Masilva 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

MASİLVA 10 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Her bir film kaplı tablet:

Etkin madde:

Masitentan

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)....................40,96 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz ila beyazımsı, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MASİLVA, WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) II veya III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH, WHO Grup 1) yetişkin hastaların uzun süreli tedavisinde endikedir.

Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına, ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkiliPAH hastaları dahil edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz oral yoldan günde bir kez 10 mg'dır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler kırılmamalı ve bütün halinde suyla birlikte yutulmalıdır. Tabletler yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarak alınabilir.

MASİLVA her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır. Hastaya, bir MASİLVA dozunu almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede alması ve sonraki dozu normal zamanında almasısöylenmelidir. Hastaya, bir doz unutulsa bile aynı anda iki doz almaması hatırlatılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkinklinik deneyim yoktur. Diyalize giren hastalarda MASİLVA kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Ancak, masitentanın ortaderece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinikdeneyim yoktur. MASİLVA şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik olarak anlamlı ölçüdeyüksek hepatik aminotransferaz düzeyleri (Normalin Üst Sınırının (NÜS) 3 katından fazla (> 3X NÜS); bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4) olan hastalarda başlatılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Masitentanın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu sebeple 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık.

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

• Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (siroz ile birlikte veya siroz olmadan) (bkz.Bölüm 4.2).

• Hepatik aminotransferaz başlangıç değerleri (> 3 x NÜS değerinde aspartataminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer aminotransferazlarındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendirilmiştir. MASİLVA şiddetli karaciğer yetmezliği veya > 3x NÜS yüksek aminotransferaz düzeyleri (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3) olan hastalardabaşlatılmamalıdır ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir.MASİLVA başlatılmadan önce karaciğer enzim testleri yapılmalıdır.

Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışlarımeydana gelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde > 2 x NÜS artışla veya klinik karaciğerhasarı semptomlarıyla (örn. sarılık) birlikte izlenirse MASİLVA tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra MASİLVA tedavisinin yeniden başlatılması düşünülebilir.Bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu

Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonundaki düşüş ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobinkonsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4-12haftasından sonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentan ve diğerERA'lar ile kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Şiddetli anemisiolan hastalarda MASİLVA'nın başlatılması önerilmemektedir. Tedavi başlatılmadan öncehemoglobin konsantrasyonlarının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinik olarak endike olduğundatestlerin tekrarlanması önerilmektedir.

Pulmoner veno-oklüzif hastalık

Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak,masitentan PAH hastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmonerveno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİLVA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğumkontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). Kadınlar,MASİLVA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erkentespit edilmesi için MASİLVA tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron,karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Orta derecede ikili veya kombine CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan orta derecede ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (örn. flukonazol veamiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Masitentan hem orta düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü (örn., siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) hem de orta düzeyde CYP2C9 inhibitörü (örn., mikonazol,piperin) ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski daha yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesi düşünülmelidir.Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinikdeneyim yoktur. Bu popülasyonda dikkatli olunması önerilmektedir. Masitentanın diyalizegiren hastalarda kullanımına ilişkin deneyim yoktur, bu nedenle MASİLVA bu popülasyondaönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

MASİLVA, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitroçalışmalar

Sitokrom P450 CYP3A4, masitentan metabolizmasında ve aktif metabolitinin oluşumunda yer alan ana enzimdir ve CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 enzimlerinin minör bir katkısı vardır(bkz. Bölüm 5.2). Masitentan ve aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinikolarak ilişkili inhibe edici veya indükleyici etkisi yoktur.

Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon taşıyıcı polipeptitler de dahil olmak üzere (OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrekalım taşıyıcılarının inhibitörleri değildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1 veOATP1B3'ün ilgili substratları olmamakla birlikte, pasif difüzyonla karaciğere girer.

Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinik olarak ilgilikonsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörleri değildir. Masitentan,P-gp/MDR-1'in substratı değildir.

Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaciğer safra tuzu transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompası (BSEP) ve sodyuma bağlıtaurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkileşime girmez.

İn vivoçalışmalar

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Flukonazol:

PBPK modeline göre, günlük 400 mg flukonazol (orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü) varlığında masitentana maruziyet yaklaşık 3,8 kat artabilir. Ancak masitentanın aktifmetabolitine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Bu tür bir modelinbelirsizlikleri göz önünde bulundurulmalıdır. Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 veCYP2C9 inhibitörleri (ör. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. mikonazol, piperin) ile birlikteuygulandığında da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Varfarin:

Günde bir kez 10 mg'lık çoklu dozlar halinde verilen masitentanın, 25 mg'lık tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı) maruziyetüzerinde etkisi olmamıştır. Masitentan, varfarinin Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR)üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir. Varfarin, masitentan ve aktif metabolitininfarmakokinetiğini etkilememiştir.

Sildenafil:

Günde bir kez 10 mg masitentan uygulaması sırasında, kararlı durumda, günde üç kez 20 mg sildenafile maruziyet %15 oranında artmıştır. Bir CYP3A4 substratı olan sildenafilmasitentanın farmakokinetiğini etkilemezken, masitentanın aktif metabolitine maruziyette %15oranında azalma meydana gelmiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabuledilmemektedir.

Ketokonazol:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolun günde bir kez 400 mg dozunda uygulanması, masitentana maruziyetini yaklaşık 2 kat artırmıştır. Günde iki kez 200 mg ketokonazoluygulamasında, fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme kullanılarak tahminedilen artış yaklaşık olarak 3 kattır. Bu modellemedeki belirsizlikler dikkate alınmalıdır.Masitentanın aktif metabolitine maruziyet %26 oranında azalmıştır. Masitentan güçlü CYP3A4inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin A:

Kombine CYP3A4 ve OATP inhibitörü olan siklosporin A (günde iki kez 100 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararlı durumda maruziyeti klinik olarakanlamlı ölçüde değiştirmemiştir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin (günde bir kez 600 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentana kararlı durumda maruziyeti %79 oranında azaltırken, aktif metabolite maruziyetietkilememiştir. Rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin varlığında masitentanınetkililiğinin azaldığı dikkate alınmalıdır. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerininkombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) substrat ilaçları:

Günde bir kez 10 mg masitentan, bir BCRP substrat ilacının (farmakokinetiğini (1 mg riosiguat; 10 mg rosuvastatin) etkilememiştir.

Hormonal kontraseptifler:

Günde bir kez 10 mg masitentan bir oral kontraseptif farmakokinetiğini (1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil östradiol) etkilememiştir.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİLVA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğumkontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kadınlar,MASİLVA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erkentespit edilmesi için MASİLVA tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Masitentanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Klinik olmayan verilere göre, masitentanın gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığındanşüphelenilmektedir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk halen bilinmemektedir. MASİLVA gebelik sırasında vegüvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince (vetedavinin ardından 1 aya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Laktasyon

Masitentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, masitentan ve metabolitleri emzirme sırasında süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuğa yönelikrisk göz ardı edilemez. MASİLVA emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Masitentan tedavisinden sonra erkek hayvanlarda testiküler tübüler atrofi gelişimi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ERA alan hastalarda sperm sayısında azalma gözlenmiştir.Masitentan, diğer ERA'lar gibi, erkeklerde spermatogenez üzerinde olumsuz bir etkiye sahipolabilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Masitentanın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkisi olabilir. Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve masitentanın adversreaksiyon profili (baş ağrısı, hipotansiyon gibi) göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14), baş ağrısı (%13,6) ve anemidir (%13,2, bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (SERAPHIN) değerlendirilmiştir. Ortalama tedavi süresi masitentan 10mg grubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentanile ilişkili olarak gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir.

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıflaması	Sıklık	Advers reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Nazofarenjit
	Çok yaygın	Bronşit
	Yaygın	Farenjit
	Yaygın	Grip
	Yaygın	İdrar yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Anemi, hemoglobin azalması1
	Yaygın	Lökopeni6
	Yaygın	Trombositopeni7
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. Anjiyoödem, kaşıntı, kızarıklık)1

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon2 Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon1 Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Aminotransferaz yüksekliği4 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu3

1 Veri havuzlaştırılmış plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

² Hipotansiyon, masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAHhastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir çalışmada, hipotansiyon masitentan 10 mg veplasebo verilen hastaların sırasıyla %7 ve %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu oranlar masitentan 10mg grubunda 3,5 olay / 100 hasta-yıl ve plasebo grubunda 2,7 olay / 100 hasta-yıl'a karşılıkgelmektedir.

³ Ödem / sıvı tutulumu masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir.PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir masitentan çalışmasında, masitentan 10 mggrubunda ve plasebo tedavi grubunda ödem insidansı sırasıyla %21,9 ve % 20,5'tir. İdiyopatikpulmoner fibroz hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan ve plasebo tedavigruplarında periferik ödem insidansı sırasıyla % 11,8 ve % 6,8'dir. Sistemik skleroz ile ilişkilidijital ülser hastalarıyla yapılan iki çift kör klinik çalışmada, periferik ödem insidansımasitentan 10 mg grubunda % 13,4 ile % 16,1 aralığında, plasebo grubunda % 6,2 ile % 4,5aralığındadır.

Laboratuvar anomalileri

⁴

Karaciğer aminotransferazları

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3xNÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve plasebo ile %4,5 oranındagözlemlenmiştir. > 5xNÜS düzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların%2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir. ¹

⁶

Akyuvarlar

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7x10⁹/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalardadeğişiklik görülmemiştir.

⁷

Trombositler

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17x10⁹/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma11x10⁹/L olmuştur.

Uzun süreli güvenlilik

Pivot SERAPHIN çift kör çalışmasına katılan 742 hastadan 550'si uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına girmiştir. (OL kohortu, masitentan 10 mg ile devam eden 182 hastayı veplasebo veya masitentan 3 mg alan ve masitentan 10 mg'a geçiş yapan 368 hastayıiçermektedir.) Bu 550 hastanın medyan maruziyeti 3,3 yıl ve 10,9 yıllık maksimum maruzkalma, SERAPHIN çift kör aşaması sırasında yukarıda açıklananla tutarlı bir güvenlik profiligöstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Masitentanın çocuklarda ve 18 yaş altındaki adolesanlarda güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Şüpheli advers olayların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Masitentan, sağlıklı gönüllülere 600 mg'a kadar tekli dozlarda uygulanmıştır. Baş ağrısı, mide bulantısı ve kusmayı içeren advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aşırı doz durumunda,gerekirse standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Masitentanın yüksek protein bağlanmaderecesi nedeniyle, diyalizin etkili olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

pulmoner arteriyel hipertansiyon için

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler,

antihipertansifler

ATC kodu: C02KX04

Etki mekanizması

Endotelin (ET)-1 ve reseptörleri (ET

AB

) vazokonstriksiyon, fibroz, proliferasyon, hipertrofi ve enflamasyon gibi çeşitli etkilere aracılık eder. PAH gibi hastalıklarda lokal ETsistemi yukarı regüle edilir (up-regulation) ve vasküler hipertrofi ve organ hasarında rol oynar.

Masitentan hem ET

ABAin vitro

yaklaşık 100 kat dahaseçicidir. Masitentan insan pulmoner arteriyel düz kas hücrelerinde ET reseptörleri için yüksekafinite ve sürekli bağlanma gösterir. Bu da vazokonstriksiyon ve düz kas hücresiproliferasyonuyla sonuçlanan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunu önler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner Arter^^el Hipertansiyonu (PAH) olan hastalarda etkililik

Semptomatik PAH'ı olan 742 hastada yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, olay güdümlü, Faz 3 sonuç çalışmasında (AC-055-302/SERAPHIN), hastalarmorbidite ve mortalite üzerindeki uzun süreli etkiyi değerlendirmek üzere üç tedavi grubunarandomize edilmiştir (plasebo [N = 250], günde bir kez 3 mg [N = 250] ve 10 mg [N = 242]masitentan).

Başlangıçta, kaydedilen hastaların büyük kısmına (%64), oral fosfodiesteraz inhibitörleri (%61) ve / veya inhale / oral prostanoidlerle (%6) PAH için stabil dozda spesifik bir tedaviuygulanmakta idi.

Primer sonlanım noktası, çift kör tedavinin sonuna kadar ölüm, atriyal septostomi ya da akciğer nakli, intravenöz (İ.V.) ya da subkütanöz (S.C.) prostanoidlere başlanması veya 'diğer PAHkötüleşmesi' olarak tanımlanan ilk morbidite veya mortalite olayının oluşumuna kadar geçensüre olarak belirlenmiştir. 'Diğer PAH kötüleşmesi' şu üç bileşenin birlikte varlığı olaraktanımlanmıştır: 6 dakika yürüme mesafesinde (6DYM) başlangıca göre en az %15 oranındasürekli azalma ve PAH semptomlarının kötüleşmesi (WHO fonksiyonel sınıfının veya sağ kalpyetmezliğinin kötüleşmesi) ve PAH için yeni tedavi ihtiyacı. Tüm olaylar, tedavirandomizasyonuna körleştirilen bağımsız bir karar komitesi tarafından doğrulanmıştır.

Tüm hastalar çalışmanın sonuna kadar hayati durumları açısından takip edilmiştir. Çalışma sonu, önceden belirlenen sayıda primer sonlanım noktası olayına ulaşıldığında bildirilmiştir.Tedavi sonu ile çalışma sonu arasındaki dönemde, hastalar açık etiketli masitentan 10 mg veyaalternatif PAH tedavisi alabilmiştir. Medyan çift kör tedavi süresi 115 hafta olmuştur(maksimum 188 haftaya kadar masitentan tedavisi).

Tüm hastaların ortalama yaşı 46 olup (aralık: 12-85 yaş; 20 hasta 18 yaş altı, 706 hasta 18-74 arası ve 16 hasta 75 yaş ve üzeri), gönüllülerin büyük kısmı beyaz ırk (%55) ve kadındır (%77).Hastaların yaklaşık %52, %46 ve %2'si sırasıyla WHO fonksiyonel sınıf II, III ve IV'tedir.

Çalışma popülasyonundaki en yaygın etiyoloji idiyopatik veya kalıtsal PAH olup (%57), takip eden etiyolojiler bağ doku hastalıklarına bağlı PAH (%31), düzeltilmiş basit konjenital kalphastalığı ile ilişkili PAH (%8) ve diğer etiyolojilerle ilişkili PAH'tır (ilaç ve toksinler [%3] veHIV [%1]).

Sonlanım noktaları

Masitentan 10 mg tedavisi, tedavi sonuna kadar kompozit morbidite-mortalite sonlanım noktasında plaseboya göre %45 oranında risk azalması sağlamıştır (tehlike oranı [HR] 0,55;%97,5 GA: 0,39 ile 0,76; logrank p < 0,0001) [Şekil 1 ve Tablo 1]. Tedavi etkisi erken ortayaçıkmış ve çalışma boyunca sürmüştür.

Masitentan 10 mg'ın primer sonlanım noktası üzerindeki etkililiği, monoterapi durumunda, tüm WHO FS gruplarında (I/II ve III/IV) ve yaş, cinsiyet, etnik köken, coğrafi bölge ve etiyoloji altgrupları arasında tutarlı olmuştur.

Şekil 1. SERAPHIN'de ilk morbidite-mortalite olayına ilişkin Kaplan-Meier tahminleri

Tablo 1. Sonuç olaylarının özeti

Sonlanım noktası veİstatistikler Olay yaşayan hastalar Tedavi karşılaştırması: Masitentan 10 mg ve Plasebo Plasebo (N=250) Masitentan 10 mg(N=242) Mutlak Risk Azalmas ı Relatif Risk Azalması (%97,5 GA) HRa (%97,5 GA) Logrank p değeri Morbidite- mortalite olayıb % 53 % 37 % 16 % 45 (% 24; % 61) 0,55 (0,39; 0,76) <0,0001

Ölümc n (%)	19 (% 7,6)	14 (% 5,8)	% 2	%36 (-% 42; % 71)	0,64 (0,29; 1,42)	0,2
PAH Kötüleşmesi n (%)	93 (% 37,2)	59 (% 24,4)	% 13	% 49 (% 27; % 65)	0,51 (0,35; 0,73)	<0,0001
I.V./S.C. ProstanoideBaşlaman (%)	6 (% 2,4)	1 (%0,4)	% 2
a = Cox Oransal Tehlike M		odeline göre
b = 36 ayda olay yaşayan hasta %'si = 100 x (1 - KM tahmini)
c = önceki kötüleşmeden bağımsız olarak tedavi sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm

Çalışma sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm sayısı masitentan 10 mg grubunda 35 ve plasebo grubunda 44'tür (HR 0,77; %97,5 GA: 0,46 ile 1,28).

Tedavi sonuna kadar PAH'a bağlı ölüm veya PAH nedeniyle hastaneye yatma riski, masitentan 10 mg (50 olay) alan hastalarda plaseboya göre (84 olay) %50 oranında azalmıştır (HR 0,5;%97,5 GA: 0,34 ile 0,75; logrank p < 0,0001). 36 ayda, plasebo alan hastaların %44,6'sı vemasitentan 10 mg alan hastaların %29,4'ü (Mutlak Risk Azalması = %15,2) PAH nedeniylehastaneye yatırılmış veya PAH'a bağlı bir nedenden ölmüştür.

Semptomatik sonlanım noktaları

Egzersiz kapasitesi sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg tedavisi 6. ayda 6DYM'de 22 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalama artış sağlamıştır(%97,5 GA: 3 ile 41; p = 0,0078). 6DYM'nin fonksiyonel sınıfa göre değerlendirmesi, FS TTT/TVolan hastalarda başlangıçtan 6. Aya kadar 37 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalamaartışla (%97,5 GA: 5 ile 69) ve FS T/TT olan hastalarda 12 metrelik artışla sonuçlanmıştır (%97,5GA: -8 ile 33). Masitentan ile elde edilen 6DYM artışı çalışma süresince korunmuştur.

Plaseboya göre 6. ayda WHO FS iyileşmesi olasılığı, masitentan 10 mg tedavisi ile %74 daha fazla bulunmuştur (risk oranı 1,74; %97,5 GA: 1,1 ile 2,74; p = 0,0063).

Masitentan 10 mg, SF-36 anketiyle değerlendirildiği üzere yaşam kalitesini artırmıştır.

Hemodinamik sonlanım noktaları

Hemodinamik parametreler 6 aylık tedaviden sonra bir hasta alt grubunda (plasebo [N = 67], masitentan 10 mg [N = 57]) değerlendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastalarplaseboya göre, pulmoner vasküler dirençte medyan %36,5 (%97,5 GA: %21,7 ile %49,2)

azalma ve kardiyak indekste medyan 0,58 L/dk/m2 (%97,5 GA: 0,28 ile 0,93 L/dk/m²) artış elde etmiştir.

Uz^^ süreli PAH

SERAPHIN çalışmasının çift kör (DB) fazında masitentan 10 mg ile tedavi edilen ve 182'si açık etiketli (OL) uzatma çalışmasında (SERAPHIN OL) masitentan ile devam eden (DB/OLkohortu) 242 hastanın uzun süreli takibinde, 1, 2, 5, 7 ve 9 yılın sonunda Kaplan-Meiersağkalım tahminleri sırasıyla %95, %89, %73, %63 ve %53'tür. Medyan takip süresi 5,9 yıldır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetiği ağırlıklı olarak sağlıklı gönüllülerde belgelenmiştir. PAH hastalarında masitentana maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,2kat daha yüksektir. Hastalarda masitentana göre yaklaşık 5 kat daha az güçlü olan aktifmetabolite maruziyet sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olmuştur.Masitentanın PAH hastalarındaki farmakokinetiği hastalığın şiddetinden etkilenmemiştir.

Tekrarlı uygulamadan sonra masitentan farmakokinetiği 30 mg'a kadar (30 mg dahil) dozla orantılıdır.

Emilim:

Masitentanın maksimum plazma konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 8 saat sonra ulaşılır. Ardından, masitentan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları, sırasıylayaklaşık 16 saat ve 48 saatlik görünür eliminasyon yarılanma ömrü ile, yavaş yavaş azalır.

Sağlıklı gönüllülerde, masitentan ve aktif metabolitine maruziyet gıda varlığında değişmemiştir, dolayısıyla masitentan yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarakalınabilir.

Dağılım:

Masitentan ve aktif metaboliti temelde albümin ve daha düşük ölçüde alfa1 -asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99). Masitentan ve aktifmetaboliti ACT-132577, masitentan ve ACT-132577 için sırasıyla yaklaşık 50 L ve 40 L olangörünür dağılım hacminden (Vss/F) anlaşıldığı üzere dokulara iyi bir şekilde dağılır.

Biyotransformasyon:

Masitentanın dört primer metabolik yolağı vardır. Sülfamidin oksidatif depropilasyonu farmakolojik olarak aktif metaboliti verir. Bu reaksiyon, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19'unküçük katkılarıyla birlikte ağırlıklı olarak CYP3A4 (yaklaşık %99) olmak üzere sitokrom P450sistemine bağlıdır. Aktif metabolit insan plazmasında dolaşıma girer ve farmakolojik etkiyekatkıda bulunuyor olabilir. Diğer metabolik yolaklar farmakolojik aktivitesi olmayan ürünlerverir. Bu yolaklar için, CYP2C9 baskın bir rol oynarken, CYP2C8, CYP2C19 ve CYP3A4minör katkı sağlar.

Eliminasyon:

Masitentan yalnızca kapsamlı metabolizmadan sonra atılır. Ana atılım yolu idrar olup, dozun yaklaşık %50'si idrarla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar

Yaş, cinsiyet veya etnik kökenin masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda masitentan ve aktif metabolitine maruziyet, sırasıyla, yaklaşık 1,3 ve 1,6 kat artmıştır. Bu artış klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda masitentana maruziyet sırasıyla %21, %34 ve %6 oranında azalırken, aktif metabolitine maruziyet sırasıyla %20, %25ve %25 oranında azalmıştır. Bu azalma klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir (bkz. Bölüm

4.2 ve 4.4).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Masitentan, köpeklerde terapötik insan maruziyetine benzer maruziyetlerde kan basıncını düşürmüştür. 4-39 haftalık tedaviden sonra insan maruziyetinin 17 katı olan düzeylerde koronerarterlerde intimal kalınlaşma gözlemlenmiştir. Türe özgü hassasiyet ve güvenlik marjına bağlıolarak, bu bulgu insanla ilgisiz kabul edilmiştir.

Fare, sıçan ve köpeklerde masitentan tedavisinden sonra karaciğer ağırlığında artış ve hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler büyük oranda tersinir olup,karaciğerin artan metabolik talebe olumsuz olmayan adaptasyonu olarak kabul edilmiştir.

Masitentan, fare karsinojenisite çalışmasında tüm dozlarda nazal kavitenin submukozasında minimum ile hafif mukozal hiperplazi ve enflamatuvar infiltrasyona neden olmuştur. 3 aylıkfare toksisitesi çalışması veya sıçan ve köpek çalışmalarında hiçbir nazal kavite bulgusukaydedilmemiştir.

Masitentan standart

in vitroin vivoi^ vivo

fototoksikbulunmamıştır. ²

Erkek sıçan ve köpeklerle yapılan kronik toksisite çalışmalarında, sırasıyla 11,6 ve 5,8 güvenlik marjıyla testiküler tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Tübüler dilatasyon tamamen tersinirdir.Sıçanlarda 2 yıllık tedaviden sonra insan maruziyetinin 4 katı olan dozlarda testiküler tübüleratrofi görülmüştür. Sıçanlarda ömür boyu süren karsinojenisite çalışmasında ve köpeklerdetekrarlı doz toksisite çalışmasında, sıçanlarda 9,7 ve köpeklerde 23 güvenlik marjı verenmaruziyetlerde hipospermatogenez gözlemlenmiştir. Fertilite için güvenlik marjları erkeksıçanlarda 18 ve dişi sıçanlarda 44 olarak belirlenmiştir. 2 yıla kadar süren tedaviden sonrafarelerde herhangi bir testiküler bulgu kaydedilmemiştir.

Masitentan, tavşan ve sıçanlarda test edilen tüm dozlarda teratojenik bulunmuştur. Her iki türde kardiyovasküler anomaliler ve mandibular ark füzyon anomalileri tespit edilmiştir.

Masitentanın dişi sıçanlara geç gebelik döneminden emzirme dönemine kadar insan maruziyetinin 5 katı olan maternal maruziyetlerde uygulanması, yavru sağkalımında azalmayave geç intrauterin ömrü sırasında ve emzirme döneminde süt aracılığıyla masitentana maruzkalan yavrunun üreme kabiliyetinde bozulmaya neden olmuştur.

Juvenil sıçanlara doğum sonrası 4. Gün ile 114. Gün arasında uygulanan tedavi, vücut ağırlığı artışında azalmaya neden olarak, gelişim üzerinde sekonder etkilere (testis inmesinde hafifgecikme, uzun kemik uzunluğunda tersinir azalma, uzun süreli östrus siklusu) yol açmıştır.İnsan maruziyetinin 7 katı olan maruziyetlerde pre-implantasyon ve post-implantasyonkaybında hafif artış, ortalama yavru sayısında azalma, testis ve epididimis ağırlığında azalmagözlemlenmiştir. Testiküler tübüler atrofi ve üreme değişkenleri ile sperm morfolojisiüzerindeki minimum etkiler insan maruziyetinin 3,8 katı olan maruziyetlerde kaydedilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (PH 101) (E 460)

Povidon K30 (E 1201)

Polysorbat 80 (E 433)

Mikrokristalin selüloz (PH 102) (E 460)

Kroskarmeloz sodyum (E 468)

Magnezyum stearat (E 572)

Opadry®AMB-II88A180040 White (Film kavlama)

Polivinil alkol-Kısmi hidrolize (E 1203)

Talk (E 553b)

Titanyum dioksit (E 171)

GMCC Type 1/ Gliserol Yağ Asitleri Sodyum Lauril Sülfat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak opak PVC/PCTFE (PVC/Aclar) blister ve alüminyum folyo kullanılmıştır. Blisterler karton kutu içerisinde paketlenir. Bir karton kutuiçerisinde 4 blister (her bir blisterde 7 tablet) toplamda 28 tablet ve kullanma talimatı ile birliktesunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1 34303

Küçükçekm ece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/75

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.02.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Hemoglobin

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedaviedilen hastaların %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ünde hemoglobinkonsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalma bildirilmiştir.
²

yıl süren karsinojenisite çalışmaları, sıçan ve farelerde insan maruziyetinin sırasıyla 18 ve 116 katı olan maruziyetlerde karsinojenik potansiyel ortaya koymamıştır.