Vorikandin 200 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORİKANDİN 200 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:

Sülfobütil eter beta siklodekstrin sodyum.......3200 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

VORİKANDİN infüzyon çözeltisi için tozdur.

30 mL'lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİKANDİN, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

• İnvazif aspergillozun tedavisinde,

• Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

•

C. kruseiCandidaCandida

enfeksiyonlarının tedavisinde.

•

Scedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddifungal enfeksiyonların tedavisinde,

• Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğerciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi

amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları

(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden

1/44

ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

VORİKANDİN I.V.'nin saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORİKANDİN tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyle klinikolarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Intravenöz Orala (tablet ve süspansiyon) 40 kg ve üzerindeki hastalarda 40 kg'ın altındaki hastalarda * Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 6mg/kg Her 12 saatte bir 400 mg (10 mL) Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) Ciddi invazif Candida/InvazifScedosp^^iumFusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantarenfeksiyonlarıb Her 12 saatte bir 4mg/kg Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL) Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi Her 12 saatte bir 3- 4 mg/kg c Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL) Özofajiyal Candida enfeksiyonları Değerlendirilmemiştir. Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL) Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır. *

2/44

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saattebir verilen 3 mg/kg I.V. dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAt) sağlamıştır. 12 saatte birverilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg I.V. dozu ile benzer bir maruz kalma(EAAt) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)

b. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında I.V. vorikonazol uygulamasının etkisüresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etkisüresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı). (Bkz. Bölüm 5.1)

c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kgalırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kgalmışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması

Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi) , oral idame dozu 50 mg' lık kademelerle günde iki kez 200 mg' a (40 kg'dan az olanhastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5)

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (Bkz. Bölüm4.4, Bölüm 4.5).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözdengeçirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

3/44

Uygulama şekli

VORİKANDİN'in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca Bkz. Bölüm 6.6).

VORİKANDİN infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Orta - ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 mL/dak) olan hastalarda intravenöz çözücü ajan, sülfobutil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD) birikim yapar.İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklıçıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinindüzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesidüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğuvar sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttanuzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz %75'ini uzaklaştırır.

İntravenöz SBECD çözücü ajan 55 mL/dak'lık klerens ile hemodiyaliz edilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozuyarı yarıya azaltılmalıdır (-Bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenenyarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatlegözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

4/44

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz Oral Yükleme dozu (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 9 mg/kg Önerilmez. İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) Günde 2 kere 8 mg/kg Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2kere 350 mg)

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. I.V. uygulanan 8mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral dozanazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol'ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için tozarasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyondatahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinlerile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oralsüspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda VORİKANDİN'in etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 , 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmasıönerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanımçalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2 ).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır. Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

5/44

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORİKANDİN'in içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid,kinidin veya ivabradin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerininyükselmesi QTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna nedenolabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz.Bölüm 4.5).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. 4.5).

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinBkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

6/44

Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarınıhızlandırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.5).

Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüdeyükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİKANDİN reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades depointes

vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Hipokalemi, hipomagnezemi vehipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise vorikonazol tedavisininbaşlatılmasından önce ve tedavi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( Bkz. Bölüm4.2). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde

7/44

QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn'yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (Bkz.Bölüm 5.1).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı olarak infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak,tedavinin durdurulması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu(çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhisedilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğerreaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüolmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORİKANDİN kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİKANDİN ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar(özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdırancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devamedilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylıkolarak izleme yapılabilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİKANDİN tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar • Fototoksisite

Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİKANDİN tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmaküzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygunolduğunda yüksek güneş (UV ışını) koruma faktörlü koruyucu güneş kremi/losyonu veyagüneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

8/44

• Skuamoz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamo z hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil)bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORİKANDİN ile tedavininkesilmesi, hastanın multidisipliner olarak değerlendirilmesi, alternatif antifungal ajanlarınkullanılması düşünülmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. VORİKANDİN tedavisininsonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ileilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORİKANDİN tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisimümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirmesistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veyapremalignant deri lezyonları oluşursa, VORİKANDİN tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz.Aşağıda yer alan “Uzun süreli kullanım” kısmı.).

• Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibihayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastala rdadöküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİKANDİN kesilmelidir.

Adrenal olaylar

Vorikonazol dahil diğer azolleri alan hastalarda geri dönüşümlü adrenal yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Kortikosteroidler ile birlikte veya birlikte olmaksızın azol alan hastalarda adrenalyetmezlik bildirilmiştir. Kortikosteroidsiz azol alan hastalarda, adrenal yetmezlik, azollertarafından steroidogenezin doğrudan inhibisyonu ile ilişkilidir. Kortikosteroid alan hastalarda,vorikonazol ile ilişkili metabolizmalarının CYP3A4 inhibisyonu, kortikosteroid fazlalığına veadrenal supresyona yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Kortikosteroidler ile eş zamanlı olarakvorikonazol alan hastalarda adrenal yetmezliğin eşlik ettiği ve etmediği Cushing sendromu dabildirilmiştir.

Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (örneğin, budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil) hem tedavi sırasında hem devorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatleizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar, Cushing sendromu veya adrenal yetmezlik belirti vesemptomları geliştirirlerse derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİKANDİN tedavisine kısıtlamagerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).vorikonazol tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlarbildirilmiştir:

9/44

Uzun süreli vorikonazol tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili birağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz VORİKANDİN'in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi > 220 mikromol/L (2,5mg/dL) olan hastalaraoral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VORİKANDİN uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (Bkz.Bölüm 4.2).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların),VORİKANDİN tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda,serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir.Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral

10/44

biyoyararlamm, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı önlemlergereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi güneşe bağlı yaşlanma belirtilerinde, tedavisonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde,vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu 12 saatte bir 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg' a (24 saatte bir) düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2,4.3ve 4.5)

Glasdegib (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolün birlikte uygulanmasının glasdegib plazma konsantrasyonlarını artırması ve QTc uzaması riskini artırması beklenir (Bkz. Bölüm 4.5). Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sıkEKG takibi önerilir.

Tirozin kinaz inhibitörleri (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının, tirozin kinaz inhibitörü plazma konsantrasyonlarını ve advers reaksiyonriskini artırması beklenir. Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin kinaz inhibitörüdozunun azaltılması ve yakın klinik takip önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazolve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

11/44

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımım haklı göstermedikçe kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5,yüksek dozlar için Bkz. Bölüm 4.3).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorilonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir (Bkz Bölüm 4.5).

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazolile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında,alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya görevorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-® değerindeartmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanınsolunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkiliistenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadankaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardındanardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesiönerilir. (Bkz Bölüm 4.5)

Bu tıbbi ürün her flakonda 217,6 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 217,6 mg sodyum miktarı, bir yetişkin için

12/44

Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %10,88'ine eşittir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir;ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri özellikle de CYP3A4 tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Çünkü vorikonazolgüçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür, ancak EAA'daki artış substrata bağlıdır (aşağıdaki Tabloyabakınız).

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin(bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid ve ivabradin) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (|) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimigösterir. EAA

T

, EAAt ve EAAo-«, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zamannoktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasındansonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

13/44

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin terfenadinve ivabradin [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesiQTc uzamasına ve nadirentorsades de pointes'e yolaçabilir. Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3) Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn.fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyicileri] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakkarbamazepin ve uzun etkilibarbitüratların vorikonazolplazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürmeolasılığı vardır. Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3) Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü vesubstratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efevirenz 400mg QD Efavirenz Cmax t %38 Efavirenz EAAt t %44Vorikonazol Cmaks i %61Vorikonazol EAAt i %77 Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veyadaha yüksek efavirenz ilekullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ilebirlikte uygulama* Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Cmaks ^ Efavirenz EAAt t %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %23 Vorikonazol EAAt i %7 Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır veefavirenz dozu 300 mgQD'ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ilebirlikte uygulanabilir.Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonraefavirenzin başlangıçdozuna geri dönülmelidir(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin vedihidroergotamin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün ergotalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve ergotizme yol açma olasılığıvardır. Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

14/44

belirtilerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A4 inhibitörü] Vorikonazol Cmaks t %57 Vorikonazol EAAt t %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAt ND Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazolflukonazolden sonraardışık şekildekullanılıyorsa vorikonazolile ilişkili advers olaylaraçısından izleme yapılmasıtavsiye edilir. Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450indükleyicisi] 300 mg QD Vorikonazol Cmaks i %49 Vorikonazol EAAt i %69 Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol vefenitoinin eşzamanlıkullanımındankaçınılmalıdır. Fenitoinplazma düzeylerinindikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)* Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAAt t %81Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks t %34 Vorikonazol EAAt t %39 Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg I.V. BID'e ya da200 mg'dan 400 mg oralBID'e, (vücut ağırlığı 40kg'ın altında olanhastalarda 100 mg'dan 200mg oral BID'e) çıkarılırsafenitoin vorikonazol ilebirlikte uygulanabilir(Bkz. Bölüm 4.2). Letermovir [CYP2C9 ve CYP2C19 indükleyicisi] Vorikonazol Cmaks i %39 Vorikonazol EAA0-12 i %44Vorikonazol C12 i %51 Vorikonazolün letermovir ile birlikteuygulanmasındankaçınılamıyorsa,vorikonazol etkinliğininkaybını izleyin. Glasdegib [CYP3A4 substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak,vorikonazolün glasdegib plazmakonsantrasyonlarını yükseltmesive QTc uzaması riskiniartırması olasıdır. Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sık EKGtakibi önerilir (Bkz. Bölüm4.4).

17/44

Diğer benzodiazepinler (örn. triazolam, alprazolam) Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenbenzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltme vesedatif etkide uzamaya yol açmaolasılığı vardır. İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6.6kat Sirolimus EAA0-« t 11 kat Vorikonazol ve sirolimusun birlikteuygulanması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3). Everolimus [ayrıca P-gP substratı Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak,vorikonazolün everolimus'unplazma konsantrasyonlarınıönemli ölçüde yükseltmesiolasıdır. Vorikonazolün everolimuskonsantrasyonlarınıönemli ölçüde artırmasıbeklendiğinden,vorikonazol veeverolimusun birlikteuygulanması önerilmez(Bkz. Bölüm 4.4). Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisiuygulanan stabil renaltransplant alıcılarında) Siklosporin Cmaks t %13 Siklosporin EAAt t %70 Siklosporin kullanmakta olan hastalardavorikonazol tedavisinebaşlanırken siklosporindozunun yarıyaindirilmesi ve siklosporindüzeyinin dikkatleizlenmesi tavsiye edilir.Siklosporin düzeylerindeyükselme nefrotoksisiteile ilişkili bulunmuştur.Vorikonazol tedavisikesildikten sonra

19/44

	tarafından metabolize edilen statinlerin plazmakonsantrasyonlarımyükseltme ve rabdomiyolizeneden olma olasılığı vardır.	kullanılmasından kaçınılamazsa, statindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid,gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolünsülfonilürelerin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltme ve hipoglisemiyeneden olma olasılığı vardır.	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Sülfonilürelerindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltme ve nörotoksisiteyeyol açma olasılığı vardır. Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir,amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitroçalışmalar, vorikonazolünHIV proteaz inhibitörlerininmetabolizmasını inhibeedebileceğini, ayrıcavorikonazolünmetabolizmasının HIVproteaz inhibitörleritarafından inhibeedilebileceğinigöstermektedir. Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir. Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn.delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratları,inhibitörleri ya da CYP450indükleyicileri] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitroçalışmalar, vorikonazolünmetabolizmasının^^^TI'ler tarafından inhibeedilebileceğini vevorikonazolün NNRTI'lerinmetabolizmasını inhibeedebileceğinigöstermektedir. Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdırve doz ayarlamasıgerekebilir.

22/44

	Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındakibulgular, vorikonazolünmetabolizmasının birNNRTI tarafındanindüklenebileceğinidüşündürmektedir.
Tretinoin [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak,vorikonazol tretinoinkonsantrasyonlarınıyükseltebilir ve adversreaksiyon görülme(psödotümör serebri,hiperkalsemi) riskiniartırabilir.	Vorikonazol ile tedavi sırasında ve tedavikesildikten sonra tretinoindozunun ayarlanmasıönerilir
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks t %18 Vorikonazol EAAt t %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAAt ^	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	Indinavir Cmaks ^ Indinavir EAAt ^Vorikonazol Cmaks ^Vorikonazol EAAt ^	Doz ayarlaması yok

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Doz ayarlaması yok Azitromisin (500 mg QD) Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir. Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferazsubstratı] Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^ Doz ayarlaması yok Kortikosteroidler Doz ayarlaması yok

23/44

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda vorikonazol kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileribulunmaktadır. VORİKANDİN gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyelriskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

24/44

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİKANDİN tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlariçin potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİKANDİN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta derecede etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş

,

görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkinhastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek(<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

25/44

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk,genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel adversetkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermalnekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonlarıgelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİKANDİN kesilmelidir.

29/44

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Mekanizmasıbelirlenememiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazolile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18,0 (319/1768) ve pediyatrikhastalarda %25,8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazmadüzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerinçoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren dozayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir (Bkz. Bölüm 4.4).

Infüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahilanafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortayaçıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Profilaksi

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli,karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3'ündeadvers olaylar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise buoran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazoluygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışmailacının kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolüngüvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik

30/44

hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükse İmesi pediyatrik hastalarda%14,2 iken yetişkin hastalarda %5,3'dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrikhastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığındadaha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ileilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisiekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma(1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. SBECD, intravenöz çözücü, 55 mL/dk'lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanmasıvorikonazol ve SBECD intravenöz çözücünün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiinfektiflerantimikotikler; Sistemik kullanılan antimikotikler; Triazol ve tetrazol türevleri ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

31/44

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P -450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisidaktivite göstermektedir.

A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis,C.inconspicua ve C. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,CladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcusneoformansExserohilum rostratumExophiala spiniferaFonsecaea pedrosoiMadurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicilliumPhialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0,05 - 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrix

türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

32/44

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusefdir;

bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)

tarafından belirlenen MİK bulguları sınırdeğer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

Candida ve Aspergillus Türleri	MİK sınır değeri (mg/L)
	<S (Duyarlı)	>R (Dirençli)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida glabrata	Yetersiz kanıt
Candida krusei	Yetersiz kanıt
Candida guilliermondii2	Yetersiz kanıt
Candida için türle ilgili olmayan sınır değerler3	Yetersiz kanıt
Aspergillus fumigatus'4	1	1
Aspergillus nidulans'4	1	1
Aspergillus flavus	Yetersiz kanıt5	Yetersiz kanıt5
Aspergillus niger	Yetersiz kanıt5	Yetersiz kanıt5
Aspergillus terreus	Yetersiz kanıt5	Yetersiz kanıt5
Türle ilgili olmayan sınır değerler^	Yetersiz kanıt	Yetersiz kanıt
^MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleritekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir.Mevcut direnç sınır değerinin üzerinde MİK ile doğrulanmış izolatlar için klinik yanıta ilişkinkanıt bulunana kadar, bunlar dirençli olarak bildirilmelidir. Aşağıda listelenen türlerin nedenolduğu enfeksiyonlarda, MİK'ler epidemiyolojik eşik değerlere eşit veya daha düşükolduğunda %76'lık bir klinik yanıt elde edilmiştir. Bu nedenle, C. albicans, C. dubliniensis,C. parapsilosis ve C. tropicalis'in yabani tip popülasyonları duyarlı kabul edilir. 2Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak C. albicans için olduğundan daha yüksektir

33/44

³ Türle ilgili olmayan sınır değerler temel olarak FK/FD verilerine dayalı olarak belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Yalnızca belirli sınır değerleriolmayan organizmalar için kullanım içindir. .

⁴Teknik belirsizlik alanı 2'dir. Şu yorumla birlikte R olarak bildirilir: "Bazı klinik durumlarda (invazif olmayan enfeksiyon formları) vorikonazol, yeterli maruziyet sağlandığı takdirdekullanılabilir."

⁵Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak

A. fumigatus

için olandan bir iki kat daha yüksek seyreltmedir.

⁶Türle ilgili olmayan sınır değerler belirlenmemiştir.

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalıetkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immün yetmezliği olanhastalar üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir.Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bununardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir.I.V. vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. I.V. vorikonazoltedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün)olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken,karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarakanlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma; graft versus host hastalığı dahil kötü prognoz için risk faktörleri bulunan hastalarda ve özellikle serebral enfeksiyonlarda (normalde nerdeyse %100 mortalite ile ilişkili olan)pozitif sonuçları olan prospektif dizaynlı daha önceki bir çalışmanın bulgularını doğrulamıştır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde

amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan

34/44

5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavisüresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu)tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 ha ftada kan veenfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti vesemptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftadadeğerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasındansonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılıyanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^flukonazol (N=122)
TTS	178 (%72)	88 (%72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (% 50)	62 (%51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (%45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. krusei enfeksiyonlarıC. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt)başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyledesteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

35/44

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmışveya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'si MITT etkililikanalizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarmatedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA'lı hastalar için 6haftada global yanıtın toplam oranı % 64,3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaş arası hastalarda globalyanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77,8 (7/9)'dir. İnvazifkandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85,7 (6/7) ve özofajiyalkandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)'dir. Toplam yanıtoranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - < 12 yaş için %88,9, 12- <18 yaş için %62,5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1 , 4,8 ve 8,2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7,0 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birinde veherhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışıgörülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik

36/44

dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen il euyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır. Oral dozun günde ik i kez 200mg'dan günde iki kez 300 mg' a yükseltilmesi, etkiyi (EAAt), yaklaşık olarak ortalama 2,5 katarttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 100 mg) oral idamedozu, 3 mg/kg I.V. uygulamaya benzer bir vorikonazol maruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (yada vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kg I .V.uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır. Önerilen oral veya intravenöz yükleme dozrejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanandozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanandozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA) sırasıyla % 34 ve %24 oranlarında azalır.

Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıfmetabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı

37/44

%3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat dahafazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolizeediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin % 72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun % 2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlıerkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sında hiçbir anlamlıdeğişiklik görülmemiştir.

38/44

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlıkadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'da önemlifarklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaş aralığındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaş aralığındaki 26 immun yetmezliği o lanadölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için tozformülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir.Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yüklemedozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tabletuygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrikhastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

39/44

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu

:

Orta - ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (serum kreatinin konsantrasyonu >2,5 mg/dL)) hastalarda intravenöz VORİKANDİN'in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olansülfobütil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD), başlıca böbreklerden atıldığı için birikimyapar (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral bir tek dozun (200mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonubozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL (kartiller arası aralık 1193 ila 4380ng/mL) ve 3742 ng/mL (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur.

Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır ve bu ilişki profilaksiçalışmalarında araştırılmamıştır.

40/44

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozukluklarıarasında pozitif ilişkiler saptanmıştır. Profilaksi çalışmalarında doz ayarlamalarıaraştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinikveriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilendendaha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış, maternalmortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağkalımoranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içerenolasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarlagözlenen etkilerle uyumludur.

Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında elde edilen preklinik verilere göre I.V. çözelti yardımcı maddesi SBECD'nin primer etkileri, idrar yolları epitelinde boşluk oluşması(vakuolizasyon) ile karaciğer ve akciğerde makrofajları aktive etmesidir. GPMT (kobaymaksimizasyon test) sonucu pozitif, olduğundan reçeteleyenler intravenöz formülasyonlarınaşırı duyarlılık potansiyeline karşı duyarlı olmalıdır. SBECD çözücüsü ile standartgenotoksisite ve üreme çalışmaları insanlar için özel bir risk bulunmadığını ortaya çıkarmıştır.SBECD çözücüsü ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. SBECD çözücüsünde bulunanbir impüritenin kemirgenlerde karsinojenisite bakımından alkilleyici bir mutajenik maddeolabileceği gösterilmiştir. Bu impürite insanlar için karsinojenik potansiyel bir madde olarakdüşünülebilinir. Bu verilerin ışığında, I.V. formülasyon ile tedavi 6 aydan uzun sürmemelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sülfobütil eter beta siklodekstrin sodyum(SBECD)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

41/44

VORİKANDİN, diğer ilaç infüzyonlan ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi

VORİKANDİN tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 4.4).

VORİKANDİN iki infüzyon ayrı yollardan uygulanıyor olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Total Parenteral Beslenme (TPB)

VORİKANDİN infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüzeedilirse, TPB, VORİKANDİN için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORİKANDİN, % 4,2'lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

VORİKANDİN çözülmeden önce 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk tıpa ve flip-off kapak ile kapatılmış renksiz Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VORİKANDİN tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher mL'sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20 mL'ye tamamlayacakşekilde 19 mL enjeksiyonluk su ile veya 19 mL 9 mg/mL (%0,9) infüzyonluk sodyum klorürile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakonatılmalıdır. 19 mL enjeksiyonluk su veya 9 mg/mL infüzyonluk sodyum klorürü tam olarakhazırlanması için 20 mL'lik şırınga kullanılmalıdır.

Yalnızca berrak, partikül içermeyen, ambalaj bütünlüğü bozulmamış ürünler kullanılmalıdır.

42/44

Kısmen kullanılmış çözeltiler saklanmamalıdır.

Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0,5-5mg/mLkonsantrasyondaki VORİKANDİN çözeltisi elde edilir.

10 mg/mL VORİKANDİN Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut ağırlığı (kg)	VORİKANDİN Konsantre Çözelti (10 mg/mL) hacmi:
	3 mg/kg doz (flakon sayısı)	4 mg/kg doz (flakon sayısı)	6 mg/kg doz (flakon sayısı)	8 mg/kg doz (flakon sayısı)	9 mg/kg doz (flakon sayısı)
10	-	4 mL (1)	-	8 mL (1)	9 mL (1)
15	-	6 mL (1)	-	12 mL (1)	13,5 mL (1)
20	-	8 mL (1)	-	16 mL (1)	18 mL (1)
25	-	10 mL (1)	-	20 mL (1)	22,5 mL (2)
30	9 mL (1)	12 mL (1)	18 mL (1)	24 mL (2)	27 mL (2)
35	10,5 mL (1)	14 mL (1)	21 mL (2)	28 mL (2)	31,5 mL (2)
40	12 mL (1)	16 mL (1)	24 mL (2)	32 mL (2)	36 mL (2)
45	13,5 mL (1)	18 mL (1)	27 mL (2)	36 mL (2)	40,5 mL (3)
50	15 mL (1)	20 mL (1)	30 mL (2)	40 mL (2)	45 mL (3)
55	16,5 mL (1)	22 mL (2)	33 mL (2)	44 mL (3)	49,5 mL (3)
60	18 mL (1)	24 mL (2)	36 mL (2)	48 mL (3)	54 mL (3)
65	19,5 mL (1)	26 mL (2)	39 mL (2)	52 mL (3)	58,5 mL (3)
70	21 mL (2)	28 mL (2)	42 mL (3)	-	-
75	22,5 mL (2)	30 mL (2)	45 mL (3)	-	-
80	24 mL (2)	32 mL (2)	48 mL (3)	-	-
85	25,5 mL (2)	34 mL (2)	51 mL (3)	-	-
90	27 mL (2)	36 mL (2)	54 mL (3)	-	-
95	28,5 mL (2)	38 mL (2)	57 mL (3)	-	-
100	30 mL (2)	40 mL (2)	60 mL (3)	-	-

VORİKANDİN koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin,kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullanıcınınsorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerdeyapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24 saatten uzun saklanamaz.Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi

Sodyum laktat intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı

43/44

%5 glukoz ve %0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon %5 glukoz intravenöz infüzyon

20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz

%0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve %0,9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

VORİKANDİN'in yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler'de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel : (0282) 675 14 04Faks : (0282) 675 04 05

8. RUHSAT NUMARASI

2018/378

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.07.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

44/44