Tecdimex 120 Mg Gastrorezistan Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TECDİMEX 120 mg gastrorezistan sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin maddeler:

Her bir kapsül 120 mg dimetil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:3. FARMASÖTİK FORMU

Gastrorezistan sert kapsül.

Yeşil gövdeli, “120” baskılı beyaz kapaklı gastrorezistan sert kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TECDİMEX, relapsing-remitting multipl sklerozu olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (Lütfen etkililiğin belirlenmiş olduğu popülasyonlara dair önemli bilgiler içinBölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TECDİMEX tedavisi, multipl skleroz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktorun denetimi altında başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu, günde iki kez 120 mg'dir. Yedi gün sonra, günde iki kez 240 mg'lık önerilen idame doza çıkarılmalıdır (Bölüm 4.4'e bakınız).

Eğer hasta bir dozu kaçırırsa, çift doz alınmamalıdır. Hasta kaçırılan dozu ancak dozlar arasında 4 saat bıraktığında alabilir. Aksi takdirde, hasta bir sonraki planlanan doza kadarbeklemelidir.

Dozun günde iki kez 120 mg'ye geçici olarak azaltılması kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltabilir. Bir ay içinde, günde iki kez 240 mg'lik önerilenidame doza yeniden başlanmalıdır.

TECDİMEX yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kızarma veya gastrointestinal advers reaksiyonlar gelişen hastalarda, TECDİMEX'in yiyeceklerle birlikte alınması tolereedilebilirliğini iyileştirebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

Uygulama şekli:

TECDİMEX oral yoldan kullanım içindir.

Kapsül bütün olarak yutulmalıdır. Tabletlerin gastrorezistan kaplaması midede tahriş edici etkileri önlemekte olduğundan; kapsül veya içeriği ezilmemeli, bölünmemeli, çözülmemeli,emilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

TECDİMEX böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Klinik farmakoloji çalışmalarına dayalı olarak, hiçbir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm5.2). Şiddetli böbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve 10 ila 18 yaş arası adolesanlarda TECDIMEX'in güvenliliği ve etkililiği henüz bilinmemektedir.

Şu anki mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur, ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneride bulunulmamaktadır. TECDİMEX'in relapsing-remitting multipl sklerozendikasyonu için 10 yaş altı çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

TECDİMEX ile yapılan klinik çalışmalar 55 yaş ve üstündeki hastalarda sınırlıdır ve bu çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini belirlemek için yeterli sayıda 65yaş ve üzeri hasta içermemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Etkin maddenin etki şekline dayalı olarak,yaşlılarda doz ayarlaması gerektirecek hiçbir teorik neden yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

TECDİMEX, etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bulunan kişilerde kontrendikedir.

TECDİMEX, şüpheli veya doğrulanmış İlerleyici Multifokal Lökoensefalopati (PML) bulunan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kan/Laboratuvar testleri

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda yapılan klinik araştırmalarda, böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu değişikliklerin klinik önemibilinmemektedir. Böbrek fonksiyonu (örn. kreatinin, kan üre azotu ve idrar tahlili)değerlendirmelerinin tedaviye başlamadan önce, tedavinin 3. ve 6. ayı sonunda, ardından her6 ila 12 ayda bir ve klinik olarak gerekli görüldüğünde yapılması önerilir.

Karaciğer enzim artışı (>3 Üst normal limit (ULN)) ve total bilirubin seviyelerinin yükselmesi (>2 ULN) dahil ilaca bağlı karaciğer hasarı, dimetil fumarat tedavisindenkaynaklanabilmektedir. Başlangıç zamanı hemen, birkaç hafta veya daha uzun bir süre sonraolabilir. Tedavi sonrası, advers reaksiyonların çözümü gözlemlenmiştir. Klinik olarakbelirtildiği gibi, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında serum aminotransferazları (örn.alanin aminotranferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST)) ve total bilirubin seviyelerinindeğerlendirilmesi önerilmektedir.

TECDİMEX ile tedavi edilen hastalarda lenfopeni gelişebilir (bkz. Bölüm 4.8). TECDİMEX ile tedaviye başlamadan önce, lenfositler de dahil olmak üzere mevcut tam kan sayımıyapılmalıdır.

Lenfosit sayısının normal aralığın altında olduğu tespit edilirse, TECDİMEX ile tedaviye başlamadan önce olası nedenlerin kapsamlı bir değerlendirmesi tamamlanmalıdır.

Dimetil fumarat önceden düşük lenfosit sayılarına sahip hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. TECFİDERA şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısı< 0.5 x 10⁹/L) olan hastalarda başlatılmamalıdır.

Tedaviye başladıktan sonra, her 3 ayda bir lenfosit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır.

Lenfopeni olan hastalarda ilerleyici multifokal Lökoensefalopati (PML) riskinin artması nedeniyle aşağıdakiler için son derece dikkatli olunmalıdır:

* TECDIMEX, 6 aydan uzun süren uzun süreli şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısı <0,5x10⁹/L)olan hastalarda kesilmelidir.

* 6 aydan daha uzun süre sürekli orta derecede azalan mutlak lenfosit sayısı >0,5x10⁹/L ve<0,8x10⁹/L olan hastalarda, TECDİMEX tedavisinin yararı/riski yeniden değerlendirilmelidir.

* Lenfosit sayısı, lokal laboratuvar referans aralığı tarafından tanımlanan normalin (LLN) altsınırının altında olan hastalarda, mutlak lenfosit sayımlarının düzenli olarak izlenmesiönerilir. Bireysel PML riskini daha da artırabilecek ek faktörler göz önünde bulundurulmalıdır(aşağıdaki PML ile ilgili alt bölüme bakınız).

Lenfosit sayıları iyileşme görülünceye kadar takip edilmelidir. Düzelme durumunda alternatif tedavi seçenekleri bulunmadığında, tedavi kesildikten sonra TECDIMEX'e yeniden başlayıpbaşlanmaması kararı, klinik değerlendirmeye dayandırılmalıdır.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG)

TECDİMEX ile tedaviye başlamadan önce, referans olarak bir başlangıç MRG (genellikle 3 ay içinde çektirilmiş) bulunmalıdır. İlave MRG taraması ihtiyacı, ulusal ve yerel önerileregöre değerlendirilmelidir. MRG görüntüleme, PML riskinin arttığı düşünülen hastalardaarttırılmış izlemin bir parçası olarak düşünülebilir. Klinik olarak PML'den şüphelenilmesihalinde, acilen tanı amaçlı MRG çekilmelidir.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda PML bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8). PML, ölümcül olabilen veya ciddi sakatlık ile sonuçlanabilen John-Cunningham virüsünün (JCV)neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.

Lenfopeni (LLN'nin altındaki lenfosit sayıları) durumunda dimetil fumarat ve fumarat içeren diğer tıbbi ürünler ile PML vakaları meydana gelmiştir. Uzun süreli orta ila şiddetli lenfopeni,TECDİMEX ile PML riskini arttırmaktadır, ancak hafif lenfopeni olan hastalarda risk göz ardıedilemez.

Lenfopeni durumunda PML riskinin artmasına katkıda bulunabilecek ek faktörler şunlardır:

* TECDIMEX tedavisinin süresi. Tedavi süresi ile kesin ilişki bilinmemekle birlikte, PMLvakaları yaklaşık 1 ila 5 yıllık tedaviden sonra ortaya çıkmıştır.

* CD4+ ' da ve özellikle immünolojik savunma için önemli olan CD8+ T hücre sayılarındaşiddetli düşüşler (bkz. Bölüm 4.8) ve* önceki immünosupresif veya immünomodülatör tedavi (aşağıya bakınız).

Doktorlar, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğini ve eğer öyleyse, bu semptomların MS için tipik olup olmadığını veya olası bir PML'yi düşündürüpdüşündürmediğini belirlemek için hastalarını değerlendirmelidir.

PML'i düşündüren ilk belirti ya da semptomda, TECDIMEX uygulaması durdurulmalı ve kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) metodolojisi ile beyin omurilik sıvısında (BOS) JCVDNA'sının belirlenmesi de dahil olmak üzere uygun diagnostik değerlendirme yapılmalıdır.PML semptomları, MS relapsına benzer olabilir. PML ile ilişkilendirilen tipik semptomlar;çeşitli, günden haftaya ilerleyen, vücudun bir tarafında ilerleyen zayıflık ya da kol vebacaklarda hantallık, görme bozukluğu ve düşüncede, hafızada değişiklik ve konfüzyon vekişilik değişikliklerine yol açan oryantasyon değişiklikleridir. Doktorlar, hastanın farkedemeyeceği PML'yi düşündüren semptomlara karşı özellikle dikkatli olmalıdır. Hastanınfarkında olmadığı semptomları fark edebileceğinden, hastalara eşlerini veya bakıcılarınıtedavileri hakkında bilgilendirmeleri de tavsiye edilmelidir.

PML sadece JCV enfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda serum anti-JCV antikor testinin doğruluğu üzerinde lenfopeninin etkisininçalışılmadığı dikkate alınmalıdır. Ayrıca, negatif bir anti-JCV antikor testinin (normal lenfositsayısının varlığında) sonradan JCV enfeksiyonunun meydana gelme ihtimalini ortadankaldırmadığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Bir hastada PML gelişirse, TECDİMEX kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmünosupresif ya da immünomodülatör tedavilerden önce

Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer tedavilerden dimetil fumarata geçirildiğinde dimetil fumaratın etkililik ve güvenliliğini değerlendiren hiçbir çalışma gerçekleştirilmemiştir.Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda PML'in gelişimine önceki immunosupresiftedavinin katkısı olasıdır.

PML vakaları, daha önce natalizumab ile tedavi edilen ve PML'nin belirlenmiş bir risk olduğu hastalarda ortaya çıkmıştır. Doktorlar, natalizumabın son kesilmesinden sonra ortaya çıkanPML vakalarının lenfopeniye sahip olmayabileceğini bilmelidir.

Ek olarak, TECFİDERA ile doğrulanmış PML vakalarının çoğu, daha önce immünomodülatör tedavisi olan hastalarda ortaya çıkmıştır.

Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer tedavilerden dimetil fumarata geçirildiğinde, MS'in yeniden aktive olma riskini azaltırken ek bir immün etkiden kaçınmak için diğer tedavininetki mekanizması ve yarı ömrü değerlendirilmelidir.

Tam kan sayımı, TECDIMEX'e başlamadan önce ve tedavi süresince düzenli olarak önerilmektedir (Kan/laboratuar testleri bölümüne bakınız).

Şiddetli böbrek ve karaciğer yetmezliği

TECDIMEX şiddetli böbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli aktif gastrointestinal hastalık

TECDİMEX şiddetli aktif gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır. Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kızarma

Klinik çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %34'ünde kızarma meydana gelmiştir. Kızarma deneyimleyen hastaların çoğunda bu durum hafif veya orta şiddetlidir.Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarata bağlı kızarıklığınmuhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. 75 mg enterik kaplı olmayanasetilsalisilik asit ile kısa süreli tedavi, tahammül edilemeyen kızarmadan etkilenen hastalardayararlı olabilir (bkz. Bölüm 4.5). İki sağlıklı gönüllü çalışmasında, dozlama periyodu boyuncakızarma oluşumu ve şiddeti azalmıştır.

Klinik çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi edilen toplam 2.560 hastanın 3'ü aşırı duyarlılık veya anafilaktoid reaksiyonlar olması muhtemel olan şiddetli kızarma semptomlarıdeneyimlemiştir. Bu olaylar yaşamı tehdit edici değildir; ancak hospitalizasyona yol açmıştır.Hekimler ve hastalar şiddetli kızarma reaksiyonunun olması halinde bu ihtimale karşı dikkatliolmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8).

Anafilaktik reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyimde dimetil fumarat uygulamasını takiben anafilaksi / anafilaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Semptomlar dispne, hipoksi, hipotansiyon, anjiyoödem,döküntü veya kaşıntıyı içerebilmektedir. Dimetil fumarat kaynaklı anafilaksinin mekanizmasıbilinmemektedir. Reaksiyonlar genellikle ilk dozdan sonra meydana gelir, ancak tedavisırasında herhangi bir zamanda da meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar ciddi ve hayatı tehditedici olabilir. Eğer anafilaksi belirtileri veya semptomları varsa, hastalara TECDİMEX'ikullanmayı bırakmaları ve hemen tıbbi yardım almaları konusunda bilgi verilmelidir. Tedaviyeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Enfeksiyonlar

Faz III plasebo-kontrollü çalışmalarda, dimetil fumarat veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonların insidansı (%60'a %58) ve ciddi enfeksiyonların insidansı (%2'ye%2) sırasıyla benzerdir. Ancak dimetil fumarat immünomodülatör özellikleri nedeniyle(Bölüm 5.1'e bakınız), eğer hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, TECDIMEX tedavisininaskıya alınması düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce yararlar ve riskler yenidendeğerlendirilmelidir. TECDIMEX alan hastalar, enfeksiyon semptomlarını bir doktorabildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Ciddi enfeksiyonları olan hastalar,enfeksiyon(lar) ortadan kalkana kadar dimetil fumarat tedavisine başlamamalıdır.

Lenfosit sayıları <0,8x10⁹/L veya <0,5x10⁹/L olan hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı artışı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer tedaviye orta-ciddi uzamış lenfopeni varlığında devamedilirse, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) dahil fırsatçı bir enfeksiyon riski gözardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4 alt bölüm PML).

Herpes zoster enfeksiyonları

Dimetil fumarat ile herpes zoster vakaları meydana gelmiştir. Vakaların çoğu ciddi değildir, ancak disemine herpes zoster, herpes zoster oftalmikus, herpes zoster otikus, herpes zosternörolojik enfeksiyonu, herpes zoster meningoensefalit ve herpes zoster meningomiyelit gibiciddi vakalar bildirilmiştir. Bu vakalar tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortayaçıkabilmektedir. TECDIMEX alan hastalar, özellikle eşzamanlı lenfositopeni raporedildiğinde herpes zoster belirtileri ve semptomları yönünden izlenmelidir. Herpes zosteroluşursa, herpes zoster için uygun tedavi uygulanmalıdır. Ciddi enfeksiyonu olan hastalardaenfeksiyon çözülene kadar TECDİMEX tedavisinin durdurulması düşünülmelidir. (bkz.Bölüm 4.8).

Tedaviye başlama

Kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltmak için TECDİMEX tedavisine kademeli olarak başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Fanconi sendoromu

Diğer fumarik asit esterleri ile kombinasyon halinde dimetil fumarat içeren bir tıbbi ürün için Fanconi sendromu vakaları bildirilmiştir. Fanconi sendromunun erken teşhisi ve dimetilfumarat tedavisinin kesilmesi, sendrom genellikle geri dönüşümlü olduğu için böbrekyetmezliği ve osteomalazi başlangıcını önlemek için önemlidir. En önemli belirtiler şunlardır:proteinüri, glukozüri (normal kan şekeri düzeyleriyle), hiperaminoasidüri ve fosfatüri(muhtemelen hipofosfatemi ile eşzamanlı). Poliüri, polidipsi ve proksimal kas güçsüzlüğü gibisemptomlarda ilerleme olabilmektedir. Nadiren lokalize olmayan kemik ağrısı olanhipofosfatemik osteomalazi, serumda yüksek alkalin fosfataz ve stres kırıklarıoluşabilmektedir. Önemli olarak, Fanconi sendromu yüksek kreatinin seviyeleri veya düşükglomerüler filtrasyon hızı olmadan ortaya çıkabilmektedir. Belirsiz semptomlar olmasıdurumunda Fanconi sendromu düşünülmeli ve uygun incelemeler yapılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TECDİMEX antineoplastik veya immünosüpresif tedavi kombinasyonları ile çalışılmamıştır ve dolayısıyla, eşzamanlı uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Multipl skleroz klinikçalışmalarında, kısa süreli intravenöz kortikosteroidler ile relapsların eşzamanlı tedavisi klinikaçıdan anlamlı bir enfeksiyon artışı ile ilişkilendirilmemiştir.

Ulusal aşılama programlarına göre inaktif aşıların TECDIMEX tedavisi sırasında eş zamanlı uygulanması düşünülebilir. Relapsing remitting multipl sklerozu olan toplam 71 hastayıkapsayan bir klinik çalışmada, en az altı aydır (n=38) günde iki kere dimetil fumarat 240 mgya da en az üç aydır (n=33) pegile olmayan interferon alan hastalarda, tetanoz toksoid (recallantijen) ve konjuge meningokokal C polisakkarit aşısına (neoantigen) benzer bir bağışıklıktepkisi kurulurken (aşılama titresinden sonraya kadar >2 kat artışı olarak tanımlanır) , konjugeedilmemiş 23 valanslı pnömokokal polisakarit aşısının (T hücresinden bağımsız antijen) farklıserotiplerine karşı bağışıklık tepkisi her iki tedavi grubunda da değişmiştir. Her iki tedavigrubunda çok az hastada, üç aşıya karşı antikor titresinde en az 4 kat ve daha fazla artış olaraktanımlanan pozitif bir immün yanıt elde edilmiştir. Tetanoz toksoidine ve pnömokok serotip 3polisakkarite karşı yanıtta küçük sayısal farklar pegile interferon lehine not edilmiştir.

Dimetil fumarat alan hastalarda canlı atenüe aşıların etkililiği ve güvenliliği hakkında klinik veri bulunmamaktadır. Canlı aşılar artmış bir klinik enfeksiyon riski taşıyabilir ve istisnaidurumlarda, bireyin aşılanmamasının oluşturacağı risk bu potansiyel riske göre ağırbasmadıkça, TECDIMEX ile tedavi edilen hastalara verilmemelidir.

TECDİMEX tedavisi sırasında, diğer fumarik asit türevlerinin (topikal veya sistemik) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

İnsanlarda, dimetil fumarat sistemik dolaşıma ulaşmadan önce esterazlar tarafından büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Sonraki metabolizma, sitokrom P450 (CYP) sistemine dahilolmadan trikarboksilik asit siklusu üzerinden meydana gelmektedir. Potansiyel ilaç etkileşimriskleri,

in vitro

CYP-inhibisyon ve indüksiyon çalışmaları, bir p-glikoprotein çalışması ya dadimetil fumarat ve monometil fumaratın (dimetil fumaratın primer bir metaboliti) proteinebağlanma çalışmalarından belirlenmemiştir.

Multipl sklerozu olan hastalarda yaygın olarak kullanılan tıbbi ürünler, intramüsküler interferon beta-1a ve glatiramer asetat, dimetil fumarat ile potansiyel etkileşimler için klinikolarak test edilmiştir ve dimetil fumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarat bağlı kızarmanın muhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan ikiçalışmada, dimetil fumarattan 30 dakika önce, sırası ile 4 gün ve 4 hafta boyunca dozlanan,325 mg (veya eşdeğeri) enterik kaplı olmayan asetilsalisilik asit uygulanması, dimetilfumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir. Asetilsalisilik asit tedavisi ile ilişkilipotansiyel riskler, Relapsing Remitting MS hastalarında TECDIMEX ile eşzamanlı uygulamayapılmadan önce düşünülmelidir. Asetilsalisilik asitin uzun süreli (> 4 hafta) sürekli kullanımıaraştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Nefrotoksik tıbbi ürünler (örn. aminoglikozidler, diüretikler, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar veya lityum), TECDİMEX alan hastalarda renal advers reaksiyon (örn. Proteinüri bkz.Bölüm 4.8) potansiyelini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kan/Laboratuvar testleri).

Orta miktarda alkol tüketimi dimetil fumarata maruziyeti değiştirmemiştir ve advers reaksiyonlarda bir artışla ilişkilendirilmemiştir. Alkol gastrointestinal advers reaksiyonlarınsıklığını arttırabileceği için, TECDİMEX'i aldıktan sonra bir saat içinde yüksek miktarlardasert alkollü içkilerin (alkol hacmi %30'un üzerinde ol^n) tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

İn

vitroin vivoÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TECDİMEX'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

TECDİMEX gebelik sırasında ve uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Dimetil fumarat'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

TECDİMEX'in gebelikte yalnızca gerekli olduğunda ve beklenen yararın fetüse olan potansiyel zarardan daha fazla olması durumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Dimetil fumaratın veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/infantlar için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağınaya da TECDİMEX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıpkaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veTECDİMEX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Dimetil fumaratın insanlarda fertilite üzerine etkilerine dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler, dimetil fumaratın fertiliteyi azaltma riskininolduğunu düşündürmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TECDİMEX'in araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. TECDİMEX'in araç ve makine kullanma yetisi üzerine hiçbir çalışmayürütülmemiştir ancak klinik çalışmalarda bu yetiye potansiyel etkisi olan dimetil fumarat ileilişkili hiçbir etki gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda en yaygın advers reaksiyonlar (insidans >%10); kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (ishal, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı).Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar, tedavi sırasında erken dönemlerde başlama eğilimigösterir (en çok ilk bir ay içinde). Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar yaşayanhastalarda, bu olaylar dimetil fumarat tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devamedebilir. TECDIMEX ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi bırakmaya yol açan en yaygınşekilde bildirilen advers reaksiyonlar (insidans >%1); kızarma (%3) ve gastrointestinalrahatsızlıklardır (%4).

Plasebo-kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalarda, toplam 2468 hasta dimetil fumarat kullanmış ve bu hastalar toplamda 3588 kişi-yılına eşdeğer genel bir maruziyetle 4 yıla kadartakip edilmiştir. Yaklaşık olarak 1056 hasta, 2 yıldan daha uzun süre dimetil fumarat iletedaviye devam etmiştir. Kontrolsüz klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, plasebo-kontrollü klinik çalışmalardaki deneyimler ile uyumlu bulunmuştur.

Dimetil fumarata karşı plasebo ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Bu veriler, dimetil fumarat ile tedavi edilentoplam 1529 hastanın yer aldığı ve 2371 kişi-yılının genel maruziyet ile 24 aya kadar süren 2pivotal Faz 3 plasebo-kontrollü, çift kör klinik çalışmadan elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).Aşağıdaki tabloda sunulan sıklıklar, günde iki kez 240 mg dimetil fumarat ile tedavi edilen769 hastaya ve plasebo ile tedavi edilen 771 hastaya göre belirlenmiştir.

Advers reaksiyonlar, MedDRA Sistem Organ Sınıfı altında MedDRA tercih edilen terimlere göre belirtilmiştir. Advers reaksiyonların insidansı aşağıdaki kategorilere göre ifadeedilmektedir:

- Çok yaygın (>1/10)

- Yaygın (>1/100 ila <1/10)

- Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)

- Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

- Çok seyrek (< 1/10.000)

- Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA SOC	Advers reaksiyon	Görülme sıklığı kategorisi
	Gastroenterit	Y aygın

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)1	Bilinmiyor
	Herpes zoster1	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lenfopeni	Y aygın
	Lökopeni	Yaygın
	Trombositopeni	Y aygın olmayan
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Aşırı duyarlılık	Yaygın olmayan
	Anafilaksi 1	Bilinmiyor
	Dispne 1	Bilinmiyor
	Hipoksi 1	Bilinmiyor
	Hipotansiyon 1	Bilinmiyor
	Anjiyoödem 1	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Yanma hissi	Y aygın
Vasküler hastalıklar	Kızarma	Çok yaygın
	Ateş basması	Y aygın
	Diyare	Çok yaygın
	Bulantı	Çok yaygın
	Üst karın ağrısı	Çok yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı	Çok yaygın
	Kusma	Yaygın
	Dispepsi	Y aygın
	Gastrit	Yaygın
	Gastrointestinal bozukluk	Yaygın
	Artmış aspartat aminotransferaz	Y aygın
Hepato-bilier hastalıklar	Artmış alanin aminotransferaz	Y aygın
	İlacın indüklediği karaciğer hasarı	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın
	Döküntü	Y aygın
	Eritem	Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Proteinüri	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Sıcaklık hissi	Y aygın
Laboratuvar bulguları	İdrarda ölçülen ketonlar	Çok yaygın

İdrarda mevcut Albumin	Yaygın
Beyaz küre sayısında düşüş	Y aygın

¹

Yalnızca pazarlama sonrası deneyimler sırasında türetilmiş advers reaksiyonlarSeçilen advers reaksiyonların tanımlanmasıKızarma

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, dimetil fumarat tedavisi alan hastalarda plaseboya kıyasla kızarmanın (%34'e karşı %4) ve ateş basmasının (%7'ye karşı %2) insidansı artmıştır.Kızarma, çoğunlukla kızarma veya ateş basması olarak tanımlanır; ancak başka olayları daiçerebilir (örn. sıcaklık, kızarma, kaşıntı ve yanma hissi). Kızarma olayı tedavinin erkendönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve kızarma deneyimleyenhastalarda, bu durum TECDİMEX tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devamedebilir. Kızarma yaşayan hastaların çoğunluğu kızarma olayını hafif veya orta şiddetteyaşamıştır. Genel olarak, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %3'ü kızarma nedeniyletedaviyi sonlandırmıştır. Yaygın eritem, döküntü ve/veya kaşıntı ile karakterize olan ciddikızarma insidansı, Dimetil Fumarat ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azındagörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Gastrointestinal

Gastrointestinal olayların insidansı, (örn. ishal [%14'e karşı %10], bulantı [%12'ye karşı %9], üst karın ağrısı [%10'a karşı %6], karın ağrısı [%9'a karşı %4], kusma [%8'e karşı %5] vedispepsi [%5'e karşı %3]) sırasıyla plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilenhastalarda artmıştır. Gastrointestinal olaylar tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimigösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve gastrointestinal olayları deneyimleyen hastalarda buolaylar TECDİMEX tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir.Gastrointestinal olayları deneyimleyen hastaların çoğunluğunda bunlar genellikle hafif veyaorta şiddettedir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %4'ü, gastrointestinal olaylarabağlı olarak tedaviyi sonlandırmıştır. Gastroenterit ve gastrit de dahil olmak üzere, ciddigastrointestinal olayların insidansı Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %1'indegörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonları

Plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak yükselmeler gözlenen hastaların çoğunda, hepatik transaminazlar üst normal limitinin (ULN) 3 katından daha azolarak saptanmıştır. Dimetil Fumarat ile tedavi edilen hastalarda, hepatik transaminazyükselmelerinin plaseboya göre artmış insidansı, en çok tedavinin ilk 6 ayında gözlenmiştir.Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferazın üst normal limitin 3 katından fazlayükselmesi, sırasıyla plasebo ile tedavi edilen hastaların %5 ve %2'sinde ve dimetil fumaratile tedavi edilen hastaların %6 ve %2'sinde görülmüştür. Yükselen karaciğertransaminazlarına bağlı olarak ilacın kesilmesi %1'den düşüktür ve dimetil fumarat veyaplasebo ile tedavi gören hastalarda benzerdir. Normal üst sınırın 2 katından fazla olan totalbilirubin yükselmesi ile birlikte normal üst sınırın 3 katından fazla olan transaminazyükselmeleri plasebo kontrollü çalışmalarda gözlenmemiştir.

Karaciğer enzimlerinin yükselmesi ve ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları (toplam bilirubinin üst normal limitin (ULN) >2 katı kadar yükselme ile eş zamanlı, üst normal limitin (ULN) >3katı transaminaz yükselmesi), pazarlama sonrası deneyimde Dimetil Fumarat uygulamasınıtakiben bildirilmiştir ve tedavisinin kesilmesi ile çözümlenmiştir.

Lenfopeni

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, çoğu hasta (>%98) tedaviye başlamadan önce normal lenfosit değerlerine sahiptir. Dimetil fumarat ile tedavi edildiğinde ortalama lenfosit sayıları sonradanmeydana gelen bir plato düzeyi ile ilk bir yıl azalmıştır. Ortalama olarak, lenfosit sayıları,başlangıç değerinin yaklaşık %30'u azalmıştır. Ortalama ve medyan lenfosit sayıları normalsınırlar dahilinde kalmıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastaların <%1'inde ve Dimetil Fumaratile tedavi edilen hastaların %6'sında, 0,5x10⁹/L'den daha az lenfosit sayısı gözlenmiştir.Plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde 0,2x10⁹/L'den daha az lenfosit sayısıgözlenmezken, dimetil fumarat ile tedavi edilen 1 hastada gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda (hem kontrollü hem de kontrolsüz), Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %41'inde lenfopeni mevcuttur (bu çalışmalarda <0.91x10⁹/Lolarak

tanımlanmıştır). Hastaların %28'inde hafif lenfopeni (>0.8x10⁹/L ve <0.91 x10⁹/L) gözlenmiştir; hastaların %10'unda en az altı ay süren orta lenfopeni (>0.5x10⁹/L ve<0.8x10⁹/L); hastaların %2'sinde en az 6 ay süren şiddetli lenfopeni (<0.5x10⁹/L)gözlenmiştir. Şiddetli lenfopeni olan grupta, tedavi sırasında lenfosit sayısı çoğunlukla<0.5x10⁹/L olarak kalmıştır.

Ek olarak, kontrolsüz, ileriye dönük, pazarlama sonrası bir çalışmada, Dimetil fumarat ile tedavinin 48.haftasında (n=185) CD4+ T hücreleri, hastaların %6'sı veya %37sine kadar ortaderecede (>0.2x10⁹/L'den <0.4x10⁹/L'ye kadar sayılan) veya ciddi (<0.2x10⁹/L) derecedeazalırken, sırasıyla, CD8 + T hücreleri <0.2x109 / L sayımlarında hastaların % 59'una kadarve <0.1x109 sayımlarda hastaların % 25'ine kadar daha sıklıkla azalmıştır.

PML ve fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyonlar

Dimetil fumarat ile ilerleyici multifokal Lökoensefalopatiye (PML) neden olan John Cunningham virüsü (JCV) ile enfeksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.4). PMLölümcül olabilir veya ciddi sakatlığa neden olabilir. Klinik çalışmalardan birinde, dimetilfumarat alan bir hasta, ölümcül bir sonuçla uzun süreli şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısıağırlıklı olarak <0.5x10⁹/l 3.5 yıl) durumunda PML geliştirmiştir. Pazarlama sonrası , PMLorta ve hafif lenfopeni varlığında da meydana gelmiştir (yerel laboratuvar referans aralığıtarafından tanımlandığı gibi>0.5x10⁹/L ila <LLN).

PML tanısı sırasında T hücre alt kümelerinin belirlenmesi ile birkaç PML vakasında, CD8 + T hücre sayımlarının <0.1x10⁹/L'ye düştüğü, CD4+ T hücre sayımlarındaki azalmalarındeğişken olduğu (<0.05 ila 0.5x10⁹/L arasında değişen) ve lenfopeninin genel şiddeti ile dahafazla ilişkili olduğu bulunmuştur (<0.5 x10⁹/L ila <LLN). Sonuç olarak, bu hastalardaCD4+/CD8+ oranı artmıştır.

Uzun süreli orta ila şiddetli lenfopeni, dimetl fumarat ile PML riskini arttırmaktadır, ancak hafif lenfopeni olan hastalarda PML de ortaya çıkmıştır. Ayrıca, pazarlama sonrasında PMLvakaların büyük çoğunluğu >50 yaş hastalarda meydana gelmiştir.

Dimetil fumarat kullanımı ile herpes zoster enfeksiyonları bildirilmiştir. 1736 MS hastasının dimetil fumarat ile tedavi edildiği devam eden uzun süreli bir uzatma çalışmasında, yaklaşık% 5'inde, çoğunluğu hafif ila orta şiddette olan bir veya daha fazla herpes zoster olayıyaşanmıştır. Ciddi herpes zoster enfeksiyonu yaşayanlar da dahil olmak üzere çoğu denektelenfosit sayımı normalin alt sınırının üzerinde olmuştur. LLN'nin altında eşzamanlı lenfositsayısı olan deneklerin çoğunda, lenfopeni orta veya şiddetli olarak değerlendirilmiştir.Pazarlama sonrası ortamda, herpes zoster enfeksiyonu vakalarının çoğu ciddi değildir vetedavi ile çözülmüştür. Pazarlama sonrası düzenlemelerde herpes zoster enfeksiyonu olanhastalarda ALC hakkında sınırlı veri mevcuttur. Bununla birlikte, rapor edildiğinde, çoğuhastada orta (<0,8^10⁹/L ila 0,5^10⁹/L) veya ciddi (<0,5^10⁹/L ila 0,2^10⁹/L) lenfopenigörülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar anomalileri

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, üriner keton ölçümü (1+ veya daha yüksek) plaseboya (%10) kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda (%45) daha yüksektir. Klinik çalışmalardahiçbir istenmeyen klinik sonuç gözlenmemiştir.

Plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri azalmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde azalma; sırasıyla %25 ve %15) veplaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda paratiroid hormon (PTH)düzeyleri artmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde artış; sırasıyla %29 ve %15). Heriki parametre için ortalama değerler normal aralık dahilinde kalmıştır.

Tedavinin ilk 2 ayında ortalama eozinofil sayılarında geçici bir artış görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşın altındaki multipl sklerozlu pediyatrik hastalarda dimetil fumaratın güvenliği henüz belirlenmemiştir. RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan 24 haftalık küçük, açıkuçlu, kontrolsüz bir çalışmada (7 gün boyunca günde iki kez 120 mg, ardından tedavinin gerikalanı için günde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu, n = 22), ardından 96 haftalık biruzatma çalışmasında (günde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu n=20) elde edilengüvenlik profili erişkin hastalardakiler ile benzerlik göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı

Dimetil fumarat ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda tanımlanan semptomlar, TECDİMEX'in bilinen advers olay profili ile uyumludur. TECDİMEX'in eliminasyonunuarttırmak için bilinen terapötik bir müdahale yoktur ve bilinen bir antidot bulunmamaktadır.Doz aşımı durumunda, klinik olarak belirtildiği gibi semptomatik destekleyici tedaviyebaşlanması önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Diğer

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar,

İmmünosüpresanlar

ATC kodu: L04AX07

Etki mekanizması

Multipl sklerozda, dimetil fumarat tarafından sergilenen terapötik etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamikyanıtlarının esas olarak Nükleer faktör (eritroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) transkripsiyonyolağının aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. Dimetil fumaratın,hastalarda Nrf2-bağımlı antioksidan genlerini regüle ettiği gösterilmiştir (örn. NAD(P)Hdehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamik etkilersistem üzerine etkiler

Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, dimetil fumarate anti-inflamatuar ve immünomodülatör özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve dimetil fumaratın primer metaboliti monometilfumarat, klinik öncesi modellerde inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak immün hücreaktivasyonunu ve sonrasında meydana gelen pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımınıazaltmıştır. Psöriyazisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, dimetil fumarat pro-inflamatuvar sitokin profillerinin (T

HHH

2) eğilim göstermiştir. Dimetil fumarat, multipleinflamatuvar ve nöroinflamatuvar hasar modelinde terapötik aktivite göstermiştir. MShastalarda faz 3 çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi, ortalama lenfosit sayıları sonrasındameydana gelen bir plato ile ilk bir yılda başlangıç değerinin ortalama olarak yaklaşık %30'uoranında azalma göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) hastalar ile iki adet, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma [1234 hasta ile Çalışma 1 (DEFINE) ve 1417 hasta ile Çalışma2 (CONFIRM)] yapılmıştır. Progresif MS sergileyen hastalar bu çalışmalara dahiledilmemiştir. Etkililik (bkz. aşağıdaki tablo) ve güvenlilik, randomizasyondan önceki biryıllık süreçte en az 1 relaps deneyimleyen veya randomizasyonun altı haftası içinde en az birgadolinyum-tutan (Gd+) lezyon geliştirerek bir beyin Manyetik Rezonans Görüntülemesi(MRG) yapılan hastaları kapsayan 0'dan 5'e değişen Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği(EDSS) skorlu hastalarda kanıtlanmıştır. Çalışma 2, glatiramer asetatın referans karşılaştırıcısıolarak değerlendirici bir kör (örn. tedavi çalışmasının sonuçlarını değerlendiren çalışmahekimi/araştırmacı körleştirilmiştir) içermiştir.

Çalışma 1'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 39, hastalık süresi 7,0 yıl, EDSS skoru

2,0. Buna ek olarak, hastaların %16'sı EDSS skoru >3,5'dir ve %28'i önceki yıl en az 2 relaps geçirmiş ve %42'si önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmayagiren hastaların %36'sında başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı1.4).

Çalışma 2'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 37, hastalık süresi 6,0 yıl, EDSS skoru 2,5. Buna ek olarak, hastaların %17'si EDSS skoru >3,5'dir ve %32'si önceki yıl en az 2relaps geçirmiş ve %30'u önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda,çalışmaya giren hastaların %45'inde başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+lezyon sayısı 2,4).

Plaseboyla karşılaştırıldığında, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda şu değerlerde klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlenmiştir: Çalışma 1'deprimer sonlanım noktası, 2 yılda relaps yapan hasta oranı; ve Çalışma 2'de primer sonlanımnoktası, 2 yılda yıllık relaps oranı.

Çalışma 2'de; glatiramer asetat ve plasebo için yıllık relaps oranı, onaylanmış kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatına uygun olarak %29'luk bir azalmaya karşılık gelecek şekilde, sırasıyla0,286 ve 0,401 olarak belirlenmiştir.

	DEFINE		CONFIRM
	Plasebo	Dimetil fumarat günde iki kez 240mg	Plasebo	Dimetil fumarat günde iki kez240 mg	Glatiramer asetat
Klinik Sonlanım Noktalarıa
Hasta sayısı	408	410	363	359	350
Yıllık relaps oranı	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*
İnsidans yoğunluk oranı (%95 Cl)		0,47 (0,37, 0,61)		0,56 (0,42, 0,74)	0,71 (0,55, 0,93)
Relaps oranı	0,461	0,270***	0,410	0,291 **	0,321 **
Risk oranı (%95 Cl)		0,51 (0,40, 0,66)		0,66 (0,51, 0,86)	0,71 (0,55, 0,92)
12 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı	0,271	0,164 **	0,169	0,128#	0,156#
Risk oranı (%95 Cl)		0,62 (0,44, 0,87)		0,79 (0,52, 1,19)	0,93 (0,63, 1,37)
24 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı	0,169	0,128#	0,125	0,078#	0,108#
Risk oranı (%95 Cl)		0,77 (0,52, 1,14)		0,62 (0,37, 1,03)	0,87 (0,55, 1,38)
MRG Sonlanım Noktalarıb
Hasta sayısı	165	152	144	147	161

2 yılda yeni gelişen veya gelişmekte olan T2 lezyonlarınınortalama (medyan) sayısı	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19,9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Ortalama lezyon oranı (%95 Cl)		0,15 (0,10, 0,23)		0,29 (0,21, 0,41)	0,46 (0,33, 0,63)
2 yılda Gd lezyonların ortalama (medyan) sayısı	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0,0)**
Risk oranı (%95 Cl)		0,10 (0,05, 0,22)		0,26 (0,15, 0,46)	0,39 (0,24, 0,65)
2 yılda yeni T1 hipointens lezyonlarının ortalama(medyan) sayısı	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2,0)**
Le^on ortalama oranı (%95 Cl)		0,28 (0,20, 0,39)		0,43 (0,30, 0,61)	0,59 (0,42, 0,82)

^aKlinik sonlanım noktalarının bütün analizleri tedaviye gönüllü hastalarda yapılmıştır; ^bMRG analizlerinde MRG kohortu kullanılmıştır.

*P-değeri <0,05; **P-değeri <0,01; ***P-değeri <0,0001; #istatistiksel açıdan anlamlı değil

Yüksek hastalık aktivitesi gösteren hastalarda etkililik

- 3 aylık uzamış engellilik progresyonuna kadar geçen zamana etkisi net bir şekildebelirlenmemişken, yüksek hastalık aktivitesine sahip bir hasta alt grubunda relapslar üzerineuygun bir tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmaların dizaynı nedeni ile, yüksek hastalıkaktivitesi aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

- Bir yılda 2 veya daha fazla relaps yaşayan ve beyin MRG'sinde bir veya daha fazla Gdtutan lezyon gösteren hastalar (DEFINE'da n=42; CONFIRM'da n=51) veya

- Tedavi sırasında önceki yıl en az 1 relaps yaşayan ve kraniyal MRG'de en az 9 T2-hiperintens lezyonu veya en az 1 Gd-tutan lezyonu olan, tam ve yeterli bir beta-interferontedavisine (en az bir yıllık tedavi) yanıt vermemiş olan hastalar veya önceki 2 yıla kıyasla sonbir yılda relaps oranı aynı kalan veya artan hastalar (DEFINE'da n=177; CONFIRM'dan=141).

Pediyatrik popülasyon

Dimetil fumarat, 13-17 yaş arası (14 yaş ve altı 4 hasta) RRMS'li 22 pediyatrik hastada yapılan prospektif, açık uçlu kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, dimetilfumaratı günde iki kez 120 mg olacak şekilde 7 gün, bunu takip eden sürede günde iki kez240 mg olacak şekilde 24 hafta boyunca kullanmıştır. Yeni gelişen veya gelişmekte olan T2hiperintens lezyonların medyan (ortalama) sayısı, 8 haftalık ön tedavi değerlendirmesüresinde 2'den, tedavi süresinin son 8 haftasında 0'a değişmiştir (Medyan değişimi -2,n=16). Hastalar daha sonra 96 hafta daha bir uzatma çalışmasına girmiştir. Uzatmaçalışmasının 64. ve 72. haftaları arasında MRG verisi olan 10 hasta arasında, yeni gelişenveya yeni gelişmekte olan T2 hiperintens lezyonların medyan (ortalama) sayısı 0 olmuştur(aralık 0,2). Tam tedavi süresi boyunca (120 hafta), ARR 0,2 tedaviye başlamadan önceki yılakıyasla relapslarda (n=20;% 95 CI [66,8 , 92,8], p <0,0001)% 84,5 azalmayı temsil etmiştir.Bu veriler, çalışma dizaynının limitleri (kontrol kolu yoktur, doz öncesine karşı doz sonrasıkarşılaştırması) açısından dikkatlice değerlendirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Oral olarak uygulanan dimetil fumarat esterazlar tarafından presistemik olarak hızlıca hidrolize uğrar ve aktif olan monometil fumarat adlı primer metabolitine dönüştürülür.Dimetil fumarat, TECDİMEX'in oral olarak alınmasından sonra plazmada ölçülemez. Bunedenle dimetil fumarat ile ilgili tüm farmakokinetik analizler plazma monometil fumaratkonsantrasyonlarıyla gerçekleştirilmiştir. Farmakokinetik veriler, multipl sklerozlu ve sağlıklıgönüllülerden oluşan deneklerden elde edilmiştir.

Emilim:

Monometil fumaratın Tmaks değeri 2 ila 2,5 saattir. TECDIMEX, Gastrorezistan Sert Kapsül, gastrorezistan bir kaplama tarafından korunan tabletler içerdiğinden, emilim kapsüller mideyiterk edene kadar başlamaz (genellikle 1 saatten az). Günde iki kez yiyeceklerle birlikte alınan240 mg'in ardından, multipl sklerozlu deneklerde medyan pik (Cmaks) 1,72 mg/L ve genel(EAA) maruziyet 8,02 saat.mg/L olmuştur. Genel olarak, çalışılan doz aralığında (120 mg ila360 mg) Cmaks ve EAA, yaklaşık olarak dozla orantılı şekilde artmıştır. Multipl sklerozluhastalarda, iki 240 mg'lık doz bir günlük doz rejimi olarak 4 saat arayla günde üç kezuygulanmıştır. Bu durum, hiçbir güvenlik önlemi olmaksızın günde iki kez uygulanandozlamaya kıyasla %12'lik medyan Cmaks'ında bir artış sağlayarak maruziyetin minimumbirikimi ile sonuçlanmıştır (günde üç kez yapılan uygulama için 1,93 mg/L'ye karşı, günde ikikez yapılan uygulama için 1,72 mg/L).

Yiyecek, dimetil fumaratın maruziyeti üzerine klinik açıdan bir etki göstermemektedir. Bununla birlikte, TECDIMEX kızarma veya gastrointestinal advers olaylar ile ilgili gelişmiştolerabilite nedeni ile yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

240 mg dimetil fumaratın oral yolla alınmasının ardından görülen dağılım hacmi 60 L ve 90 L arasında değişmektedir. Monometil fumaratın insan plazma proteinine bağlanma oranı

genelde %27 ile %40 arasındadır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dimetil fumarat büyük ölçüde metabolize olup %0,1'den azı idrarda değişmemiş olarak atılmaktadır. Dimetil fumarat, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce ilk olarakgastrointestinal kanal, kan ve dokularda bulunan esterazlarla metabolize olur. Başka birmetabolizma, sitokrom P450 (CYP) sisteminin dahil olmadığı, trikarboksilik asit döngüsüaracılığı ile meydana gelmektedir. Tek bir 240 mg ¹⁴C-dimetil fumarat dozu ile yapılançalışmada, glukoz insan plazmasındaki baskın metabolit olarak tanımlanmıştır. Dolaşımdakidiğer metabolitleri fumarik asit, sitrik asit ve monometil fumarattır. Fumarik asitin daha sonrametabolizması trikarboksilik asitten CO2'in uzaklaştırılması ile olur ve bu eliminasyonunprimer yoludur.

Eliminasyon:

CO2 ekshalasyonu, dozun %60'ının eliminasyonundan sorumlu olan primer dimetil fumarat eliminasyon yoludur. Renal ve fekal eliminasyon, sırasıyla dozun %15,5'i ve %0,9'unuelimine eden sekonder eliminasyon yollarıdır.

Monometil fumaratın terminal yarı ömrü kısadır (yaklaşık 1 saat) ve monometil fumarat bireylerin çoğunda 24 saatte dolaşımda kalmaz. Terapötik rejimde çoklu dimetil fumaratdozları ile ana ilaç veya monometil fumarat birikimi meydana gelmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tek ve çoklu 120 mg ve 360 mg'lık doz aralığında çalışılmış olan dimetil fumaratın maruziyeti, dozla orantılı bir biçimde artmaktadır.

Özel hasta gruplarındaki farmakokinetik özellikler

Varyans Analizi (ANOVA) bulgularına dayalı olarak, RRMS hastalarında maruziyetin ana orta değişkeni (Cmaks ve EAA'ya göre) vücut ağırlığıdır. Ancak klinik çalışmalardadeğerlendirilen güvenlilik ve etkililik ölçümlerini etkilememiştir.

Cinsiyet ve yaş, dimetil fumaratın farmakokinetik özellikleri üzerine klinik açıdan önemli bir etki göstermemiştir. 65 yaş ve üzeri hastalarda farmakokinetik özellikler çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Günde iki kez 240 mg kullanılan dimetil fumaratın farmakokinetik profili, RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan küçük, açık uçlu, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir(n=21). Dimetil fumaratın bu adolesan hastalardaki farmakokinetiği daha öncesinde yetişkin

hastalarda gözlenenler ile tutarlıdır. (C_maks: 2,00±1,29 mg/l; EAA_{0 12sa}: 3,62±1,16 sa.mg/l, tam

0-12sa'

bir günlük EAA: 7,24 sa.mg/l'ye denk gelen).

Böbrek yetmezliği

:

Renal yolak, dimetil fumarat için uygulanan dozun %16'sından azının atıldığı sekonder bir eliminasyon yolu olduğundan, böbrek yetmezliği olan bireylerde farmakokinetik özelliklerideğerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Dimetil fumarat ve monometil fumarat, CYP450 sistemi dahil olmadan esterazlar tarafından metabolize edildiğinden, karaciğer bozukluğu olan bireylerde farmakokinetik özellikdeğerlendirmesi yürütülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aşağıdaki toksikoloji ve üreme toksisitesi bölümlerinde açıklanan advers reaksiyonlar, klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Ancak klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyetdüzeylerinde hayvanlarda görülmüştür.

Mutajenezis:

Dimetil fumarat ve monometil fumarat bir seri

in vitroin vivo

mikroçekirdek testinde negatif sonuç vermiştir.

Karsinojenezis:

Dimetil fumaratın karsinojenite çalışmaları, fare ve sıçanlarda 2 yıla varan bir süre boyunca gerçekleştirilmiştir. Dimetil fumarat farelere 25, 75, 200 ve 400 mg/kg/gün ve sıçanlara 25,50, 100, ve 150 mg/kg/gün'lük dozlarda oral yolla uygulanmıştır. Farelerde renal tübülerkarsinom insidansı, insanda önerilen doza (EAA) eşdeğer maruziyette 75 mg/kg/gün dozundaartmıştır. Sıçanlarda renal tübüler karsinom insidansı, önerilen insan dozundan yaklaşık 2 katdaha yüksek maruziyet olan 100 mg/kg/gün'de artmıştır. Bu bulguların insandaki risk ileilişkisi bilinmemektedir.

Farelerde, önerilen insan dozu ile eşdeğer maruziyette ve sıçanlarda önerilen insan dozu maruziyetinin altında, nonglandüler midede (ön mide) skuamöz hücre papilloma vekarsinomu insidansı artmıştır (EAA baz alınarak). Kemirgenlerdeki ön midenin insanlarda birkarşılığı yoktur.

Toksikoloji:

Kemirgenlerde, tavşanlarda ve maymunlarda oral gavaj yoluyla uygulanan dimetil fumarat süspansiyonu (%0,8 hidroksipropil metilselülozda dimetil fumarat) ile klinik dışı çalışmalaryürütülmüştür. Kronik köpek çalışması, dimetil fumarat kapsülün oral yolla uygulanmasıylagerçekleştirilmiştir.

Farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda dimetil fumaratın tekrarlı şekilde oral alınmasından sonra böbrek üzerinde etkiler gözlenmiştir. Hasarı düşündüren renal tübülepitelyum rejenerasyonu tüm türlerde gözlenmiştir. Renal tübüler hiperplazisi yaşam boyudozlama ile (2 yıllık çalışma) sıçanlarda gözlenmiştir. 11 ay boyunca dimetil fumaratıngünlük oral dozlarını alan köpeklerde kortikal atrofi için hesaplanan marj, EAA'ya dayalıolarak önerilen dozun 3 katında gözlenmiştir. 12 ay boyunca dimetil fumaratın günlük oraldozlarını alan maymunlarda tek hücre nekrozu, EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 2katında gözlenmiştir. İnterstisyel fibrozis ve kortikal atrofi, EAA'ya dayalı olarak önerilendozun 6 katında gözlenmiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Testislerdeki seminiferöz epitelin dejenerasyonu sıçanlarda ve köpeklerde görülmüştür. Bulgular sıçanlarda yaklaşık olarak önerilen dozda ve köpeklerde önerilen dozun 3 katında(EAA'ya dayalı olarak) gözlenmiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

3 ay ya da daha uzun süreli çalışmalarda, farelerin ve sıçanların ön midesinde skuamöz epitel hiperplazisi ve hiperkeratozu; inflamasyonu ve skuamöz hücre papilloma ve karsinomuolduğu gözlenmiştir. Fare ve sıçanlardaki ön midenin insanlarda bir karşılığı yoktur.

Üreme toksisitesi:

Çiftleşme öncesinde veya sırasında 75, 250 ve 375 mg/kg/gün'de erkek sıçanlara oral dimetil fumarat uygulaması, test edilen en yüksek doza kadar (EAA'ya dayalı olarak önerilen dozu enaz 2 katı) erkek fertilitesi üzerine etki göstermemiştir. Çiftleşme öncesinde ve sırasında vegebeliğin 7. gününe kadar devam eden 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'de dişi sıçanlara oraldimetil fumarat uygulaması, 14 günlük östrus evresi sayısını azaltmış ve test edilen en yüksekdozda (EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katı) uzamış diöstrus gözlenen hayvansayısını arttırmıştır. Bununla birlikte, bu değişimler fertiliteyi veya oluşan canlı fetüs sayısınıetkilememiştir.

Sırasıyla 0.,48 ila 0,64 ve 0,1'lik fetal/maternal plazma konsantrasyonu oranları ile dimetil fumaratın sıçanlarda ve tavşanlarda plasenta membranından geçerek fetal kana karıştığıgösterilmiştir. Sıçanlarda veya tavşanlarda uygulanan herhangi bir dimetil fumarat dozundahiçbir malformasyon gözlenmemiştir. Organogenez dönemi boyunca gebe sıçanlara 25, 100ve 250 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarakönerilen dozun 4 katında maternal advers etkilere yol açmış ve EAA'ya dayalı olarak önerilendozun 11 katında düşük fetüs ağırlığına ve gecikmiş osifikasyona (metatarsallar ve arka bacakfalenksleri) neden olmuştur. Daha düşük fetüs ağırlığı ve gecikmiş osifikasyon maternaltoksisitede (azalmış vücut ağırlığı ve gıda tüketimi) sekonder kabul edilmiştir.

Organogenez sırasında gebe tavşanlara 25, 75 ve 150 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması, embriyo-fetal gelişim üzerine etki göstermemiştir. EAA'ya dayalıolarak önerilen dozun 7 katında azalmış maternal vücut ağırlığına neden olmuş ve önerilendozun 16 katında da düşük artışına yol açmıştır.

Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katında F1 nesliyavrularında daha düşük vücut ağırlıklarına ve F1 nesli erkeklerinde cinsel olgunlaşmadagecikmelere neden olmuştur. F1 nesli yavrularında fertilite üzerine etkiler gözlenmemiştir.Daha düşük yavru vücut ağırlığı maternal toksisitede sekonder kabul edilmiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği (Gastrorezistan kaplı tabletler):

Mikrokristalin selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Magnezyum stearat

Kolloidal silikon dioksit

Eudragit L100

Eudragit L30-D55

Talk

Trietil sitrat

Kapsül kabuğu:

Jelatin (inek kemiğinden elde edilen)

Titanyum dioksit

FD&C Blue No.1

Siyah demir oksit

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Kapsülleri ışıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TECDİMEX blister ambalajlarda tedarik edilir.

120 mg kapsüller yeşil kapaklı, “120” baskılı, beyaz gövdeli sert jelatin içinde beyaz/beyaza yakın renkli yuvarlak bikonveks tabletler içermektedir ve Opak PVC/PE/PVdC- alüminyumblister kutularda 14 kapsüldür.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ARDİ FARMA İLAÇ PAZARLAMA TİC. LTD. ŞTİ.

Teknopark İstanbul, Sanayii Mah. Teknopark Bulvarı No: 1 / 4 A 101 Pendik 34906 İstanbulTel: 0 216 518 83 90Faks: 0 216 518 83 92

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/640

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.11.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ