Fampyra 10 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FAMPYRA 10 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde :

Her bir uzatılmış salımlı tablet 10 mg fampiridin içerir.

Yardımcı maddeler :

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Kırık beyaz renkli, film kaplı, oval bikonveks 13x8 mm düz kenarlı, bir tarafında A10 baskılı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FAMPYRA, yürüme güçlüğü yaşayan yetişkin Multipl Skleroz hastalarında yürümenin iyileştirilmesi için endikedir (EDSS 4-7).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Fampiridin tedavisi, MS konusunda uzman hekimlerin reçetesi ve gözetimi altında gerçekleştirilmek üzere sınırlandırılmıştır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, 12 saat arayla günde iki defa (bir tablet sabah ve bir tablet akşam olmak üzere)

alınan 10 mg'lık tek tablet şeklindedir. Fampiridin önerilenden daha sık veya daha yüksek

dozda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Tabletler aç karnına alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Unutulan doz

Her zaman olağan doz rejimi takip edilmelidir. Bir doz atlanırsa çift doz alınmamalıdır.

FAMPYRA tedavisinin başlatılması ve değerlendirilmesi:

• Klinik faydanın sağlanıp sağlanmadığı genellikle FAMPYRA tedavisine başlandıktansonraki iki ila dört hafta içinde tespit edildiği için başlangıç reçetesi iki ila dört hafta ilesınırlandırılmalıdır.

• İki ila dört hafta içindeki gelişimin değerlendirilmesi için yürüme yeteneği^{değerlendirmesi, örneğ}^ ı^Za^n^iı²⁵k^Ad^^YüJ'üffle„^T§st^{i (T25FW)} y^{a da On İki Maddeli}

Belge Do

Multipl Skleroz Yürüme Skalası (MSWS-12) önerilmektedir. Herhangi bir iyileşme gözlenmezse tedavi sonlandırılmalıdır.

• Hasta tarafından fayda görüldüğü bildirilmemişse bu tıbbi ürünün kullanımı sonlandırılmalıdır.

FAMPYRA tedavisinin yeniden değerlendirilmesi:

Yürüme yeteneğinde bir gerileme gözlenirse, hekim tarafından fampiridinin yararı yeniden değerlendirilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (yukarıda belirtilen “FAMPYRAtedavisinin başlatılması ve değerlendirilmesi” bölümüne bakınız). Yeniden değerlendirme, butıbbi ürünün kesilmesini ve yürüme yeteneği değerlendirmesinin yapılmasını içermelidir.Hastanın yürümesinde daha fazla iyileşme görülmemesi halinde fampiridin kullanımısonlandırılmalıdır.

Uygulama şekli:

FAMPYRA ağızdan kullanım içindir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli, eritilmemeli, emilmemeli ve çiğnenmemelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Fampiridin, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi<50 mL/dk) hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmadığı düşünülmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arasındaki çocuklarda bu tıbbi ürünün güvenlilik ve etkililiği bildirilmemiştir. Bukonuda hiçbir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu tıbbi ürün ile tedaviye başlamadan önce yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir. Herhangi bir böbrek fonksiyonunun bozukluğunu tespit etmek için böbrekfonksiyonlarının izlenmesi yaşlılarda önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Fampiridine ya da bölüm 6.1 de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık bulunması

• Fampiridin (4-aminopiridin) içeren başka bir ilaçla eş zamanlı tedavi

• Nöbet geçmişi olan veya nöbet geçirmekte olan hastalar

• Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi < 50 mL/dk) hastalar

• FAMPYRA'nın Organik Katyon Taşıyıcı 2 (OCT2) inhibitörü (simetidin gibi) ilaçlar ilebirlikte kullanımı.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nöbet riski

FAMPYRA tedavisi nöbet riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün, nöbet geçirme eşiğini düşürebilen herhangi bir faktörün varlığında dikkatli uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında nöbet geçiren hastalarda fampiridinin kullanımı sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Fampiridin değişikliğe uğramadan, çoğunlukla böbrekler tarafından atılmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, artmış yan etkilerle özellikle nörolojik etkilerle ilişkilendirilenyüksek plazma konsantrasyonu gözlenmiştir. Tedaviye başlamadan önce böbrekfonksiyonunun belirlenmesi ve tedavi boyunca düzenli izlenmesi bütün hastalarda (özellikleböbrek fonksiyonunda azalma olabilen yaşlı hastalarda) önerilmektedir. Kreatinin klirensiCockroft-Gault formülü kullanılarak hesaplanabilmektedir.

FAMPYRA, karvedilol, propranolol ve metformin gibi OCT2 substratı olan ilaçları kullanan ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalara reçetelendirildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Hipersensitivite reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyimlerde, vakaların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında meydana gelen ciddi hipersensitivite reaksiyonları (anaflaktik reaksiyon dahil) bildirilmiştir. Alerjik reaksiyonöyküsü olan hastalara özel uyarı yapılmalıdır. Eğer anaflaktik bir reaksiyon veya ciddi biralerjik reaksiyon meydana gelirse bu tıbbi ürünün kullanımı sonlandırılmalı ve yenidenbaşlanmamalıdır.

Diğer uyarılar ve önlemler

Fampiridin, ritim bozukluğu ve sinoatrial veya atrioventriküler iletim bozukluğunun kardiyovasküler semptomları (bu belirtiler aşırı doz alındığında görülmektedir) olan hastalardadikkatli uygulanmalıdır. Bu hastalarda güvenlilik bilgisi sınırlıdır.

Fampiridin ile görülen artan baş dönmesi ve denge bozukluğu insidansı, düşme riskinin artmasıyla sonuçlanabilir. Bu nedenle, hastalar gerektiğinde yürüme desteği kullanmalıdır.Klinik çalışmalarda düşük beyaz kan hücre sayısı, plasebo grubundaki hastaların %1,9'undagörülmesine karşın FAMPYRA kullanan hastaların %2,1'inde görülmüştür. Enfeksiyonlarklinik çalışmalarda görülmüştür (Bkz. bölüm 4.8) ve enfeksiyon oranındaki artış ve immüncevap bozukluğu dışlanamaz.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Fampiridin (4-aminopiridin) içeren diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Fampiridinin yaklaşık %60'lık kısmı aktif renal sekresyon ile öncelikli olarak böbrekler üzerinden atılmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). OCT2, fampiridinin aktif sekresyonundan sorumlutaşıyıcıdır. Bu nedenle, fampiridinin OCT2 inhibitörü olan ilaçlarla (örneğin simetidin) birliktekullanımı kontrendikedir (Bkz., Bölüm- 43) ve fampiridinin, OCT2 substratı ilaçlarla (örneğin

^ Bubelge, güvenli elektfoniK imzaûhımzalanmı^ır. *\

karvedilol, propranolol ve metformin) birlikte kullanımına dikkat edilmelidir.

İnterferon:

Fampiridin interferon-beta ile birlikte kullanılmış ve herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Baklofen:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Fampiridinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Hamile kadınlarda fampiridinin kullanımı hakkında sınırlı miktarda veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla önlem olarak gebelikte fampiridin kullanımındankaçınılması önerilmektedir.

Laktasyon dönemi:

Fampridinin insan ya da hayvan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. FAMPYRA emzirme döneminde önerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda fertilite üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FAMPYRA sersemliğe neden olabileceği için, araç veya makine kullanımı üzerinde orta düzeyde etki göstermektedir. (Bkz. Bölüm 4.8) Bu nedenle dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

FAMPYRA'nın güvenliliği, randomize edilmiş kontrollü klinik çalışmalarda, uzun süreli açık çalışmalarda ve pazarlama sonrası düzenlemelerde değerlendirilmiştir.

Tanımlanan advers reaksiyonlar; çoğunlukla nörolojiktir ve nöbet, insomnia, anksiyete, denge bozukluğu, sersemlik, parestezi, tremor, baş ağrısı ve asteniyi içermektedir. Bu etkilerfampiridinin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur. Önerilen dozda fampiridin verilen Multipl

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Skleroz hastalarında gerçekleştirilen plasebo kontrollü deneylerde en sık karşılaşılan yan etki idrar yolu enfeksiyonlarıdır (hastaların yaklaşık %12'sinde).

Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve mutlak görülme sıklığına göre belirtilmiştir. Görülme sıklıkları şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamamaktadır).

Her görülme sıklığı grubunda advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Tablo-1: Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

MedDRA Sistem Organ Sınıflandırması (SOC) Advers reaksiyon Görülme sıklığı kategorisi Enfeksiyonlar ve İdrar yolu enfeksiyonu1 Çok yaygın enfestasyonlar İnfluenza1 Yaygın Nazofarenjit1 Yaygın Viral enfeksiyon1 Yaygın Bağışıklık sistemi Anafilaksi Yaygın olmayan hastalıkları Anjiyoödem Yaygın olmayan Hipersensitivite Yaygın olmayan Psikiyatrik hastalıklar İnsomnia Yaygın Anksiyete Yaygın Sinir sistemi hastalıkları Sersemlik Yaygın Baş ağrısı Yaygın Denge bozukluğu Yaygın Vertigo Yaygın Parestezi Yaygın Tremor Yaygın Nöbet2 Yaygın olmayan Trigeminal nevralji^ Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar Palpitasyon Yaygın Taşikardi Yaygın olmayan Vasküler hastalıklar Hipotansiyon4 Yaygın olmayan Solunum, göğüs Dispne Yaygın bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Faringolaringeal ağrı Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Yaygın Kusma Yaygın Konstipasyon Yaygın Dispepsi Yaygın

Deri ve deri altı doku	Döküntü	Yaygın olmayan
hastalıkları	Ürtiker	Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemikhastalıkları	Sırt ağrısı	Yaygın
Genel bozukluklar ve	Asteni	Yaygın
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Göğüs rahatsızlığı 4	Yaygın olmayan

¹ Bkz. Bölüm 4.4

² Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4

^ Hem

de novo

semptomları hem de mevcut trigeminal nevraljinin alevlenmesini içerir.

⁴ Bu semptomlar, aşırı duyarlılık bağlamında gözlenmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Hipersensitivite

Pazarlama sonrası deneyimlerde, aşağıda yer alan bulgulardan biri veya birkaçıyla birlikte hipersensitivite reaksiyonları (anafilaksi dahil) bildirilmiştir; dispne, göğüs rahatsızlığı,hipotansiyon, anjioödem, döküntü ve ürtiker. Hipersensitivite reaksiyonları hakkında daha fazlabilgi için lütfen bölüm 4.3 ve 4.4'e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Fampiridinin doz aşımına bağlı akut semptomları, merkezi sinir sistemi eksitasyonu ile uyumludur ve konfüzyon, ürkeklik, diaforez, nöbet ve amnezi semptomlarını içermektedir.Yüksek 4-aminopiridin dozlarında merkezi sinir sistemi advers reaksiyonları arasında başdönmesi, konfüzyon, nöbetler, status epileptikus, istemsiz ve koreoatetoid hareketler yer alır.Yüksek doz verilmesi halinde görülen diğer yan etkiler arasında, kardiyak aritmiler (örneğin,supraventriküler taşikardi ve bradikardi) ve olası QT uzamasının bir sonucu olarak gelişenventriküler taşikardi yer almaktadır. Ayrıca hipertansiyon vakaları da bildirilmiştir.

Tedavi

Aşırı doz almış hastalara destek tedaviler uygulanmalıdır. Tekrarlayan nöbet durumunda hastalara benzodiazepin, fenitoin veya uygun başka bir akut nöbet önleyici tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer sinir sistemi ilaçları

ATC kodu: N07XX07

Farmakodinamik etkiler

FAMPYRA bir potasyum kanal blokörüdür. Fampiridin potasyum kanallarım bloke ederek iyon akımının bu kanallardan sızmasını azaltmaktadır ve bu sayede repolarizasyonuzamaktadır. Böylece demiyelinize aksonlarda aksiyon potansiyeli oluşumunu ve nörolojikfonksiyonları iyileştirmektedir. Aksiyon potansiyeli oluşumunu arttırarak, merkezi sinirsisteminde daha fazla uyarımın oluşmasını sağlayabildiği tahmin edilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Üç adet faz III, randomize edilmiş, çift körlü, plasebo kontrollü doğrulama çalışması (MS-F203 ve MS-F204 ve 218MS305) gerçekleştirilmiştir. Yanıt verenlerin oranı, eş zamanlı kullanılanimmünomodülatör tedaviden (interferonlar, glatiramer asetat, fingolimod ve natalizumab dahil)bağımsızdır. FAMPYRA dozu günde iki kez 10 mg'dır (BID).

Çalışla MS-F203 ve MS-F204

Çalışma MS-F203 ve MS-F204'te primer sonlanım noktası Zamanlı 25 Adım Yürüme Testi (T25FW) ile ölçülen yürüme hızına yanıtlı hasta oranıdır. Yanıt veren hasta, tedavi dışı beşziyaretin maksimum değeri kıyaslanarak çift kör çalışma dönemindeki olası dört ziyaretten enaz üçünde tutarlı bir şekilde daha yüksek yürüme hızı sergileyen hasta olarak tanımlanmıştır.

Plaseboyla karşılaştırıldığında FAMPYRA ile tedavi edilen hastaların daha büyük kısmı yanıt veren hasta grubunda yer almıştır (MS-F203: % 34,8'e karşılık % 8,3, p<0,001; MS-F204: %42,9'a karşılık % 9,3, p<0,001).

FAMPYRA tedavisine yanıt veren hastaların yürüme hızında ortalama olarak plaseboya göre % 26,3'e karşılık % 5,3 oranında (p<0,001) (MS-F203) ve % 25,3'e karşılık % 7,8 oranında(p<0,001) (MS-F204) iyileşme yaşanmıştır. Yaşanan iyileşme tedaviye başlandıktan sonra hızlı(birkaç hafta içinde) biçimde görülmüştür.

12-maddeli Multipl Skleroz Yürüme Skalası ile ölçülen yürümede istatistiksel ve klinik açıdan anlamlı gelişme kaydedilmiştir.

ÇALIŞMA * MS-F203 MS-F204 Plasebo FAMPYRA BID 10 mg Plasebo FAMPYRA BID 10 mg Katılımcı sayısı j belge, gü7^^ l i elektrot ik imza il^^falanmıştır. 118 119

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tutarlı iyileşme %8,3 % 34,8 %9,3 % 42,9 Fark % 26,5 % 33,5 GA%95 % 17,6 , % 35,4 % 23,2, % 43,9 P değeri <0,001 <0,001 >%20 iyileşme % 11,1 % 31,7 % 15,3 % 34,5 Fark % 20,6 % 19,2 GA %95 %11,1, %30,1 % 8,5, % 29,9 P değeri <0,001 <0,001 Yürüme hızı Adım/saniye Adım/sn. Adım/sn. Adım/sn. Adım/sn. Başlangıç noktası 2,04 2,02 2,21 2,12 Sonlanım noktası 2,15 2,32 2,39 2,43 Değişim miktarı 0,11 0,30 0,18 0,31 Fark 0,19 0,12 p-değeri 0,010 0,038 % olarak Ortalama Değişim 5,24 13,88 7,74 14,36 Fark 8,65 6,62 p-değeri <0,001 0,007 MSWS-12-puanlı (ortalama, sem) (MultiplSkleroz Yürüme Ölçeği) Başlangıç noktası 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) 67,03 (1,90) 73,81 (1,87) Ortalama değişim -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) 0,87 (1,22) -2,77 (1,20) Fark 2,83 3,65 p-değeri 0,084 0,021 LEMMT (ortalama, sem) (Alt Ekstremite ManuelKas Testi) Başlangıç noktası 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 4,01 (0,054) 3,95 (0,053) Ortalama değişim 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024) Fark 0,08 0,05 p-değeri 0,003 0,106 Ashworth Skoru (Kas spastisitesi için bir test) Başlangıç noktası 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) 0,79 (0,058) 0,87 (0,057) Ortalama değişim -0,09 (0,037) -0,18 (0,022) -0,07(0,033) -0,17 (0,032) Fark 0,10 0,10 p-değeri 0,021 0,015

BID = Günde 2 defa

Çalışma 218MS305

Çalışma 218MS305, multipl sklerozlu ve yürüme güçlüğü yaşan 636 denekte yürütülmüştür. Çift kör tedavinin süresi, 2 hafta tedavi sonrası takip ile birlikte 24 haftadır. Primer sonlanımnoktası, 24 haftada temel MSWS-12 skorundan ortalama >8 puan iyileşme gösteren hastalarınoranı olarak ölçülen, yürüme yeteneğindeki gelişmeydi. Bu çalışmada, istatistiksel anlamdaönemli bir tedavi farkı bulunmaktadır; plasebo kontrollü hastalara kıyasla, FAMPYRA iletedavi edilen hastaların daha büyük bir kısmının yürüme yeteneğinde iyileşme göstermiştir(1.38 Rölatif risk (%95 GA:[1.06, 1.70])). İyileşme genellikle tedavi başladıktan sonra 2 ila 4hafta içinde görülür ve tedavi kesildikten sonra 2 hafta içinde ortadan kalkar.

Fampiridin ile tedavi edilen hastalar, statik ve dinamik denge ve fiziksel hareketliliğin bir ölçütü olan Zamanlı Kalk ve Yürü (TUG) testinde istatistiksel olarak önemli bir iyileşmegöstermişlerdir. İkincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla fampiridinile tedavi edilenhastaların daha büyük bir kısmı 24 haftalık bir periyotta temel TUG hızından >%15 iyileşmegöstermiştir. Berg Denge Ölçeği'ndeki fark (BBS; statik dengenin bir ölçütü), istatistikselolarak önemli değildir.

Ayrıca, FAMPYRA ile tedavi edilen hastalar Multipl Skleroz Etki Ölçeği (MSIS-29) fiziksel skorunda plaseboya kıyasla başlangıçtan istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir(LSM farkı -3.31, p<0.001).

Tablo 3: Çalışma 218MS305

24 hafta Placebo N=318* FAMPYRA 10 mg BID N=315* Fark (%95 GA)p- değeri Başlangıç MSWS skorundan %34 %43 Risk farkı: %10.4 ortalama > 8 puan iyileşme (%3; %17.8) gösteren hastaların oranı 0.006 MSWS-12 skoru LSM: -4.14 Başlangıç 65.4 63.6 (-6.22; -2.06) Başlangıç noktasından itibaren -2.59 -6.73 <0.001 görülen iyileşme TUG %35 %43 Risk farkı: %9.2 TUG hızında ortalama > %15 (%0.9; %17.5) iyileşme gösteren hastaların oranı 0.03 TUG LSM: -1.36 Başlangıç 27.1 24.9 (-2.85; 0.12) Başlangıç noktasından itibaren -1.94 -3.3 0.07 görülen iyileşme (sn) MSIS-29 fiziksel skor 55.3 52.4 LSM: -3.31 Başlangıç -4.68 -8.0 (-5.13; -1.50) Başlangıç noktasından itibaren <0.001 görülen iyileşme

BBS skoru LSM: 0.41 Başlangıç 40.2 40.6 (-0.13; 0.95) Başlangıç noktasından itibaren 1.34 1.75 0.141 görülen iyileşme

*Tedavi amaçlı popülasyon = 633; LSM= En küçük kareler ortalaması, BID = Günde iki defa

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik popülasyonların tüm alt gruplarındaki yürüme zorluğu çeken Multipl Skleroz vakalarının FAMPYRA ile tedavisine ilişkin çalışma sonuçlarının sunulmazorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik hastalarda kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. bölüm4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral olarak uygulanan fampiridin, gastrointestinal sistemden hızlıca ve tamamen emilir. Fampiridin dar bir terapötik indekse sahiptir. FAMPYRA uzatılmış salımlı tabletlerin mutlakbiyoyararlanımı değerlendirilmemiştir. Ancak, bağıl biyoyararlanımı (sulu bir oral solüsyonlakarşılaştırıldığında) %95'tir. FAMPYRA uzatılmış salımlı tablet, emilim derecesi üzerindeherhangi bir etki olmaksızın, daha düşük pik konsantrasyonuna daha yavaş yükselerekfampiridinin emiliminde bir gecikme göstermektedir.

FAMPYRA uzatılmış-salımlı tabletler yiyecekler ile birlikte alındığında fampiridinin plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi (EAA0-®) altında kalan alandaki azalma yaklaşık %2-7'dir (10mg'lık doz). EAA değerindeki bu küçük azalmanın terapötik etkinlik üzerinde herhangi birazalmaya neden olması beklenmemektedir. Ancak, Cmaks değerinde %15-23 oranında bir artışgözlenir. Cmaks ve doza bağlı advers reaksiyonlar arasında açık bir ilişki bulunduğu içinFAMPYRA'nın aç karnına alınması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Fampiridin kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçen yağda çözünen bir etkin maddedir. Fampiridinin plazma proteinlerine bağlanma oranı çok düşüktür (bağlanmış olan kısım insanplazmasında %3-7 arasındadır). Fampiridinin dağılım hacmi yaklaşık 2,6 L/kg'dır. Fampiridinbir P-glikoprotein substratı değildir.

Biyotransformasyon:

Fampiridin insanlarda 3-hidroksi-4-aminopiridine oksidasyonu ve 3-hidroksi-4-aminopiridin sülfata konjugasyonu ile metabolize olmaktadır.

İn vitro

ortamda fampiridin metabolitlerininseçilmiş potasyum kanallarına karşı herhangi bir farmakolojik aktivitesi bulunmamıştır.

Fampiridinin insan karaciğer mikrozomları tarafından 3-hidroksi-4-aminopiridine 3-hidroksilasyonunun Sitokrom P450 2E1 (CYP2E1) tarafından katalizlendiği görülmüştür.

10 mg tablet için ölçülen ortalama plazma fampiridin konsantrasyonunun yaklaşık 100 katına karşılık gelen 30 pM'de fampiridin tarafından CYP2E1'in doğrudan inhibisyonunungerçekleştiğine (yaklaşık %â2İih^isyiQn)tjiişkin£hulgularnm@vcuttur.

Belge Do

Kültürü yapılmış insan hepatositlerinin fampiridin ile tedavisi, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ya da CYP3A4/5 enzim aktivitelerinin indüksiyonunda hiç etkigöstermemiştir ya da çok az etki göstermiştir.

Eliminasyon:

Fampiridinin eliminasyonu öncelikli olarak böbreklerden yapılmaktadır ve 24 saat içinde ana etkin maddenin yaklaşık %90'ı idrarla atılmaktadır. Renal klirens (CLR 370 mL/dk), kombineedilmiş glomerüler filtrasyon ve renal OCT2 taşıyıcısı tarafından gerçekleştirilen aktifekskresyon nedeniyle glomerüler filtrasyon hızından oldukça yüksektir. Fekal atılan kısım,uygulanan dozun %1'inden daha azına karşılık gelmektedir.

Böbrek fonksiyonları tam olan hastalarda, önerilen dozda alındığında fampiridin akümülasyonu olduğuna dair klinik bir kanıt yoktur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda akümülasyon,yetmezlik derecesiyle ilişkili olarak meydana gelmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Fampiridin yaklaşık 6 saatlik terminal eliminasyon yarı ömrüne sahip lineer (doz orantılı) farmakokinetiklerle karakterize edilmektedir. Cmaks -daha küçük oranda olmak üzere- ve EAAdozla orantılı olarak artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon:

Fampiridin değişikliğe uğramaksızın öncelikli olarak böbrek yoluyla atılır ve kreatinin klerensinin yaşla birlikte azalması nedeniyle yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının izlenmesiönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonla ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Fampiridin, öncelikli olarak böbrek yoluyla değişmemiş etkin madde olarak atılır ve bu nedenle böbrek fonksiyonlarında bozulma olabilecek hastalarda böbrek fonksiyonlarının kontroledilmesi gerekmektedir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normalolan hastalarda ulaşılan konsantrasyona göre yaklaşık 1,7 ile 1,9 kat daha fazla fampiridinkonsantrasyonu olması beklenebilir. FAMPYRA, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fampiridinin çeşitli hayvan türleri üzerinde oral yinelenen doz toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Oral olarak kullanılan fampiridine başlangıçta hızlı bir şekilde, daha çok doz alımını takip eden 2 saat içerisinde meydana gelen, advers yanıt alınmıştır. Yüksek tek dozlar veya yinelenendüşük dozlar alındıktan sonra çalışılan tüm türlerde titreme, konvülsiyonlar, ataksi, dispne,

, , Bu,belge, güvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır. ,,,,

Belge Doiei^d6 ı^di^tasyfflw^ftl^siil^,zanâr^fe^f^s ç^k^geslunumi :^hız^n4a.affişe .ve.tra5|rk-ttü^kürü^k

salgılanması da dahil olmak üzere benzer klinik belirtiler gözlenmiştir. Ayrıca, yürüme bozukluları ve hipereksitabilite de gözlenmiştir. Bu klinik belirtiler beklenmeyen belirtilerdeğildir ve fampiridinin aşırı farmakolojik etkisini temsil etmektedir. Buna ek olarak, fatalüriner sistem tıkanıklıklarına ilişkin tek vaka sıçanlarda gözlenmiştir. Bu bulguların klinikönemi açıklığa kavuşturulmaya çalışılmaktadır ancak bu bulguların fampiridin tedavisi ilenedensel ilişkisi göz ardı edilmemelidir.

Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan reprodüksiyon toksisite çalışmalarında maternal toksik dozlarda, fetüs ve yavruların kilosunda ve canlılığında azalma görülmüştür. Yine demalformasyon riskinde herhangi bir artış ya da fertilite üstünde advers etkiler görülmemiştir.

İn vitrovivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Hipromelloz Mikrokristalin selülozSilika, susuz kolloidalMagnezyum stearat

Film kaplaması:

Hipromelloz

Titanyum dioksit (E-171)

Polietilen glikol 400

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında saklayınız.

Tabletleri nemden ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

FAMPYRA blister ambalajlarda tedarik edilir.

Aluminyum/ alüminyum (oPA/Alu/HDPE/PE+CaO nem çekici/Alu/PE) her blister 14 tablet içermektedir.

-28 tabletlik (14 tabletlik 2 blister) ambalajda veya

-56 tabletlik (14 tabletlik 4 blister) ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN ILAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. VE TIC. AŞ.

Mustafa Kemal Mah., 2119. Sok., No:3, D:2-3, 06520, Çankaya/Ankara 0 312 219 62 190 312 219 60 10

8. RUHSAT NUMARASI

2016/638

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 09.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 04.10.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

-/--/-