüloz sodyumBütil hidroksianisol

Propilen glikol

Propil parahidroksibenzoat(E216) Metil parahidroksibenzoat (E218)SukralozPortakal aromasıFosforik asit (%8.5)

Deiyonize su

6.2 Gçimsizlikler

Gçerli deldir

6.3 Raf ömni

24 ay

^^lıktan sonra 6 ay ferisinde kull^^m^lır.

6.4 Sakla^^^ yönelik özel tedbirler

25^C otodaki oda sıc^^^nda ve ambal^^^mda saklınız.

6.5 Ambalaj

m^|i^^iği

150 mL çözelti ^eren polipropilen çocuk kilidi olan amber renkli polietilen tereftalat (PET) şişeler.

Ambalaj aynca 30 mİ dereceli ölçek (2 mİ ve 5-30 ml çizgisi olan) ve hacme (mİ) göre derecelendirilmiş 5 ml'lik bir pipet, kullanma talimatı ile birl

ik

te karton kutu içineyerleştirilmiştir.

6.6 Beleri tibbi ü^ıden arta kalan maddelerin im^^ ve ^er özd önlemler

Kull^Mm^ış olan üriinler ya da ^k materyaller 'Tıbbi Atıklaraı Kontrol Yönetm^ji' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıkla^m Kont^^^Y'önetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Doz Pipeti Kullamm:

• Kapağı bastmp çevirerek şişeyi açınız (Şekil 1).

• İlacı çekmek için pipeti şişe içine yerleştiriniz (Şekil 2).

• Hekiminizin reçetenizde belirttiği mg miktan kadar pistonu çekerek ilacı pipetin içinedoldurunuz. Sonra pipeti şişeden çıkannız (Şekil 3).

• İlaç şişesinin kapağını kapatınız. Piston üzerinde belirtilen ölçü, pipet içindeki mg

il^^ ^stermektedir.

• Sonra pipeti su ile yıkayarak temizleyiniz (Şekil 4).

(Şekil 1)

(Şekil 2)

(Şekil 3)

---