Dasikam 80 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DASIKAM® 80 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 80 mg dasatinibe eşdeğer 82,954 mg dasatinib monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 105,046 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz ila beyazımsı, üçgen, köşeleri eğimli ve bir tarafı “80” baskılı film kaplı tablettir.

4. KLİNİK BİLGİLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DASIKAM® aşağıdaki koşullara sahip yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemi(KML),

- İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitifkronik, hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi,

- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili)yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyonindüksiyonu sağlamak amacıyla.

DASIKAM® aşağıdaki koşullara sahip pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Ph+ kronik evre KML (Ph+ KE-KML) veya imatinib dahil öncekitedavilere dirençli veya intolere Ph+ kronik evre KML.

- Kemoterapi ile kombinasyon halinde yeni tanı konmuş Ph+ ALL.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Yetişkin hastalar

DASIKAM®'ın kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan Mygul.anaflı il0ör,mgkdifiieQfleriknııdozaja ulaşmak için dasatinib 20Belge Dcmg,r#0cmgi^*0 ımig,R80 rm'grv^Tl0^ ımg^'^kfilm kaplı lâabletferıhaiindesattşarsunuil^uşittirifBkz.

Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu vemiyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mg dasatinib ile tedavi edilen hastalarda dahadüşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.

Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.

DASIKAM®'m akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan gündeiki defa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinikçalışmalarda, DASIKAM® tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyenekadar devam etmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majörmoleküler yanıt (MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadedehastalığın sonucu üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Dahasonra kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilavebir yıl süreyle uygulanabilir.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, DASIKAM® 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg ve 100 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozunazaltılması veya arttırılması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. DASIKAM® yemekle birlikte ya da aç karnınaalınabilir. Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İlerifaz KML'de ise günlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır.Tabletleri bütün olarak alan hastalara kıyasla eritilmiş tablet alan hastalarda maruziyet dahadüşük olduğundan film kaplı tabletler eritilmemelidir.

DASIKAM® aç veya tok karnına alınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır. DASIKAM® greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde birkere 140 mg'a (kronik fazBKML)üv©yaieg«ffldenbitekeren180mg'a (ileri faz KML veya Ph+

ALL) artırımına izin verilmiştir.

Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda aşağıdaTablo1'de belirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.

Tablo 1: Ph+ Kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda doz artışı

	Doz (günlük maksimum doz)
	Başlangıç dozu	Yükseltme
Tablet	40 mg	50 mg
	60 mg	70 mg
	70 mg	90 mg
	100 mg	120 mg

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda DASIKAM® kemoterapi ile birlikte uygulandığından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:

Miyelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyümefaktörü kullanılmıştır.

Yetişkinlerde doz değişiklik kılavuzları Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo-3'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ALL'li pediyatrik hastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragraftaaçıklanmaktadır.

daha sonra azaltılmış bir dozda tekrar başlatılabilir. Orta derece sitopeni meydana geldiğinde ve hastalık yanıtına göre gerektiği şekilde doz geçici olarak azaltılmalıdır.

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için, hematolojik Grade 1 ila 4 toksisiteler için herhangi bir doz değişikliği önerilmez. Nötropeni ve/veya trombositopeni, bir sonraki tedavi bloğununun14 günden daha fazla gecikmesine yol açarsa, DASIKAM® tedavisine ara verilmeli ve birsonraki tedavi bloğu başlatıldığında aynı doz seviyesinde tedaviye yeniden başlanmalıdır.Nötropeni ve/veya trombositopeni devam ederse ve sonraki tedavi bloğu ilave 7 gün dahaertelenirse, blast sellülaritesi ve oranını değerlendirmek için bir kemik iliği değerlendirmesiyapılmalıdır. Kemik iliği sellülaritesi < %10 ise, DASIKAM® tedavisine MNS >500/^L (0,5x 10⁹/L) olana dek ara verilmelidir; belirtilen düzeye erişildiğinde tedaviye tam dozda yenidenbaşlanabilir. Kemik iliği sellülaritesi> %10 ise, DASIKAM® ile tedavinin yenidenbaşlatılması düşünülebilir.

Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:

Eğer DASIKAM® ile orta şiddetli, grade 2 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelene veya başlangıç noktasına dönülene kadar tedaviye ara verilmelidir. Eğer bu ilkdefa meydana geliyorsa tedaviye aynı dozda, tekrarlayan bir olaysa doz azaltılarak devamedilir. Eğer dasatinib ile şiddetli, grade 3 veya 4 hematolojik olmayan advers reaksiyongelişirse, olay düzelene kadar tedavi durdurulmalıdır. Bundan sonra, olayın başlangıçtakişiddetine bağlı olarak tedaviye uygun şekilde azaltılmış bir dozla devam edilebilir. Günde 100mg almış olan kronik faz KML hastalarında, dozun günde bir kez 80 mg'a azaltılması vegerektiğinde daha sonra günde 80 mg'dan günde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir. Günde140 mg almış olan ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, dozun günde bir kez 100 mg'aazaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 100 mg'dan günde 50 mg'a yeniden azaltılmasıönerilir.

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda, yukarıda açıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik doz azaltma tavsiyeleri takipedilmelidir. Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan Ph+ ALL'li pediyatrikhastalarda, gerekirse, yukarıda açıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik dozazaltma tavsiyeleri uyarınca doz bir düzey azaltılmalıdır.

Plevral efüzyon:

Eğer plevral efüzyon teşhis edilirse, hastanın semptomları kaybolana veya başlangıca dönene kadar dasatinib tedavisine ara verilir. Eğer epizod yaklaşık bir haftaiçerisinde düzelmezse, diüretikler veya kortikosteroidler veya her ikisinin de eşzamanlı olarakuygulandığı bir kür düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). İlk epizodun iyileşmesinden sonra,dasatinibin aynı doz düzeyinde tekrar tedaviye alınması göz önünde bulundurulur. Daha sonrameydana gelen bir epizodun iyileşmesinin ardından dasatinib, bir doz düzeyi kadar azaltılmaksuretiyle tekrar tedaviye dahil edilir. Şiddetli (grade 3 veya 4) bir epizodun düzelmesinitakiben, olayın başlangıçtaki şiddetine bağlı olarak tedaviye, uygun şekilde, azaltılmış birdozla devam edilebilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımına yönelik doz azaltma

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ve greyfurt suyunun DASIKAM® ile eşzamanlıkullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Mümkünse, enzim inhibisyon potansiyeli çokdüşük olan veya olmayan veya alternatif bir ilaç tedavisi seçilmelidir. DASIKAM'ın güçlü birCYP3A4 inhibitörü ile kullanılması gerekirse, dozun aşağıdaki şekilde azaltılmasıdüşünülmelidir:

• Günlük 140 mg DASIKAM® tablet alan hastalar için günde 40 mg.

• Günlük 100 mg DASIKAM® tablet alan hastalar için günde 20 mg.

• Günlük 70 mg DASIKAM® tablet alan hastalar için günde 20 mg.

Günlük 60 mg veya 40 mg DASIKAM® alan hastalar için, DASIKAM® dozuna CYP3A4 inhibitörü ile tedavi sonlandırılana kadar ara verilmesi düşünülmelidir. DASIKAM®tedavisine tekrar başlamadan önce inhibitör dozu durdurulduktan sonra yaklaşık 1 haftalıkarınma dönemi bırakılmalıdır.

DASIKAM® için azaltılmış bu dozların, eğri altı alanı (EAA) CYP3A4 inhibitörleri olmadan gözlenen aralığa ayarlaması öngörülmektedir ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alanhastalarda bu doz azaltmaları ile klinik veriler mevcut değildir. DASIKAM^®tedavisi dozazaltma sonrasında tolere edilmezse, güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi durdurulmalı veyainhibitör sonlandırılana kadar DASIKAM® tedavisine ara verilmelidir. İnhibitörsonlandırıldıktan sonra DASIKAM®dozu yükseltilmeden önce yaklaşık 1 hafta arınmadönemi bırakılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

DASIKAM® ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (yeni tanı almış kronik faz KML hastaları ile yapılan çalışmaya serum kreatininkonsantrasyonu normal aralığın üst sınırının > 3 katı olan hastalar alınmamış, önceki imatinibtedavisine dirençli ya da intoleran kronik faz KML hastalarında yapılan çalışmalara da serumkreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının >1,5 katı olan hastalar çalışmalaraalınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin renal klerensi <%4 olduğu için, böbrekyetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, DASIKAM® karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon(Ph+ kronik faz KML ve Ph+ ALL)

Çocuklar ve adölesanlarda dozaj vücut ağırlığına dayalıdır (Bkz. Tablo 1). Dasatinib, DASIKAM® film kaplı tablet formunda günde bir kez oral yoldan uygulanır. Doz, vücutağırlığındaki değişikliğe dayanarak 3 ayda bir veya gerekirse daha sık tekrarhesaplanmalıdır. Tablet f®cmununveı1iû leikg'dan adüşükanMücut ağırlığına sahip hastalarda

Belge Do

kullanılması önerilmez. Doz bireysel hasta yanıtına ve tolerabiliteye göre artırılmalı veya azaltılmalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda dasatinib kullanımı ile ilgili bir deneyimbulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalarda DASIKAM® tabletlerin önerilen başlangıç dozu Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Ph+ kronik faz KML veya Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için DASIKAM® tablet dozu

Vücut ağırlığı (kg)a Günlük doz (mg) 10 ila <20 kg 40 mg 20 ila <30 kg 60 mg 30 ila <45 kg 70 mg En az 45 kg 100 mg

a Tabletin 10 kg'dan düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez.

Küçük yaş gruplarında film tablet formunun yutma güçlüğü riski taşıdığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hastalarda klinik bakımdan önem taşıyan yaşa bağlı herhangi bir farmakokinetik fark gözlenmemiştir. Yaşlılarda herhangi bir spesifik doz tavsiyesine gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbiürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlıkullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, DASIKAM® alan hastalarda güçlü birCYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum içerenbitkisel preparatlar)

ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıpterapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, DASIKAM® alanhastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlıuygulaması seçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DASIKAM®'ın örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid,kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksidar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (Bkz. Bölüm 4.5).Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün(örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlıkullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompasıinhibitörleri önerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu klinikçalışmanın sınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinibuygulanırken dikkatli olunması önerilir.

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları

Myelosupresyon:

Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundandaha erken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylıkolarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronikfaz KML hastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veyaklinik olarak endike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.

Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve dasatinib geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ALL'li pediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinikolarak endike olan şekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarınınkonsolidasyonu sırasında, iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Kanama:

Kronik faz KML hastalarındaki (n=548) dasatinib alan 5 hasta (%1) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir. Dasatinibin önerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastaları(n=304) ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %1'inde ciddi merkezi sinir sistemi (MSS)kanaması görülmüştür. Bir vaka fatal olmuş ve CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4trombositopeni ile ilişkilendirilmi^ir^^* ' İlefifazKML^^hasfalarının %6'sında grade 3 veya 4

)grulama Kodu: ıZW5603NRakrUZW56ZW56aklUZmxXZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. İleri faz KML hastalarının %2'sinde başka grade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Buhastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak grade 3 veya 4 trombositopeni ileilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8). Buna ek olarak,

in vitroin vivo

platelet tayinleri dasatinibtedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu:

Dasatinib sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinibtedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Önerilen dozda dasatinib almakta olankronik faz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür.Önerilen dozda dasatinib almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinikçalışmalarda sırası ile hastaların %7'sinde ve %1'inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral veperikardiyal efüzyon dahil, hastaların %8'inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir.Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranındabildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijentedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleridahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevralefüzyon, dispne, öksürük, perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığıgenç hastalardan daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Plevral efüzyonile başvuran hastalarda da şilotoraks vakaları bildirilmiştir. (Bkz. bölüm 4.8)

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAHdasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileride içermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen herhastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalıkrisk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonradispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğerinfiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı adversreaksiyonların tedavisi önerilerine göre (Bkz. Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırkendasatinib dozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerekbir iyileşme sağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi

^ '*

Belge DcdüşüsaBlmeiidir6QT]aBâkfe0ymakişinusJaodaEtxuygulamaTEehbeânetgörev\hafek'etoetm@lâdiırcji-Bğer

PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastalarınhemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzaması: İn vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik fazKML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib iletedavi edilen 258 hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavigrubundaki 1'er hastada (<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir.Başlangıca göre QTcF'teki medyan değişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavigrubundaki 1'er hastada (<%1) >500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. Dasatinib ile tedaviedilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtanolan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 - 6 milisaniyeydi; başlangıçtanitibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları <7 milisaniye olmuştur (Bkz.Bölüm 4.8).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda dasatinib alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.Yirmi bir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda DASIKAM® dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatifyüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. Dasatinib uygulamadan öncehipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Kardiyak advers reaksiyonlar:

Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu,perikardiyal efüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibikardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyakadvers olaylar, kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda dahayaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veyahikayesi (ör. Geçmişte perkütan koroner girişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olanhastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırı terleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu vesemptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygun şekilde değerlendirilmeli ve tedaviedilmelidir.

Eğer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önceişlevsel bir değerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade < 2) dasatinibebaşlangıç dozunda devam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade > 3) doz düzeyi azaltılarak

Belge Do

(Bkz. Bölüm 4.2) devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, dasatinib için bireysel olgu raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8). Dasatinib alan birhastada TMA ile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, dasatinib tedavisisonlandırılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmaküzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesiile bağlantılı olarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, dasatinib tedavisi tekrarbaşlatılmamalıdır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.DASIKAM tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından testedilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasındaHBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan öncekaraciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. Dasatinib iletedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonrabirkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (Bkz.Bölüm 4.8).

Pediyatrik hastalarda büyüme ve gelişim üzerinde etkiler

İmatinibe dirençli/tolere edemeyen Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almamış Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda dasatinib ile yapılan pediyatrikçalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, biri yüksek şiddette olmak üzere 6 hastada (%4,6)tedavi ile ilişkili kemik büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Grade 3Büyüme Geriliği). Bu 6 vaka epifiz füzyonunda gecikme, osteopeni, büyüme geriliği vejinekomasti vakalarını içermiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalıkbağlamında yorumlanması zordur ve uzun dönem takibi gerekmektedir.

Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinibin incelendiği çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ileilişkili kemik büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Grade 1osteopeniydi.

Klinik çalışmalarda dasatinib ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme geriliği gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pediyatrik hastalarda kemik büyümesinin ve gelişimininizlenmesi önerilir.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin veya maddelerin (örn., ketokonazol,itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eşzamanlıkullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DASIKAM® alan hastalardakuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez.

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbiürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yerdeğiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin 8 akşam üstüste 600 mg olarak uygulanmasından sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır.Keza CYP3A4 aktivitesini indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin,karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayı hızlandırarak dasatinibin plazmakonsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ileDASIKAM®'ın eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başka CYP3A4indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünlerkullanılmalıdır. Zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun dasatinib ile eşzamanlıkullanımına izin verilmektedir; EAA'sının deksametazonla birlikte kullanıldığında yaklaşık%25 azalması beklenmektedir ve bu düşüşün klinik olarak anlamlı olması olası değildir.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığıvardır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz dasatinibden 10 saatönce famotidin uygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14 sağlıklı gönüllüüzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada denge durumunda 4 günlük 40 mg omeprazol dozununardından tek bir 100 mg'lik dasatinib dozunun uygulanması dasatinibin EAA'sını %43, Cmaksdeğerini ise %42 azaltmıştır. Dasatinib tedavisi alan hastalarda H2 antagonistleri ya da protonpompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Antasitler:

Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyüffliihidr'oösidin'^dasatpnib'ile eşzamanlı kullanımı sonucu

tek doz dasatinibin EAA'ı %55 ve Cmaks'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz dasatinibden 2 saat önce uygulandığı zaman dasatinibin konsantrasyonunda ya da alımındaönemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler DASIKAM®'dan en erken 2saat önce veya 2 saat sonra uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

DASIKAM®'ın plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu birCYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Cmaks alımını sırasıyla %20 ve %37arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür.Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol,terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin,dihidroergotamin) DASIKAM® alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

In vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar DASIKAM® ile tedavi görürken yeterli kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldığında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileride dahil olmak üzere konjenitalmalformasyonlara sebep olabileceği beklenmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üremetoksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisinigerektirmedikçe DASIKAM^®, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer DASIKAM^®gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastayabildirilmelidir.

Dasatinib hamile bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasında dasatinib almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekteanomali bildirimleri yapılmıştır.

Laktasyon dönemi:

Dasatinibin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu

nedenle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

DASIKAM® ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemiştir (Bkz. bölüm 5.3). Doktorlar ve diğer sağlık uzmanları uygun yaştaki erkekhastalara spermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi ^e içeren dacIkam®'.üzerindeki olası etkileri hakkında bilgi vermelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DASIKAM®'ın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde çok düşük etkisi vardır. Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makinekullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda açıklanan veriler klinik çalışmalarda, 324 yeni tanı almış kronik faz KML ve 2388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasınıve 188 pediyatrik hastayı içeren hastaların (N=2900) tek ajanlı tedavi olarak dasatinibemaruziyetini yansıtmaktadır.

Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını içeren 2712 hastada medyan tedavi süresi 19,2 ay (0-93,2 ay aralığında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarındayapılan randomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1618 yetişkinkronik faz KML hastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0-92,9 ay aralığında) olmuştur. 1094yetişkin ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (093,2 ay aralığında) idi. Pediyatrik çalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3 ay olmuştur(0 ila 99,6 ay aralığında). Dasatinib ile tedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastasınıiçeren alt grupta medyan tedavi süresi 42,3 ay (0,1-99,6 ay aralığında) olmuştur.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyonyaşamış ve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda Dasatinibin genel güvenlilik profili, formülasyondan bağımsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadecepediyatrik popülasyonda perikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veyapulmoner hipertansiyon bildirilmemiştir. Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130pediyatrik hastanın 2'sinde (%1,5) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlargörülmüştür.

b. Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde tek ajanlı tedavi olarak DASIKAM®e alaanhastalasdazaşağidakListenmeyen etkiler rapor edilmiştir.

Belge Do

Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ilâ < 1/100);seyrek (>1/10.000 ilâ <1/1.000); bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrası verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)

Yaygın: Pnömoni (bakteriyel,viral ve fungal dahil), üst solunum yolu

enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu (sitomegalovirüs- CMV dahil), enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygın olmayan fatal sonuç raporları dahil)

Bilinmeyen: Hepatit B reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil)

Yaygın: Febril nötropeni

Yaygın olmayan: Lenfadenopati, lenfopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Seyrek: Anafilaktik şok

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah rahatsızlıkları^, hiperürisemi

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hipoalbüminemi, hiperkolesterolemi Seyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete, konfüzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması^b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluğuSeyrek: Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit, VII. sinir felci,demans, ataksi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: Görme kusuru, konjunktivit, fotofobi, gözyaşında artış

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: İşitme kaybı, vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu*^c, perikardiyal efüzyon*, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil)*, elektrokardiyogramda

QT uzaması*, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris,

kardiyomegali, elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı

Seyrek: Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest,

elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalığı, plöroperikardit

Bilinmiyor: Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji*^d

Yaygın: Hipertansiyon, ateş basması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, tromboz

Seyrek: Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris

Bilinmiyor: Trombotik mikroanjiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Plevral efüzyon*, dispne

Yaygın: Pulmoner ödem*, pulmoner hipertansiyon*, akciğer infiltrasyonu, pnömoni, öksürük Yaygın olmayan: Pulmoner arter hipertansiyonu, bronkospazm, astım, şilotoraks*

Seyrek: Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromu Bilinmiyor: İntersitisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

Yaygın: Gastrointestinal kanama*, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oralyumuşak doku bozukluğu

Yaygın olmayan: Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvı toplanması (asit)*, anal fissür, disfaji,

gastroözofagealHepato-biliyer hastalıklar , , .,

* Bu belge

Belge Do

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü®

Yaygın: Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: Nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit,deri ülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, saçhastalığı

Seyrek: Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozu Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu^f

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı^g

Yaygın: Artralji, miyalji, kas zayıflığı, kas ve iskelet katılığı, kas spazmı Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artritSeyrek: Epifiz füzyonunda gecikme^h, büyüme geriliği^h

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil), sık idrara çıkma, proteinüri Bilinmiyor: Nefrotik sendrom

Gebelik, puerperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Seyrek: Düşük (bebek)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödemⁱ, yorgunluk, pireksi, yüzde ödem^j Yaygın: Asteni, ağrı, göğüs ağrısı, genel ödem*^k, titremelerYaygın olmayan: Halsizlik, sıcağa dayanıksızlık, diğer yüzeysel ödemler^lSeyrek: Yürüme bozukluğu

Araştırmalar

Yaygın: Ağırlık azalması, ağırlık artışı

Yaygın olmayan: Kan kreatin fosfokinazda artış, gama-glutamiltransferaz artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Ezik/ çürük ^a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil

^b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknoid hemoraji, subdural hematom ve subduralhemoraji dahil

^c Beyin natriüretik peptidinde artış, ventriküler disfonksiyon, sol ventriküler disfonksiyon, sağ

•1„ı TP1• Bu belce, ^venli elektronik İmza iJe İmzalanmıştır.¦,, TI I

ventriküler disfonksiyon, kardiyak yetmezlik, akut kardiyak yetmezlik, kro

yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve ventriküler yetmezlik, sol ventriküler yetmezlik,sağ ventriküler yetmezlik, ventriküler hipokinezi dahil.

^d Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.^e İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fungaldöküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, miliyer, püstüler psoriyazis,döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papülerdöküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, derideeksfolyasyon, toksik deri erüpsiyonu, deride irritasyon,vezikülöz ürtiker ve vaskülitik döküntüdahil.

^f Pazarlama sonrası dönemde, bazı Stevens-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu mukokütanöz advers reaksiyonların DASIKAM® veya eşzamanlı ilaçlar ile doğrudan ilgili olupolmadığı belirlenememiştir.

^g Tedavi sırasında veya kesildikten sonra bildirilen kas-iskelet ağrısı ^hSıklık, pediyatrik çalışmalarda yaygın olarak bildirilmiştir.ⁱ Gravitasyonel ödem, lokalize ödem, periferik ödem

^j Konjunktival ödem, ağız ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, dudak ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, yüzde şişkinlik dahil.^kAşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, periferik şişlik,ödem, kardiyak hastalığa bağlı ödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem.l Genital şişlik, yara yeri ödemi, genital ödem, penis ödemi, peniste şişlik, skrotal ödem, derideşişlik, testislerde şişlik, vulvovajinal şişlik.

* Ayrıntılı bilgi için, “Seçili advers raksiyonların tanımlanması” bölümüne bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması:

Miyelosüpresyon

Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarına kıyasla daha erken dönemdeve daha sık oluşmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kanama

Dasatinib alan hastalarda peteşi ve epistaksisten grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama ve MSS kanamasına kadar değişen ilaçla ilişkili advers kanama reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.4).

Sıvı tutulumu

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeyel ödem ile birlikte veya birlikte olmayan perikardiyal efüzyon gibi çeşitli advers reaksiyonlar toplu şekilde “sıvı tutulumu” olaraktanımlanabilir. Yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında en az 60 aylık takipten sonra,dasatinib ile ilişkili sıvı tutulumu advers reaksiyonları plevral efüzyon (%28), yüzeyel ödem(%14), pulmoner hipertansiyon (%5), genel ödem (%4) ve perikardiyal efüzyonu (%4)içermiştir. Hastaların <%2'sinde koniestif kalp vetmezliği/kardiyak disfonksiyon ve pulmoner

* 'Bu belge, güvenil eleKtroniK imza İle ımzal^mışfır.JR

Zaman içinde dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun kümülatif oranı (tüm grade'ler) 12 ayda %10, 24 ayda %14, 36 ayda %19, 48 ayda %24 ve 60 ayda %28 idi. Dasatinib tedavisigörmüş olan toplam 46 hastada rekürren plevral efüzyon meydana gelmiştir. 17 hastada 2 ayrıadvers reaksiyon, 6 hastada 3 advers reaksiyon, 18 hastada 4 ila 8 advers reaksiyon ve 5hastada > 8 plevral efüzyon episodu meydana gelmiştir.

İlk dasatinib ile ilişkili grade 1 veya 2 plevral efüzyona kadar geçen medyan süre 114 hafta idi (aralık: 4 ila 299 hafta). Plevral efüzyon yaşayan hastaların %10'undan azında, dasatinib ileilişkili şiddetli (grade 3 veya 4) plevral efüzyonlar mevcuttur. Dasatinib ile ilişkili grade > 3plevral efüzyonun ilk kez oluşmasına kadar geçen medyan süre 175 haftadır (aralık: 114 ila274 hafta). Dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun medyan süresi (tüm grade'ler) 283 gündür(~40 hafta).

Plevral efüzyon sıklıkla tersine çevrilebilir idi ve dasatinib tedavisine ara verilerek ve diüretikler veya diğer uygun destekleyici bakım önlemleri kullanılarak kontrol altınaalınmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). İlaçla ilişkili plevral efüzyon yaşayan dasatinib tedavisigörmüş hastaların (n=73) 45'inde (%62) hastada doza ara verilmiş ve 30'unda (%41) dozazaltılmıştır. Ek olarak, 34 hasta (%47) diüretik, 23 hasta (%32) kortikosteroid ve 20'si (%27)hem kortikosteroid hem de diüretik tedavisi almıştır. Dokuz hastaya (%12) terapötiktorasentez uygulanmıştır.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %6'sında ilaçla ilişkili plevral efüzyon nedeniyle tedavi kesilmiştir.

Plevral efüzyon, hastaların bir yanıt elde etme kabiliyetini bozmamıştır. Plevral efüzyon yaşayan dasatinib ile tedavi edilen hastalar arasında, doza ara verilmesi veya dozayarlamalarına rağmen %96'lık bir bölüm bir cCCyR, %82 bir MMR ve %50 bir MR4.5 eldeetmiştir.

Kronik faz KML ve ileri faz KML veya Ph+ ALL hastaları ile ilgili ayrıntılı bilgi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda şilotoraks vakaları bildirilmiştir. Bazı şilotoraks vakaları; dasatinib'in kesilmesi, ara verilmesi veya doz azaltması ile çözülmüştür, ancak çoğuvaka da ise ek tedavi gerektirmektedir

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)

Dasatinibe maruz kalımla ilişkili olarak PAH (sağ kalp kateterizasyonuyla doanmış prekapiller pulmoner arteriyel hipertansiyon) bildirilmiştir. Vakalarda PAH dasatinibtedavisine başlanmasından sonra, bir yılı aşan tedavi süreleri de dahil olacak şekildebildirilmiştir. Dasatinib tedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla konkomitant ilaçlaralmaktaydı veya altta yatan malign hastalığın yanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısıalan bazı hastalarda, dasatinib tedavisi kesildikten sonra, hemodinamik ve klinikparametrelerde iyileşmeler olduğu görülmüştür.

QT Uzaması

Yeni tanı konmuş kronik faz KML'li hastalarda yapılan Faz III çalışmada, dasatinib ile tedavi edilen bir hasta (< %1) en az 12 aylık takipten sonra bir QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır(bk. bölüm 4.4). Başka hiçbir hastada en az. ,60 aylık takipten sonra QTcF > 500 milisaniye

^ ^Bu belge, güvenli elektronik imza ne ımzalanmfştır.

bildirilmemiştir.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen hastalarda yapılan 5 adet Faz II çalışmasında, günde iki defa dasatinib 70 mg alan 865 hastada belirtilen zaman noktalarındabaşlangıçta ve tedavi sırasında tekrarlı EKG'ler çekilmiş ve merkezi olarakdeğerlendirilmiştir. QT aralığı, Fridericia yöntemi ile kalp hızı için düzeltilmiştir. Sekizincigünde tüm doz sonrası zaman noktalarında, QTcF aralığında başlangıca kıyasla ortalamadeğişiklikler 4 - 6 milisaniye ve ilişkili %95 üst güven aralığı < 7 milisaniye idi. Klinikçalışmalarda dasatinib alan önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen 2182hastadan 15'i (%1) advers reaksiyon olarak bildirilen QTc uzaması yaşamıştır. Yirmi bir hasta(%1) QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak advers reaksiyonlar

Kardiyak hastalıklar için risk faktörleri bulunan veya kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar, kardiyak disfonksiyon işaret ve belirtileri için dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun şekildedeğerlendirilerek tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'larla ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li hastalarda yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi 30 ay), plevral efüzyonve konjestif kalp yetmezliği/kardiyak disfonksiyon insidansı günde bir defa dasatinib 100 mgalan hastalarda, günde iki defa dasatinib 70 mg alan hastalara kıyasla daha düşüktü.Miyelosüpresyon da günde bir defa 100 mg tedavi grubunda daha düşük sıklıkla bildirilmiştir(Bkz. aşağıda laboratuvar test anormallikleri bölümü). Günde bir defa 100 mg grubundamedyan tedavi süresi 37 aydı (1-91 ay aralığında). Günde bir defa 100 mg önerilen başlangıçdozunda bildirilen seçili advers reaksiyonların kümülatif oranı Tablo 5a'da gösterilmektedir.

Tablo 5a: Faz 3 doz optimizasyon çalışmasında bildirilen seçili advers reaksiyonlar (imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML)^a

En az 2 yıl takip En az 5 yıl takip En az 7 yıl takip

Tüm Grade 3/4 Tüm Grade 3/4 Tüm Grade 3/4 Grade'ler Grade'ler Grade'ler Tercih edilen terim Hastaların oranı (%)

Diyare Sıvı tutulumu Yüzeyel ödem Plevral efüzyonYa

odu: lZW56Q3NRakl

Perikardiyal efüzyon 2 1 2 1 3 1 Pulmoner 0 0 0 0 2 1 Hipertansiyon Hemoraji 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinal kanama 2 1 2 1 2 1

a Günde bir defa 100 mg (n=165) önerilen başlangıç dozu popülasyonunda bildirilen faz 3 doz optimizasyon çalışması sonuçları

İleri faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyonu çalışmasında medyan tedavi süresi hızlanmış faz KML hastaları için 14 ay, miyeloid blast KML için 3 ay,lenfoid blast KML için 3 ay ve Ph+ ALL için 3 ay olmuştur. Tavsiye edilen başlangıç dozuolan günde bir defa 140 mg ile bildirilen seçili advers reaksiyonlar Tablo 5b'degösterilmektedir. Günde iki kez 70 mg rejimi de çalışılmıştır. Günde bir defa 140 mg rejimi,günde iki kez 70 mg rejimi ile benzer bir etkililik profili ancak daha olumlu bir güvenlilikprofili göstermiştir.

Tablo 5b: Faz III doz optimizasyon çalışmasında bildirilen advers olaylar: İleri faz KML ve Ph+ ALL^aGünde bir kez 140 mg n = 304

Tüm grade'ler Grade 3/4 Tercih edilen terim Hastaların oranı (%) Diyare 28 3 Sıvı tutulumu 33 7 Yüzeyel ödem 15 < 1 Plevral efüzyon 20 6 Yaygın ödem 2 0 Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak 1 0 disfonksiyonb Perikardiyal efüzyon 2 1 Pulmoner ödem 1 1 Hemoraji 23 8 Gastrointestinal kanama 8 6

a İki yıllık çalışma takibinde günde bir defa 140 mg önerilen başlangıç dozu (n=304) popülasyonunda bildirilen Faz 3 doz optimizasyonu çalışması bulguları. b Ventriküler disfonksiyon, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diastolik disfonksiyon, azalan ejeksiyon fraksiyonu ve ventriküler yetmezliği içerir.

Ek olarak, dasatinibin kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığı 161 pediyatrik Ph+

• T X11'1•1^ ^»i ı•• ı i* ı

Belge Doa^h&st^asın^dad^kiai£i^li§ma#!İpıiımı^şfi^;m^pi^vot çslıı»^adaAdl⁰ı⁶ttp9^atö^ky^hasta4ttre^k^^e4o^z

rejimi ile kemoterapi ile birlikte dasatinib almıştır. Destekleyici bir çalışmada, 55 pediatrik hastanın 35'i aralıklı doz rejimi ile kemoterapi ile birlikte dasatinib alırken (iki haftalıktedaviyi takiben bir ila iki haftalık ara) 20 hasta sürekli doz rejimi ile kemoterapi ile birliktedasatinib almıştır. Sürekli doz rejimi ile dasatinib alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasında,medyan tedavi süresi 23,6 aydır (1,4 ila 33 ay aralığında).

Sürekli doz rejimi alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasından 2'i (%1,6) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar yaşamıştır. Bu iki pediyatrik çalışmada sürekli doz rejimindekihastaların >%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 6'da gösterilmektedir. Plevralefüzyon bu hastaların 7'sinde (%5,6) bildirildiğinden tabloya dahil edilmemiştir.

Tablo 6: Kemoterapi ile kombinasyon halinde sürekli doz rejiminde dasatinib alan pediyatrik Ph+ ALL hastalarının > %10'unda bildirilen advers reaksiyonlar (N=126) ^a

Hastaları oranı (%) Advers reaksiyon Tüm grade'ler Grade 3/4 Febril nötropeni 27 26,2 Bulantı 20,6 5,6 Kusma 20,6 4,8 Karın ağrısı 14,3 3,2 Diyare 12,7 4,8 Pireksi 12,7 5,6 Baş ağrısı 11,1 4,8 İştahsızlık 10,3 4,8 Yorgunluk 10,3 0

a Pivot çalışmada, toplam 106 hastadan 24'ü en az bir kez oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz alırken bunların 8'i oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz formülasyonunu özellikle almıştır.

Laboratuvar test anormallikleri

Hematoloji

Faz III yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında, dasatinib alan hastalarda en az 12 aylık takipten sonra aşağıdaki grade 3 veya 4 laboratuvar anormallikleri bildirilmiştir:nötropeni (%21), trombositopeni (%19) ve anemi (%10). En az 60 aylık takipten sonra,nötropeni, trombositopeni ve aneminin kümülatif oranı sırasıyla %29, %22 ve %13 idi.

Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda grade 3 veya 4 miyelosüpresyon yaşayan yeni tanı konmuş kronik faz KML hastalarında doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasındansonra iyileşme görülmüş ve 12 aylık takipte hastaların sadece %1,6'sında dozun kalıcı olarakkesilmesi gerekmiştir. En az 60 aylıktan takipten sonra, grade 3 veya 4 miyelosüpresyonnedeni ile tedaviyi kalıcı olarak kesenlerin kümülatif oranı %2,3 idi.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda sitopeniler (trombositopeni, nötropeni ve anemi) tutarlı bir bulguydu. Ancak, sitopeniler açık şekildehastalık evresine bağlı olarak meydana gelmiştir. Grade 3 ve 4 hematolojik anormalliklerinsıklığı Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda yapılan klinik çalışmalarda CTC grade 3/4 hematolojik laboratuvar anormallikleri ^a

Kronik faz (n= 165) b Hızlanmış faz (n= 157) c Miyeloid Elastik fazı (n= 74> c Lenfoid Elastik fazı vePh+ ALL(n= 168)c Hastaları oranı (%) Hematoloji parametreleri Nötropeni 36 58 77 76 Trombositopeni 23 63 78 74 Anemi 13 47 74 44

a İki yıllık çalışma takibinde bildirilen faz 3 doz optimizasyon sonuçları b Önerilen günde bir defa 100 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-034 çalışma sonuçları. c Önerilen günde bir defa 140 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-035 çalışma sonuçları. CTC grade'leri: nötropeni (Grade 3 > 0,5- < 1 x 109/L, Grade 4 < 0,5 x 109/L); trombositopeni (Grade 3 > 25 - < 50 X 109/L, Grade 4 < 25 x 109/L); anemi (hemoglobin Grade 3 > 65 - < 80 g/L, Grade 4 <65 g/L).

Günde bir defa 100 mg ile tedavi edilen hastalar arasında grade 3 veya 4 sitopenilerin kümülatif oranı aşağıdakileri içerecek şekilde 2 ve 5. yıllarda benzer olmuştur: nötropeni(%35 karşısında %36), trombositopeni (%24 karşısında %24) ve anemi (%13 karşısında%13).

Grade 3 veya 4 miyelosüpresyon yaşayan hastalarda, doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonra iyileşme görülmüş ve hastaların sadece %15'inde dozun kalıcı olarakkesilmesi gerekmiştir. Hastaların çoğu tedaviye ilave miyelosüpresyon kanıtı olmadan devametmiştir.

Biyokimya

Yeni tanı almış kronik faz KML çalışmasında, 12 aylık izlem sonrasında dasatinib ile tedavi edilen hastaların %4'ünde grade 3 veya 4 hipofosfatemi ile < %1'inde transaminazlar,kreatinin ve bilirubin'de grade 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. En az 60 aylık izlem sonrasında,grade 3 veya 4 hipofosfatemi için kümülatif oran %7, grade 3 veya 4 kreatinin ve bilirubinartışları %1 olmuş ve grade 3 veya 4 transaminaz artışları %1 olarak kalmıştır. Hiçbirdurumda bu biyokimyasal laboratuvar parametrelerinden dolayı dasatinib tedavisininkesilmesine gerek olmamıştır.

2 yıllık izlem

Kronik faz KML hastalarında (imatinibe dirençli veya tolere edemeyen) transaminazlarda veya biluribinde grade 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir; ancak artışlar, ileri faz KML ve Ph+ALL hastalarının %1 ila %7'sinde artmış bir sıklıkla bildirilmiştir. Bu durum genellikle dozazaltma veya ilaca ara verilmesiyle kontrol altına alınmıştır. Kronik faz KML'de Faz III dozoptimizasyonu çalışmasında, dört tedavi grubunda benzer düşük insidansa sahip hastaların <%1'inde transaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir. İlerlemişfaz KML ve Ph+ALL'de Faz III doz optimizasyonu çalışmasında, tedavi gruplarındakihastaların %1 ila %5'inde transaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmelerbildirilmiştir.

Dasatinib ile tedavi edilen ve normal başlangıç düzeylerine sahip hastaların yaklaşık %5'i çalışma süresince bir noktada grade 3 veya 4 geçici hipokalsemi yaşamıştır. Geneldekalsiyumdaki azalmanın klinik semptomlarla ilişkisi olmamıştır. Grade 3 veya 4 hipokalsemigeliştiren hastalar genellikle oral kalsiyum takviyesiyle iyileşmişlerdir. Her fazda KMLhastalarında grade 3 veya 4 hipokalsemi, hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiştir ancakmiyeloid veya lenfoid blast faz KML ve Ph+ ALL hastalarında artan sıklıkta bildirilmiştir.Kronik faz KML hastalarının < %1'inde grade 3 veya 4 kreatinin artışları bildirilmiştir ve ilerifaz KML hastalarının %1 ila %4'ünde artmış bir sıklıkla bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML hastalarına tek ajan olarak uygulanan dasatinibin güvenlilik profili, yetişkin hastalarda gözlenen güvenlilik profili ile benzerdi. Pediyatrik Ph+ ALLhastalarına kemoterapi ile birlikte uygulanan dasatinibin güvenlilik profili, yetişkinlerdebilinen güvenlilik profili ve kemoterapinin beklenen etkileri ile uyumlu olup, sadece plevralefüzyon oranı yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha düşük olmuştur.

Pediyatrik KML çalışmalarına, laboratuvar anormalliklerinin oranı yetişkinlerdeki laboratuvar parametrelerinin bilinen profili ile benzer olmuştur.

Pediyatrik ALL çalışmalarında, laboratuvar anormalliklerinin oranı, arka planda kemoterapi rejimi aldığı bilinen akut lösemi hastalarında yetişkinlerdeki laboratuvar anormalliklerininbilinen oranı ile uyumlu olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Dasatinibin yaşlılardaki güvenlilik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların yorgunluk, plevral efüzyon, dispne, öksürük, altgastrointestinal hemoraji ve iştah bozukluğu gibi yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlarıve abdominal distansiyon, sersemlik, perikardiyal efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve kilokaybı gibi daha az sıklıkta bildirilen advers reaksiyonları yaşama olasılıkları daha fazlaolduğundan yakından izlenmeleri gerekir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

Belge D(taşmktfldır^wRaporiiroawy(aptlmasJznüsgiftxyarar/gisk ıdingesinins:süteklrkoi%Eak/sizleB«esi»e

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dasatinib doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın datrombosit sayılarında belirgin bir azalma olmuştur. Dasatinib grade 3 veya 4 myelosupresyonile bağlantılı bulunduğundan (Bkz. Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalarmyelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EA02

Farmakodinami

Dasatinib c-KIT, efrin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGFp reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesiniinhibe eder. Dasatinib potensini 0,6-0,8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABLkinaz inhibitörüdür. BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonunabağlanır.

Etki mekanizması

İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib

in vitro olarak

aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşırı BCR-ABLekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazları (LYN,HCK) içeren alternatif sinyal yolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR)geninin aşırı ekspresyonundan kaynaklanan imatinib direncini yenebileceğini göstermektedir.Bundan başka, dasatinib SRC ailesi kinazlarını subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.

In vivo,

fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldığı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML'nin blastik faza progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerdebüyüyen, hastalardan elde edilmiş KML hücresi serilerini taşıyan farelerde sağkalımıuzatmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz I çalışmada, tedavi edilen ve 27 ay takip edilen ilk 84 hastada KML'nin tüm fazlarında ve Ph+ ALL'de hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. Yanıtlar KML ve Ph+ ALL'nintüm fazlarında sürekli olmuştur.

İmatinibe dirençli olan veya tolere edemeyen kronik, hızlanmış veya miyeloid blastik evredeki KML'li hastalarda dasatinibin güvenlilik ve etkililiğini değerlendirmek üzere dörttek kollu, kontrolsüz, açık Faz II klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta 400 veya 600mg imatinib tedavisi başarısız olan kronik fazdaki hastalarda bir randomize, karşılaştırmalıolmayan çalışma yürütülmüştür. Başlangıç dozu günde iki kez 70 mg dasatinib idi. Etkinliğiniyileştirilmesi veya toksisitelerin yönetimi için doz değişikliklerine izin verilmiştir (Bkz.Bölüm 4.2).

Günde iki kez uygulanan dasatinibe kıyasla günde bir kez uygulanan dasatinibin etkililiğini değerlendirmek üzere iki randomize, açık etiketli Faz III çalışma yürütülmüştür. Buna ekolarak, yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir açık etiketli, randomize,karşılaştırmalı Faz III çalışma yapılmıştır.

Dasatinibin etkililiği, hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayalıdır.

Yanıt sürekliliği ve tahmini sağkalım oranları, dasatinibin klinik yararı açısından ilave kanıt sağlamaktadır.

Klinik çalışmalarda toplam 2.712 hasta değerlendirilmiş olup, bunların %23'ü > 65 yaş ve %5'i > 75 yaşındaydı.

Kronik faz KML-Yeni tanı konmuş

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir uluslararası, açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı Faz III çalışma yapılmıştır. Hastalar günde bir kezdasatinib 100 mg veya günde bir kez imatinib 400 mg almak üzere randomize edilmiştir.Primer sonlanma noktası 12 ay içindeki doanmış tam sitogenetik yanıt oranı (cCCyR) idi.Sekonder sonlanma noktaları cCCyR'de geçen süre (yanıt sürekliliğinin ölçümü), cCCyR'yekadar geçen süre, majör moleküler yanıt (MMR) oranı, MMR'ye kadar geçen süre,progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdı (OS). Diğer ilişkili etkililik sonuçlarıCCyR ve tam moleküler yanıt (CMR) oranlarını içermiştir. Çalışma devam etmektedir.

Toplam 519 hasta bir tedavi grubuna randomize edilmiştir: 259'u dasatinib ve 260'ı imatinib grubuna. Başlangıç özellikleri yaş (medyan yaş dasatinib grubunda 46 ve imatinib grubunda49 olup hastaların sırasıyla %10 ve %11'i 65 yaş veya üzerindeydi), cinsiyet (sırasıyla %44 ve%37'si kadın) ve ırk (sırasıyla Beyaz %51 ve %55; Asyalı %42 ve %37) açısından iki tedavigrubu arasında iyi şekilde dengelenmiştir. Başlangıçta, Hasford Skorlarının dağılımı dasatinibve imatinib tedavi gruplarında benzerdi (sırasıyla düşük risk: %33 ve %34; orta risk %48 ve%47; yüksek risk: %19 ve %19).

En az 12 aylık takiple, dasatinib grubuna randomize olan hastaların %85'i ve imatinib grubuna randomize olan hastaların %81'i halen birinci basamak tedavi almaktaydı. Hastalıkprogresyonundan dolayı 12 ay içinde tedaviyi kesme oranı dasatinib grubunda %3 ve imatinibgrubunda %5 idi.

En az 60 aylık takiple, dasatinib grubuna randomize olan hastaların %60'ı ve imatinib grubuna randomize olan hastaların %63'ü halen birinci basamak tedavi almaktaydı. Hastalıkprogresyonundan dolayı 60 ay içinde tedaviyi kesme oranı dasatinib grubunda %11 veimatinib grubunda %14 idi.

Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur. Tedavinin ilk 12 ayında imatinib grubuna kıyasla dasatinib grubundaki hastaların istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek bir bölümündecCCyR elde edilmiştir. Dasatinibin etkililiği, yaş, cinsiyet ve başlangıç Hasford skorları dahilfarklı alt gruplarda tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Tablo 8: Yeni Tanı Konmuş Kronik Faz KML Hastalarında Yapılan bir Faz 3 Çalışmadan Alınan Etkililik Sonuçları

Dasatinib n=259 İmatinib n=260 p-değeri Yanıt oranı (%95 GA) Sitogenetik Yanıt 12 Ayda cCCyRa %76,8 (71,2-81,8) %66,2 (60,1-71,9) p <0,007* CCyRPb 24 Ayda %85,3 (80,4-89,4) %73,5 (67,7-78,7) - cCCyRa %80,3 %74,2 - CCyRPb 36 Ayda %87,3 %82,3 - cCCyRa %82,6 %77,3 - CCyRb %88 %83,5 - 48 Ayda cCCyRa %82,6 %78,5 - CCyRb %87,6 %83,8 - 60 Ayda cCCyRa %83 %78,5 - CCyRb %88 %83,8 - Majör Moleküler Yanıt c 12 aylık %52,1(45,9-58,3) %33,8 (28,1-39,9) p<0,00003* 24 aylık %64,5(58,3-70,3) %50 (43,8-56,2) - 36 aylık %69,1(63,1-74,7) %56,2 (49,9-62,3) - 48 aylık %7b5k7(7ı0—8ı0le8)ronik ımza%62,7a(56t5.-68,6) -

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

60 aylık %76,4 (70,8-81,5)	%64,2 (58,1-70,1)	p=0,0021
	Risk Oranı (%99,99GA)(12 aylık)
cCCyR'a kadar geçen süre	1,55 (1-2,3)	p<0,0001*
MMR'a kadar geçen süre	2,01 (1,2-3,4)	p<0,0001*
cCCyR süresi	0,7 (0,4-1,4)	p<0,035*
	Risk Oranı (%95 GA)(24 aylık)
cCCyR'a kadar geçen süre	1,49 (1,22-1,82)	-
MMR'a kadar geçen süre	1,69 (1,34-2,12)	-
cCCyR süresi	0,77 (0,55-1,10)	-
	Risk Oranı (%95 GA)(36 aylık)
cCCyR'a kadar geçen süre	1,48 (1,22-1,8)	-
MMR'a kadar geçen süre	1,59 (1,28-1,99)	-
cCCyR süresi	0,77 (0,53-1,11)	-
	Risk Oranı (%95 GA)(48 aylık)
cCCyR'a kadar geçen süre	1,45 (1,20-1,77)	-
MMR'a kadar geçen süre	1,55 (1,26-1,91)	-
cCCyR süresi	0,81 (0,56-1,17)	-
	Risk Oranı (%95 GA)(60 aylık)
cCCyR'a kadar geçen süre	1,46 (1,20-1,77)	p=0,0001
MMR'a kadar geçen süre	1,54 (1,25-1,89)	p<0,0001
cCCyR süresi	0,79 (0,55-1,13)	p=0,1983

^a Konfırme tam sitogenetik yanıt (cCCyR) birbirini izleyen iki ölçümde alınan yanıt olarak tanımlanır (en az 28 gün arayla).

^b Tam Sitogenetik yanıt (CCyR) tek bir sitogenetik kemik iliği değerlendirmesine dayanır. ^c Majör moleküler yanıt (herhangi bir zamanda) uluslararası skalaya göre standartize edilmişperiferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL oranlarının < %0,1 olması şeklindetanımlanmıştır.

*Hasford Skoru'na göre ayarlanmış ve istatistiksel önemi önceden belirlenmiş nominal bir önem düzeyine göre gösterilmiştir.

GA = güven aralığı 60 aylık takipten sonra, doanmış CCyR ile cCCyR'ye ulaşmak için gereken medyan süredasatinib grubunda 3,1 ay ve imatinib grubunda 5,8 ay olmuştur. 60 aylık takipten sonra, birMMR olan hastalarda MMR'yfeutaşmateıiiçinkger©kefflzmedıyan süre dasatinib grubunda 9,3 ay

ve imatinib gubunda 15 ay olmuştur. Bu sonuçlar 12, 24 ve 36. aylarda gözlenen sonuçlarla uyumludur.

MMR'ye kadar geçen süre Şekil 1'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR'ye kadar geçen süre dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlışekilde daha kısa olmuştur.

Şekil 1. Majör moleküler yanıta (MMR) kadar geçen sürenin Kaplan-Meier kestirimi

GRUP	# YANIT VERENLER / # RANDOMİZEEDİLENLER	RİSK ORANI (%95 GA)
Dasatiniib	198/259
İmatinib	167/260
İmatinib karşısında Dasatinib		1,54 (1,25-1,89)

Dasatinib ve imatinib tedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%54 ve %30), 6 ay (%70 ve %56), 9 ay (%75 ve %63), 24 ay (%80 ve %74), 36 ay (%83 ve %77), 48 ay (%83 ve %79) ve 60 ay(%83 ve %79) içindeki cCCyR oranları primer sonlanma noktası ile uyumluydu. Dasatinib veimatinib tedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%8 ve %0,4), 6 ay (%27 ve %8), 9 ay (%39 ve%18), 12 ay (%46 ve %28), 24 ay (%64 ve %46), 36 ay (%67 ve %55), 48 ay (%73 ve %60)ve 60 ay (%76 ve %64) içindeki MMR oranları da primer sonlanma noktası ile uyumluydu.

Spesifik zaman noktalarındaki MMR oranları Şekil 2'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR oranları dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyaslatutarlı şekilde daha yüksek olmuştur.

Şekil 2. Zaman içindeki MMR oranları - yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

Herhangi bir zamanda BCR-ABL oranı < %0,01 (4-log azalma) olan hastaların oranı dasatinib grubunda, imatinib grubuna kıyasla daha yüksekti (%54,1 karşısında %45). Herhangi birzamanda BCR-ABL oranı <%0,0032 (4,5-log azalma) olan hastaların oranı dasatinibgrubunda, imatinib grubuna kıyasla daha yüksekti (%44 karşısında %34).

Zaman içindeki MR 4,5 oranları Şekil 3'te grafik olarak gösterilmektedir. MR 4,5 oranları dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlı şekildedaha yüksek olmuştur.

Şekil 3. Zaman içindeki MR 4,5 oranları-yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

Hasford skoru ile belirlenen her bir risk grubunda herhangi bir zamandaki MMR oranı imatinib grubuna kıyasla dasatinib grubunda daha yüksekti (sırasıyla düşük risk: %90 ve%69; orta risk: %71 ve %65; yüksek risk: %67 ve %54)

Bir ek araştırma analizinde imatinib tedavisi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında (%64) dasatinible tedavi uygulanan daha fazla sayıda hastada (%84) erken moleküler yanıt (3 aylıkBCR-ABL seviyelerinin < %10 olması şeklinde tanımlanmıştır) elde edildiği görülmüştür.Tablo 9'da görüldüğü gibi, erken moleküler yanıt elde edilen hastalarda transformasyon riskidaha düşük, progresyonsuz sağ kalım (PFS) oranı ile genel sağ kalım (OS) oranı dahayüksekti.

Tablo 9: 3 Aylık BCR-ABL düzeyleri%10 ve > %10 olan Dasatinib Hastaları

Dasatinib N = 235 3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri <%10 OlanHastalar 3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri ABL > %10Olan Hastalar Hasta Sayısı (%) 198 (84,3) 37 (15,7) 60. Ayda transformasyon, n/N (%) 6/198 (3) 5/37 (13,5) 60. Ayda PFS Oranı (%95 GA) %92 (89,6, 95,2) %73,8 (52, 86,8) 60. Ayda OS Oranı (%95 GA) %93,8 (89,3, 96,4) %80,6 (63,5, 90,2)

Spesifik zaman noktasıyla OS oranı Şekil 4'te grafikle gösterilmektedir. Dasatinible tedavi uygulanan ve 3 ayda < %10 şeklinde bir BCR-ABL düzeyine ulaşan hastalarda OS oranınınulaşmayanlara kıyasla tutarlı şekilde daha yüksek olduğu görülmüştür.

Şekil 4. Yeni kronik KML tanısı konmuş olan hastalarda yapılan bir faz 3 çalışmada 3. ayda BCR-ABL düzeyine göre (< %10 veya > %10) genel sağkalım için sınır noktasıgrafiği

Hastalık ilerlemesi uygun terapötik idareye karşın akyuvar hücrelerinde artış, CHR, kısmi CyR veya CCyR kaybı, hızlanmış evreye veya blast evresine ilerleme ya da ölüm şeklindetanımlanmıştır. Tahmin edilen 60 aylık PFS oranı dasatinib ve imatinib tedavi grubunun herikisi içinde %88,9'dur (GA: %84 - %92,4). 60 ayda, akselere ya da blast faza geçiş dasatinib(n = 8; %3) ile tedavi edilen hastalarda imatinib ile tedavi edilen hastalardan (n = 15; %5)daha seyrek olarak gerçekleşmiştir. Dasatinib ve imatinib ile tedavi edilen vakalardakitahmini 60 aylık sağkalım oranları sırasıyla %90,9 (GA: %86,6 - %93,8) ve %89,6 (GA:%85,2 - %92,8) olmuştur. Dasatinib and imatinib arasında OS (Risk Oranı 1,01, %95 GA:0,58-1,73, p= 0,9800) ve PFS (Risk Oranı 1,00, %95 GA: 0,58-1,72, p = 0,9998) açısındanherhangi bir fark tespit edilmemiştir.

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarla yürütülen faz III çalışmasında, dasatinib veya imatinib tedavileri kesilen hastalardan alınan kan örneklerinde BCR-ABL sekansı yapılmıştır.Dasatinib alan hastalarda T315I, F317I/L ve V299L mutasyonları saptanmıştır. İmatinibgrubunda farklı bir mutasyon spektrumu saptanmamıştır. In vitro verilere göre, dasatinib,T315I mutasyonuna karşı aktif görünmemektedir.

Kronik faz KML - Önceki İmatinib Tedavisine Direnç ya da Intolerans

İmatinibe dirençli ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu

çalışmalardaki primer etkinlik sonlandırma kriteri Majör Sitogenetik Yanıttı (MCyR):

Çalışma 1

400 ya da 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı olmayan çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalararandomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400mg) verilmiştir. Hastada doz değişikliği ile kontrol altına alınmayan hastalık progresyonuveya intoleransa dair bir bulgu olması durumunda, alternatif tedavi koluna geçiş yapılmasınaizin verilmiştir. Primer sonlanma noktası 12. haftada MCyR idi. Sonuçlar 150 hasta içinmevcuttur:

101 hasta dasatinib ve 49 hasta imatinib koluna randomize edilmiştir (tümü imatinibe dirençli). Teşhisten randomizasyona kadar geçen medyan süre dasatinib grubunda 64 ay veimatinib grubunda 52 ay olmuştur. Tüm hastalar önceden yoğun tedavi görmüştür. Genelhasta popülasyonunun %93'ü önceden imatinibe tam hematolojik yanıt (CHR) vermiştir.Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındaki hastalarının %28'inde ve %29'unda öncedenimatinibe MCyR görülmüştür.

Medyan tedavi süresi dasatinib için 23 ay (hastaların %44'ü günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir) ve imatinib için 3 ay (hastaların %10'u günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir)olmuştur.

Çapraz geçişten önce dasatinib kolundaki hastaların %93'ü ve imatinib kolundaki hastaların %82'sinde bir CHR elde edilmiştir.

3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastaların %22'sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) raporedilmiş ancak imatinib kolunda bu oran yalnızca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun sürelitedavi ve takiple (medyan 24 ay), çaprazlama öncesi dasatinib ile tedavi edilen hastaların%53'ü (%44'ünde CCyR), imatinib ile tedavi edilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR)McyR'ye ulaşılmıştır. Çalışmaya girmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasındadasatinib kolunda hastaların %61'inde, imatinib kolunda hastaların %50'sinde MCyR'yeulaşılmıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastaların oranı dasatinib (CCyR %97, %95 GA: [%92-%100]) için %92 (%95 GA: [%85-%100]) ve imatinib (CCyR%100) için %74 olmuştur (95%GA: [%49-%100]). MCyR'yi 18 ay boyunca devam ettirenhastaların oranı dasatinib (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) için %90 (%95 GA: [%82-%98]) ve imatinib (CCyR 100%) için %74'tü (%95 GA: [%49-%100]).

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan

^ Bu belge

Belge Do[progrss«ian-fr@e3sBiiMival f(^FS;)]c ıhastatamn oranı Eİasatinik*şimtt%9^w(%95eGAtr/[%8Ste%fl7])

ve imatinib için %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). İkinci yılda PFS'ye sahip hastaların oranı dasatinib için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87])olmuştur.

Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43'ünün ve imatinib kolundakilerin %82'sinin tedavileri başarısız olmuştur; yani, ya hastalıkları ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çaprazgeçiş yapmışlardır (yanıt alınmadığı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vs.)

Çapraz geçiş öncesi majör moleküler yanıt oranları (periferik kan örneklerinde BCR-ABL/kontrol transkriplerinin RQ-PCR ile <%0,1 olması ile tanımlanır) dasatinib için %29 ve imatinib için %12 olmuştur.

Çalışma 2

İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devam etmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tekkollu, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür.

Toplam 387 hasta (288'i direnç, 99'u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Hastaların çoğunluğu (% 53) 3yıldan fazla bir süre önce imatinib tedavisi gördü. Direnç geliştiren hastaların çoğu (%72)>600 mg imatinib almıştı. Imatinibe ilaveten, hastaların %35'i daha önce sitotoksikkemoterapi görmüştü, %65'i daha önce interferon almıştı ve %10'una önceden kök hücretransplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların %38'inin imatinib direncini oluşturanmutasyonları vardı. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 24 ay olmuş, hastaların %51'ibugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR) imatinibe dirençlihastaların %55'inde, imatinib intolerans hastaların %82'sinde gelişmiştir.

Minimum 24 ay takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 21'inde ilerleme olmuş ve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'i (%95 GA: [%92-%98]) MCyR'yi 1 yıl boyunca ve %88'i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR'yi 1 yılboyunca sürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların%90 (%95 GA: [%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR'ye sahipolmayan imatinib dirençli hastaların (n= 188) %42'si dasatinib ile MCyR'ye ulaşmıştır.

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların %38'inde 45 farklı BCR-ABL mutasyonu mevcuttu. T315I hariç olmak üzere imatinib direnci ile ilişkili çeşitli BCR-ABL mutasyonları bulunanhastalarda tam hematolojik yanıt veya MCyR elde edilmiştir. İkinci yılda MCyR oranları,hastalara başlangıç BCR-ABL mutasyonu, P-loop mutasyonu olmasına veya herhangi birmutasyon bulunmamasına bağlı olmaksızın benzerdi (sırasıyla %63, %61 ve %62).

İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-

^ \l

İmatinibe dirençli veya intoleran olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ayolmuştur. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31'i bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %46'dır (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 41 hastada değerlendirilmiştir).

Myeloid Elastik Faz KML

İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib direnci: 99, intoleransı: 10) günde iki kere 70mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur.Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3,5 ay olmuş, hastaların %12'ü bugüne kadar > 24 aytedavi edilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %68'dir (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 19 hastada değerlendirilmiştir. İlave etkililik bulguları Tablo 10'da bildirilmiştir.

Lenfoid Elastik Faz KML ve Ph+ ALL

Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik faz KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır.Toplam 48 lenfoid blastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 28 ay geçmiştir.Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hastaoranı %2 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %50'dir (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 22 hastada). Ayrıca 46 Ph+ ALL hastası da günde iki kere 70 mg dasatinibalmıştır (imatinibe dirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan18 ay geçmiştir. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3 ay olup bugüne kadar > 24 ay tedaviedilen hasta oranı %7 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %52'dir (Tam sitogenikyanıtı (CCyR) olan 25 hastada). Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabuk elde edilmişolması dikkate değerdir (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasındanitibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde).

	Kronik (N=387)	Hızlanmış (n=174)	Myeloidblast (n=109)	Lenfoid blast (n=48)	Ph+ALL (n=46)
Hematolojik yanıt oranıb (%)
MaHR (%95 CI)	n/a	%64 (57-72)	%33 (24-43)	%35 (22-51)	%41 (27-57)
CHR (%95 CI)	%91 (88-94)	%50 (42-58)	%26 (18-35)	%29 (17-44)	%35 (21-50)
NEL (%95 CI)	n/a	%14 (10-21)	%7 (3-14)	%6 (1-17)	%7 (1-18)
MaHR süresi (%; Kaplan-Meier kestirimleri)
1 year	n/a	%79 (71-87)	%71 (55-87)	%29 (3-56)	%32 (8-56)
2 year	n/a	%60 (50-70)	%41 (21-60)	%10 (0-28)	%24 (2-47)
Sitogenetik yanıtc (%)
MCyR (%95 CI)	%62 (57-67)	%40 (33-48)	%34 (25-44)	%52 (37-67)	%57 (41-71)
CCyR (%95 CI)	%54 (48-59)	%33 (26-41)	%27 (19-36)	%46 (31-61)	%54 (39-69)
Sağkalım (%; Kaplan-Meier kestirimleri)
Progresyonsuz Sağkalım
1 yıl	%91 (88-94)	%64 (57-72)	%35 (25-45)	%14 (3-25)	%21 (9-34)
2 yıl	%80 (75-84)	%46 (38-54)	%20 (11-29)	%5 (0-13)	%12 (2-23)
Genel
1 yıl	%97 (95-99)	%83 (77-89)	%48 (38-59)	%30 (14-47)	%35 (20-51)
2 yıl	%94 (91-97)	%72 (64-79)	%38 (27-50)	%26 (10-42)	%31 (16-47)

Bu tabloda açıklanan veriler günde iki kez 70 mg'lık başlangıç dozu kullanılan çalışmalardan alınmıştır. Önerilen başlangıç dozu için Bölüm 4.2'ye bakınız.^a Koyu renkli karakterlerle verilen rakamlar primer sonlanma noktası sonuçlarıdır.^b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 hafta sonra doanmıştır): Majör hematolojik yanıt(MaHR) = tam hematolojik yanıt (CHR) + lösemi kanıtı yok(NEL).

CHR (kronik KML): WBC < kurumsal ULN, trombosit < 450,000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.

CHR (ileri evre KML/Ph+ ALL): WBC < kurumsal ULN, ANC>1,000 W, trombosit > 1.000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 kemik iliği blastı, <%5miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20 bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.NEL: CHR ile aynı kriterler ancak ANC > 500W ve < 1,000/mm3 veya trombosit > 20,000/mm3ve <100,000W.

^c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (0%Ph+ metafazlar) veya kısmi (> %0-%35). MCyR (%0-%35) tam tam hem de kısmi yanıtı birleştirir.

n/a = geçerli değil; GA = güven aralığı; ULN = normal aralığın üst sınırı.

Dasatinibden sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçları tam olarak değerlendirilmemiştir.

İmatinibe dirençli veya intoleran olan kronik, akselere ya da myeloid blast _ faz KML ve Ph+ALL hastalarında Faz III Klinik Çalışmalar

Günde bir kere uygulanan dasatinib ile günde iki kere uygulanan Dasatinibin etkinliğini değerlendirmek üzere randomize, açık-etiketli iki çalışma yürütülmüştür: Aşağıdaki sonuçlarDsatinib tedavisine başladıktan sonra minimum 2 yıllık ve 7 yıllık takiplere dayanmaktadır.

Çalışma 1

Kronik faz KML çalışmasında, primer sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda MCyR'tır. Başlıca sekonder sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda toplam günlükdozda MCyR'tır. Diğer ikincil son noktalar, MCyR, PFS ve genel hayatta kalma süresini içermiştir.497'i imatinibe dirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg,günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg dasatinib grubuna randomize edilmiştir.Tüm hastalar için 7 yıllık takipte medyan tedavi süresi 29,8 ay olmuştur (aralık <1-92,9 ay).

Tüm dasatinib tedavi gruplarında etkinlik elde edilmiştir ve primer sonlanım noktasında günde tek doz uygulaması günde iki kere uygulamaya göre (MCyR farkı %1,9; %95 güvenaralığı [-%6,8 - %10,6]) kıyaslanabilir bir etkinlik (daha az olmayan) göstermiştir. Ancak,günde bir kez 100 mg'lık rejimde güvenlilik ve tolerabilitede artış gözlenmiştir. Etkililiksonuçları Tablo 11 ve 12'de açıklanmaktadır.

Tablo 11: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Dasatinibin Etkinliği: İmatinibe Dirençli veya İntolerant Kronik Faz KML (2 yıllık sonuçlar)^a

Tüm Hastalar n=167 Imitanibe dirençli hastalar n=124 Hematolojik Yanıt Oranıab (%95 GA) CHR %92 (86-95) Sitogenetik Yanıtc (%) (%95 GA) MCyR Tüm hastalar %63 (56-71) imatinibe Dirençli Hastalar %59 (50-68) CCyR Bütün hastalar %50 (42-58) imatinibe Dirençli Hastalar %44 (35-53) -Bu belge, güvenli elektronik imza ile 1 imzalanmıştır.-1

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Bütün Hastalar	%69 (58-79)
İmatinibe Dirençli Hastalar	%72 (58-83)

^a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar ^b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra konfirme edilir.):

Tam Hematolojik Yanıt (THY) (kronik KML): lökosit < kurum üst sınırı, trombositler <450.000/mm³, periferal kanda blast ya da promyelosit yok, periferal kanda <%5 myelosit artımetamyelosit, periferal kanda bazofil <%20 ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.^c Sitogenetik yanıt kriterleri: komple (%0 Ph+ metafaz) ya da parsiyel (>%0-%35). MCyR (%0-%35) komple ve parsiyel yanıtları kombine eder.

^d Majör moleküler yanıt kriterleri: Periferik kan örneklerinde RQ-PZR ile BCR-ABL/kontrol transkriptin < %0,1 olmasıyla tanımlanır.

GA = güven aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı.

Tablo 12: Dasatinibin Faz Etkinliği: Imatinibe Dirençli III Doz Optimizasyonu Çalışmasındaki Uzun Dönemli veya İntolerant Kronik Faz KML Hastaları a

Minimum Takip Süresi 1 yıl 2 yıl 5 yıl 7 yıl Majör Moleküler Yanıt Tüm hastalar Geçerli değil %37 (57/154) %44 (71/160) %46 (73/160) Imatinibe dirençli hastalar Geçerli değil %35 (41/117) %42 (50/120) %43 (51/120) Imatinibe intoleran hastalar Progresyonsuz Sağkalım (PFS)b Geçerli değil %43 (16/37) %53 (21/40) %55 (22/40) Tüm hastalar %90 (86, 95) %80 (73, 87) %51 (41, 60) %42 (33, 51) Imatinibe dirençli hastalar %88 (82, 94) %77 (68, 85) %49 (39, 59) %39 (29, 49) Imatinibe intoleran hastalar %97 (92, 100) %87 (76, 99) %56 (37, 76) %51(32, 67) Genel Sağkalım Tüm hastalar %96 (93, 99) %91 (86, 96) %78 (72, 85) %65 (56, 72) Imatinibe dirençli hastalar %94 (90, 98) %89 (84, 95) %77 (69, 85) %63 (53, 71) Imatinibe intoleran hastalar %100 (100, 100) %95 (88, 100) %82 (70, 94) %70 (52, 82)

^a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar. ^b Progresyon, lökosit artışı, CHR veya MCyR kaybı, Ph+ metafazlarda >%30 artış, konfirmeedilmiş AP/BP hastalığı veya ölüm olarak tanımlanmıştır. PFS, tedavi amaçlı prensibe dayanarakanaliz edilmiş ve hastalar, daha sonraki tedavi gibi olaylara kadar takip edilmiştir.

Kaplan-Meier tahminlerine dayanarak, günde bir defa dasatinib 100 mg ile tedavi edilen ve 18 ay süreyle MCyR yanıtını köTuyanhastalaPmiioranii%93aidiı§(%95 GA: [88%-98%]).

İmatinibi tolere edemeyen hastalarda etkililik de değerlendirilmiştir. Günde bir defa 100 mg dozu alan bu hasta popülasyonunda, MCyR elde edilen hasta oranı %77 ve CCyR oranı %67olmuştur.

Çalışma 2

İleri faz KML ve Ph+ ALL çalışmasının primer sonlandırma kriteri MaHR'tı. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg DASIKAM® grubuna randomizeedilmişti. Medyan tedavi süresi yaklaşık 6 aydı (aralık 0,03-31 ay).

Primer etkinlik sonlanım kriterine göre, günde bir kere uygulaması, günde iki kere uygulaması ile karşılaştırılabilir (daha az olmayan) bir etkinlik göstermiştir (MaHR farkı%0,8; %95 güven aralığı [-%7,1-%8,7]), ancak, günde bir kez 140 mg rejimi iyileşmişgüvenlilik ve tolerabilite göstermiştir. Yanıt oranları Tablo 13'te belirtilmektedir.

Tablo 13: Dasatinibin Faz III Doz Optimizasyonu Çalışmasındaki Etkinliği: İleri Faz KML ve Ph+ ALL (2 yıllık sonuçlar)®

Akselere (n=158) Miyeloid Blast (n=75) Lenfoid Blast (n=33) Ph+ALL (n=40) MaHYb %66 %28 %42 %38 (%95 GA) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54) THYb %47 %17 %21 %33 (%95 GA) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49) NELb %19 %11 %21 %5 (%95 GA) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17) MSYc %39 %28 %52 %70 (%95 GA) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83) TSY %32 %17 %39 %50 (%95 GA) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66) a Sonuçlar günde bir kez 140 mg önerilen başlangıç c ozunda raporlanmıştır. (B cz. Bölüm 4.2)

b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra teyid edilmiştir): Majör hematolojik yanıt (MaHY) = tam hematolojik yanıt + lösemi kanıtı olmaması (NEL). THY: lökosit < kurumun ULN'si, ANC > 1.000/mm3, trombosit > 100.000/mm3, periferik kanda blast ya da promiyelosit yok, kemik iliğinde blast < %5, periferik kanda miyelosit artı metamiyelosit < %5,periferik kanda bazofil <%20 ve kemik iliği dışı tutulum yok. NEL: THY ile aynı kriterler ama ANC > 500/mm3 ve < 1.000/mm3, ya da trombosit > 20.000/mm3 ve < 100.000/mm3 c MSY hem tam (%0 Ph+ metafaz) hem de kısmi (>%0-%35) yanıt kombinasyonudur. GA = güvenlik aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan hızlanmış faz CML hastalarında medyan MaHR süresi ve medyan genel sağkalıma ulaşılmamıştır ve medyan PFS'nin 25 ay olduğutespit edilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan miyeloid blast fazı CML hastalarında medyan MaHR süresinin 8 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 8 ayolduğu tespit edilmiştir. Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan lenfoid blast fazıCML hastalarında medyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 5 ay, medyan genelsağkalımın ise 11 ay olduğu tespit edilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan Ph+ ALL hastalarında medyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 7 ay olduğu tespitedilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik KML hastaları

İki pediyatrik çalışmada tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastada (biri Faz I, açık etiketli, randomize olmayan doz aralığı bulma çalışması ve diğeri Faz II, açık etiketli,randomize olmayan çalışma), 84 hasta (sadece Faz II çalışmadan kaydedilen) yeni tanı konankronik faz KML ve 46 hasta (17 hasta Faz I çalışmadan ve 29 hasta Faz II çalışmadankaydedilmiştir) imatinib ile önceki tedaviye dirençliydi veya bu tedaviyi tolere edememiştir.Kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastanın 97'si günde bir kez dasatinib tablet 60 mg/m² iletedavi edilmemiştir (yüksek BSA'lı hastalar için günde bir defa 100 mg'lık maksimum doz).Hastalar hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmiştir.

Kilit etkililik sonlanma noktaları şöyleydi: tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör sitogenetik yanıt (MCyR) ve majör moleküler yanıt (MMR). Sonuçlar Tablo 14'te gösterilmektedir.

Tablo 14: Dasatinibin kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda etkililiği - Minimum takip döneminde zaman içinde kümülatif yanıt

Belge

3 ay 6 ay 12 ay 24 ay CCyR (%95 GA) Yeni tanı konan (N=51) a %43,1, (29,3, 57,8)%45,7 %66,7 (52,1, 79,2)%71,7 %96,1 (86,5, 99,5)%78,3 %96,1 (86,5, 99,5)%82,6 Önceki imatinib (N=46) b (30,9, 61) (56,5, 84) (63,6, 89,1) (68,6, 92,2) MCyR (%95 GA ) Yeni tanı konan (N=51) a %60,8 (46,1, 74,2)%60,9 %90,2 (78,6, 96,7) %82,6 %98 (89,6, 100) %89,1 %98 (89,6, 100) %89,1 Önceki imatinib (N=46) b Dogmlaııiii Kodu: 1ZW36Q3I (45,4, 74,9) (68,6, 92,2) ili elektronik imza ile imzala: ıxXZmxX-Belge Tuk (76,4, 96,4) ımıştır. İp Adresıılıllps ://w w w. lurkıy t (76,4, 96,4) Lgov.lr/siiglık-lilek-ebys-

Faz I pediyatrik çalışmada, imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li hastalar arasında en az 7 yıllık takipten sonra, medyan PFS süresi 53,6 ay ve OS oranı %82,4idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, tablet formülasyonu alan hastalarda yeni tanı alan kronik faz KML'li 51 hasta arasında tahmini 24 aylık PFS oranı %94 iken (82,6, 98) imatinibedirençli/tolere edemeyen kronik faz KML'li 29 hastada bu oranı %81,7 (61,4, 92)bulunmuştur. 24 aylık takipten sonra, yeni tanı konan hastalarda OS %100 ve imatinibedirençli/tolere edemeyen hastalara %96,6 idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, yeni tanı konan 1 hastada ve imatinibe dirençli/tolere edemeyen 2 hastada hastalık blastik faz KML'ye ilerlemiştir.

Dasatinib oral süspansiyon hazırlamaya yönelik toz formülasyonu alan (72 mg/m² dozunda) 33 yeni tanı konmuş kronik faz KML'li pediyatrik hasta mevcuttu. Bu doz önerilen dozakıyasla %30 daha düşük maruziyeti temsil etmektedir. Bu hastalarda, CCyR ve MMR 12.ayda CCyR: %87,9 [%95 GA: (71,8-96,6)] ve MMR: %45,5 [%95 GA: (28,1-63,6)] olarakbulunmuştur.

Daha önce imatinib almış olan dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML hastaları arasında, tedavi sonunda şu mutasyonlar tespit edilmiştir: T315A, E255K ve F317L. Ancak, tedavidenönce E255K ve F317L de tespit edilmiştir. Tedavi sonunda yeni tanı konan kronik faz KMLhastalarında herhangi bir mutasyon tespit edilmemiştir.

ALL'li pediyatrik hastalar

Dasatinibin kemoterapi ile kombinasyon halinde etkililiği, yeni tanı konan Ph+ ALL'li bir yaşın üzerindeki hastalarda yapılan bir pivot çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu çok merkezli, tarihsel olarak kontrollü, standart kemoterapiye eklenen dasatinib ile yapılan Faz II çalışmada, 104'ü doamış Ph+ ALL'ye sahip yeni tanı konmuş Ph+ ALL'li 106pediyatrik hasta, kemoterapi ile kombinasyon halinde 24 aya varan sürekli doz rejimi ilegünlük 60 mg/m²'lik doz almıştır. Hastaların 82'si sadece dasatinib tablet alırken 24 hasta enaz bir kez dasatinib oral süspansiyon hazırlamak için toz formülasyonunu almıştır (bunların8'i sadece dasatinib oral süspansiyon hazırlamak için toz formülasyonunu almıştır). Arkandaki kemoterapi rejimi AIEOP-BFM ALL 2000 çalışmasında kullanılanla aynıydı

(kemoterapötik standart çok ajanlı kemoterapi protokolü). Primer etkililik sonlanma noktası 3 yıllık olaysız sağkalım olup (EFS), %65,5 olarak bulunmuştur (55,5, 73,7).

Ig/TCR tekrar düzenlemesi ile değerlendirilen minimum rezidüel hastalık (MRD) negativite oranı, konsolidasyon sonunda tedavi edilen tüm hastalarda %71,7 idi. Bu orandeğerlendirilebilir Ig/TCR değerlendirmeleri olan 85 hastaya dayandırıldığında, oran %89,4idi. İndüksiyon ve konsolidasyon sonunda akış sitometrisi ile ölçülen şekilde MRD negativiteoranları sırasıyla %66 ve %84 idi.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0,5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama maruziyette ki artış (EAAt) günde iki kere25 mg - 120 mg aralığındaki dozlarda doz artışıyla yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibingenel ortalama terminal yarılanma ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.

Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde alınan veriler dasatinibin ortalama EAA'ında %14 artış göstermiştir.

Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA'ını %21 arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklereyol açmamıştır. Dasatinib maruziyetinde görülen değişkenlik, az yağlı (%39 CV) ve çok yağlıyemeğe (%32 CV) kıyasla açlık koşullarında daha yüksektir (%47 CV).

Hasta popülasyonu FK analizine göre, dasatinib maruziyetinde görülen değişkenliğin temelde durumlar arası biyoyararlanım değişkenliğinden (%44 CV) ve daha düşük ölçüde bireylerarası biyoyararlanım değişkenliğinden ve bireyler arası klirens değişkenliklerinden (sırasıyla,%30 ve %32) kaynaklandığı tahmin edilmiştir. Maruziyetteki durumlar arası rastgeledeğişkenliğin kümülatif maruziyeti ve etkililik veya güvenliliği etkilemesi beklenmemektedir.

Dağılım:

Hastalarda dasatinibin görünür dağılım hacmi yüksek olup (2,505 L), varyasyon katsayısı (%CV %93), tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak dağıldığını gösterir.

In vitro

deneyimlere göre, dasatinib klinik olarak önemli konsantrasyonlarda plazma proteinlerineyaklaşık %96 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Dasatinib insanlarda, metabolitlerin oluşumunda görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg ݹ⁴CJ işaretli dasatinib. .uygulanan sağlıklı gönüllülerde plazmada

^ Bu bel^, güvemi eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.r

aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenen farmakolojisinde majör bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir.CYP3A4 dasatinibin metabolizmasından sorumlu majör enzimdir.

Eliminasyon:

Dasatinibin ortalama terminal yarı ömrü 3 ila 5 saat arasındadır. Ortalama aparent oral klirens 363,8 L/saattir (%81,3 CV).

Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [¹⁴C] işaretli dasatinib verilmesini takiben, dozun yaklaşık %89'u 10 gün içinde atılmış,radyoaktivitenin %4'ü idrarda ve %85'i feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçestekideğişmemiş dasatinib oranları sırasıyla dozun %0,1'i ve %19'u olmuş, dozun kalanı isemetabolit olmuştur.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Farmakokinetiği yaklaşık olarak doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Dasatinib ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının>1,5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin böbrekklerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde birazalma beklenmez.

Dasatinib ve metabolitleri böbreklerden minimal düzeyde atılmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin dasatinibin tek-doz farmakokinetiği üzerine etkileri, 50 mg uygulanan orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan 8 hastada ve 20 mg uygulanan şiddetlikaraciğer yetmezliği olan 5 hastada, 70 mg uygulanan eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerlekarşılaştırılarak değerlendirilmişir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalar normalkaraciğer fonksiyonu olanlarla karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmışortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %47 ve %8 oranında azalmıştır. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalar normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler ile karşılaştırıldığındadasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %43 ve%28 oranında azalmıştır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Pediyatrik popülasyon

Dasatinib farmakokinetiği lösemi veya solid tümörleri olan 104 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir (tablet formülasyonu alan 72 ve oral süspansiyon hazırlamak için tozformülasyonu alan 32).

Bu belge

Belge Do

Yapılan bir pediyatrik farmakokinetik çalışmada, doza göre normalize edilen dasatinib maruziyeti (Cavg, Cmin ve Cmaks) kronik faz KML'li 21 hasta ve Ph+ ALL'li 16 hasta arasındabenzer olmuştur.

Dasatinib tablet formülasyonunun farmakokinetiği, tekrarlayan veya dirençli lösemili veya solid tümörleri olan 72 pediyatrik hastada günde bir defa 60 ila 120 mg/m² ve günde iki defa50 ila 110 mg/m² arasında değişen oral dozlarda değerlendirilmiştir. Veriler iki çalışmadabirleştirilmiştir ve dasatinibin hızla emildiğini göstermiştir. Ortalama Tmaks 0,5 ve 6 saatarasında gözlenirken ortalama yarı ömür tüm doz ve yaş gruplarında 2 ila 5 saat arasındabulunmuştur. Dasatinibin FK profili, pediyatrik hastalarda maruziyette dozla ilişkili artışlabirlikte dozla orantılı olmuştur. Çocuklar ve adölesanlar arasında dasatinib FK profiliaçısından anlamlı bir fark görülmemiştir. Doza göre normalleştirilmiş dasatinib Cmaks, EAA(0-T) ve EAA (INF) parametrelerine ait geometrik ortalamaların farklı doz düzeylerindeçocuklar ve adölesanlar arasında benzer olduğu bulunmuştur. Bir PFK modele dayalısimülasyon, Bölüm 4.2'de tablet için önerilen vücut ağırlığına dayalı dozlamın, 60 mg/m²tablet formülasyonu ile benzer bir maruziyet sağlayacağını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir dizi ve farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve tavşanlarda yapılan

in vivoin vitro

çalışmada değerlendirilmiştir.

Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinaltoksisite dozu sınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ve hafif düşüşlerekemik iliğindeki değişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük birinsidans ile görülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timustalenfoid azalması ve lenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir.Tedavinin kesilmesini takiben gastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdekideğişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.

9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikleri gözlenmiştir. Maymunlarda > 15 mg/kg akut tek dozun uygulandığı biroral çalışmada kütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlardatekrarlanan dozların uygulandığı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombositagregasyonunu

in vitroin vivo

olarak uzatmıştır.Ancak spontan kanama görülmemiştir.

hERG ve Purkinje lif tayinleri;

in vitroin vivo

tek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgasıformunda bir değişiklik görülmemiştir.

hücrelerinde

in vitro

klastojenik etki göstermiştir.

Sıçan fertilitesi ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel bir çalışmada dasatinib erkek veya dişilerin fertilitesini etkilememiştir ancak insanlardaki klinikte kullanılan dozseviyelerinde embriyoletaliteyi indüklemiştir. Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinibbenzer şekilde, sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem detavşanlarda fetüsün iskeletinde farklılıklar ile birlikte olan embriyoletaliteyi indüklemiştir. Buetkiler maternel toksisiteye yol açmayan dozlarda ortaya çıkmıştır; bu da dasatinibinimplantasyondan organojenezin tamamlanmasına kadar geçen sürede selektif reprodüktiftoksik madde olduğunu göstermektedir.

Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fibroblastlarındayürütülen bir

in vitroinvivo

olarak non-fototoksik olarak değerlendirilmiştir.

İki yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, sıçanlara günlük 0,3, 1 ve 3 mg/kg dozlarında oral dasatinib uygulanmıştır. En yüksek doz genellikle günlük 100 mg ila 140 mg arasında değişenönerilen başlangıç dozunda insanlarda gözlenen maruziyetle eşdeğer bir plazma maruziyet(EAA) düzeyi ile sonuçlanmıştır. Yüksek doz uygulanan dişilerde uterus ve rahimde skuamözhücreli karsinomalar ve papillomaların birleşik insidansında ve düşük doz uygulananerkeklerde prostat adenomalarının insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışkaydedilmiştir. Sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlariçin önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz tip 101 Mikrokristalin selüloz tip 102Hidroksipropil selüloz tip EKroskarmeloz sodyum tip AMagnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromeloz

Titanyum dioksit (E171)

Triasetin

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf Ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 veya 60 film kaplı tablet içeren çocukların açamayacağı polipropilen kapaklı yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe.

Her bir HDPE şişesine bir desikan (1 g) kutusu yerleştirilir.

Her kartonda bir şişe vardır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DASIKAM® tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarını engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletlerezilir veya kırılırsa, sağlık profesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenlerigiymelidirler.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ:

Teva İlaçları San. ve Tic. AŞ.

Ümraniye/ İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/138

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.04.2023 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ