Tilanta 60 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADITİLANTA 60 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
60 mg
Tikagrelor Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet. Bir tarafında “6” baskılı diğer tarafı düz olan; açık pembe renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablettir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarAsetil salisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan TİLANTA, - Yetişkinlerde; miyokard infarktüsü (Mİ) hikayesi olan (1-3 yıl içinde) ve aterotrombotikolay açısından yüksek risk taşıyan hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesindeendikedir. - Yetişkinlerde; koroner arter hastalığı (KAH) ile birlikte tip 2 diabetes mellitus (DM)'uolan ve perkütan koroner girişim (PKG) öyküsü bulunan ve aynı zamanda aterotrombotikolaylar açısından yüksek riskin söz konusu olduğu yüksek kanama riski olmayanhastalarda ilk MI veya inme riskinin azaltılmasında endikedir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1.). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:TİLANTA kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça günde bir kez ASA'nın 75-150 mg'lık düşük idame dozunu da kullanmalıdır. Miyokart infarktüsü (MI)1-3 yıl içinde Mİ öyküsü olan ve bir aterotrombotik olay açısından yüksek riskin söz konusu olduğu hastalarda uzatılmış tedavi gerektiğinde günde iki kez TİLANTA 60 mg doz önerilir (bkz.Bölüm 5.1). Aterotrombotik olay açısından yüksek riske sahip akut kroner sendrom (AKS)hastalarında TİLANTA 90 mg veya başka adenozin difosfat (ADP) reseptör inhibitörü ile ilk biryıllık tedaviden sonra tedaviye ara vermeden devam tedavisi olarak başlanabilir. Tedaviye ayrıcaMİ geçirdikten sonraki 2 yıla kadar veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi durdurulduktansonraki bir yıl içinde de başlanabilir. 3 yılın ötesinde uzatılmış tedavide tikagrelorun etkililiği vegüvenliliği ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Eğer tedavinin değiştirilmesi gerekli olursa ilk TİLANTA dozu, diğer antitrombositik ilacın son dozundan 24 saat sonra uygulanmalıdır. Koroner arter hastalığı (KAH) ile birlikte tip 2 DM'si olan ve perkütan koroner girişim (PKG) öyküsü bulunan hastalar Daha önce MI olmadan PKG öyküsü ile birlikte KAH ve tip 2 DM'si olan hastalar için önerilen doz günde iki kez TILANTA 60 mg'dır. TILANTA için yükleme dozu gerekli değildir. Hastalar, önceki antitrombosit tedavilerine bakılmaksızın tedaviye günde iki kez TILANTA 60 mg ile başlayabilir. KAH ile birlikte tip 2 DM'si olan hastalarda TILANTA ile, hasta yüksek aterotrombotik olay riski ve düşük kanama riski altında olduğu sürece tedaviye üç yıla kadar devam edilmelidir. Etkililikve güvenlilik verileri, üç yıllık tedaviden sonra halen TILANTA'nın faydalarının risklere ağırbasıp basmadığını belirlemek için yetersizdir (Bkz. Bölüm 4.4). KAH ile birlikte Tip 2 DM'si olan ve PKG öyküsü bulunan hastaları TILANTA tedavisine geçirmek isteyen hekimler, ilk TILANTA dozunu diğer P2Y12 reseptör antagonistin sondozundan 24 saat sonra uygulamalıdır. Unutulan dozTedavide kesintilerden de kaçınılmalıdır. TİLANTA'nın bir dozunu almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet tablet olan bir sonraki dozu almalıdır. Uygulama şekli:Oral kullanım içindir. TİLANTA yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir. Tablet(ler)i bir bütün olarak yutamayan hastalar için, tabletler ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Takibinde boş bardak yarım bardak su ileçalkalanıp kalan içerikler de içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü)ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra nazogastrik tüpü su ile durulamak önemlidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliğiBöbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliğiAğır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelordikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyonTikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Orak hücre hastalığı olan çocuklarda tikagrelorun ilgili kullanımı yoktur (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Geriyatrik popülasyonYaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). 4.3. Kontrendikasyonlar• Tikagrelora veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırıduyarlılık (bkz. Bölüm 4.8), • Aktif patolojik kanama, • İntrakraniyal hemoraji öyküsü (bkz. Bölüm 4.8), • Ağır derecede karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2). • Eş zamanlı uygulama tikagrelora maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için, güçlüCYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir ve atazanavir)ile tikagrelorun birlikte kullanılması (bkz. Bölüm 4.5). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKAH, tip 2 DM hastalarında fayda-riskTHEMIS çalışmasında, genel THEMIS çalışma popülasyonunun %58'ini temsil eden, PKG öyküsü olan önceden belirlenmiş hasta alt grubunda pozitif bir fayda-risk profili gözlemlenmiştir.Tüm THEMIS popülasyonunda fayda-risk profili TILANTA kullanımını desteklemek açısındanolumlu değerlendirilmemiştir. KAH, tip 2 DM ve PKG öyküsü olan hastalarda tedaviyebaşlamadan önce, hastanın aterotrombotik olaylar açısından yüksek ve kanama açısından düşükrisk taşıdığı doğrulanmalıdır. Kanama riskiBilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğerklinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır: • Kanama eğilimi olan hastalar (örn., yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon bozuklukları,aktif veya yeni gastrointestinal kanama) veya travma riski yüksek olan hastalar. Aktifpatolojik kanaması olan hastalarda ve intrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecedekaraciğer yetmezliği olanlarda tikagrelor kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). • Kanama riskini artırabilen tıbbi ürünleri (örn., nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar(NSAİİ'ler), oral antikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) tikagrelor dozundan sonra 24 saatiçinde eşzamanlı kullanan hastalar. Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombosit etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir. Tikagrelorundesmopressin ile eşzamanlı olarak uygulanması temel kanama zamanını azaltmadığı için,desmopressinin klinik kanama olaylarının tedavisinde etkili olması mümkün değildir (bkz. Bölüm4.5). Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktan sonratikagrelor tedavisi yeniden başlatılabilir. CerrahiHastalara, herhangi bir cerrahi işlem planlanmadan önce ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, tikagrelor aldıkları konusunda hekimlerini ve diş hekimlerini bilgilendirmelerikonusunda tavsiye verilmelidir. Koroner arter bypass greft (KABG) operasyonu geçiren PLATO hastalarında, ameliyattan önceki birinci gün içinde ilaç kullanımı durdurulduğunda tikagrelor ile, klopidogrelden daha fazlakanama meydana gelmiş; ancak ameliyattan 2 veya daha fazla gün önce tedavi durdurulduktansonra majör kanama olaylarının oranı klopidogrel ile karşılaştırıldığında benzer olmuştur (bkz.Bölüm 4.8). Eğer hastaya elektif cerrahi uygulanacaksa ve antitrombositik etki istenmiyorsa,tikagrelor ameliyattan 5 gün önce kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalarDaha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması). PEGASUS (>1 yıl MI öyküsü) ve THEMIS (KAH ve tip 2 DM) çalışmalarına daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar dahil edilmemiştir çünkü önceki çalışmalar antiplatelet ajanın (tikagrelordeğil) kombinasyonunun intrakranyal hemoraji ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla,veri yokluğu nedeniyle daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastalarında bir yılı aşanTILANTA tedavisi önerilmemektedir. KAH, tip 2 DM ve önceki iskemik inme hastalarında daTILANTA tedavisi önerilmemektedir. Karaciğer yetmezliğiTikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor iledeneyim sınırlı olduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.2ve Bölüm 5.2). Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalarHolter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir. Bradikardikolay riski artan hastalar (örn., hasta sinüs sendromu, 2. veya 3. derece AV blok veya bradikardiyebağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorun etkililiğinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple sınırlı klinik deneyim nedeniyle,tikagrelor bu hastalarda dikkatli kulanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Ek olarak, tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyiuyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn., %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanalblokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulanmasının ardından klinikaçıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5). THEMIS'te hastaların%73,8'i çalışmaya girişte beta blokör almıştır. PLATO'da Holter alt çalışması sırasında, AKS'nin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada >3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır. Tikagrelorile Holter tespitli ventriküler duraklamalardaki artış, genel çalışma popülasyonu ilekarşılaştırıldığında AKS'nin akut fazı sırasında kronik kalp yetmezliği (KKY) olan hastalardadaha yüksek bulunmuştur; fakat bu etki, tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ilekarşılaştırıldığında gözlenmemiştir. Bu hasta popülasyonundaki bu dengesizlik ile ilişkili (senkopya da pacemaker yerleştirmesi dahil) advers klinik sonuç bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Özellikle kardiyak iskemi ve kalp hızını azaltan veya kardiyak iletimi etkileyen ilaçların potansiyel karıştırıcı olduğu, tikagrelor alan AKS'li hastalarda, pazarlama sonrasında bradiaritmikolaylar ve AV blokları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastanın klinik durumu ve birliktekullandığı ilaçlar potansiyel karıştırıcı nedenler olarak tedaviyi ayarlamadan öncedeğerlendirilmelidir. DispneDispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafif ila orta arasında değişmiş ve sıklıkla tedavinin kesilmesini gerektirmeden düzelmiştir. Astım/KOAH(Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı) hastalarında tikagrelor ile dispne olayının meydanagelmesindeki mutlak risk artmış olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Bir hastanın yeni, uzun süreli veyaağırlaşan dispne olayını bildirmesi durumunda, bu olay detaylıca araştırılmalı ve tolere edilemezsetikagrelor tedavisi durdurulmalıdır. Daha fazla bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız. Santral uyku apnesiTikagrelor alan hastalarda pazarlama sonrası Cheyne-Stokes solunumu dahil santral uyku apnesi bildirilmiştir. Santral uyku apnesinden şüpheleniliyorsa, daha ileri klinik değerlendirmedüşünülmelidir. Kreatinin yükselmeleriTikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Rutin tıbbi uygulamalara göre böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir.Ayrıca AKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir aysonra, >75 yaş hastalara, orta/şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ve bir anjiyotensin reseptörblokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalara özel dikkat gösterilerek kontrol edilmesiönerilir. Ürik asit artışıTikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati tedbir olarak ürik asit nefropatisiolan hastalarda tikagrelor kullanımı tavsiye edilmez. Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilentrombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir. TTP, plazmaferez de dahilacil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur. Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferansHIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparin varlığındasağlıklı donörlerin trombositlerini aktive eder. Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ancak bununla sınırlı olmayabilir) yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir. Bu durum, testiniçerdiği sağlıklı donörlere ait trombositler üzerindeki P 22reseptörünün hastanınserumundaki/plazmasındaki tikagrelor tarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HIT trombositfonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor ile eşzamanlı tedavi hakkında bilgi sağlanmasıgereklidir.HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT'nin protrombotik durumu, hem de eşzamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisinde artankanama riski dikkate alınarak yapılmalıdır. Diğerİdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindeki ASA'nınyüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1). Tedavinin erken kesilmesiTİLANTA dahil herhangi bir antitrombotik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm, Mİ veya inme riskinde artışa neden olabilir.Bu nedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır. Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriTikagrelor esasen bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve P-gp substratlarınamaruziyeti artırabilir. Tıbbi ve diğer ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisiCYP3A4 j-nhibit^^leri•Güçlü CYP3A4 inhibitörleri - Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 kat ve 7,3 kat artırmış; aktif metabolitinCmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %89 ve %56 azaltmıştır. Diğer güçlü CYP3A4inhibitörlerinin (klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki göstermesibeklenmektedir ve bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tikagrelor ile aynı andakullanılmaları kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).• Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri - Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks değerini %69, EAA değerini 2,7 kat artırmıştır ve aktif metabolitin Cmaksdeğerini %38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazemin plazmadüzeyleri üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin(örn., amprenavir, aprepitant, eritromisin ve flukonazol) benzer bir etkiye sahip olacağıbeklenmektedir ve tikagrelor ile aynı anda uygulanabilirler. • Her gün yüksek miktarlarda (3x200 ml) greyfurt suyu tüketimlerinin ardından tikagrelormaruziyetinde 2 kat artış gözlenmiştir. Bu boyutta bir maruziyet artışının çoğu hastadaklinik anlama sahip olması beklenmemektedir. CYP3A indükleyicileriRifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri %46azalmıştır. Diğer CYP3A indükleyicilerinin (örn., fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital)tikagrelora maruziyeti azaltması beklenmektedir. Tikagrelorun güçlü CYP3A indükleyicileri ilebirlikte uygulanması, tikagrelor maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu nedenle tikagrelor ileeşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez. Siklosyorin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)Tikagrelor ile siklosporinin (600 mg) birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,3 kat ve 2,8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAA değeri %32artarken, Cmaks değeri %15 azalmıştır. Tikagrelorun, potent P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (örn., verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerleeşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu tür bir birliktelikten kaçınılamıyorsa,eşzamanlı uygulama dikkatle yapılmalıdır. DiğerleriKlinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopressin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelorya da aktif metabolitinin farmakokinetiği üzerinde veya ADP'nin (adenozin difosfat) indüklediğitrombosit agregasyonu üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Klinik olarakendike olduğu takdirde, hemostazı değiştiren tıbbi ürünler tikagrelor ile kombinasyon halindeuygulanırken dikkatle kullanılmalıdır. Morfinle tedavi uygulanan AKS'li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P 212212212inhibitörünün kullanılması düşünülebilir.Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisiCYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler• Simvastatin- Tikagrelor ile simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin Cmaksdeğerini %81, EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2 ila 3 kat artışlarla birliktesimvastatin asidin Cmaks değerini %64 ve EAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorungünlük 40 mg'ı aşan simvastatin dozları ile birlikte uygulanması, simvastatinin adversetkilerinin ortaya çıkmasına yol açabilir ve böyle uygulamalara potansiyel yararlarlakarşılaştırma yapılarak karar verilmelidir. Simvastatinin tikagrelor plazma düzeyleriüzerinde etkisi bulunmamaktadır. Tikagrelor lovastatin üzerinde de benzer etkigösterebilir. Tikagrelorun 40 mg'ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozları ileeşzamanlı kullanılması önerilmez.• Atorvastatin- Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asidin Cmaksdeğerini %23 ve EAA değerini %36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri içinEAA ve Cmaks'ta benzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir. • CYP3A4 tarafından metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki oluşumu ihmal edilemez. PLATO çalışmasında yer alan ve tikagrelor kullanan hastalar çeşitli statinlerkullanmış olup, bu tıbbi ürünleri alan PLATO kohort grubunun %93'ünde statingüvenliliği ile ilişkili endişe söz konusu olmamıştır. Tikagrelor zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (yani sisaprid veya ergot alkaloidleri) birlikte uygulanması önerilmez; çünkütikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir. P-slikoprotein (P-gp) substratları (disoksi-n, siklosporin dahil)Eşzamanlı tikagrelor uygulaması digoksinin Cmaks değerini %75 ve EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulanmasıyla ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak %30artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığında tikagrelorunve aktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu nedenle, digoksin gibi darterapötik indekse sahip olan ve P-gp bağımlı tıbbi ürünlerin tikagrelor ile eşzamanlıuygulanmasında uygun klinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilmektedir. Tikagrelorun siklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünlerTikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibiCYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izleniminivermiştir. RosuvastatinTikagrelor, rosuvastatinin renal atılımını etkileyerek rosuvastatin birikimi riskini artırabilir. Kesin mekanizması bilinmese de bazı durumlarda tikagrelor ve rosuvastatinin eş zamanlı kullanımı renalfonksiyonun azalmasına, CPK düzeyi ve rabdomiyolizin artmasına yol açmaktadır. Oral kontraseptiflerTikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Levonorgestrelve etinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin etkililiği üzerinde klinikolarak ilişkili bir etki beklenmemektedir. Bradikardiyi indüklediği bilinen tıbbi ürünlerÇoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, tikagrelorun bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünler ile eşzamanlı uygulanması sırasındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyiuyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn., %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanalblokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulanmasının ardından klinikaçıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir. Diğer eşlik eden tedaviKlinik çalışmalarda tikagrelor yaygın olarak, uzun vadede eşzamanlı hastalıklar için gerekli oldukça ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta-blokörler, anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ile birlikte ve heparin, düşükmolekül ağırlıklı heparin ve intravenöz GpIIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kısa süreler içinuygulanmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik olarak anlamlı advers etkileşimlergözlendiğine dair bulgu yoktur. Tikagrelorun heparin, enoksaparin veya desmopressin ile eşzamanlı uygulanmasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ), aktive pıhtılaşma zamanı (APZ) veya faktör Xa testleriüzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimler nedeniyletikagrelorun, hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünler ile bir arada uygulanması sırasındadikkatli olunmalıdır. Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) (örn., paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren vakalar bildirilmiştir. Tikagrelor ile SSRI'lar uygulanırkenkanama riski artabileceği için dikkatli olunması önerilmektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tikagrelor ile tedavi süresince gebe kalmamak için uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Gebelik dönemiTikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Tikagrelor hamilelik sırasındaönerilmemektedir. Laktasyon dönemiHayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için riskgöz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları dikkatealınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/bu tedavidenkaçınılmasına karar verilmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteTikagrelorun deney hayvanlarında erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerTikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu nedenle,bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiTikagrelorun güvenlilik profili 32.000'den fazla hastanın tikagrelora maruz kaldığı 58.000'in üzerinde hastayı içeren üç büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO, PEGASUS ve THEMIS)değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7,4'e karşın %5,4).PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyibırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir (tikagrelor 60mg + ASA için %16,1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8,5). Tikagrelor ile tedavi edilenhastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların tablolanmış özetiAşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasınagöre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)Yaygın olmayan: Tümör kanamalarıa Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Kan hastalığı kanamalarıb Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpurac Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Anjiyoödemic-içeren hipersensivitec Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın: Hiperürisemid Yaygın: Gut/Gut artriti Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Konfüzyon Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş dönmesini de içeren sersemlik hali, senkop, baş ağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemorajim Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Göz içi hemorajie Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın: Vertigo Yaygın olmayan: Kulak içi hemoraji Kardiyak hastalıklarıBilinmiyor: Bradiaritmi, AV bloklama c Vasküler hastalıklarYaygın: Hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarÇok yaygın: DispneYaygın: Solunum sistemi kanamaları^ Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Gastrointestinal hemorajig, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın: Deri altı veya deride kanamah, kaşıntı, döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın olmayan: Kas içi kanamalari Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın: İdrar yolunda kanamaj Üreme sistemi ve meme hastalıklarıYaygın olmayan: Üreme sistemi kanamalarık AraştırmalarYaygın: Kan kreatininde artışd Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlarYaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar1 a örn., mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama. b örn., ekimoz, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim k örn., vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji. l örn., kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji.m örn., spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji. Seçilen advers reaksiyonların tanımıKanamaPLATO çalışmasındaki kanama bulgularıPLATO çalışmasındaki genel kanama oranları sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir.
Kanama kategorisi tanımları:Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici Kanama:Hemoglobinde >50 g/L azalma veya >4 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; VEYA ölümcül; VEYA intrakraniyal; VEYAkardiyak tamponad ile intraperikardiyal; VEYA presör ajan veya ameliyat gerektiren şiddetlihipotansiyon veya hipovolemik şokun eşlik ettiği.Majör Diğer:veyaanlamlı derecede kısıtlayıcı.Minör Kanama:Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi müdahale gerektiren.TIMI Majör Kanama:veyaintrakraniyal hemoraji ile klinik olarak belirgin.TIMI Minör Kanama:Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan p-değeri.Tikagrelor ve klopidogrel PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI Majör kanama ya da TIMI Minör kanama oranları bakımından farklılıkgöstermemiştir (Tablo 1). Ancak klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile daha fazlaPLATO Majör + Minör kanama bileşimi meydana gelmiştir. PLATO'da daha az sayıda hastadaölümcül kanama olmuştur: Tikagrelor için 20 (%0,2) ve klopidogrel için 23 (%0,3) (bkz. Bölüm4.4). Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı hastalıklar, eşlik eden tedavi ve önceki inme veya geçici iskemik atak dahil tıbbi öykü parametrelerinden hiçbiri genel ya da prosedürelolmayan PLATO Majör kanamayı öngörmemiştir. Dolayısıyla, herhangi bir kanama alt grubu içinbelirli bir grubun risk altında olduğu teşhis edilmemiştir. CABG ilişkili kanama: PLATO çalışmasında, koroner arter bypass graft (CABG) ameliyatı geçiren 1584 hastanın (kohortun %12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO MajörÖlümcül/Yaşamı tehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül CABG kanaması her tedavigrubunda 6 kişide meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). CABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama: Tikagrelor ve klopidogrel CABG olmayan PLATO tanımlı Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama açısından farklılık göstermemiştir; fakat PLATO tanımlı Toplam Majör, TIMI Majör veTIMI Majör + Minör kanama tikagrelor ile daha yaygın olarak görülmüştür. Benzer şekilde,prosedürle ilişkili tüm kanamalar çıkarıldığında, klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazlakanama meydana gelmiştir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedaviyi kesme,klopidogrel (%1,2; p<0,001) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (%2,9) ile daha yaygın olarakgörülmüştür. İntrakraniyal kanama: Klopidogrel (n=14 kanama, %0,2) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (26 hastada n=27 kanama, %0,3) ile daha fazla prosedürel olmayan intrakraniyal kanama meydana gelmiştir; bunlar arasındatikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama ölümcüldür. Genel ölümcül kanamalardafarklılık bulunmamıştır. PEGASUS çalışmasında kanama bulgularıPEGASUS çalışmasındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir. Tablo 2 - Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PEGASUS)
Kanama kategorisi tanımları:TIMI Majör:Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct) %15'lik düşme ileilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları.Ölümcül:7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı.İK:İntrakraniyal hemoraji.Diğer TIMI Majör:Ölümcül olmayan İK dışı TIMI Majör kanama.TIMI Minör:Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirmeyi gerektiren.PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici:Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veyaameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA hemoglobinde >50 g/Lazalma ile klinik olarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosit transfüzyonu.PLATO Majör Diğer:Anlamlı derecede kısıtlayıcı VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyo gerektiren.PLATO Minör:Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.PEGASUS çalışmasında, günde iki kez tikagrelor 60 mg için TIMI Majör kanama tek başına ASA için olandan daha yüksektir. Ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve tek başınaASA tedavisine kıyasla sadece intrakraniyal hemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir.Çalışmada birkaç ölümcül kanama olayı yaşanmıştır: Tikagrelor 60 mg için 11 (%0,3) ve tekbaşına ASA tedavisi için 12 (%0,3). Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenenartışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan kaynaklanan diğer TIMIMajör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır. TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (bkz. Tablo 2). Kanamanedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile dahayaygındır (sırasıyla %6,2 ve %1,5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu epistaksis, ekimo vehematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak sınıflandırılmış)kanamalardır. Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn., yaş, cinsiyet, vücutağırlığı, ırk, coğrafik bölge, eşzamanlı hastalıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlıbulunmuştur. İntrakraniyal kanama: Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0,2). Travmatik ve prosedürle ilişkiliintrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0,1) kıyasla tikagrelor 60 mgtedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0,2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcül intrakraniyalkanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur. THEMIS çalışmasında kanama bulgularıPKG uygulanan THEMIS hastalarındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 3'te gösterilmektedir. Tablo 3 - PKG öyküsü olan hastalardan oluşan THEMIS alt grubunda 36 ayda tedaviye göre kanama olaylarının analizi, Kaplan-Meier kanama oranlarının tahmini ("tedavi
Kanama kategorisi tanımları:TIMI Majör:Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA Hgb'de >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında Hct'de %15'lik düşme ile ilişkili klinik olarakbelirgin hemoraji bulguları.CABG ilişkili kanama:Ölümcül kanama veya perioperatif intrakraniyal kanama veya kanamanın kontrol altına alınması amacıyla sternotomi kesisinin kapatılmasını takiben yeniden ameliyat yada 48 saatlik bir süre içinde >5 ünite tam kan veya PRBC transfüzyonu (kan ürünlerihesaplamalarında hücre koruyucu transfüzyonu sayılmamıştır) veya 24 saatlik bir süre içinde >2L göğüs tüpü çıkışı.TIMI Minör:Hgb'de 30-50 g/L düşüş veya Hct'de >%10 ila <%15 düşüş VEYA kan kaybı olmadığında; Hgb konsantrasyonunda >40 g/L düşüş veya Hct'de >%12 düşüşle klinik olarakbelirgin.Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirme gerektiren.PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici:Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veyaameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA Hgb'de >50 g/L azalmaile klinik olarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosit transfüzyonu gerektiren.THEMIS çalışmasında primer güvenlilik sonlanım noktası “TIMI Majör Kanama” olaylarıdır. Güvenlilik analizi ayrıca PLATO ve BARC kanama sınıflandırmalarını kapsıyordu. THEMIS çalışmasında, TIMI Majör kanama günde iki kez TILANTA için tek başına ASA'dan daha yüksektir (36 aydaki Kaplan-Meier tahmini: sırasıyla %2,2 karşısında %1,2, p <0,0001). Budaha yüksek insidans, daha fazla sayıda ölümcül kanama (ASA için 10 karşısında TILANTA için17) ve intrakraniyal kanamalar (tek başına ASA için 46'ya karşı TILANTA için 70) ile karakterizeedilmiştir. TILANTA tedavi kolunda bildirilen intrakraniyal hemorajilerin çoğu en çok subdurallokasyonlu olarak bildirilen travmatik olaylardır (N=41). PKG öyküsü olan hasta alt grubunda, TIMI Majör kanama insidansı da tek başına ASA'ya kıyasla TILANTA için daha yüksektir (Tablo 3). ASA ile kombinasyon halinde TILANTA için 6 ve tekbaşına ASA tedavisi için 6 olmak üzere birkaç ölümcül kanama olayı olmuştur. İntrakraniyalhemorajileri olan hasta sayısı, ASA ile kombinasyon halinde TILANTA için 33 ve tek başına ASAiçin 31 olup, KM yüzdeleri sırasıyla %0,7 ve %0,6'dır, p=0,4545. Bununla birlikte ölümcülkanama ve intrakraniyal hemoraji oranı iki tedavi kolunda da benzerdir. TILANTA ile bildirilenintrakraniyal hemoraji vakalarından 23'ü travmatik ve 10'u spontandır. Bu nedenle, TILANTAile gözlenen artmış TIMI Majör kanama riski, esas olarak olayların SOC gastrointestinalbozukluklarda ve yaralanma, zehirlenme ve yapılan işleme ait komplikasyonlarda daha sıkgörülmesinden kaynaklanmıştır. PKG öyküsü bulunan hastalarda kanama olayları nedeniyle çalışma ilacının kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla TILANTA ile daha yaygındır (sırasıyla %1,3 ve %4,7). Epistaksis ve artanekimoz eğilimi, TILANTA tedavisinin kesilmesi ile sonuçlanan en yaygın kanama olaylarıdır. Hasta Alt Popülasyonlarında Kanama: TILANTA'nın kanama profili genel olarak önceden tanımlanmış birden çok alt grupta (örn.; yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, etnik köken, coğrafi bölge,eşlik eden hastalıklar, eş zamanlı tedavi ve tıbbi geçmişe göre) tutarlıdır. Diğer Advers OlaylarTHEMIS çalışma protokolünde advers olay toplama, ciddi advers olaylar, advers olaylar nedeniyle bırakmalar ve öneme sahip advers olaylarla sınırlandırılmıştır. THEMIS çalışmasındatoplanan advers olay verilerinin PLATO ve PEGASUS çalışmalarından elde edilen verilerle tutarlıolduğu görülmektedir. DispneTikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, istirahat halinde dispne, efora bağlı dispne,paroksismal noktürnal dispne ve noktürnal dispne) bir arada ele alındığında, tikagrelor ile tedaviedilen hastaların %13,8'i ve klopidogrel ile tedavi edilen hastaların %7,8'i tarafındanbildirilmiştir. Tikagrelor kullanan hastaların %2,2'sinde ve klopidogrel kullanan hastaların%0,6'sında araştırmacılar dispnenin PLATO çalışmasındaki tedavi ile nedensellik ilişkisi içindeolduğunu ve azının ciddi olduğunu (%0,14 tikagrelor; %0,02 klopidogrel) düşünmüştür (bkz.Bölüm 4.4). En çok bildirilen dispne semptomları hafif ila orta şiddette olup çoğu tedavibaşlangıcından kısa bir süre sonra tek bir epizot olarak bildirilmiştir. THEMIS çalışmasında, Tikagrelor'a randomize edilen hastaların yaklaşık %21,4'ü dispne olayları yaşamıştır. THEMIS'teki bu dispne olaylarının özellikleri, daha önce açıklananlarla uyumludur (Bkz. Bölüm4.4). Klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi olmayan dispne (tikagrelor ile %3,29'a karşın klopidogrel ile %0,53) ve ciddi dispne (tikagrelorile %0,38'e karşın klopidogrel ile %0) yaşama riski artmış olabilir. Mutlak terimlere göre, bu riskgenel PLATO popülasyonundakinden daha yüksek bulunmuştur. Tikagrelor, astım ve/veyaKOAH öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Epizotların yaklaşık %30'u 7 gün içerisinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH veya astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar veyaşlılarda dispne bildirme olasılığı daha muhtemeldir. Klopidogrel alanlar için %0,1 oranı ilekarşılaştırıldığında tikagrelor için hastaların %0,9'u dispne nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır.Tikagrelor ile daha yüksek dispne insidansına yeni veya kötüleşen kalp veya akciğer hastalığı eşliketmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor pulmoner fonksiyon testlerini etkilemez. PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14,2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5,5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilendispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar daha yaşlıolma ve daha sık olarak da KOAH veya astım hastalığı temelinde dispneik olma eğilimindedir. AraştırmalarÜrik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından dahafazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg veplasebo için sırasıyla %9,1, %8,8 ve %5,5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ileyaklaşık %7,5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavidurdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile birazalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serumürik asit düzeylerinde sırasıyla %6,3 ve %5,6'lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebogrubunda ise %1,5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagreloriçin %0,2'ye karşın klopidogrel için %0,1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artritiiçin karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1,6, %1,5 ve%1,1'dir. THEMIS'te, tek başına aspirine karşı TILANTA kullanan hastalarda hiperürisemi insidansı daha yüksek ancak gut insidansı benzerdir. Hiperürisemi ya da gutlu artrit öyküsü olan hastalardaTikagrelor uygulaması sırasında dikkatli olunması gerekmektedir. Tedbir amaçlı olarak, ürik asitnefropatisi olan hastalarda TILANTA kullanımı önerilmez. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected];;tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Tekli artan doz çalışmasında gastrointestinal toksisitenin, doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecekdiğer klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar arasında dispne ve ventriküler duraklamalarmevcuttur (bkz. Bölüm 4.8). Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir. Tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot halihazırda mevcut değildir ve tikagrelor diyalizle temizlenebilir değildir (bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standarttıbbi uygulamalar takip edilmelidir. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki trombosit inhibisyonuile ilişkili olarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Trombosit transfüzyonunun kanama bulunanhastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse,uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç) ATC kodu: B01AC24 Etki mekanizmasıTİLANTA, oral, doğrudan etkili, P 212212reseptörünebağlandığı zaman ADP ile indüklenen sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotikhastalığın trombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesinde yer aldıklarından,trombosit fonksiyon inhibisyonunun ölüm, Mİ veya inme gibi KV olay riskini azalttığıgösterilmiştir.Tikagrelor aynı zamanda, dengeleyici nükleozit taşıyıcısı-1'i (ENT-1) inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de artırır. Tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarında adenozin kaynaklı aşağıdaki etkileri güçlendirdiği belirlenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarında koronerkan akışı artışları ile ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonun inhibisyonu (in vitrokoşullardainsan tam kanında) ve dispne. Bununla birlikte, adenozinde gözlenen artışlar ve klinik sonuçlar(örn., morbidite-mortalite) arasındaki ilişki henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmuş değildir.Farmakodinamik etkilerEtkinin başlamasıTikagrelor için 180 mg yükleme dozundan 0,5 saat sonra yaklaşık %41'lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ) değeri ile gösterildiği üzere, ASA tedavisi görmekte olan stabilkoroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda tikagrelor hızlı bir farmakolojik etki başlangıcı gösterir; %89'luk maksimum TAİ etkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkar ve 2-8 saat arasında sürer. Hastaların %90'ında son uzatılmış TAİ, dozdan 2 saat sonra >%70 olmuştur. Etkinin sonlanmasıEğer bir KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır. Geçiş verileriKlopidogrel 75 mg'dan günde iki kez tikagrelor 90 mg'a geçiş, %26,4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24,5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır.Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagreloregeçebilir (bkz. Bölüm 4.2). Klinik etkililik ve güvenlilikTikagrelorun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular üç faz 3 çalışmasından elde edilmiştir: • PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğerstandart tedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ilekarşılaştırılması• PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events inHigh-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halindeverilen tikagrelor tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması • THEMIS çalışması KAH ve tip 2 DM'li hastalarda tek başına ASA tedavisine kıyasladüşük doz ASA (75-150 mg) ile kombinasyon halinde verilen tikagrelor tedavisi ilekarşılaştırılması PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)PLATO çalışmasına stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz miyokart infarktüsü (NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokart infarktüsü (STEMI) semptomları başladıktan sonraki 24 saatiçerisinde gelen ve ilk tedavisi medikal veya perkütan koroner müdahale (PKM) ya da KABGolan 18,624 hasta dahil edilmiştir. Klinik etkililikArka plan tedavisi olarak günde bir kez ASA kullanıldığında, günde iki kez tikagrelor 90 mg, KV ölüm, Mİ veya inmeden oluşan birleşik sonlanım noktasını önlemede günde bir kez 75 mgklopidogrele göre üstünlük göstermiş, oluşan farka ise KV ölüm ve Mİ sebebiyet vermiştir.Hastalar 300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKM varsa 600 mg olması mümkündür) veya 180mg tikagrelor dozu almıştır. Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0,6 ve rölatif risk azalması [RRA] %12), 12 aylık dönemin tamamında sabit bir tedavi etkisi söz konusu olmuş,%16'lık RRR ile yıl başına %1,9 MRA verimini sağlamıştır. Bu bulgu, hastaların 12 ay süreylegünde iki kez tikagrelor 90 mg ile tedavisinin uygun olduğunu düşündürmektedir (bkz. Bölüm4.2). AKS hastalarının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi sonucu, 54 hastada 1aterotrombotik olay; 91 hastada bir KV ölüm önleyecektir; 91 hastanın tedavisi ile bir KV ölümönlenecektir (bkz. Şekil 1 ve Tablo 3). Tikagrelorun, klopidogrele üstün olan tedavi edici etkisi vücut ağırlığı; cinsiyet; DM, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon dahil tıbbi öykü; heparinler,GpIIb/IIIa inhibitörleri ve proton pompa inhibitörlerini içeren eşzamanlı tedaviler (bkz. Bölüm4.5); final indeks olay tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA); ve randomizasyonda hedeflenen tedaviyolağı (invazif veya medikal) dahil bir çok alt grup arasında tutarlı olmuştur. Bölge ile zayıf anlamlılığa sahip bir tedavi etkileşimi gözlenmiş olup bunun neticesinde birincil sonlanım noktasının risk oranı (RO), dünyanın geri kalanında tikagrelor lehine iken incelenentoplam popülasyonun yaklaşık %10'unu temsil eden Kuzey Amerika'da klopidogrel lehinedir(etkileşim ^-değeri=0,045). Keşif amaçlı analizler ASA dozu ile olası bir etkileşim aklagetirmektedir: Artan ASA dozları ile tikagrelorda azalan etkililik gözlenmiştir. Tikagrelor ileverilecek kronik günlük ASA dozları 75-150 mg olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Şekil 1'de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın ilk meydana gelmesine ait riskin tahmini gösterilmektedir. Şekil 1 - KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO)Tikagrelor hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda (Tablo 4) klopidogrel ile karşılaştırıldığında birincil bileşik sonlanım noktasının oluşma oranını azaltmıştır. Dolayısıyla,medikal tedavi gören hastalar ve perkutan koroner müdahale (PKM) ya da koroner bypass grefti(CABG) ile tedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında (stabil olmayan anjina, STyükselmesiz Miyokart İnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeli Miyokart İnfarktüsü [STEMI])düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez TİLANTA 90 mg kullanılabilir. Tablo 4 - Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO)
aMRA = mutlak risk azalması; NRA = nispi risk azalması = (1- risk oranı) x %100. Negatif NRA nispi risk artışını gösterir.bSessiz Mİ hariç. dNominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden belirlenmiş hiyerarşi testlerine göre resmi olarak ve istatistiksel olarak anlamlıdır. PLATO genetik alt çalışmasıPLATO çalışmasında 10,285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip grupları ile PLATO sonuçları arasındaki ilişkileri göstermiştir. Majör KV olayları azaltmadatikagrelorun klopidogrele üstünlüğü, hasta CYP2C19 veya ABCB1 genotipinden anlamlıderecede etkilenmemiştir. Genel olarak PLATO çalışmasına benzer şekilde, toplam PLATOMajör kanama, CYP2C19 veya ABCB1 genotipinden bağımsız olarak tikagrelor ve klopidogrelarasında farklılık göstermemiştir. CABG olmayan PLATO Majör kanama, bir veya daha fazlaCYP2C19 işlev kaybı alleline sahip hastalarda klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ileartmıştır fakat işlev kaybı alleli olmayan hastalarda klopidogrel ile benzer olmuştur. Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimiKombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı “Toplam Majör” kanama), klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın,AKS'den sonraki 12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA%1,4, NRA %8, RO (risk oranı) 0,92; p=0,0257). Klinik güvenlilikHolter alt çalışması PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik epizotların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holter izlemiyapmıştır; bu hastaların yaklaşık 2000'nininde hem AKS'lerinin akut fazında hem de bir aysonrasında kayıtlar mevcuttur. İncelenen ana değişken >3 saniyelik ventriküler duraklamalarınmeydana gelmesi olmuştur. Akut fazla klopidogrel (%3,5) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (%6)ile daha fazla hastada ventriküler duraklamalar olmuştur ve 1 ay sonrasında sırasıyla %1,6 ve%2,2 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). AKS'nin akut fazında ventriküler duraklamalardaki artış, KKYöyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirgin olmuştur (%9,2'ye karşın KKY öyküsü olmayanhastalarda %5,4; klopidogrel hastaları için, %4'e karşın KKY öyküsü olmayan hastalarda%3,6'dır). Bu dengesizlik bir ayda meydana gelmemiştir: tikagrelor hastalarında KKY öyküsüolan ve olmayanlarda sırasıyla %2'ye karşın %2,1 ve klopidogrel ile %3,8'e karşın %1,4'tür. Buhasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır(pacemaker yerleştirilmesi durumları dahil). PEGASUS Çalışması (Miyokard İnfarktüsü Öyküsü)PEGASUS TIMI-54 çalışması, Mİ öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında düşük doz ASA (75-150 mg) ilekombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg) verilentikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21,162 hastalı, olayların yönverdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli birçalışmadır. 50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygun bulunmuştur:>65 yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci bir Mİ, çoklu damarKAH bulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek yetmezliği. Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisi planlanmışsa;pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanama öyküsü varsa, santralsinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa; önceki 6 ay içindegastrointestinal kanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majör ameliyat geçirmişlerse. Klinik etkililikŞekil 2 - KV ölüm, MI ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PEGASUS)
RO ve ^-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal risk modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrı hesaplanır. 36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi. Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez. (s) İstatistiksel anlamı belirtir. GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; RO=Risk oranı; KM=Kaplan-Meier; Mİ=Miyokard infarktüsü. N= Hasta sayısı ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotik olaylarınönlenmesinde (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA'dan üstün olup,tikagrelor 60 mg için %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1,27 mutlak risk azalması (MRA) vetikagrelor 90 mg için %15 NRA ve %1.19 MRA değerlerini vermektedir. 90 mg ve 60 mg'ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dair kanıtlarbulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulanan TİLANTA 60 mgMİ öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risk taşıyan hastalardaaterotrombotik olayların (KV ölüm, Mİ ve inme) önlenmesi için önerilmektedir. Tek başına ASA'ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanım noktasındaazalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, Mİ %16 NRA ve inme %25 NRA). Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım noktası NRA'ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore ait etkililikve güvenlilik verileri sınırlıdır. Mİ'den sonra 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki keretikagrelor 60 mg uygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KV ölüm,Mİ ve inmede birincil bileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majör kanamada artışvardır) (ayrıca bkz. Bölüm 4.2). Klinik güvenlilikKanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar (%23 -%31 aralığında) ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş >75 yaşhastalarda plaseboya karşın fark %10'dan yüksek bulunmuştur (%42'ye karşın %29). THEMIS çalışması (PKG Öyküsü ile Birlikte KAH ve tip 2 DM Bulunan Hastalar)THEMIS çalışması, KAH ve tip 2 DM'li hastalarda tek başına ASA tedavisine kıyasla düşük doz ASA (75-150 mg) ile kombine Tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesinideğerlendirmeye yönelik 19220 hastadan oluşan, olay odaklı, randomize, çift kör, plasebokontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli bir çalışmadır. Medyan tikagrelor tedavi süresi33,2 aydır. 50 yaş veya üzerinde, PKG (çalışma popülasyonunun %58'i) veya CABG (%29) öyküsü olan veya koroner revaskülarizasyon öyküsü bulunmayan ve KAH olarak tanımlanan, ancak en az 1koroner arterde > %50 lümen stenozuna ilişkin anjiyografik kanıt bulunan (%20) ve çalışmabaşlamadan önce en az 6 ay süreyle glukoz düşürücü ilaçla tedavi edilen tip 2 DM hastasıçalışmaya uygundur. MI veya inme öyküsü olması; ADP reseptör antagonistlerinin planlanmış kullanımı, ASA tedavisi günde iki kez >150 mg, dipiridamol veya silostazol kullanımı; planlanmış koroner,serebrovasküler veya periferik arteriyel revaskülarizasyon veya dar terapötik indeks veya güçlüCYP3A4 inhibitörlerine sahip CYP3A4 substratlarının öngörülen kullanımı; bilinen yüksekkanama riski (örneğin, kronik oral antikoagülan ihtiyacı, bilinen kanama diyatezi, pıhtılaşmabozukluğu, yakın zamanda yapılan majör cerrahi, önceki intraserebral kanama veya son 6 ayiçinde GI kanama öyküsü vb.) veya kalp pili ile tedavi edilmedikçe bradikardik olaylar; kontrolsüzhipertansiyon veya diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği veya Tikagrelor tedavisi almak içinherhangi bir kontrendikasyonun bulunması halinde hastalar çalışmaya katılmak için uygunbulunmamıştır. THEMIS çalışması, Tikagreloar'a medyan maruz kalma süresi 29,2 ay (33,2 ay) ile 57 aya kadar olan bir süre boyunca yürütülmüştür. Çalışma ilacına maruz kalma süresi ile ilgili olarak, 7322(%76,6) hasta 12 ay, 6421 (%67,2) hasta 24 ay ve 4107 hasta (%43) 36 ay boyunca Tikagrelor'amaruz bırakılmıştır. 48 ayda, 1175 (%12,3) hasta Tikagrelor'a maruz bırakılmıştır. Hastalar,çalışma ilacının kesilip kesilmediğine bakılmaksızın çalışmanın sonlandırılmasına kadar takipedilmiştir. Toplam THEMIS çalışma popülasyonunda, tek baş l na ASA ile karş l laştırıldığ l nda ASA ile kombinasyon halinde Tikagrelor tedavisi, %10'luk rölatif risk azalmasına (RRR) ve %0,73'lükmutlak risk azalmasına (ARR) (36 aylık tedaviden sonra tedavi edilmesi gerekenlerin sayısı [NNT] 138) karşılık gelen 0,9 (%95 GA: 0,81, 0,99, p=0,0378) RO ile aterotrombotik olayların (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, MI ve inme) önlenmesiyle sonuçlanmıştır. Etki, KVölümlerde fark olmaksızın (RO: 1,02, %95 GA: 0,88, 1,18), MI (RO 0,84, %95 GA 0,71, 0,98) veinme (RO 0,82, %95 GA: 0,67, 0,99) bileşenlerinin her biri ile yönlendirilmiştir. Tikagrelor,primer bileşik sonlanım noktasının bir parçası olarak değerlendirilmeyen ikincil sonlanımnoktalarından tüm nedenlere bağlı ölümde (RO 0,98, %95 GA 0,87, 1,10) hiçbir fark olmaksızıniskemik inme olaylarının sayısını azaltmıştır (RO 0,80, %95 GA: 0,64, 0,99). Toplam THEMISçalışma popülasyonunda Tikagrelor'un fayda-risk profili, Tikagrelor kullanımını desteklemekaçısından uygun görülmemiş ve bu nedenle toplam çalışma popülasyonu için bir endikasyonverilmemiştir. Toplam çalışma popülasyonunun %58'ine karşılık gelen önceden belirlenmiş bir alt grup olan PKG öyküsü olan THEMIS hastalarında, tek başına ASA ile karşılaştırıldığında ASA ilekombinasyon halinde Tikagrelor tedavisi, aterotrombotik olayların önlenmesiyle sonuçlanmıştır(bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, MI ve inme) (Bkz. Tablo 6). Tikagrelor tedavisi %15 RRR,%1,19 ARR (36 aylık tedaviden sonra NNT 84) ve toplam THEMIS çalışma popülasyonundan daha olumlu bir fayda-risk profili sağlamıştır. Yine, tedavi yararı, bileşik sonlanım noktasının MI ve inme bileşenleri ile yönlendirilmiştir. PKG öyküsü olan hasta alt grubundaki temel özellikler, her iki tedavi kolunda da benzerdir. Tablo 6 - PKG öyküsü olan THEMIS hastaları alt grubunda primer ve sekonder etkililik sonlanım noktalarının analizi (tam analiz seti)
RO ve ^-değerleri, günde iki kez tek başına ASA karşısında Tikagrelor + ASA için tedavinin tek açıklayıcı değişken olduğu Cox orantısal risk modelinden hesaplanır. GA = Güven aralığı; KV = Kardiyovasküler; RO = Risk oranı; MI = Miyokard infarktüsü; N = Tedavi grubundaki hasta sayısı; RRR = Bağıl risk düşüşü.a p-değerleri nominaldir. b Onayı geri çeken hastalarda kamuya açık hayati durum verilerine dayanan ölümleri içerir. KAH, tip 2 DM ve PKG öyküsü bulunan hastalarda Tikagrelor ile tedaviye, hasta üç yıla kadaryüksek aterotrombotik olay riski ve düşük kanama riski altında olduğu sürece devam edilmelidir.Etkililik ve güvenlilik verileri, Tikagrelor'un faydalarının, üç yıllık uzun süreli tedaviden sonrahalen risklere ağır basıp basmadığını belirlemek için yetersizdir. Şekil 3 - PKG öyküsü olan THEMIS hastalarında KV ölüm, MI ve inmenin primer klinik bileşik sonlanım noktasının Kaplan-Meier grafiği ve analizi (tam analiz seti)Randomize, çift kör, paralel gruplu bir Faz III çalışmasında (HESTIA 3), orak hücre hastalığı olan 193 pediyatrik hasta (2 ila 18 yaş altı), vücut ağırlığına bağlı olarak günde iki kez 15 mg ila 45mg dozlarında plasebo veya tikagrelor alacak şekilde randomize edilmiştir. Tikagrelor, kararlıdurumda doz öncesi %35 ve dozdan 2 saat sonra %56 medyan trombosit inhibisyonu ilesonuçlanmıştır. Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, akut koroner sendromlar (AKS) ve miyokard enfarktüsü (Mİ) öyküsüne sahip pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde tikagrelor ile çalışma sonuçlarını sunmazorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilimTikagrelorun emilimi, medyan tmaks değeri ile yaklaşık 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX'in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumuyaklaşık 2,5 saat medyan tmaks değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülere aç karnınaoral yolla uygulanmasının ardından Cmaks değeri 529 ng/mL ve EAA değeri 3451 ng*s/mL'dir.Ana metabolit oranları Cmaks için 0,28 ve EAA için 0,42'dir. Mİ öyküsü olan hastalarda tikagrelorve AR-C124910XX'in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genel olarak benzer olmuştur.PEGASUS çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, medyan tikagrelorCmaks değeri 391 ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda EAA değeri 3801 ng*s/mL'dir. Tikagrelor 90 mg için kararlı durumda Cmaks 627 ng/mL ve EAA 6255 ng*s/mL'dir. Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlammı %36 olarak tahmin edilmektedir. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünün alınması, tikagrelor EAA değerinde %21'lik artışa ve aktif metabolitin Cmaksdeğerinde %22'lik düşüşe neden olmuştur; fakat tikagrelorun Cmaks değerinde veya aktifmetabolitin EAA değeri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu küçük değişikliklerin minimalklinik öneme sahip olduğu düşünülmektedir; bu nedenle tikagrelor aç veya tok karnına alınabilir.Gerek tikagrelor gerekse aktif metaboliti P-gp substratlarıdır. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelorun ve aktif metabolitin EAA ve Cmaks değerleri göz önündebulundurulduğunda tam tabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahip oldukları görülmektedir.Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletlerden başlangıç maruziyeti (dozdan 0,5 ve 1 saatsonra) tam tabletlere kıyasla daha yüksek olmuş, daha sonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer birkonsantrasyon profili ortaya çıkmıştır. DağılımTikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87,5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (>%99). BiyotransformasyonCYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadardeğişebilir. Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P 212in vitrobağlanması değerlendirildiğinde aktif olduğu da belirlenmiştir. Aktif metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık olarak %30-40'ıdır.EliminasyonTikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoaktif işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84'tür (feçeste %57,8,idrarda %26,5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin her ikisinin de idrardan geri eldesi dozun%1'inden daha azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ileatılımdır. Ortalama t 1/2tikagrelor için yaklaşık olarak 7 saat ve aktif metabolit için 8,5 saattir.Doğrusallık/Doğrusal olmayan durumTikagrelor doğrusal farmakokinetik sergiler ve tikagrelore ve aktif metabolite (AR-C124910XX) maruziyet 1260 mg'a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır. Özel popülasyonlar:Yaşlı hastalardaPopülasyon farmakokinetik analizine göre yaşlı (>75 yaş) AKS hastalarında daha genç hastalara kıyasla tikagrelora (Cmaks ve EAA'nın her ikisi için yaklaşık %25) ve aktif metabolite daha yüksekmaruziyetler gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (bkz.Bölüm 4.2). Pediyatrik hastalardaOrak hücre hastalığı olan çocuklarla ilgili sınırlı veri mevcuttur. HESTIA 3 çalışmasında, 2 ila 18 yaşından küçük, > 12 ila < 24 kg, >24 ila < 48 kg ve >48 kg olan hastalara, pediyatrik dağılabilir 15 mg tabletler olarak sırasıyla günde iki kez 15, 30 ve 45 mgdozlarında tikagrelor verilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi ışığında, kararlı durumdaortalama EAA 1095 ng*sa/mL ile 1458 ng*sa/mL arasında ve ortalama C maks 143 ng/mL ile206 ng/mL arasında değişmiştir. CinsiyetErkeklere kıyasla kadınlarda tikagrelora ve aktif metabolitine daha yüksek maruziyetler gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Böbrek yetmezliğiBöbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) tikagrelore maruziyet yaklaşık %20daha düşüktür ve aktif metabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir. Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek yetmezliğine sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg'ın EAA ve Cmaks değerinin normal böbrekfonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğu görülmüştür.Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelor diyalizden hemenönce uygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla %49 ve %61). Aktifmetabolite maruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13-14, Cmaks %17-36).Terminal evre böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tikagrelorun trombosit agregasyonuinhibisyonu (IPA) etkisinin diyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrek fonksiyonuna sahipgönüllülerdekiyle benzer olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliğiEşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununlabirlikte tikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliğiolan hastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgilifarmakokinetik bilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonutestinde orta veya şiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları,başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ile karşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veyahafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangibir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). IrkBeyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımı kendilerinisiyah ırk olarak tanımlayan hastalarda %18 daha düşük; klinik farmakoloji çalışmalarında beyazırkla kıyaslandığında Japon gönüllülerde tikagrelora maruziyet (Cmaks ve EAA) yaklaşık %40(vücut ağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir. Kendilerini İspanyol veya Latinkökenli olarak tanımlayan hastalarda maruziyet beyaz ırk ile benzerdir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriTikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel konvansiyonel çalışmalarına dayalı olarakinsanlar için kabul edilemez riskli advers etkiler göstermemiştir. Çeşitli hayvan türlerinde klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal iritasyon gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Dişi sıçanlarda yüksek dozda tikagrelor uterus tümörleri (adenokarsinomalar) insidansında artış ve hepatik adenomların insidansında artış göstermiştir. Uterus tümörlerinin mekanizmasıolasılıkla sıçanlarda tümörlere neden olan hormonal dengesizliktir. Hepatik adenomlarınmekanizması olasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonudur. Dolayısıyla,karsinojenisite bulgularının insanlarla ilişkisinin olası olmadığı düşünülmektedir. Sıçanlarda maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişimsel anomaliler görülmüştür. Tavşanlarda yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisite görülmeksizin (güvenliliksınırı 4.5) karaciğer olgunlaşmasında ve iskelet gelişiminde hafif bir gecikme görülmüştür. Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yürütülen çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif azalma ve gecikmiş doğum ile yenidoğan yaşama kapasitesi ve doğum ağırlığında azalma ile üremetoksisitesi göstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (genellikle uzamış siklüsler)neden olmuş; fakat erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretlitikagrelor ile yürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve metabolitlerinin, sıçanlarınsütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.6). 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMannitol (E421) Kalsiyum Hidrojen Fosfat Dihidrat Kroskarmelloz SodyumHidroksipropil SelülozMannitol GranülKolloidal Silikon DioksitMagnezyum StearatOpadry 03B240022 Pink* *HPMC 2910/Hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol/PEG, kırmızı demir oksit, sarı demir oksit, siyah demir oksit 6.2. GeçimsizliklerBilinen bir geçimsizliği yoktur. 6.3. Raf ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKarton kutu içinde 56 tabletlik PVC/PE/PVDC-Alüminyum takvimli blister (güneş/ay sembolleri ile birlikte) ambalajlarda sunulmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİAbdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/S arıyer/İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20 8. RUHSAT NUMARASI2020/679. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 02.04.2020 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriTilanta 60 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Tikagrelor Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.