0,56 mg (0,5 mg fingolimoda eşdeğer)

4.3.Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya ürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılıkİmmün yetmezlik sendromu

İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısından artmış risk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veya öncekitedaviden dolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil)

Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz)

Aktif maligniteler

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C)

Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), stabil olmayan anjina pektoris, inme/geçici iskemik atak (TIA), hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliğiveya New York Kalp Birliği (NYHA) sınıf III/IV kalp yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)Mobitz Tip II ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hasta sinüssendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı (Bkz. Bölüm 4.4)Başlangıçtaki QTc aralığının >500 milisaniye olduğu hastalar (Bkz. Bölüm 4.4)

Gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Sınıf Ia veya III anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren şiddetli kardiyak aritmisi olan

Bradiaritmi:

Tedaviye başlanması, kalp atım hızında geçici bir düşüş ile sonuçlanır ve ayrıca geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok ile ilgili izole bildirimler de dahil olmak üzere atrioventriküleriletim gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

İlk dozdan sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içinde başlar ve 6 saat içinde maksimum seviyededir. Bu doz sonrası etki izleyen günlerde, genellikle daha hafif düzeyde olmakla birliktedevam eder ve genellikle takip eden haftalarda hafifler. Devam eden uygulama ile birlikteortalama kalp atım hızı bir ay içinde tedavi başlangıcındaki değere doğru dönüş gösterir. Bununlabirlikte münferit hastalar ilk ayın sonu itibariyle başlangıçtaki kalp atım hızına dönmeyebilir.İletim anormalliklerinin tipik olarak geçici ve asemptomatik olduğu görülmüştür. Genellikletedavi gerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmişlerdir. Gerektiğinde, kalp atımhızında fingolimodun neden olduğu düşüş, atropin veya izoprenalinin parenteral dozları ile tersineçevrilebilir.

Tüm hastalarda, GLEDİS'in ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncı ölçümünü deiçerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyle izlenmelidir. Bu 6saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemi önerilmektedir. Gözlem süresininsonunda tüm hastaların elektrokardiyogramı çekilmelidir.

Hastalar 0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçtiklerinde, tedavi başlangıcı ile aynı önlemlerin alınması önerilmektedir.

İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir.

Hasta ilk doz gözlemi sırasında farmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece boyunca gözlenmeli ve ilk doz gözlemi ikinci GLEDİS dozunu aldıktan sonra da tekraredilmelidir.

Eğer ilk dozun uygulanmasından itibaren 6. saatte kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmamışolabileceğini düşündürür), kalp atım hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresiuzatılmalıdır.

Bunlara ek olarak, 6 saatten sonra kalp atım hızı yetişkin hastalarda <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da EKG yeni başlangıçlıikinci derece veya daha yüksek AV bloğu ya da > 500 milisaniye QTc aralığı gösterirse, uzatılmış

Belge ıiziflran(Qn)caz ıg©Qe(b©yuciElam))g®Rşafeleştirilımeli ve buılgulıaş kaybfflianakadaEidevamsettirilmeâ:idir.

Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun görülmesi de uzatılmış izleme (en az gece boyu izlem) yol açmalıdır.

Tedaviye ara verilme süresine ve fingolimod tedavisinin başlangıcından itibaren geçen zamana bağlı olarak, fingolimodun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindekietkiler yeniden görülebilir. Tedaviye ara verildiğinde, tedavi başlarken olduğu gibi yine aynışekilde ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Fingolimod ile tedavi edilen yetişkin hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokard iskemisi işaretve belirtileri olmadığından emin olmalıdır. Miyokard iskemisi şüphesi varsa bir kardiyoloğuntavsiyesi istenmelidir.

Ciddi ritim bozuklukları veya önemli bradikardi riski nedeniyle, sinoatrial kalp bloğu olan hastalarda semptomatik bradikardi öyküsü tekrarlayan senkop veya kardiyak arrest öyküsü olanhastalarda ya da önemli QT uzaması (QTc>470 milisaniye [yetişkin kadın], QTc>460 milisaniye[kız çocuk] veya >450 milisaniye [yetişkin erkek veya erkek çocuk]), kontrol edilemeyenhipertansiyonu veya şiddetli uyku apnesi olan hastalarda GLEDİS kullanılmamalıdır (ayrıca bkz.bölüm 4.3). Bu gibi hastalarda GLEDİS ile tedavi ancak beklenen faydalar potansiyel risklere ağırbastığı takdirde düşünülmelidir ve tedaviye başlanmadan önce en uygun izleme karar vermek içinbir kardiyoloğun tavsiyesi alınmalıdır. Tedavi başlangıcı için en az gece boyu uzatılmış izlemönerilir (ayrıca bkz. bölüm 4.5).

Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil veya diltiazem) ya da kalp atım hızını düşürme olasılığı olan diğer ilaçlar (örn., ivabradin, digoksin,antikolinesteratik ilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalardafingolimod ile deneyim sınırlıdır. Fingolimod tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızınınyavaşlamasına da neden olduğundan tedavi başlangıcı sırasında bu ilaçların eşzamanlı kullanımışiddetli bradikardiye veya kalp bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilaveetki nedeniyle, bu ilaçları kullanmakta olan hastalarda GLEDİS tedavisine başlanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.5.). Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel risklere ağır bastığındaGLEDİS tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedaviye başlamadan önce kalp atımhızını düşürme özelliği olmayan ilaçlara geçerken bir kardiyoloğun görüşü alınmalıdır. Eğer kalpatım hızını düşürücü tedavi kesilemiyorsa, bir kardiyoloğa danışılması, tedavi başlangıcı için enaz gece boyu süren uzatılmış gözlem önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5.).

Fingolimod, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia ve sınıfIII antiaritmik ilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1,25 veya 2,5 mg'lık çalışma

j , , Bu beW güvenli glektronik imza ile inızalamnıştır.i i• •T-I

dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ile

sonuçlanmış olup, % 90 GA(güven aralığı)'mn üst sınırı <13,0 ms'dir. Fingolimod ve QTcI uzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut değildir. Fingolimod tedavisi ileilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışailişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QT uzamasıaçısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir.

Örneğin hipokalemi veya konjenital QT uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatan tıbbi ürünlerden kaçınmak en iyi yaklaşımdır.

Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkiler

Fingolimod, ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere hastaları enfeksiyon riskine açık hale getiren ve başta deride olmak üzere lenfomalar ve diğer malignitelergeliştirme riskini artıran bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahiptir. Hekimler hastaları,özellikle de eşzamanlı rahatsızlıkları veya önceki bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gibibilinen faktörleri olan hastaları dikkatle izlemelidir. Eğer bu riskten şüphe ediliyorsa, hekimtarafından tedavinin durdurulması olgu bazında değerlendirilmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.4“Enfeksiyonlar” ve “Kutanöz neoplazmalar” ve bölüm 4.8 “Lenfomalar”).

Enfeksiyonlar:

Fingolimodun temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin % 20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlüolarak lenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

GLEDİS ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) (son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak (3. ayda ve sonrasında en azyılda bir kez) ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKS değerlendirmelerininyapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/l değerinde doğrulanırsa, iyileşmegörülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/lolan hastalarda fingolimod tedavisi kesilmiştir.

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden GLEDİS tedavisine başlangıç ertelenmelidir.

GLEDİS'in immün sistem etkileri fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanıve tedavi stratejileri uygulanmalıdır. Ciddi enfeksiyon şüphesi olabilecek bir hastadeğerlendirilirken enfeksiyon tedavisinde deneyimli bir hekime sevk edilmesi düşünülmelidir.Fingolimod tedavisi sırasında hastalara enfeksiyon semptomlarını doktorlarına derhal bildirmelerisöylenmelidir.

Eğer hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse GLEDİS tedavisine ara verilmesi düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Tedavinin bırakılmasından sonra fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle bu dönemde enfeksiyona karşı dikkatli olunmaya devam edilmelidir. Hastalara, fingolimodkesildikten sonra 2 aya kadar ortaya çıkan enfeksiyon belirtilerini bildirmeleri söylenmelidir.

Herpes viral enfeksiyonu:

GLEDİS ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda herpes simpleks ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit, menenjit veya meningoensefalitvakaları meydana gelmiştir. Herpes ensefaliti, menenjit veya meningoensefalit ortaya çıkarsa,GLEDİS kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır.

GLEDİS tedavisinden önce, hastaların varisellaya (su çiçeği) karşı bağışıklıklarının değerlendirilmesi gerekir. Fingolimod tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veyavarisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından testedilmelidir. GLEDİS ile tedavi başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZV aşısıyapılmalı ve ardından GLEDİS ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesini sağlamakiçin 1 ay ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kriptokok menenjiti:

Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi süresi sonrasında, bazıları ölümcül olan, kriptokok menenjiti (bir mantar enfeksiyonu) vakalarıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Kriptokok menenjiti ile uyumlu belirti ve semptomları (örn.konfüzyon, halüsinasyonlar ve/veya kişilik değişiklikleri gibi mental değişikliklerinin eşlik ettiğibaş ağrısı) olan hastalar derhal tanısal değerlendirmeden geçmelidir. Kriptokok menenjiti tanısıkonulduğu takdirde fingolimod tedavisine ara verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Eğerfingolimod tedavisine yeniden başlanması gerekiyorsa multidisipliner bir konsültasyonyapılmalıdır (örn.enfeksiyon hastalıkları uzmanı).

Progresif multifokal lökoensefalopati:

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) pazarlama ruhsatından beri fingolimod tedavisi ile bildirilmektedir (bkz., bölüm 4.8). PML ölümcül olabilecek ya da şiddetli maluliyet ilesonuçlanabilecek, John Cunnigham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.Geçmiş dönemde natalizumaba maruziyet olmaksızın yaklaşık 2-3 yıllık monoterapi sonrasındaPML vakaları ortaya çıkmıştır. Tahmini riskin zaman içinde kümülatif maruziyet ile arttığıgörülmekle birlikte, tedavi süresi ile kesin ilişkisi bilinmemektedir. PML ile ilişkisi bilinennatalizumab ile daha önce tedavi görmüş hastalarda ilave PML vakaları ortaya çıkmıştır. PMLsadece bir JCV enfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. JCV testi yapılırsa, lenfopenininanti-JCV antikoru testinin doğruluğu üzerindeki etkisinin fingolimod ile tedavi edilen hastalardaaraştırılmadığı akılda bulundurulmalıdır. Ayrıca, negatif anti-JCV antikoru testinin daha sonraolabilecek JCV enfeksiyonu olasılığını ekarte etmediğine de dikkat edilmelidir. Fingolimod ileBelge ıiedavia^ba§i^aii^lmadaniaöflcfeif;eiefansjo^l#ra^kıbi^{r ba}şi^a^ıSkM^RG'§ipffe^kilmeli:difo.(gene^ll-i^kleeb3s ^ay

içinde). Klinik belirtilerden veya semptomlardan önce MRG bulguları göze çarpabilir. Rutin MRG sırasında (ulusal ve yerel önerilerle uyumlu olarak), hekimler PML'yi düşündürenlezyonlara dikkat etmelidir. MRG, PML açısından artmış risk taşıdığı düşünülen hastalardaartırılmış takip kapsamında dikkate alınabilir. Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda MRGbulgularına dayanan asemptomatik PML ve beyin omurilik sıvısında JCV pozitif DNA vakalarıbildirilmiştir. PML'den şüphe edilirse, derhal tanı amaçlı MRG çekilmeli ve fingolimod ile tedaviPML ekarte edilene kadar askıya alınmalıdır.

İnsan papilloma virüs enfeksiyonu:

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodunimmünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileridikkate alınarak HPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardınagöre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir.

Maküler ödem:

Fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların % 0,5'inde özellikle tedavinin ilk 3-4 ayında görme kusuru ile birlikte olan veya olmayan maküler ödem geliştiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunedenle tedavi başlatıldıktan sonraki 3-4. ayda oftalmolojik bir değerlendirme önerilmektedir.Hastalar GLEDİS ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görme bozukluğu bildirirse, makülayıda içeren fundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

Üveit öyküsü olan hastalar ve diabetes mellituslu hastalar maküler ödem açısından artmış risk taşımaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Fingolimod eşlik eden diabetes mellitusu olan multipl sklerozhastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastaların GLEDİStedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri ve GLEDİS tedavisisırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Maküler ödemi olan hastalarda tedaviye devam edilmesi araştırılmamıştır. Eğer hastada maküler ödem gelişirse fingolimod tedavisine devam edilmemesi önerilir. Tedavinin bırakılıpbırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastaya potansiyel faydaları ve riskleri dikkatealınarak verilmelidir.

Karaciğer hasarı:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda başta alanin aminotransferaz (ALT) olmak üzere ve ayrıca gamma glutamil transferaz (GGT) ve aspartat transaminaz (AST)değerlerini de içeren hepatik enzimlerde artış bildirilmiştir. Karaciğer nakli ve klinik olarakönemli karaciğer hasarı gerektiren bazı akut karaciğer yetmezliği vakaları da bildirilmiştir.Belirgin şekilde yükselmiş serum karaciğer enzimleri ve total bilirubin de dahil karaciğer hasarıbelirtileri, ilk dozdan on gün sonra ortaya çıkmış ve ayrıca uzun süreli kullanımdan sonra dabildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, plasebo alan hastaların %1,9'u karşısında fingolimod 0,5 mgile tedavi edilen yetişkin hastaların %8,0'ında ALT normal üst sınırın (NÜS) 3 katı veya dahafazla artış meydana geldiği saptanmıştır. Fingolimod tedavisindeki hastaların %1,8'inde veBelge ıpJlasefepK(^ku^llanan3^haâiftiftf?ⁿQ:%^0,9i^ul^daY^NüS'^ün B£l^atris^ti§i8fs. gSelmistⁱfitek^Kl^^ik

çalışmalarda, artış NÜS'ün 5 katını geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet durumunda ALT değerinde artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodlailişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedavi sırasında herhangibir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içinde görülmüştür. Serumtransaminaz düzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür.

Fingolimod daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

Tedavi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğer transaminazları ve serumbilirubini tedavinin 1, 3, 6, 9 ve 12. aylarında ve sonrasında GLEDİS kesildikten 2 ay sonrasınakadar periyodik olarak takip edilmelidir. Klinik semptomların yokluğunda, karaciğertransaminazları serum bilirubinde artış olmaksızın NÜS'ün 3 katından fazla ancak 5 katından azise, daha fazla artış olup olmadığını belirlemek ve karaciğer disfonksiyonunun alternatif biretiyolojisi olup olmadığını anlamak için serum bilirubin ve alkalin fosfataz (ALP) ölçümünü deiçeren daha sık izleme yapılmalıdır. Karaciğer transaminazları, serum bilirubinindeki herhangi birartışla ilişkili olarak NÜS'ün en az 5 katı veya NÜS'ün en az 3 katı ise, GLEDİS kesilmelidir.Karaciğer takibi devam ettirilmelidir. Serum seviyeleri normale dönerse (karaciğer fonksiyonbozukluğunun alternatif bir nedeni keşfedilirse dahil), hastada dikkatli bir fayda-riskdeğerlendirmesine dayalı olarak GLEDİS yeniden başlatılabilir.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğerenzimleri ve bilirubin derhal kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarınındoğrulanması durumunda tedavi bırakılmalıdır. Karaciğer hasarının belirti ve semptomları içinmakul bir alternatif etiyoloji belirlenmedikçe tedaviye devam edilmemelidir.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların fingolimod kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcutolmasa da, GLEDİS önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkatgösterilmelidir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların GLEDİS ile tedavi edilmesidurumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavi

..... 1111 Bu belge .. ..+ı •11 ı

Belge ı^ba§^latıl^dı^ki^aft\yak^^k ıfcıiS3so®falegpi^«^dii^miş vse ıtefav,! /^üfieginseJ^alııfiıyPİmuşturk-tltei- ey^l^lık

plasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0,5 mg kullanan hastaların % 6,5'inde, plasebo kullanan hastaların ise % 3,3'ünde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kanbasıncı tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi (DLCO) ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEVı) değerlerinde 1. ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, dozabağımlı azalmalar görülmüştür. GLEDİS şiddetli solunum hastalığı, pulmoner fibrozisi ve kronikobstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda 0,5 mg dozda yetişkin hastalarda seyrek geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bildirilensemptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, değişken mental durum, görmebozuklukları ve nöbeti içermiştir. Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu semptomlarıgenellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, iskemik inme veya serebral hemorajiye dönüşebilir.Tanı ve tedavide bir gecikme kalıcı nörolojik sekele yol açabilir. Bu sendromdan şüphe edilirse,GLEDİS bırakılmalıdır.

İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi:

Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab tedavilerinden fingolimod tedavisine geçirildiğinde fingolimodun etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği çalışmalar mevcutdeğildir. Hastalar bir başka hastalık modifiye edici tedaviden fingolimoda geçirildiğinde, hastalıkreaktivasyonu riskini en aza indirirken ilave immün etkiden kaçınmak için diğer tedavininyarılanma ömrü ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin immün etkilerinin(örn. sitopeni) düzeldiğinden emin olmak için GLEDİS başlatılmadan önce bir tam kan sayımıönerilmektedir.

Hastalar genellikle interferon veya glatiramer asetattan GLEDİS tedavisine doğrudan geçebilir.

Dimetil fumarat için arınma dönemi, GLEDİS tedavisi başlatılmadan önce tam kan sayımının düzelmesi için yeterli olmalıdır.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın eliminasyonu, bırakılmasını takiben 2-3 ay kadar sürer. Teriflunomid de plazmadan yavaş elimine olur. Hızlandırılmışeliminasyon prosedürü yokluğunda teriflunomidin plazmadan klirensi birkaç ay ila 2 yıl alabilir.Teriflunomid kısa ürün bilgisinde tanımlandığı şekilde hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürüönerilmektedir ya da alternatif olarak arınma periyodu 3,5 aydan daha kısa olmamalıdır. Hastalarnatalizumab veya teriflunomidden GLEDİS'e geçirildiğinde, potansiyel eşzamanlı immün etkileredikkat edilmelidir.

Alemtuzumab yoğun ve uzun süren immünosupresif etkilere sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediğinden, alemtuzumab sonrasında GLEDİS tedavisinin başlatılması, bu tedavininfaydaları net bir şekilde hasta için risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.

Kortikosteroidlerle eşzamanlı uzun süre tedavi kullanma kararı dikkatle değerlendirildikten sonra alınmalıdır.

Potent CYP450 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama:

Fingolimodun potent CYP450 indükleyicileri ile kombinasyonu dikkatle kullanılmalıdır. Sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Maligniteler Kutanöz maligniteler:

Fingolimod kullanan hastalarda bazal hücreli karsinom (BCC) ve malign melanom, skuamoz hücreli karsinom, Kaposi sarkomu ve Merkel hücreli karsinomu içeren diğer kutanözneoplazmalar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Deri lezyonlarına karşı dikkatli olunması gerekir vetedaviye başlanırken ve sonrasında klinik muhakeme göz önünde bulundurularak 6 ila 12 ayda birderinin medikal değerlendirmesi önerilir. Şüpheli lezyonların tespit edilmesi halinde hasta birdermatoloğa sevk edilmelidir.

Malign deri oluşumları yönünde potansiyel bir risk bulunduğundan, fingolimod ile tedavi edilen hastalar korunmasız bir şekilde güneşe maruz kalmaya karşı uyarılmalıdır. Bu hastalar UV-Bradyasyon veya PUVA-fotokemoterapi ile eş zamanlı fototerapi almamalıdır.

Lenfomalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında lenfoma vakaları olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen vakalar heterojen özellikte olup, esas olarak B hücresi ve T hücresi lenfomaları dahilolmak üzere non-Hodgkin lenfoma olmuştur. Kutanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides)vakaları gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfomavakası da gözlenmiştir. Lenfomadan şüpheleniliyorsa, tedavi kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Fetusla ilişkili risk sebebiyle fingolimod, gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedaviye başlanmadan önce çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar, fetusa olan bu risk hakkında bilgilendirilmeli, gebelik testinegatif olmalı, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 2 ay süreyle etkin kontrasepsiyonkullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6 ve Hekim Bilgilendirme Paketi materyalindeki bilgi).

Tümefaktif lezyonlar

Pazarlama sonrası uygulamalarda MS relapsı ile ilişkili az sayıda tümefaktif lezyonlar bildirilmiştir. Şiddetli relaps vakalarında, tümefaktif lezyonları dışlamak için manyetik rezonansgörüntülemesi (MRG) yapılmalıdır. Tedavinin sonlandırılması, vaka bazlı, bireysel yarar veriskler göz önünde bulundurularak hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)

Pazarlama sonrası uygulamalarda, fingolimod kullanımını bırakan bazı az sayıda hastada hastalıkta şiddetli alevlenme gözlenmiştir. Bu, genellikle fingolimodun sonlandırılmasından

1•1rs1r*• • •1 Bu belge, güvenli elektonilomza ile ûnzalanmıştır. .ı ı ıırs a

Belge (iŞ8ffâkft^de»ey^danftg^elm'iştir. 'FaSatef^eiifflftâuBpso^d^ılmas^/fldantiss-nça ²⁴

haftaya kadar da bildirim alınmıştır. Bu sebeple fingolimod tedavisi sonlandırılırken dikkatli olunmalıdır. Eğer fingolimodun sonlandırılması gerekliyse, hastalık aktivitesinin son dereceyüksek bir biçimde yinelenme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır ve hastalar ilgili belirtilerve semptomlar ve uygun tedavinin başlatılması açısından izlenmelidir (bkz. “Tedavinindurdurulması”).

Tedavinin durdurulması:

GLEDİS ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (Bkz. Bölüm5.2). Bazı hastalarda tamamen iyileşmenin daha uzun sürebilmesine rağmen, çoğu hastada lenfositsayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normal aralığına dönmektedir (Bkz.Bölüm 5.1). Bu süre içersinde diğer tedavilere başlanması fingolimoda eşzamanlı bir maruziyetlesonuçlanacaktır. GLEDİS'in bırakılmasından hemen sonra immünosupresanların kullanımıimmün sistem üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenle de dikkat gösterilmelidir.

Rebound riskinden dolayı (bkz. “Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)” fingolimod tedavisinin sonlandırılması durumunda dikkatli olunmasıgerekir. GLEDİS tedivisinin bırakılması gerekli görülüyorsa, bu süre boyunca hastalar olasırebound ile ilgili belirtiler için izlenmelidir.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda redistribüsyon nedeniyle kan lenfosit sayısını azalttığından, GLEDİS ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunu değerlendirmek için periferikkan lenfosit sayımları kullanılamaz.

Dolaşımda mononükleer hücrelerin değerlendirmesini gerektiren laboratuar testleri dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha büyük kan hacimleri gerektirmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili, erişkinlerdekine benzerdir ve dolayısıyla erişkinler için geçerli olan uyarılar ve önlemler pediyatrik hastalar için de geçerlidir.

Pediyatrik hastalara GLEDİS reçete edilirken özellikle aşağıdakilere dikkat edilmelidir:

- İlk doz sırasında önlemlerin izlenmesi gerekir (bkz. yukarıda “Bradiaritmi”). Hastalar 0,25 mggünlük dozundan 0,5 mg günlük dozuna geçtiğinde de ilk doz için geçerli olanlarla aynı önlemlerönerilir.

- Kontrollü pediyatrik çalışma D2311'de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştırıldığında fingolimod ile tedavi edilen hastalarda nöbet, anksiyete, depresif duygudurumve depresyon daha yüksek bir insidans ile bildirilmiştir. Bu alt grup popülasyonunda dikkatgerekmektedir. (bkz. bölüm 4.8'de “Pediyatrik popülasyon”).

- GLEDİS tedavisindeki pediyatrik hastalarda hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

- GLEDİS tedavisine başlamadan önce pediyatrik hastaların geçerli bağışıklama kılavuzlarıdoğrultusunda tüm aşılarını tamamlamaları önerilir (bkz. yukarıda “Enfeksiyonlar”).

- 10-12 yaş aralığında, 40 kg'ın altında ya da Tanner evrelemesi <2 olan çocuklarda çok sınırlıveri mevcuttur (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olması nedeniylebu alt gruplarda dikkat gerekmektedir.

- Pediyatrik popülasyonda uzun süreli güvenlilik verileri mevcut değildir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif (kortikosteroidler dahil) veya immün düzenleyici tedaviler ilave immün sistem etkilerini artırma riski nedeniyle eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Hastalar natalizumab, teriflunomide veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili tedavilerden geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4, İmmünosupresanlarla öncekitedavi). Multipl skleroz klinik çalışmalarında, kısa bir kortikosteroid kürünün eşzamanlı olarakuygulanması, genel enfeksiyon oranını artırmamıştır.

Aşı:

GLEDİS ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabileceğinden, bu durumdan kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışmasında atenolol ile birlikte kullanıldığında, fingolimodtedavisinin başlangıcında kalp hızında %15 ilave azalma meydana gelmiş olup, bu, diltiazem ilegörülmeyen bir etkidir. Kalp hızı üzerindeki potansiyel ilave etkilerden dolayı beta blokörleri veyakalp hızını azaltabilecek sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanalı blokörleri (verapamil veyadiltiazem gibi), ivabradin, digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpin gibi diğer maddelerikullanan hastalarda GLEDİS ile tedavi başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Bu tip hastalardaGLEDİS ile tedavi dikkate alınırsa, kalp hızını düşürmeyen tıbbi ürünlere geçiş konusunda birkardiyologla konuşulmalı veya kalp hızını düşüren ilaç durdurulamazsa tedavinin başlangıcındauygun takip, en azından bir gecelik takip önerilmektedir.

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimod başlıca CYP4F2 ile metabolize edilir. CYP3A gibi diğer enzimler de, özellikle güçlü CYP3A4 indüksiyonu durumunda metabolizmasına katkıda bulunabilir. Taşıyıcı proteinleringüçlü inhibitörlerinin fingolimoda dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir. Fingolimodunketokonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması CYP4F2 inhibisyonu ile fingolimod ve fingolimodfosfat maruziyetinde (EAA) 1,7 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. CYP3A4'ü inhibe edenmaddelerle (proteaz inhibitörleri, azol anti-fungalleri, klaritromisin veya telitromisin gibi bazı

1 ı*Ji \ J*ı 1 ••*1 Bu.heJ|ge

Belge I^mam-S^oiⁱ0:K^efA ;^dikkat'S^ösl^teKⁱl^m§^lidirnUyZW56YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kararlı durumda günde iki kez 600 mg karbamazepin ve tek bir doz fingolimod 2 mg'ın eşzamanlı olarak uygulanması fingolimodun ve metabolitinin EAA değerini yaklaşık %40 azaltmıştır.Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ve St. John's wort (sarı kantaron) gibi diğer güçlüCYP3A4 enzim indükleyicileri fingolimod ve metabolitinin EAA değerini en azından bu boyuttaazaltabilir. Bu potansiyel olarak etkililiği bozabileceğinden, eşzamanlı olarak uygulanmasındadikkat gösterilmelidir. Öte yandan sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri ile veya başlıca taşıyıcı proteinlerin substratları ile metabolizması etkilenen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.

Fingolimodun siklosporin ile eşzamanlı olarak uygulanması siklosporin veya fingolimod maruziyetinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle, fingolimodun CYP3A4 substratlarıolan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini değiştirmesi beklenmemektedir.

Fingolimodun oral kontraseptifler (etinilöstradiol ve levonorgestrel) ile eşzamanlı olarak uygulanması ile oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir değişiklik görülmemektedir. Diğerprogestajenleri içeren oral kontraseptifler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır, ancakfingolimodun maruziyeti üzerinde bir etki gösterecekleri beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fingolimod kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu sebeple, tedavinin başlatılmasından önce çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda negatif bir gebelik testi sonucu mevcut olmalıdır ve fetüse gelebilecekciddi risk hakkında hastalara danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavinin sonlandırılmasından sonrafingolimodun vücuttan elimine olmasının yaklaşık 2 ay sürmesi sebebiyle, çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve GLEDİS'in sonlandırılmasından sonra 2 ay süreyle etkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4).

Hekim Bilgilendirme Paketinde de bu spesifik önlemler hakkında bilgiler yer almaktadır. Kadın hastalara fingolimod reçete edilmeden önce ve tedavi sırasında bu önlemler uygulanmalıdır.

Gebelik planlandığı için fingolimod tedavisi sonlandırıldığında hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Pazarlama sonrası veriler gebelik sırasında fingolimod kullanımının majör konjenital malformasyon riskini, genel popülasyona kıyasla 2 kat artırdığını ortaya çıkarmıştır (%2-3-EUROCAT).

Aşağıda belirtilen majör malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:

- Atriyal ve ventriküler septal defektler, Fallot tetralojisi gibi konjenital kalp hastalıkları

- Renal anomaliler

- Kas iskelet sistemi anomalileri

Fingolimodun doğum sancısı ve doğum üzerine olan etkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında fetal kayıp ve organ defektleri (bilhassa persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septal defekt) dahil olmak üzere üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).Ayrıca fingolimoddan etkilenen reseptörün (sfingozin-1-fosfat reseptörü) embriyogenez sırasındavasküler oluşuma dahil olduğu bilinmektedir.

Sonuç olarak fingolimod gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Fingolimod kullanımı gebelik planlanmasından 2 ay önce sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer bir kadın tedavisırasında gebe kalırsa, fingolimod sonlandırılmalıdır. Fetüse gelebilecek zarara ilişkin risklerhakkında hastalara danışmanlık sağlanmalı ve ultrasonografi yapılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde fingolimod ile tedavi edilen hayvanlarda, fingolimod süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde fingolimoddan kaynaklanan ciddi advers ilaçreaksiyonlarına ilişkin potansiyel risk nedeniyle, GLEDİS kullanan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler fingolimodun azalmış fertiliteye ilişkin artmış bir risk ile ilişkili olmayacağını düşündürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Fingolimodun araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur veya ihmal edilebilir

1..A A'

Bu belge, güvenli elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

Belge I^düm^eya^e9i^r. 1 ZW56Q3NRaklURG83Q3NRYnUyZW56YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Ancak tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. GLEDİS başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleri önerilmektedir (Bkz. Bölüm4.4, Bradiaritmi).

4.8. İstenmeyen etkiler

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans >%10) baş ağrısı (%24,5), hepatik enzim artışı (%15,2), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (%11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır (%10,0).

GLEDİS ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki veriler iletahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine görederecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit

Yaygın: Bronşit, Herpes virüs enfeksiyonları, Tinea versicolor Yaygın olmayan: Pnömoni

Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)**, Kriptokok enfeksiyonları**

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın: Bazal hücreli karsinom

Yaygın olmayan****: Malign melanom****

Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom****

Çok seyrek****: Kaposi sarkomu****

Bilinmiyor***: Merkel hücreli karsinom***

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi ***, periferik ödem***

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları***

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, migrenYaygın olmayan: Nöbet

Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu (PRES)*

Bilinmiyor***: Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi***

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görüş Yaygın olmayan: Maküler ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu***

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın olmayan***: Bulantı***

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor***: Akut karaciğer yetmezliği***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı Yaygın: Miyalji, artralji

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (alanin transaminaz, gama glutamiltransferaz, aspartat

. J \belge

Belge ıtEansaminazöa\a rtış) RaklURG83Q3NRYnUyZW56YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın: Kilo kaybı***, kan trigliseritleri artışı Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma

* Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır.

** Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

*** Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers reaksiyonlar.

**** Sıklık kategorisi ve risk değerlendirmesi, tüm klinik çalışmalarda 24.000'in üzerindeki hastanın 0,5 mg fingolimoda tahmini maruziyetine dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0,5 mg dozdaki genel enfeksiyon (%65,1) oranı plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak başta bronşit ve daha az oranda herpes enfeksiyonu ve pnömoni olmaküzere alt solunum yolu enfeksiyonları, fingolimod ile tedavi edilen hastalarda daha yaygınbulunmuştur.

0,5 mg dozda dahi, ölümcül sonuca sahip bazı disemine herpes enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası ortamda, viral (örn., varisella zoster virüsü [VZV], Progresif Multifokal Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü [JCV], herpes simpleks virüsü [HSV]),fungal (örn., kriptokok menenjitine neden olan kriptokoklar) veya bakteriyel (örn., atipikmikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül de olabilen, enfeksiyonvakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodunimmünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileridikkate alınarak HPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardınagöre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir.

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg'lık önerilen fingolimod dozu ile tedavi edilen hastaların % 0,5'inde ve 1,25 mg'lık daha yüksek dozla tedavi edilen hastaların % 1,1'inde meydanagelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birliktediğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Makülerödem genellikle tedavinin bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir.Tekrar uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü

1 11ın//-\/'5 Bu belge, güvenli elektronik imza ileÂnızalanmışIn',

Belge ıyoo^klugusaa 6R⁶8ya3^kftrşıjüveik^öyk^{üsü v}a^rli ^ğındt^aA%e inup j://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Fingolimod diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında fingolimod 2,5 mg ve 5 mg ile tedavimaküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslumultipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Bradiaritmi:

Tedavinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 12-13 atışlık azalmalarla doz ertesi 6 saattegörülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan yetişkin hastalarda dakikada 40 atış altındaki,pediyatrik hastalarda dakikada 50 atış altındaki kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızıkronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikleasemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyıiçeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlaryaşamıştır.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin ve pediyatrik hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG'de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkin klinikçalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7'sinde, intramusküler interferonbeta-1a tedavisindeki hastaların %2,8'sinde ve plasebo kolundaki hastaların %1,6'sındagörülmüştür. İkinci derece atriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindeki erişkinhastaların %0,2'sinden azında tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, GLEDİS'in ilkdozunu izleyen altı saatlik izlem periyodu sırasında geçici, kendiliğinden düzelen AV tam bloğailişkin izole vakalar gözlenmiştir. Bu hastalar kendiliğinden düzelmiştir. Klinik çalışmalarda vepazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup,tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişim gerekmemişse de, yapılan klinikçalışmalarda fingolimod 0,5 mg kullanan bir hasta asemptomatik ikinci derece Mobitz I atriyoventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda,eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Bu tipolayların fingolimod ile olan ilişkisi kesin değildir.

Kan basıncı:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik ortalamaartışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. Fingolimod 0,5 mgkullanan hastaların % 6,5'inde ve plasebo kullanan hastaların % 3,3'ünde hipertansiyon raporedilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk bir ay içinde ve

tedavinin ilk gününde, antihipertansif ajanlar ile tedaviyi veya fingolimod kesilmesini gerektirebilecek hipertansiyon vakaları bildirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4, Kan basıncı etkileri).

Karaciğer fonksiyon testleri:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin ve pediyatrik hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinikçalışmalarda, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilmiş yetişkin hastaların %8,0 ve %1,8'i, A^T'ninserumdaki düzeylerinde sırasıyla >3x NÜS ve >5x NÜS olmak üzere asemptomatik yükselmeyaşamıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerindenüksler görülmüş olup, bu durum fingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalardatransaminaz yükselmeleri tedavi herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk12 ay içinde görülmüştür. A^T düzeyleri tedavi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normaledönmüştür. >5x NÜS A^T artışları olan ve fingolimod tedavisine devam eden az sayıda hastada(1,25 mg'da N=10, 0,5 mg'da N=2), A^T düzeyleri yaklaşık 5 ay içerisinde normale dönmüştür(ayrıca bkz. bölüm 4.4, Karaciğer fonksiyonu).

Sinir sistemi bozuklukları:

Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5,0 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler, veakut yaygın ensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda fingolimod kullanımı ile status epileptikus dahil nöbet vakaları bildirilmiştir.

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir.

Solunum sistemi:

GLEDİS tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) değerlerinde 1. Ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör doza bağımlı azalmalargörülmüştür. 24. Ayda, öngörülen FEV1 yüzdesinde başlangıç değerlerine göre meydana gelenazalma fingolimod için % 2,7 ve plasebo için % 1,2 olup, bu farklılık tedavi bırakıldıktan sonradüzelmiştir. 24. Ayda DLCO azalmaları fingolimod 0,5 mg için % 3,3 ve plasebo için % 2,7'dir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Solunum etkileri).

Lenfomalar:

Gerek klinik çalışmalarda gerekse pazarlama sonrası dönemde, ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma dahil olmak üzere farklı türlerde lenfoma vakaları söz konusu olmuştur. Klinik çalışmalarda non-Hodgkin lenfoma olgularının insidansı (B hücrelive T hücreli), genel popülasyonda beklenenden daha yüksek olmuştur. Pazarlama sonrasıdönemde kütanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides) vakaları da dahil, bazı T hücreli lenfoma

^ ^ ^ 1 •! 1* *1 • • / Bu belge, gü^jenlLejektronikİle.İmzalanmıştır.
Belge I^va^kalark^da : ^b^^iri>^m^tⁱft^(aM^rı^^bkzJ>^Bö3^ümy.^{4, M}Slⁱ§^nit8^lefi. si:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hemofagositik sendrom

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda bir enfeksiyon bağlamında çok seyrek olarak ölümcül sonuca sahip hemofagositik sendrom (HPS) bildirilmiştir. HPS enfeksiyonlar, immünosupresyonve çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olarak tarif edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kontrollü çalışma D2311'de (bkz. bölüm 5.1), günlük 0,25 mg veya 0,5 mg GLEDİS alan pediyatrik hastalarda (10 ila 18 yaş altı) güvenlilik profili yetişkin hastalarda görülenlerebenzerdir. Buna rağmen bu çalışmada daha fazla nörolojik ve psikiyatrik bozukluk gözlenmiştir.Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olması nedeniyle bu alt grupta dikkatli olmak gerekir.

Pediyatrik çalışmada, nöbet vakaları fingolimod ile tedavi edilen hastaların %5,6'sı ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %0,9'unda bildirilmiştir.

Multipl skleroz popülasyonunda depresyon ve anksiyetenin daha yüksek sıklıkla meydana geldiği bilinmektedir. Fingolimod ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda depresyon ve anksiyetebildirilmiştir.

Fingolimod tedavisindeki pediyatrik hastalar hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tekli dozlar sağlıklı yetişkin gönüllülerde önerilen dozun (0,5 mg) 80 katına kadar tolere edilebilmiştir. 6 gönüllüden 5'i 40 mg'da küçük çaplı hava yolları (iç çapı <2 mm olan bronşioller)reaktivitesi ile klinik olarak tutarlı hafif nefes darlığı veya rahatsızlığı bildirmiştir.

Fingolimod, tedavi başlangıcı ile birlikte bradikardiye neden olabilmektedir. İlk dozu takiben kalp hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve 6 saat içinde en üst düzeylerdir. GLEDİS'in negatifkronotropik etkisi 6 saatten sonra da devam eder ve tedavinin sonraki günlerinde giderek hafifler(ayrıntılı bilgi için bkz. bölüm 4.4). Yavaş atriyoventriküler iletime dair bildirimler ve münferitolarak geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok bildirimleri söz konusu olmuştur (bkz. bölüm4.4 ve 4.8).

Eğer doz aşımı, GLEDİS'e ilk maruziyeti içeriyorsa, hastaların kesintisiz (gerçek zamanlı) EKG ile izlenmesi ve en azından ilk 6 saat süresince kalp hızı ve kan basıncınm saat başı ölçülmesiönemlidir (bkz. bölüm 4.4).

Ek olarak, 6 saat sonrasında kalp hızı yetişkinlerde <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da ilk dozdan 6 saat sonraki EKG ikinciderece veya daha yüksek dereceli AV bloğu ya da >500 milisaniye QTc aralığı gösteriyorsa, izlem,en az gece boyu olmak üzere ve bulgular kaybolana kadar uzatılmalıdır. Herhangi bir zamandaüçüncü derece AV bloğunun gelişmesi sonucunda da izlem süresi en az gece boyu olacak şekildeuzatılmalıdır.

Fingolimodun vücuttan anlamlı ölçüde uzaklaştırılması için diyaliz veya plazma değişimi yöntemleri etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA27

Etki mekanizması:

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif metaboliti fingolimod-fosfata metabolize edilir. Fingolimod-fosfat düşük nanomolarkonsantrasyonlarda lenfositlerde bulunan sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörü 1'e bağlanır vemerkezi sinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörü 1' e bağlanmak üzere kolaylıklakan beyin bariyerini geçer. Lenfositlerdeki S1PR'nin fonksiyonel bir antagonisti olarakfingolimod-fosfat lenfositlerin lenf nodlarından çıkış kapasitesini engelleyip, lenfositlerinsayısının azalmasından ziyade redistribüsyonuna neden olur. Bu redistribüsyonun sinirenflamasyonu ve sinir dokusu hasarı ile ilişkili olan patolojik lenfosit hücrelerinin(proenflamatuvar Th17 hücreleri dahil) merkezi sinir sistemine (MSS) infiltrasyonunu azalttığıhayvan deneylerinde gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları ve in vitro deneyler fingolimodun multiplskleroz üzerinde ayrıca nöral hücrelerdeki S1P reseptörleri ile etkileşim aracılığıyla da faydalıetkiler sergileyebildiğini göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler: İlk 0,5 mg'lık fingolimod dozu uygulamasından sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık % 75'ine kadar azalır. Devam edengünlük doz uygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devam edip, yaklaşık500 hücre/^L'lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık % 30'una ulaşır. Hastalarınyüzde on sekizi en az bir durumda 200 hücre/^L altındaki en düşük değere ulaşmıştır. Kronikgünlük doz uygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T ve B lenfositlerinin çoğunluğulenfoid organlardan düzenli olarak geçmekte olup, bunlar fingolimoddan etkilenen başlıca

Belge ı^T%lenf^os^eg^fl^si Bsriflpfıik imm^n :sisiefflrkhak^k^.n^daii^b-ilsi-ever^en

önemli hücreler olan bir efektör hafıza fenotipine sahiptir. Bu lenfosit alt kümesi tipik olarak lenfoid organlara geçmediğinden fingolimoddan etkilenmez. Periferik lenfosit sayısı artışlarıfingolimod tedavisinin durdurulduğu günler içinde belirgin olup, tipik olarak normal sayısına birila iki ay içinde ulaşılır. Kronik fingolimod doz uygulaması nötrofil sayısında başlangıcın yaklaşık% 80'ine kadar hafif bir azalmaya yol açar. Monositler fingolimoddan etkilenmez.

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya neden olur (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). Kalp atım hızı birinci günden sonra kademeli olarakartar, kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıç düzeylerine döner. Kalp hızına ilişkin diürnalvaryasyon ve egzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonom yanıtları fingolimod tedavisindenetkilenmez. Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyal erken kasılmalarda bir artış görülmeklebirlikte atriyal fibrilasyon/çarpıntı veya ventriküler aritmi veya ektopi oranında bir artış görülmez.Fingolimod tedavisi kardiyak çıkışta bir azalma ile ilişkili değildir. Kalp hızında fingolimodtarafından indüklenen bir azalma atropin, izoprenalin veya salmeterol ile geri döndürülebilir.

S1P4 kısmen bu etkiye katkıda bulunuyor olabilir fakat lenfoid tükenmeden sorumlu başlıca reseptör değildir. Bradikardi ve vazokonstrüksiyonun etki mekanizmaları gine domuzlarında veizole tavşan aortunda ve koroner arterde de in vitro olarak çalışılmıştır. Bradikardiye birincilolarak içe doğrultucu potasyum kanalının aktivasyonunun veya içe doğrultucu olan K+ kanalıtarafından aktive edilen G proteininin (IKACh/GIRK) ve böylelikle vazokonstriksiyona Rho kinazve kalsiyum bağımlı bir mekanizmanın aracılık ediyor olabileceği sonucuna varılmıştır.

İki hafta boyunca 0,5 ve 1,25 mg'lık tekli veya çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, hava yolu direncinde zorlu vital kapasite (FEV1) ve zorlu ekspiratuar hacim (FEF) 25-75 ile ölçülentespit edilebilir bir artışla ilişkilendirilmemektedir. Ancak, >5 mg'lık tekli fingolimod dozları(önerilen dozun 10 katı), hava yolu direncinde doza bağımlı bir artışla ilişkilendirilmektedir. 0,5mg, 1,25 mg veya 5 mg'lık çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, oksijenlenmedebozulma veya egzersiz esnasında oksijen desatürasyonu veya metakoline karşı hava yoluduyarlılığında artışla ilişkilendirilmemektedir. Fingolimod tedavisi gören gönüllüler, inhalebetaagonistlere normal bir bronkodilatör yanıt vermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Fingolimodun etkililiği relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) yetişkin hastalarda günde bir kez 0,5 mg ve 1,25 mg'lık fingolimod dozlarının değerlendirildiği iki çalışmada gösterilmiştir.Her iki çalışma da önceki 2 yılda >2 relaps veya önceki yıl boyunca >1 relaps yaşayan yetişkinhastalardan oluşmuştur. Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skoru (EDSS) 0 ve 5,5 arasındadır.Aynı yetişkin hasta popülasyonunu hedef alan üçüncü bir çalışma GLEDİS'inruhsatlandırılmasından sonra tamamlanmıştır.

Çalışma D2301 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya glatiramer asetat kullanmamış ve en azından önceki 6 ayda herhangi bir doz natalizumabkullanmamış relapsing-remitting tip multipl sklerozlu yetişkin hastalarda 2 yıllık, randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, 1272 katılımcılı (425 hasta 0,5 mg, 429 hasta 1,25 mg, 418 hasta plasebo)

. . .-- Bu belge, güvenli elek^onik imza ile imzalanmıştu'........ı^ı

Belge ı^rnSaz :Sg^lışmafolar§^kGt&sa^rlı^an^ştır6^^Ver^itaD^aQı ı|aKi|^tss§i^ikleri«içınu.çrtalamad«aes^l-erys³⁷

yaş, 6,7 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında yetişkin hastalarda anlamlı bir fark görülmemiştir.

Bu çalışmanın bulguları Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Çalışma D2301 (FREEDOMS): Ana sonuçlar

Fingolimod 0,5 mg Plasebo Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) 0,18** 0,40 24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi % 70** % 46 3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesit Tehlike oranı (% 95GA) % 17 0,70 (0,52, 0,96)* % 24 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) 24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,2) ** 0,0 (1,1) 24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama) -0,7 (-0,8) ** -1,0 (-1,3) t Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001, *p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

24 aylık çekirdek FREEDOMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2301E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 920 hasta girmiştir (n=331 0,5mg'a devam etmiş, 289 hasta 1,25 mg'a devam etmiş, 155 hasta plasebodan 0,5 mg'a geçirilmişve 145 hasta plasebodan 1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (36. Ayda) 856 hasta (%93) halenkayıtlı haldedir. 24 ve 36. aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'dakalmış hastalar için yıllık relaps oranı (ARR) 0.17'dir (çekirdek çalışmada 0.21). Plasebodanfingolimod 0,5 mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0.22'dir (çekirdek çalışmada 0.42).

Çalışma D2309 (FREEDOMS II) [194] Çalışma D2301'inkine (FREEDOMS) benzer bir tasarıma sahiptir: önceki en az 3 ayda inteferon-beta ya da glatiramer asetat kullanmamış ve önceki en az6 ayda natalizumab kullanmamış relapsta remisyonda seyreden multipl sklerozlu hastalardayürütülen replike 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 1083 katılımcılı (358 hasta 0,5mg, 370 hasta 1,25 mg, 355 hasta plasebo) bir Faz III çalışmadır. Veritabanı karakteristikleri içinortalama değerler: 41 yaş, 8,9 yıl hastalık süresi ve 2,5 EDSS skorudur. Bu çalışmanın bulgularıTablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: Çalışma D2309 (FREEPOMSıM)oKljftİkeVfizMRG.Bulgulan

	Fingolimod 0,5 mg	Plasebo
Klinik Sonlanım Noktaları
Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası)	0,21**	0,40
24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi	% 71,5**	% 52,7
3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesit Tehlike oranı (% 95GA)	% 25 0,83 (0,61, 1,12)	% 29
MRG Sonlanım Noktaları
Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama)	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	0,0 (0,4) **	0,0 (1,2)
24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama)	-0,71 (-0,86) **	-1,02 (-1,28)
t Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS'li hastalarda 1 yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü, 1280 katılımcılı (429hasta 0,5 mg, 420 hasta 1,25 mg, 431 hasta haftada 1 defa 30 gg interferon beta-1a intramüskülerenjeksiyon) bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalamadeğerler: 36 yaş, 5,9 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. Bu çalışmanın bulguları Tablo 3'degösterilmektedir. Çalışma bitiş noktalarına göre 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında anlamlı bir farkgörülmemiştir.

Tablo 3: Çalışma D23022 (TRANSFORMS): Ana Bulguları

Fingolimod 0,5 mg İnterferon beta-1a, 30 gg Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,16** 0,33 12. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi % 83** % 71 3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesit Tehlike oranı (% 95GA) % 6 0,71 (0,42, 1,21) % 8 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 12 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) 12. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,2) ** 0,0 (0,5)

12 aylık çekirdek TRANSFORMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2302E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 1030 hasta girmiş ancak buhastalardan 3'ü tedavi almamıştır (n=356 0,5 mg'a devam etmiş, 330 hasta 1,25 mg'a devametmiş, 167 hasta interferon beta-1a'dan 0,5 mg'a geçirilmiş ve 174 hasta interferon beta-1a'dan1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (24. ayda) 882 hasta (%86) halen kayıtlı haldedir. 12 ve 24.aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmış hastalar için yıllıkrelaps oranı (ARR) 0.20'dir (çekirdek çalışmada 0.19). İnterferon beta-1a'dan fingolimod 0,5mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0.33'tür (çekirdek çalışmada 0.48).

Çalışma D2301 (FREEDOMS) ve D2302'ye (TRANSFORMS) ilişkin toplanmış bulgular cinsiyet, yaş, önceki multipl skleroz tedavisi, başlangıçtaki hastalık etkinliği veya özürlülükdüzeyleri ile tanımlanan alt gruplarda karşılaştırma ajanına kıyasla yıllık atak oranına ilişkin tutarlıbir azalmayı göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 0,25 mg veya 0,5 mg GLEDİS dozlarının (vücut ağırlığı ve maruziyet ölçümlerine dayalı olarak seçilmiş doz) etkililiği ve güvenliliği relapsing remiting seyreden multipl sklerozlu10 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir.

Çalışma D2311 (PARADIGMS) 10 ila 18 yaş arasındaki 215 hasta ile (fingolimod n=107, haftada bir kez intramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-1a 30 gg n=108) 24 aya varan esnek süreliçift kör, çift plasebo, aktif kontrollü bir çalışmadır.

Başlangıç özellikleri için medyan değerler: 16 yaş, medyan hastalık süresi 1,5 yıl ve EDSS skoru 1,5. Hastaların çoğu Tanner evrelemesi > 2 (%94.4) ve >40 kg'dır (%95.3). Toplamda hastaların180'i (%84) çekirdek fazı çalışma ilacı tedavisinde tamamlamıştır (n=99 [%92.5] fingolimodkolunda, 81'i ise [%75] interferon beta-1a kolunda). Sonuç bulguları Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4. Çalışma D2311 (PARADIGMS): Ana bulgularİnterferon beta-1a, 30 ^gFingolimod 0,5 mg veya 0,25 mg

#Klinik Sonlanım Noktaları

N=107

N=107

Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) Relatif düşüş (yüzde)

0,122***

81,9

0,675

. % 85^7***

a ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www

% 38,8

turkive.gov.tr/saglik-titck-ebys