Esbriet 801 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ESBRIET 801 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 801 mg pirfenidon içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir film kaplı tablet 18,0 mg kroskarmelloz sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tamamı için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

ESBRIET 801 mg film kaplı tabletler kahverengi renkli, oval, yaklaşık 2,0x0,9 cm bikonveks yapıda ve “PFD” baskılı film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ESBRIET, erişkinlerde hafif ila orta İdiyopatik Pulmoner Fibrozis (İPF) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ESBRIET tedavisi, İPF'nin tanı ve tedavisi konusunda deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Pozoloji:

Erişkinler

Tedaviye başlanması ile ESBRIET'in dozu aşağıda belirtildiği gibi 14 günlük bir sürede önerilen günlük doz olan 2403 mg/gün dozuna titre edilmelidir:

• 1-7. gün: Günde 3 kez uygulanan 267 mg'lik bir tablet (801 mg/gün)

• 8-14. gün: Günde 3 kez uygulanan 267 mg'lik iki tablet (1602 mg/gün)

• 15. gün ve sonrası: Günde 3 kez uygulanan 801 mg'lik bir tablet (2403 mg/gün)

ESBRIET'in önerilen günlük idame dozu toplamda 2403 mg/gün olacak şekilde yemek ile birlikte günde üç kez alınan 801 mg'dir.

2403 mg/gün üzerindeki dozlar hiçbir hasta için önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.9).

Aralıksız 14 gün veya daha fazla süre ile ESBRIET tedavisini atlayan hastalar önerilen günlük doza kadar olan başlangıçtaki iki haftalık titrasyon rejimi ile tedaviyi yeniden başlatmalıdır.

Aralıksız 14 günden daha az süre ile tedavinin kesilmesi durumunda tedavi dozu titrasyona gerek kalmadan bir önceki önerilen tedavi dozunda devam ettirilebilir.

Güvenli kullanım için doz ayarlamaları ve diğer hususlar:

Gastrointestinal olaylar:

Gastrointestinal istenmeyen olaylar nedeniyle tedaviye karşı intolerans görülen hastalara ESBRIET'in yemek ile birlikte alınması gerektiğihatırlatılmalıdır. Eğer semptomlar devam ederse pirfenidon dozu yemek ile birlikte günde ikiveya üç kez bir veya iki adet 267 mg tablete düşürülebilir ve tolere edildiği kadarı ile önerilengünlük doza tekrar yükseltilebilir. Semptomların devam etmesi durumunda hastalarsemptomların ortadan kalkması için 1 ila 2 hafta süre ile tedaviye ara verebileceklerikonusunda bilgilendirilmelidir.

Fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü:

Hafif ila orta derecede fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü yaşayan hastalara günlük bir güneş kremi kullanmaları ve güneş maruziyetiniönlemeleri tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Pirfenidonun dozu günlük 801 mg'yedüşürülebilir (günde üç kez 267 mg olacak şekilde). Döküntü 7. gün sonunda devam ediyorsaESBRIET'e 15 gün süre ile ara verilir ve doz yükseltme periyoduna göre önerilen günlükdoza tekrar yükseltilebilir.

Şiddetli derecede fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü yaşayan hastalar doza ara verebilecekleri ve tıbbi yardım alabilecekleri konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).Döküntü ortadan kalktıktan sonra ESBRIET tedavisi tekrar başlatılabilir ve hekim kararınagöre önerilen günlük doza tekrar yükseltilebilir.

Karaciğer fonksiyonu:Uygulama şekli:

ESBRIET oral kullanım içindir. Bulantı ve baş dönmesi olasılığını azaltmak için ESBRIET tabletler yemek ile birlikte alınmalı ve su ile bütün olarak yutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. ESBRIET orta dereceli böbrek yetmezliği olan (KrKl 30-50 mL/dak) hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.ESBRIET tedavisi şiddetli böbrek yetmezliği olan (KrKl <30 mL/dak) veya diyaliz gerektirenterminal dönem böbrek hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (örneğin; Child-Pugh sınıfı A ve B). Bununla beraber, hafif ila orta dereceli karaciğeryetmezliği olan bazı bireylerde pirfenidon plazma seviyeleri artabildiğinden bu popülasyondaESBRIET tedavisi dikkatle uygulanmalıdır. ESBRIET, şiddetli karaciğer yetmezliği veyaterminal dönem karaciğer hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve5.2).

Pediyatrik popülasyon:

İPF endikasyonu için pediyatrik popülasyonda ESBRIET kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı bulunan kişilerde.

• Pirfenidon kullanımına bağlı anjiyoödem geçmişi olanlarda (bkz. Bölüm 4.4).

• Fluvoksamin ile eş zamanlı kullanımda (bkz. Bölüm 4.5).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği veya terminal dönem karaciğer hastalığı olanlarda (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

• Şiddetli böbrek yetmezliği (KrKl<30 mL/dak) veya diyaliz gerektiren terminal dönemböbrek hastalığı olanlarda (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer fonksiyonu

ESBRIET tedavisi alan hastalarda yaygın olarak transaminaz seviyelerinde yükselme bildirilmiştir. ESBRIET tedavisine başlamadan önce, tedavinin ilk altı ayında ayda bir vesonrasında her üç ayda bir karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST ve bilirubin) yapılmalıdır(bkz. Bölüm 4.8).

Eğer hastada ESBRIET tedavisine başladıktan sonra ilaca bağlı karaciğer hasarının semptom ve işaretleri ve bilirubin seviyesinde artış olmadan normalin üst sınırının 3 katından fazla ila 5katından az aminotransferaz yüksekliği meydana gelirse, diğer nedenler dışlanmalı ve hastayakından takip edilmelidir. Karaciğer toksisitesi ile ilişkili diğer ilaçların kesilmesidüşünülmelidir. Eğer klinik olarak uygunsa, ESBRIET dozu azaltılmalı veya kesilmelidir.Karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlara geldiğinde ESBRIET, tolere edilebiliyorsa,önerilen günlük doza tekrar artırılabilir.

İlaç kaynaklı karaciğer hasarı

Yaygın olmayan bazı durumlarda AST ve ALT seviyelerindeki yükselmeler, eşlik eden bilirubin artışı ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrasında, ölümle sonuçlanan izole vakalarda dahil olmak üzere ilaca bağlı şiddetli karaciğer hasarı raporlanmıştır (bkz Bölüm 4.8)

Önerilen karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli takibine ilave olarak, halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlık, koyu renkli idrar veya sarılık dahil karaciğer hasarını işaretedebilen semptomları raporlayan hastalarda hızlı bir şekilde klinik değerlendirme ve karaciğerfonksiyon testlerinde ölçümleme yapılmalıdır.

Eğer hastada görülen aminotransferaz yüksekliği normalin üst sınırının 3 katından fazla ve 5 katından az ise ve bu duruma karaciğer hasarına işaret eden klinik semptomlar ve işaretlerveya hiperbilirubinemi eşlik ediyorsa ESBRIET tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı vetekrar başlatılmamalıdır.

Eğer hastada normalin üst sınırının 5 katı ve 5 katından fazla aminotransferaz yüksekliği görülürse ESBRIET tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Orta dereceli hepatik yetmezliği olan (örneğin; Child-Pugh Sınıf B) vakalarda ESBRIET maruziyeti %60 oranında artmıştır. Önceden var olan hafif ila orta karaciğer yetmezliği olanhastalarda (örneğin; Child-Pugh Sınıf A ve B), ESBRIET maruziyetinde artış potansiyeli gözönüne alındığında, ESBRIET dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle bilinen bir CYP1A2inhibitörü eş zamanlı olarak kullanıyorsa hastalar toksisite belirtileri açısından yakından takipedilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). ESBRIET'in şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardakullanımı ile ilgili veri mevcut değildir ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaESBRIET kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü

ESBRIET tedavisi sırasında doğrudan güneş ışığına (ultraviyole lambalar dahil) maruziyetten kaçınılmalı veya en aza indirilmelidir. Hastalar her gün güneş kremi kullanmaları, güneştenkoruyan kıyafetler giymeleri ve fotosensitiviteye yol açtığı bilinen diğer tıbbi ürünlerdenkaçınmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar fotosensitivite reaksiyonu veyadöküntü belirtilerini doktorlarına bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Şiddetli fotosensitivitereaksiyonları yaygın değildir. Hafiften şiddetliye kadar fotosensitivite reaksiyonu veyadöküntü vakalarında doz ayarlaması veya geçici olarak tedaviye ara verilmesi gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli deri reaksiyonları

Pazarlama sonrası ESBRIET tedavisi ile ilişkili olarak yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiştir.

Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, ESBRIET ile tedavi derhal kesilmelidir. Hastada ESBRIET kullanımı ile SJS veya TEN geliştiyse, ESBRIET tedavisiyeniden başlatılmamalı ve kalıcı olarak kesilmelidir.

Anjiyoödem/Anafilaksi

Pazarlama sonrasında ESBRIET kullanımına bağlı (bazıları ciddi olmak üzere), nefes almada güçlük veya hırıltılı solunum ile ilişkili yüzde, dudaklarda ve/veya dilde şişme gibianjiyoödem bulguları raporlanmıştır. Anaflaktik reaksiyonlar da ayrıca raporlanmıştır. Bunedenle ESBRIET kullanımını takiben anjiyoödem veya şiddetli alerjik rekasiyon belirtileriveya semptomları gelişen hastaların hemen tedaviyi sonlandırması gerekir. Anjiyoödem veyaşiddetli alerjik reaksiyon gözlenen hastalar standart tedaviye göre tedavi edilmelidir.ESBRIET, geçmişinde ESBRIET kullanımına bağlı anjiyoödem veya hipersensitivite öyküsüolan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3)

Baş dönmesi

ESBRIET kullanan hastalarda baş dönmesi bildirilmiştir. Bu nedenle, zihinsel uyanıklık veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu ilaca nasıl tepkivereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7). Klinik çalışmalarda, baş dönmesiyaşayan çoğu hastanın tek atağı olmuştur ve çoğu ataklar ortalama olarak 22 gündedüzelmiştir. Eğer baş dönmesi düzelmezse veya kötüleşirse doz ayarlaması veya ESBRIETtedavisinin kesilmesi gerekebilir.

Yorgunluk

ESBRIET kullanan hastalarda yorgunluk bildirilmiştir. Bu nedenle, zihinsel dikkat veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu ilaca nasıl tepkivereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7).

Kilo kaybı

ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda kilo kaybı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hekimler, hastanın kilosunu takip etmeli ve kilo kaybının klinik olarak önemli olduğu düşünülürsegerekli durumlarda artmış kalori alımını teşvik etmelidir.

Hiponatremi

ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda hiponatremi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hiponatremi semptomları zor farkedildiğinden ve duruma eşlik eden morbiditelerlemaskelenebildiğinden, özellikle bulantı, baş ağrısı ve baş dönmesi gibi belirgin bulgular varsailgili laboratuvar parametrelerinin düzenli takibi yapılmalıdır.

Yardımcı maddeler

ESBRIET 801 mg film kaplı tablet her bir tablette 1,17 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Pirfenidonun yaklaşık %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diğer CYP izoenzimlerinin minör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.

Greyfurt suyu tüketimi CYP1A2 inhibisyonuna ile ilişkilendirildiğinden, pirfenidon tedavisi sırasında tüketiminden kaçınılmalıdır.

Fluvoksamin ve CYP1A2 inhibitörleri

Bir Faz 1 çalışmasında, ESBRIET ve fluvoksaminin [diğer CYP izoenzimleri (CYP2C9, 2C19 ve 2D6) üzerinde inhibitör etkilere sahip olan CYP1A2'nin güçlü bir inhibitörü] birliktekullanılması sigara içmeyen hastaların pirfenidon maruziyetinde 4 kat artışla sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı fluvoksamin kullanan hastalarda ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ESBRIET tedavisine başlamadan önce fluvoksamin tedavisi kesilmeli ve ESBRIET tedavisisırasında pirfenidonun azalmış klerensi nedeniyle fluvoksamin kullanımından kaçınılmalıdır.ESBRIET tedavisi sırasında hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alanbir veya daha fazla diğer CYP izoenziminin (örneğin; CYP2C9, 2C19 ve 2D6) inhibitörü olandiğer tedavilerden kaçınılmalıdır.

In vitroin vivo

ekstrapolasyonlar, CYP1A2'nin güçlü ve seçici inhibitörlerinin (örneğin; enoksasin) pirfenidona maruziyeti yaklaşık 2 ila 4 kat arttırma potansiyeline sahip olduğunugöstermektedir. Eğer ESBRIET'in güçlü ve seçici bir CYP1A2 inhibitörü ile eşzamanlıkullanımı zorunluysa günlük pirfenidon dozu 801 mg'ye (günde üç kez 267 mg)düşürülmelidir. Hastalar, ESBRIET tedavisiyle ilişkili advers reaksiyonların oluşmasıaçısından yakından takip edilmelidir. Gerekiyorsa ESBRIET tedavisi sonlandırılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

ESBRIET ve 750 mg siprofloksasinin (orta dereceli CYP1A2 inhibitörü) eşzamanlı uygulaması, pirfenidona maruziyeti %81 arttırmıştır. Günde iki kez 750 mg dozdasiprofloksasin kullanımı zorunluysa, günlük pirfenidon dozu günde 1602 mg'ye (günde üçkez, 534 mg) düşürülmelidir. Siprofloksasin günde bir veya iki kez 250 mg ve ya 500 mgdozda kullanıldığında ESBRIET dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

CYP1A2'nin diğer orta dereceli inhibitörleri ile (örneğin; amiodaron, propafenon) tedavi edilen hastalarda ESBRIET dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

CYP1A2 inhibitörlerinin CYP2C9 (örn. amiodaron, flukonazol), 2C19 (örn. kloramfenikol) ve 2D6 (örn. fluoksetin, paroksetin) gibi pirfenidon metabolizmasında yer alan bir veya dahafazla diğer CYP izoenzimlerin güçlü inhibitörleriyle eş zamanlı kullanılması durumundaözellikle dikkatli olunmalıdır.

Sigara kullanımı ve CYP1A2 indükleyicileri

Bir Faz 1 etkileşim çalışmasında sigara kullanımının (CYP1A2 indükleyicisi) pirfenidon farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Sigara içenlerde pirfenidon maruziyetisigara içmeyenlerde gözlenenin %50'si olmuştur. Sigara kullanımı karaciğer enzim üretiminiindükleme ve dolayısıyla tıbbi ürünün klerensini artırma ve maruziyeti azaltma potansiyelinesahiptir. Sigara kullanımı ve bunun CYP1A2'yi indükleme potansiyeline dayalı olarak, sigarakullanımı da dahil olmak üzere, ESBRIET tedavisi sırasında CYP1A2'nin güçlüindükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar, pirfenidon tedavisi öncesive sırasında, CYP1A2'nin güçlü indükleyicilerinin kullanımım kesme ve sigarayı bırakmakonusunda teşvik edilmelidir.

CYP1A2'nin orta derece indükleyicilerinin (örneğin; omeprazol) eş zamanlı kullanımı teorik olarak pirfenidonun plazma seviyelerinin düşmesiyle sonuçlanabilir.

Hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alan diğer CYP izoenzimlerinin güçlü indükleyicisi olarak etki gösteren tıbbi ürünlerin (örneğin; rifampisin) eş zamanlıkullanımı pirfenidonun plazma seviyelerinde anlamlı bir azalma ile sonuçlanabilir. Bu tıbbiürünlerden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalara tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

ESBRIET'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentaya geçtiği ve amniyotik sıvıda birikme potansiyeli olduğu görülmüştür.

Yüksek dozlarda (>1.000 mg/kg/gün), sıçanlarda gestasyonda uzama ve fetal canlılıkta azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Önlem olarak, gebelik sırasında ESBRIET kullanımından kaçınılmalıdır.

ESBRIET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pirfenidon veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakokinetik veriler, anne sütünde birikme potansiyeli ile birliktepirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).Emzirme dönemindeki bebekler üzerindeki risk göz ardı edilememelidir.

Emzirmenin ya da ESBRIET tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve ESBRIET tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Preklinik çalışmalarda fertilite üzerine herhangi bir advers etki saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ESBRIET araç ve makine kullanımını orta derecede etkileyebilecek baş dönmesi ve yorgunluğa sebep olabilmektedir. Bu nedenle, bu semptomları gösteren hastalar araç veyamakine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Günlük 2403 mg dozunda ESBRIET ile klinik çalışma deneyimi sırasında, plasebo ile karşılaştırıldığında en yaygın bildirilen yan etkiler sırasıyla bulantı (%32,4'e karşı % 12,2),döküntü (%26,2'ye karşı %7,7), ishal (%18,8'e karşı %14,4), yorgunluk (%18,5'e karşı%10,4), dispepsi (%16,1'e karşı %5), iştah azalması (%20,7'ye karşı %8), baş ağrısı (%10,1'ekarşı %7,7) ve fotosensitivite reaksiyonudur (%9,3'ye karşı %1,1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

ESBRIET'in güvenliliği 1650 gönüllü ve hastayı kapsayan klinik çalışmalarla değerlendirilmiştir. Açık çalışmalarda 170'ten fazla hasta, bazılarında 10 yıla kadar olmaküzere, 5 yılı aşkın bir süre boyunca incelenmiştir.

Tablo 1, üç toplu pivotal Faz 3 çalışmada günlük tavsiye edilen 2403 mg dozda ESBRIET kullanan 623 hastada >%2 sıklıkta bildirilen yan etkileri göstermektedir. Pazarlama sonrasıdeneyimlerde tespit edilen advers olaylar da Tablo 1'de listelenmiştir. Yan etkiler, SistemOrgan Sınıfı'na (SOC) ve MedDRA sıklığına göre listelenmiştir ve her sıklık grubunda [çokyaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahminedilemiyor)] yan etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1: SOC ve MedDRA sıklığına göre advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Olmayan: Agranülositoz1 Bağışıklık sistemi lastalıkları Yaygın Olmayan: Anjiyoödem1 Bilinmiyor: Anafilaksi1 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Kilo kaybı; iştah azalması Yaygın Olmayan: Hiponatremi1 Psikiyatrik hastalıklar Çok Yaygın: Uykusuzluk (insomnia) Sinir sistemi hastalıkları Çok Yaygın: Baş ağrısı; baş dönmesi Yaygın: Uyku hali; tat bozukluğu, letarji Vasküler hastalıklar Yaygın: Sıcak basması Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok Yaygın: Dispne; öksürük Yaygın: Balgamlı öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok Yaygın: Dispepsi; mide bulantısı; ishal; gastroözofajiyal reflü hastalığı; kusma; konstipasyon Yaygın: Karın şişliği; abdominal rahatsızlık; karın ağrısı; üst karın ağrısı; mide rahatsızlığı, gastrit; mide gazı Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: ALT artışı; AST artışı; gama glutamil transferaz artışı Yaygın Olmayan: ALT ve AST artışlarıyla birlikte total serum bilirubin artışı1; ilaca bağlı karaciğer hasarı2 Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok Yaygın: Döküntü Yaygın: Fotosensitivite reaksiyonları; kaşıntı; eritem; kuru cilt; eritematöz döküntü; maküler döküntü; kaşıntılı döküntü Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu (SJS)1; toksik epidermal nekroliz (TEN)1 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok Yaygın: Artralji Yaygın: Miyalji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok Yaygın: Yorgunluk Yaygın: Asteni; kardiyak olmayan göğüs ağrısı Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Yaygın: Güneş yanığı

1 Pazarlama sonrası gözetim yoluyla belirlenmiştir 2 Ölümle sonuçlanan vakalar da dahil olmak üzere ilaca bağlı karaciğer hasarı vakalarıpazarlama sonrası gözetim yoluyla belirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İştah azalması:

Pivotal klinik araştırmalar sırasında, iştah azalması vakaları kolayca yönetilebilir olmuş ve genellikle önemli sekellerle ilişkili olmamıştır. İştah azalması vakaları, seyrek olarak önemlikilo kaybı ve gerekli tıbbi müdahale ile ilişkilendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili sınırlı klinik deneyim mevcuttur. 4806 mg/gün doza kadar çoklu pirfenidon dozları 12 günlük doz artırma süresi boyunca sağlıklı erişkin gönüllülere günde üçkez altışar adet 267 mg kapsül halinde verilmiştir. Yan etkiler hafif, geçici ve pirfenidon içinen sık bildirilen advers reaksiyonlar ile tutarlıdır.

Şüpheli doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi ve vital bulguların takibi gibi destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX05

Pirfenidonun etki mekanizması tam olarak belirlenememiştir. Ancak var olan veriler, pirfenidonun çeşitli

in vitro

sistemlerde ve pulmoner fibrozisin hayvan modellerinde(bleomisin ve transplant ile indüklenen fibrozis) hem antifibrotik hem antienflamatuvarözellikler ortaya koyduğunu göstermektedir.

İPF, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a) ve interlökin-1-beta (IL-1P) gibi proenflamatuvar sitokinlerin sentezi ve salınımından etkilenen bir kronik fibrotik ve enflamatuvar akciğerhastalığıdır ve pirfenidonun çeşitli uyaranlara cevap olarak enflamatuvar hücrelerin birikiminiazalttığı gösterilmiştir.

Pirfenidon fibroblast proliferasyonunu, fibrozis ile ilişkili proteinlerin ve sitokinlerin üretimini ve transforme edici büyüme faktörü beta (TGF-P) ve trombosit kökenli büyümefaktörü (PDGF) gibi sitokin büyüme faktörlerine yanıt olarak artan ekstrasellüler matriksbiyosentezi ve birikimini azaltmaktadır.

Klinik etkililik

ESBRIET'in klinik etkililiği, İPF'li hastalarda dört farklı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmasında araştırılmıştır. Bu dört çalışmanın üçü (PIPF-004, PIPF-006 ve PIPF-016) çok ulusludur ve bir tanesi (SP3) Japonya'da yapılmıştır.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmaları, ESBRIET 2403 mg/gün ile plasebo tedavilerini karşılaştırmıştır. PIPF-004 çalışmasında bir ara doz grubu (1197 mg/gün) bulunması gibibirkaç istisnalar dışında PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının tasarımı neredeyse aynıdır. Heriki çalışmada da tedavi en az 72 hafta süreyle günde üç kez uygulanmıştır. Her iki çalışmanınbirincil sonlanım noktası, 72. haftada başlangıca göre beklenen Zorlu Vital Kapasite (FVC)yüzdesindeki değişimdir.

PIPF-004 çalışmasında, tedavinin 72. Haftasında başlangıca göre beklenen FVC yüzdesindeki düşüş, plasebo alan hastalarla (N=174; p=0,001, rank ANCOVA) karşılaştırıldığında,ESBRIET kullanan hastalarda (N=174) anlamlı ölçüde azalmıştır. ESBRIET tedavisibaşlangıca göre beklenen FVC yüzdesindeki düşüşü aynı zamanda 24. (p=0,014), 36.(p<0,001), 48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalarda da anlamlı ölçüde azaltmıştır.Başlangıca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki >%10'luk düşüş (İPF'de mortaliteriskini gösteren bir eşik) ESBRIET kullanan hastaların %20'sinde, plasebo alan hastaların ise%35'inde görülmüştür (Tablo 2).

Tablo 2: PIPF-004 çalışmasında beklenen FVC yüzdesinde başlangıca göre 72. haftadaki değişimin kategorik değerlendirmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün(N = 174)	Plasebo (N = 174)
>% 10'luk düşüş veya ölüm veya akciğer nakli	35 (%20)	60 (%34)
%10'dan daha az düşüş	97 (%56)	90 (%52)
Düşüş yok (FVC değişikliği >%0)	42 (%24)	24 (%14)

Önceden belirlenmiş rank ANCOVA analizine göre altı dakikalık yürüme testinde (6MWT) yürünen mesafede başlangıca göre 72. haftadaki değişiklik bakımından plasebo alan hastalarile ESBRIET kullanan hastalar arasında fark olmamasına rağmen bir

ad hoc

analizindeESBRIET kullanan hastaların %37'sinde 6MWT mesafesinde >50m'lik düşüş görülürkenplasebo alan hastaların ise %47'sinde >50m'lik düşüş görülmüştür.

PIPF-006 çalışmasında, ESBRIET tedavisi (N=171), plasebo (N=173; p=0,501) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki düşüşüazaltmamıştır. Buna karşın, ESBRIET tedavisi başlangıca göre 24. (p<0,001), 36. (p=0,011)ve 48. (p=0,005) haftalardaki beklenen FVC yüzdesindeki düşüşü azaltmıştır. 72. Haftada,FVC'de >%10'luk düşüş ESBRIET kullanan hastaların %23'ünde, plasebo alan hastaların ise%27'sinde görülmüştür (Tablo 3).

Tablo 3: PIPF-006 çalışmasında beklenen FVC yüzdesinde başlangıca göre 72. haftadaki değişimin kategorik değerlendirilmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün(N = 171)	Plasebo (N = 173)
>% 10'luk düşüş veya ölüm veya akciğer nakli	39 (%23)	46 (%27)
%10'dan daha az düşüş	88 (%52)	89 (%51)
Düşüş yok (FVC değişikliği >%0)	44 (%26)	38 (%22)

6MWT mesafesindeki başlangıca göre 72. haftadaki düşüş, plasebo ile karşılaştırıldığında, PIPF-006 çalışmasında anlamlı ölçüde azalmıştır (p<0,001, rank ANCOVA). Ek olarak, bir

ad hoc

analizinde ESBRIET kullanan hastaların %33'ü, plasebo alanların ise %47'si 6MWTmesafesinde >50 m'lik düşüş göstermiştir.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarındaki sağkalımın toplu bir analizinde, mortalite oranı ESBRIET 2403 mg/gün tedavisi ile %7,8 iken bu oran plasebo ile %9,8 olarak bulunmuştur[HR 0,77 (%95 GA, 0,47-1,28)].

PIPF-016 çalışmasında, 2403 mg/gün ESBRIET tedavisi ile plasebo karşılaştırılmıştır. Tedavi, 52 hafta boyunca günde üç kez uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası, başlangıcagöre 52. haftada beklenen FVC yüzdesindeki değişim olarak belirlenmiştir. Toplam 555hastada, medyan bazal beklenen FVC yüzdesi ve %DL

CO

sırasıyla %68 (aralık: %48-91) ve%42 (aralık: %27-170) olmuştur. Başlangıçta hastaların %2'sinde beklenen FVC yüzdesi%50'den düşük ve %21'inde beklenen DLco yüzdesi %35'ten düşük olmuştur.

PIPF-016 çalışmasında, başlangıca göre tedavinin 52. haftasında beklenen FVC yüzdesindeki düşüş, plasebo alan hastalara (N=277; p<0,000001, rank ANCOVA) kıyasla, ESBRIETkullanan hastalarda (N=278) anlamlı ölçüde azalmıştır. ESBRIET tedavisi ayrıca başlangıcagöre 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftalarda beklenen FVCyüzdesindeki düşüşü anlamlı ölçüde azaltmıştır. 52. haftada, beklenen FVC yüzdesindebaşlangıca göre >%10 düşüş veya ölüm ESBRIET kullanan hastaların %17'sinde ve plaseboalan hastaların ise %32'sinde görülmüştür (Tablo 4).

Tablo 4: PIPF-016 çalışmasında beklenen FVC yüzdesinde başlangıça göre 52. haftadaki değişimin kategorik değerlendirilmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün(N = 278)	Plasebo (N = 277)
>%10'luk düşüş veya ölüm	46 (%17)	88 (%32)
%10'dan daha az düşüş	169 (%61)	162 (%58)
Düşüş yok (FVC değişikliği >%0)	63 (%23)	27 (%10)

PIPF-016 çalışmasında, başlangıca göre 52. haftada 6MWT sırasında yürüme mesafesindeki düşüş, plasebo alan hastalara kıyasla, ESBRIET kullanan hastalarda anlamlı ölçüde azalmıştır(p=0,036, rank ANCOVA). ESBRIET kullanan hastaların %26'sı 6MWT mesafesinde >50m'lik düşüş gösterirken, plasebo alan hastalarda ise bu oran %36 olmuştur.

12. ayda yapılan PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının önceden belirlenmiş toplu analizinde tüm nedenlere bağlı mortalite, plaseboya (%6,7, 624 hastanın 42'si) kıyasla,ESBRIET 2403 mg/gün grubunda (%3,5, 623 hastanın 22'si) anlamlı oranda daha düşükolmuştur ve bu durum ilk 12 ayda tüm nedenlere bağlı mortalite riskinde %48'lik bir azalmasağlamıştır (HR 0,52 [%95 GA, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank testi).

Japon hastalar üzerinde yapılan SP3 çalışması 1800 mg/gün pirfenidon tedavisi ile (vücut ağırlığı normalizasyonuna göre PIPF-004/006 çalışmalarında ^Dve Avrupa

popülasyonundaki 2403 mg/gün ile benzerdir) ile plaseboyu karşılaştırılmıştır (sırasıyla N=110, N=109). Pirfenidon tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 52. haftada vitalkapasitedeki (VC) ortalama düşüşü (primer sonlanım noktası) anlamlı ölçüde azaltmıştır(sırasıyla, -0,09±0,02 l karşısında -0,16±0,02 l, p=0,042).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

ESBRIET kapsüller gıdalarla birlikte kullanıldığında, kandaki konsantrasyonlarmın daha düşük olduğu görülmektedir. Bu nedenle, bulantı ve baş dönmesi insidansını azaltmakamacıyla, ESBRIET'in yemekler ile birlikte kullanılması önerilmektedir. Pirfenidon primerolarak serum albümini olmak üzere insan plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Pirfenidonbüyük oranda CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.

Emilim:

ESBRIET kapsüllerin gıdalarla birlikte kullanılması, açlık durumuyla karşılaştırıldığında, Cmaks değerinde belirgin bir düşüşe (%50 oranında) ve EAA (eğri altı alan) üzerinde daha azbir etkiye neden olmaktadır. 801 mg'lik tek bir dozun (50-66 yaşlarında) sağlıklı daha yaşlıyetişkin gönüllüler tarafından tok iken oral kullanımını takiben pirfenidonun emilim hızıazalmış ve tokluk durumundaki EAA değeri açlık durumundaki EAA değerinin yaklaşık %80-85'i kadar olmuştur. 801 mg'lik tablet 3 adet 267 mg'lik kapsülle karşılaştırıldığında açlıkdurumunda biyoeşdeğerlikgösterilmiştir. Toklukdurumunda,kapsüller ile

karşılaştırıldığında, 801 mg tablet EAA ölçümlerinden elde edilen sonuçlara göre biyoeşdeğerlik kritlerlerini karşılamış ve Cmaks (%108,26-125,60) için %90 güven aralığıstandart biyoeşdeğerlik limitinin üst sınırını biraz aşmıştır (90% GA: %80-125). Yemeğinpirfenidonun oral EAA'sı üzerindeki etkisi tablet ve kapsül formülasyonları arasında tutarlıolmuştur. Açlık durumu ile karşılaştırıldığında, iki formülasyonun da yemek ile birliktekullanılması pirfenidon Cmaks değerini azaltmıştır. Bu azalma, kapsül formülasyonunda %50oranında olurken tablet formülasyonunda daha azdır (%40). Tok bireylerde görülen adversolayların (bulantı ve baş dönmesi) insidansı tok olmayan bireylerde görülenden daha düşükolmuştur. Bu nedenle, bulantı ve baş dönmesi insidansını azaltmak amacıyla, ESBRIET'inyemekler ile birlikte kullanılması önerilmektedir.

Pirfenidonun mutlak biyoyararlanımı insanlarda belirlenmemiştir.

Dağılım:

Pirfenidon, primer olarak serum albümini olmak üzere, insan plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Toplam ortalama bağlanma klinik çalışmalarda gözlenen konsantrasyonlarda(1 ila 100 mcg/mL) %50 ile %58 arasında değişmektedir. Dağılımın ortalama görünen oralkararlı durum hacmi yaklaşık 70 L'dir ve bu durum pirfenidonun dokulara dağılımın ortaderecede olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Pirfenidonun yaklaşık %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diğer CYP izoenzimlerinin minör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.

In vitro

veriler, IPF hastalarında majör metabolitin (5 karboksi-pirfenidon) zirve plazmakonsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlarda bazı farmakolojik olarak ilgili aktivitesinigöstermektedir. Bu, 5 karboksi-pirfenidona plazma maruziyetinin arttığı orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda klinik olarak anlamlı olabilir.

Eliminasyon:

Pirfenidonun oral klerensi orta derecede doyurulabilir görünmektedir. Günde 3 kere 267 mg ile 1335 mg doz aralığında ESBRIET kullanan sağlıklı daha yaşlı yetişkinler üzerinde yapılançoklu dozlu doz belirleme çalışmasında, günde üç kere 801 mg'nin üzerinde verilen dozlardaortalama klerensin yaklaşık %25 oranında azaldığı görülmüştür. Sağlıklı daha yaşlıyetişkinlerde tek doz pirfenidon kullanımını takiben ortalama görünen terminal eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 2,4 saat olmuştur. Oral olarak verilen pirfenidonun yaklaşık %80'idoz alımınından sonraki 24 saat içinde idrarla atılmaktadır. Pirfenidonun çoğunluğu 5-karboksi-pirfenidon metaboliti olarak (bunun >%95'i geri alınır) ve %1'inden azı değişmedenidrarla atılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği

Pirfenidon ve 5-karboksi-pirfenidon metabolitinin farmakokinetiği orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) olan vakalarla normal karaciğer fonksiyonu olan vakalardakarşılaştırılmıştır. Sonuçlar, tek doz 801 mg pirfenidon (3x267 mg kapsül) uygulamasındansonra orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda pirfenidon maruziyetinin ortalama%60 oranında arttığını göstermiştir. Hafif ile orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardapirfenidon dikkatli kullanılmalıdır ve özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eş zamanlıolarak alıyorlarsa hastalar toksisite bulguları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4). Şiddetli karaciğer yetmezliği veya terminal dönem karaciğer hastalığı olanbireylerde ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonu olan kişiler ile orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan kişiler karşılaştırıldığında pirfenidonun farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir farkgörülmemiştir. Ana madde, ağırlıklı olarak, 5-karboksi-pirfenidona metabolize edilmektedir.5-karboksi-pirfenidonun ortalama (SD) EAA0-« değeri, orta şiddetli (p = 0,009) ve şiddetli (p<0,0001) böbrek yetmezliği gruplarında normal böbrek fonksiyonlu gruba göre anlamlıderecede yüksektir; sırasıyla 28,7 (4,99) mg • h / L ile karşılaştırıldığında 100 (26,3) mg • h /L ve 168 (67,4) mg • h / L.

Böbrek yetmezliği grubu	İstatistikler	EAAG-OT (	l^mg^hr/L)
		Pirfenidon	5-karboksi-pirferidon
Normal n = 6	Ortalama (SD) Medyan (25th-75th)	42,6 (17,9) 42 (33,1-55,6)	28,7 (4,99) 30,8 (24,1-32,1)
Hafif n = 6	Ortalama (SD) Medyan (25th-75th)	59,1 (21,5) 51,6 (43,7-80,3)	^ a ^ 49,3 (14,6) 43 (38,8-56,8)
Orta şiddetli n = 6	Ortalama (SD) Medyan (25th-75th)	63,5 (19,5) 66,7 (47,7-76,7)	ü 100 (26,3) 96,3 (75,2-123)
Şiddetli	Ortalama (SD)	46,7 (10,9)	c 168 (67,4)

EAAo-« = O.zamandan sonsuzluğa kadar konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan ^aNormale karşı p değeri = 1 (Bonferroni ile ikili karşılaştırma)^bNormale karşı p değeri = 0,009 (Bonferroni ile ikili karşılaştırma)^cNormale karşı p değeri < 0,0001 (Bonferroni ile ikili karşılaştırma)

Orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 5-karboksi-pirferidona olan maruziyet 3,5 kat veya daha fazla artmaktadır. Orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitin klinikolarak anlamlı farmakodinamik aktivitesi gözardı edilmeme lidir. Pirfenidon kullanan ve hafifböbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Pirferidon orta şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği(KrKl<30 mL/dak) veya diyaliz gerektiren terminal dönem böbrek hastalığı olan bireylerdepirfenidon kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Sağlıklı veya böbrek yetmezliği olan bireyler üzerinde yapılan 4 çalışmanın ve İPF'li hastalar üzerinde yapılan bir çalışmanın popülasyon farmakokinetiği analizleri pirfenidonunfarmakokinetiği üzerinde yaş, cinsiyet veya vücut büyüklüğünün klinik olarak anlamlı biretkisi olmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel konvansiyonel çalışmalarına göre klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.

Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında fare, sıçan ve köpeklerde karaciğer ağırlığında artış görülmüştür. Bu artışa sıklıkla karaciğer sentrilobüler hipertrofisi eşlik etmiştir. Tedavininkesilmesinden sonra reversibilite gözlenmiştir. Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenisiteçalışmalarında karaciğer tümörlerinin insidansında artış görülmüştür. Bu hepatik bulgularESBRIET kullanan hastalarda görülmeyen bir etki olan hepatik mikrozomal enzimlerinindüksiyonu ile tutarlıdır. Bu bulguların insanlarla ilişkili olduğu kabul edilmemektedir.

İnsan dozu 2403 mg/gün'ün 37 katı olan 1500 mg/kg/gün dozu verilen dişi sıçanlarda rahim tümörlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Mekanistik çalışmalarınsonuçları, uterus tümör oluşumunun muhtemelen insanlarda olmayan, farelerde türe spesifikendokrin mekanizması ile ilgili kronik dopamin aracılı seks hormon dengesizliğiyle bağlantılıolduğunu göstermektedir.

Üreme toksikoloji çalışmaları, sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi veya yavrunun doğum sonrası gelişmesinde herhangi olumsuz etki göstermemiştir ve sıçanlarda (1.000 mg/kg/gün)veya tavşanlarda (300 mg/kg/gün) hiçbir teratojenite bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda,pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentadan geçişi pirfenidon ve/veya metabolitlerininamniyotik sıvıda birikim potansiyeli ile birlikte meydana gelmektedir. Yüksek dozlarda (>450mg/kg/gün) sıçanlarda östrus siklusunun uzaması ve yüksek insidansta düzensiz siklusgörülmüştür. Yüksek dozlarda (>1.000 mg/kg/gün) sıçanlarda gestasyon uzaması ve fetalcanlılıkta azalma izlenmiştir. Emziren sıçanlardaki çalışmalar pirfenidon ve/veyametabolitlerinin anne sütünde birikim potansiyeli ile birlikte pirfenidon ve/veyametabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir.

Standart bir dizi testte pirfenidon mutajenik veya genotoksik aktivite göstermemiştir ve UV ışınlarına maruz kalma çerçevesinde test edildiğinde mutajenik değildir. UV ışınlarına maruzkalma çerçevesinde test edildiğinde, Çin hamster akciğer hücrelerindeki bir fotoklastojenikdeneyde pirfenidon pozitif olduğu gözlenmiştir.

Pirfenidonun oral kullanımından sonra ve UVA/UVB maruziyet ile kobaylarda fototoksisite ve irritasyon tespit edilmiştir. Fototoksik lezyonların ciddiyeti güneş koruyucu uygulaması ileminimize edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumPovidon K30Kolloidal anhidröz silikaMagnezyum stearat

Film kaplama

Polivinil alkol Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 3350 Talk

Kırmızı demir oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli ve emniyet belirteçli vidalı kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe:

- 90 film kaplı tablet içeren bir şişe

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği''ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4,

D/101 Maslak 34396,

Sarıyer/İstanbul

Tel: (0212) 366 90 00 Faks: (0 212) 285 22 00

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2019/3

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ