Semptomlar

FAMPRIMES'in doz aşımına bağlı akut semptomları, merkezi sinir sistemi eksitasyonu ile uyumludur ve konfüzyon, ürkeklik, diaforez, nöbet ve amnezi semptomlarını içermektedir.

4-aminopiridinin yüksek dozlarında merkezi sinir sistemi yan etkileri, konfüzyon, nöbet, status epileptikus, istemsiz koreoatetoid hareketleri içermektedir. Yüksek doz verilmesi halindegörülen dğer yan etkiler arasında, kardiyak aritmiler (örneğin, supraventriküler taşikardi vebradikardi) ve olası QT uzamasının bir sonucu olarak gelişen ventriküler taşikardi yeralmaktadır. Ayrıca hipertansiyon vakaları da bildirilmiştir.

Tedavi

Aşırı doz almış hastalara destek tedaviler uygulanmalıdır. Tekrarlayan nöbet durumunda hastalara benzodiazepin, fenitoin veya uygun başka bir akut nöbet önleyici tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer sinir sistemi ilaçları ATC kodu: N07XX07.

Farmakodinamik etkiler

FAMPRIMES bir potasyum kanal blokörüdür. FAMPRIMES potasyum kanallarını bloke ederek iyon akımının bu kanallardan sızmasını azaltmaktadır ve bu sayede repolarizasyonuzamaktadır. Böylece demiyelinize aksonlarda aksiyon potansiyeli oluşumunu ve nörolojikfonksiyonları iyileştirmektedir. Aksiyon potansiyeli oluşumunu arttırarak, merkezi sinirsisteminde daha fazla uyarımın oluşmasını sağlayabildiği tahmin edilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Üç adet faz III, randomize edilmiş, çift körlü, plasebo kontrollü doğrulama çalışması (MS-F203 ve MS-F204 ve 218MS305) gerçekleştirilmiştir. Yanıt verenlerin oranı, eş zamanlı kullanılanimmünomodülatör tedaviden (interferonlar, glatiramer asetat, fingolimod ve natalizumab dahil)bağımsızdır. Fampiridin dozu günde iki kez 10 mg'dır.

Çalışma MS-F203 ve MS-F204

Çalışma MS-F203 ve MS-F204'te primer sonlanım noktası Zamanlı 25 Adım Yürüme Testi (T25FW) ile ölçülen yürüme hızına yanıtlı hasta oranıdır. Yanıt veren hasta, tedavi dışı beşziyaretin maksimum değeri kıyaslanarak çift kör çalışma dönemindeki olası dört ziyaretten enaz üçünde tutarlı bir şekilde daha yüksek yürüme hızı sergileyen hasta olarak tanımlanmıştır.Plaseboyla karşılaştırıldığında fampiridin ile tedavi edilen hastaların daha büyük kısmı yanıtveren hasta grubunda yer almıştır (MS-F203: %34,8'e karşılık %8,3, p<0,001; MS-F204:%42,9'a karşılık %9,3, p<0,001).

Fampiridin tedavisine yanıt veren hastaların yürüme hızında ortalama olarak plaseboya göre %26,3'e karşılık %5,3 oranında (p<0,001) (MS-F203) ve %25,3'e karşılık %7,8 oranında(p<0,001) (MS-F204) iyileşme yaşanmıştır. Yaşanan iyileşme fampiridin kullanmayabaşladıktan sonra hızlı (birkaç hafta içinde) biçimde görülmüştür.

12- maddeli Multipl Skleroz Yürüme Skalası ile ölçülen yürümede istatiksel ve klinik açıdan anlamlı gelişme kaydedilmiştir.

Tablo1: Çalışma MS-F203 ve MS-F204

Çalışma 218MS205

Çalışma 218MS305, multipl sklerozlu ve yürüme güçlüğü yaşanan 636 denekte yürütülmüştür. Çift kör tedavinin süresi, 2 hafta tedavi sonrası takiple birlikte 24 haftadır. Primer sonlanımnoktası, 24 haftada temel MSWS-12 skorundan ortalama > 8 puan iyileşme gösteren hastalarınoranı olarak ölçülen, yürüme yeteneğindeki gelişmeydi. Bu çalışmada, istatiksel anlamdaönemli bir tedavi farkı bulunmaktadır; plasebo kontrollü hastalara kıyasla, Fampiridin ile tedaviedilen hastaların daha büyük bir kısmının yürüme yeteneğinde iyileşme göstermiştir. (1,38Rölatif risk (%95 GA:[1,06, 1,7])). İyileşme genellikle tedavi başladıktan sonra 2 ila 4 haftaiçinde görülür ve tedavi kesildikten sonra 2 hafta içinde ortadan kalkar.

Fampiridin ile tedavi edilen hastalar, statik ve dinamik denge ve fiziksel hareketliliğin bir ölçütü olan Zamanlı Kalk ve Yürü (TUG) testinde istatistiksel olarak önemli bir iyileşmegöstermişlerdir. İkincil sonlanım noktası plaseboya kıyasla Fampiridin ile tedavi edilenhastaların daha büyük bir kısmı 24 haftalık bir periyotta temel TUG hızından > %15 iyileşmegöstermiştir. Berg Denge Ölçeği'ndeki fark (BBS; statik dengenin bir ölçütü), istatistikselolarak önemli değildir.

Ayrıca, Fampiridin ile tedavi edilen hastalar Multipl Skleroz Etki Ölçeği (MSIS-29) fiziksel skorunda plaseboya kıyasla başlangıçtan istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir(LSM farkı- 3,31, p < 0,001).

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik popülasyonların tüm alt gruplarındaki yürüme zorluğu çeken Multipl Skleroz vakalarının Fampiridin ile tedavisine ilişkin çalışma sonuçlarının sunulmazorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik hastalarda kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral olarak uygulanan fampiridin, gastrointestinal sistemden hızlıca ve tamamen emilir. Fampiridin dar bir terapötik indekse sahiptir. Fampiridin uzatılmış salımlı tabletlerin mutlakbiyoyararlanımı değerlendirilmemiştir. Ancak, bağıl biyoyararlanımı (sulu bir oral solüsyonlakarşılaştırıldığında) %95'tir. Fampiridin uzatılmış salımlı tablet, emilim derecesi üzerindeherhangi bir etki olmaksızın, daha düşük pik konsantrasyonuna daha yavaş yükselerekfampiridinin emiliminde bir gecikme göstermektedir.

Fampiridin tabletler yiyecekler ile birlikte alındığında fampiridinin plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi (EAA0-^) altında kalan alanındaki azalma yaklaşık %2-7'dir (10mg'lık doz). EAA değerindeki bu küçük azalmanın terapötik etkinlik üzerinde herhangi bir azalmaya nedenolması beklenmemektedir. Ancak, C maks değerinde %15-23 oranında bir artış gözlenir. C maksve doza bağlı advers reaksiyonlar arasında açık bir ilişki bulunduğu için Fampiridinin açkarnına alınması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Fampiridin kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçen yağda çözünen bir tıbbi üründür. Fampiridinin plazma proteinlerine bağlanma oranı çok düşüktür (bağlanmış olan kısım insanplazmasında %3-7 arasındadır). Fampiridinin dağılım hacmi yaklaşık 2,6 L/kg'dır.

Fampiridin bir P-glikoprotein substratı değildir.

Biyotransformasyon:

Fampiridin insanlarda 3-hidroksi-4-aminopiridine oksidasyonu ve 3-hidroksi-4-aminopiridin sülfata konjugasyonu ile metabolize olmaktadır.

İn vitro

Fampiridinin insan karaciğer mikrozomları tarafından 3-hidroksi-4-aminopiridine 3-hidroksilasyonunun Sitokrom P450 2E1 (CYP2E1) tarafından katalizlendiği görülmüştür.

10 mg tablet için ölçülen ortama plazma fampiridin konsantrasyonunun yaklaşık 100 katına karşılık gelen 30 pM'de fampiridin tarafından CYP2E1'in doğrudan inhibisyonunungerçekleştiğine (yaklaşık %12 inhibisyon) ilişkin bulgular mevcuttur.

Kültürü yapılmış insan hepatositerinin fampiridin ile tedavisi, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ya da CYP3A4/5 enzim aktivitelerinin inhibisyonunda hiç etkigöstermemiştir ya da çok az etki göstermiştir.

Eliminasyon:

Fampiridinin eliminasyonu öncelikli olarak böbreklerden yapılmaktadır ve 24 saat içinde ana tıbbi ürünün yaklaşık %90'ı idrarla atılmaktadır. Renal klirens (CLR 370 mL/dk), kombineedilmiş glomerüler filtrasyon ve renal OCT2 taşıyıcısı tarafından gerçekleştirilen aktifekskresyon nedeniyle glomerüler filtrasyon hızından oldukça yüksektir. Fekal atılan kısım,uygulanan dozun %1'inden daha azına karşılık gelmektedir.

Böbrek fonksiyonları tam olan hastalarda, önerilen dozda alındığında fampiridin akümülasyonu olduğuna dair klinik bir kanıt yoktur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda akümülasyon,yetmezlik derecesiyle ilişkili olarak meydana gelmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Fampiridin yaklaşık 6 saatlik terminal eliminasyon yarı ömrüne sahip lineer (doz orantılı) farmakokinetiklerle karakterize edilmektedir Cmaks -daha düşük oranda olmak üzere- ve EAAdozla orantılı olarak artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Fampiridin değişikliğe uğramaksızın öncelikli olarak böbrek yoluyla atılır ve kreatinin klerensinin yaşla birlikte azalması nedeniyle yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının izlenmesiönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonla ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Fampiridin, öncelikli olarak böbrek yoluyla değişmemiş tıbbi ürün olarak atılır ve bu nedenle böbrek fonksiyonlarında bozulma olabilecek hastalarda böbrek fonksiyonlarının kontroledilmesi gerekmektedir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normalolan hastalarda ulaşılan konsantrasyona göre yaklaşık 1,7 ile 1,9 kat daha fazla fampiridinkonsantrasyonu olması beklenebilir. Fampiridin, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fampiridinin çeşitli hayvan türleri üzerinde oral yinelenen doz toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Oral olarak kullanılan fampiridine başlangıçta hızlı bir şekilde, daha çok doz alımını takip eden 2 saat içerisinde meydana gelen, advers yanıt alınmıştır. Yüksek tek dozlar veya yinelenendüşük dozlar alındıktan sonra çalışılan tüm türlerde titreme, konvülsiyonlar, ataksi, dispne,pupillerde dilatasyon, halsizlik, anormal ses çıkışı, solunum hızında artış ve aşırı tükürüksalgılanması da dahil olmak üzere benzer klinik belirtiler gözlenmiştir. Ayrıca, yürümebozuklukları ve hipereksitabilite de gözlenmiştir. Bu klinik belirtiler beklenmeyen belirtilerdeğildir ve fampiridinin aşırı farmakolojik etkisini temsil etmektedir. Buna ek olarak, fatalüriner sistem tıkanıklıklarına ilişkin tek vaka sıçanlarda gözlenmiştir. Bu bulguların klinikönemi açıklığa kavuşturulmaya çalışılmaktadır ancak bu bulguların fampiridin tedavisi ilenedensel ilişkisi göz ardı edilmemelidir.

Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan reprodüksiyon toksisite çalışmalarında maternal toksik dozlarda, fetüs ve yavruların kilosunda ve canlılığında azalma görülmüştür. Yine demalformasyon riskinde herhangi bir artış ya da fertilite üstünde advers etkiler görülmemiştir.

İn vitrovivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat HipromelozKolloidal susuz silikaMagnezyum stearat

Film kaplaması:

Hidroksipropil metil selüloz/Hipromeloz Titanyum dioksitPolietilen glikol 400

6.2 Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3 Raf Ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

FAMPRIMES blister ambalajlarda tedarik edilir.

AL/PVC/PVDC veya desikanlı AL/PVC/PVDC blister ambalajlarda sunulmaktadır.

28 tabletlik veya 56 tabletlik ambalaj büyüklükleri bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ:

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/147

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.04.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ