Binitol 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

BİNİTOL 150 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:

Bir film kaplı tablet 150 mg erlotinibe eşdeğer miktarda 163,92 mg erlotinib hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 157,86 mg (inek sütünden elde edilmektedir)

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Yuvarlak, bikonveks, sarımsı beyaz renkli, tek taraf baskılı (T 150) çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK):

BİNİTOL, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21(L858R) mutasyonu akredite bir laboratuvarda gösterilen, metastatik non-skuamöz küçükhücreli dışı akciğer kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde ve yukarıda tanımlananmutasyon ve delesyonu olan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında birbasamak kemoterapi sonu progresyonunda ikinci basamak tedavisinde progresyona kadarkullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BİNİTOL tedavisi, antikanser terapilerin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmaldıır.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Standart doz:

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri:

İleri veya metastatik evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan birinci basamak kemoterapi almamış hastalarda BİNİTOL tedavisine başlamadan önce EGFR mutasyon testiyapılmalıdır.

Önerilen günlük BİNİTOL dozu yemeklerden en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınmak üzere 150 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg'lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 substratları ve düzenleyicileri ile eş zamanlı kullanımında doz ayarlaması erekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Hafif derece karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalar karaciğerfonksiyonu yeterli olan hastalar ile karşılaştırıldığında, erlotinib atılımı benzer olmasınarağmen, karaciğer yetmezliği olan hastalarda BİNİTOL uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Eğer ciddi advers olaylar gelişirse, doz azaltımı veya BİNİTOL'ya ara verilmesidüşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (AST/SGOT veALT/SGPT değerleri > 5 x normal üst sınır) erlotinibin güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Total bilirubini normal üst limitten 3 kat yüksek olan hastalardaBİNİTOL kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Erlotinib'in güvenlilik ve etkililiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (serum kreatinin konsantrasyonu > 1.5 x normal üst sınır) araştırılmamıştır. Farmakokinetik çalışmalara görehafif veya orta derece böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir (Bkz.Bölüm 5.2). İleri derece böbrek yetmezliği hastalarında BİNİTOL kullanımıönerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

BİNİTOL'ün güvenlilik ve etkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

BİNİTOL'ün güvenlilik ve etkililiği yaşlı hastalarda araştırılmamıştır.

Sigara içenler:

Sigara içmenin erlotinib maruziyetini %50-60 azalttığı gösterilmiştir. Halihazırda sigara içen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında tolere edilebilen maksimumBİNİTOL dozu 300 mg'dır.

Sigara içmeye devam eden hastalarda, başarısız kemoterapisonrası ikinci basamak tedavide önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg doz kullanımı etkililikte artışgöstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasında karşılaştırılabilirdirancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyel akciğer hastalığı vediyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. Halihazırda sigara içen hastalara sigarayıbırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

BİNİTOL, erlotinib veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması

BİNİTOL'ün lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken, hastanın EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi önemlidir.

Doku örneğinden elde edilen tümör DNA'sını veya kan (plazma) örneğinden elde edilen dolaşımdaki serbest DNA'yı (cfDNA) kullanan, önceden belirlenmiş pozitiflik limitleri olanve EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydası kanıtlanmış, valide, sağlam,güvenilir ve duyarlı bir test uygulanmalıdır.

Eğer plazma bazlı cfDNA kullanılmış ve sonuç aktive edici mutasyonlar yönünden negatif bulunmuşsa, plazma bazlı testle yalancı negatif sonuçlar çıkması muhtemel olduğundanmümkünse doku testi de yapılmalıdır.

Sigara içenler

Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlere sigarayı bırakmaları önerilmelidir.Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir (bkz.Bölüm 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için erlotinib almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı (İAH) benzeriolgular bildirilmiştir. KHDAK'deki BR.21 isimli faz III çalışmasda ciddi interstisyel akciğerhastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo ve erlotinib gruplarında %0,8 olmuştur.

KHDAK için randomize kontrollü klinik çalışmaların (kontrol grubu olmaması nedeniyle faz I ve tek kollu faz II çalışmaları hariç) meta analizinde, İAH benzeri olguların insidansıerlotinib grubunda %0.9 ve kontrol grubun hastalarda %0,4 olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılık pnömonisi, interstisyelpnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit, pulmoner fibrozis, akutsolunum sıkıntısı sendromu (ASSS), akciğer infiltrasyonu, alveolittir. Bu semptomlar,erlotinib tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Eşzamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinde radyoterapi, daha önceden mevcut olanparankimal akciğer hastalığı, metastatik akciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibikarıştırıcı faktörler sık görülmüştür. Japonya'da yapılan çalışmalarda daha yüksek interstisyelakciğer hastalığı insidansı (%1,5 mortalite oranı ile yaklaşık olarak %5) görülmüştür.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, BİNİTOL tedavisi tanısal değerlendirmeler tamamlanana dekkesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, BİNİTOL tedavisi kesilmelive gereken uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Diyare, dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği:

Erlotinib kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50'sinde diyare (bazı nadir vakalarda ölümle sonuçlanabilen) gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedavi edilmesigerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda 50 mg'likadımlar şeklinde doz düşürülmesi yapılmıştır. 25 mg'lik adımlar şeklinde doz azaltma üzerineçalışılmamıştır. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı, iştahsızlık ve dehidratasyon ile birliktekusma görülmesi halinde BİNİTOL tedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek içingerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Hipokalemi ve akut renal yetmezliği vakaları(bazıları ölümcül olabilen) seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eşzamanlıkemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığabağlı dehidratasyona sekonder olmuştur. Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veyadehidratasyona yol açan vakalarda, özellikle kötüleştiren risk faktörü (özellikle beraberkullanılan kemoterapi ve diğer ilaçlar, semptomlar veya hastalıklar veya ileri yaş dahil diğeryatkınlık durumları) bulunan hasta gruplarında, BİNİTOL tedavisi kesilmelidir ve hastayıintravenöz olarak yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Ekolarak, dehidratasyon riski bulunan hastalarda, böbrek fonksiyonları ve potasyum dahil serumelektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir.

Hepatit, hepatik yetmezlik

Erlotinib tedavisi sırasında, ölümcül de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakaları bildirilmiştir. Karıştırıcı faktörler önceden var olan karaciğer hastalığı veya eşlik edenhepatotoksik medikasyonları içermektedir. Bu yüzden, bu hastalarda periyodik karaciğerfonksiyon testleri düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ciddi olduğundaBİNİTOL dozlamasına ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). BİNİTOL'ün ciddi hepatikdisfonksiyonu olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon

BİNİTOL kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir. Antianjiyogenik ilaçlar,kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ile eşzamanlı tedavi alan veya dahaönceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalık geçmişi olan hastalarda risk yüksektir.Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda, BİNİTOL tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir(Bkz. Bölüm 4.8).

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları

Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Hastalar ciddi büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif deri rahatsızlıkları geliştirirse,BİNİTOL tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Büllöz ve eksfolyatif derirahatsızlıkları bulunan hastalar deri enfeksiyonuna karşı test edilmeli ve lokal tedavikılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Oküler hastalıklar

Hastalarda göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomlarıngörülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır. Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişseBİNİTOL tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviyedevam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır. BİNİTOL keratit,ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontaktlens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür. Erlotinib kullanımı sırasında çok seyrekkorneal perforasyon veya ülserasyon vakaları bildirilmiştir. Korneal perforasyon veülserasyon için risk faktörleri; kirpik değişiklikleri, keratokonkjuntivit siccayı içeren diğeroküler hastalıklar ve kontakt lens kullanımıdır. (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

CYP3A4'ün potent indükleyicileri BİNİTOL'ün etkililiğini azaltabilirken CYP3A4'ün potent inhibitörleri toksisitede artışa yol açabilir. Bu tip tedavi ajanlarının birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5)

Diğer etkileşim şekilleri

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Proton pompası inhibitörleri, H2 antagonistleri ve antasidler gibi üst gastrointestinal sistemin pH'sınıdeğiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıyla biyoyararlanımını değiştirebilir.Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında BİNİTOL dozunun artırılması, maruziyet düşüşünü telafietmeyecektir. Erlotinibin proton pompası inhibitörleriyle birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Erlotinibin, H2 antagonistleri ve antasidlerle birlikte kullanımındaki etkibilinmemektedir, ancak düşük biyoyararlanım beklenmektedir. Dolayısıyla, bukombinasyonların birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). BİNİTOLtedavisi sırasında antasid kullanımı gerekliyse, günlük BİNİTOL dozundan en az 4 saat önceveya 2 saat sonra alınmalıdır.

Diğer

BİNİTOL, daha önce herhangi bir EGFR yolağı inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılmaz. Yardımcı maddeler:

Her bir BİNİTOL tablet, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Erlotinib ve diğer CYP substratları

Erlotinib CYPlAl'in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibitörü ve

in vitro

UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür. CYPlAl'in güçlüinhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYPlAl'in insan dokularındaki çok sınırlı ekspresyonusebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib, CYP1A2'nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öte yandan maksimumkonsantrasyon (Cmaks) seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir değişimbulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruziyet sırasıyla EAA ve Cmaks seviyeleriiçin yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusu artışların klinik anlamlılığısaptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin) erlotinibile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Erlotinib kaynaklı advers reaksiyonlarıngözlenmesi halinde, erlotinibin dozu azaltılabilir.

Erlotinib'in ön tedavisi veya eş zamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oral biyoyararlanımını %24'ekadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada, erlotinibin eş zamanlı uygulananCYP3A4/2C8 substratı paklitakselin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Bunedenle diğer CYP3A4 substratlarının klerensi ile anlamlı etkileşimlerin olması pek mümkündeğildir.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGTlAl'in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyon seviyeleri bulunan veyagenetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilbert hastalığı) sahip olan hastalar, artmışbilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Bağırsakta CYP3A4 ile, akciğerde CY^1A1 ileve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilen eksptrahepatik metabolizma daerlotinibin metabolik klerensine ayrıca katkıda bulunmaktadır. Bu enzimler tarafındanmetabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyeletkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ile inhibisyonu(5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruz kalma (medyanerlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmaksdeğerinde %69'luk bir artışa yol açmıştır. Bu nedenle, erlotinib azol antifungalleri (başkadeyişle ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) protez inhibitörleri, eritromisin veyaklaritromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır.Gerekli ise, özellikle toksisite görülüyorsa, erlotinib dozu azaltılmalıdır.

CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmada erlotinib vegüçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdan günde 1 kez 600mg) eş zamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde %69'luk düşüşe ilesonuçlanmıştır. Rifampisinin 450 mg tek erlotinib dozu ile eşzamanlı uygulaması, erlotinibeortalama maruziyeti seviyesini (EAA) rifampisin tedavisi olmaksızın uygulanan tek doz 150mg erlotinib dozu ile gözlenen seviyenin %57,5'i ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle,BİNİTOL'ün CYP3A4 indükleyicileriyle eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır.BİNİTOL'ün rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulanmasıgerektiği hastalarda güvenlilik (böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleridahil) yakından izlenerek dozda 300 mg'a kadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2haftadan uzun süreyle iyi tolere edilmesi halinde, yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg'a kadarbir artış daha yapılması dikkate alınabilir. Örneğin fenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veyaSt. John's Wort

(H^ypericum perforatum)

gibi diğer indükleyicilerle de maruziyet düzeyindeazalma oluşabilir. Söz konusu etkin maddeler erlotinib ile kombine edildiğinde dikkatedilmelidir. Mümkün olduğu zamanlarda güçlü CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayanalternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar

Erlotinib alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR - International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olanvarfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimler bildirilmiştir. Kumarin türeviantikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleriaçısından düzenli olarak izlenmelidir.

Erlotinib ve statinler

BİNİTOL ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

Erlotinib ve sigara içenler

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda erlotinib uygulaması sonrasında EAAinf, Cmaks ve plazma konsantrasyonunda sigara kullanmayanlara kıyasla 24saatte sırasıyla anlamlı 2 ,8-, 1,5- ve 9 katı azalma olduğunu göstermiştir. Bu nedenlehalihazırda sigara içmekte olan hastalar BİNİTOL ile tedavi başlatılmadan önce mümkün olanen kısa sürede sigarayı bırakmaları için teşvik edilmelidir, çünkü aksi takdirde plazmaerlotinib konsantrasyonları azalmaktadır.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında, 300 mg'lık yüksek erlotinib dozunun fayda gösterdiğine dair herhangi birkanıt göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyelakciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve5.2).

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (ör<. siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve /veyaeliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, ör. MSS toksisitesi açısından nelerolduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim kanalının pH'sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlı olarakbiyoyararlanımını değiştirebilir. Erlotinibin bir proton pompası inhibitörü olan omeprazol ilebirlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [Cmaks]sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tmaks ve yarı ömründe herhangi bir değişiklik olmamıştır.Erlotinib ve bir H2-reseptör antagonisti olan ranitidinin 300 mg'ı ile beraber kullanılması,erlotinibe maruziyeti [EAA] ve Cmaks'ı sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tipajanlarla eşzamanlı uygulandığında erlotinibin dozunun arttırılmasının maruziyetteki bu kaybıtelafi etmesi pek mümkün değildir. Bununla birlikte, erlotinib 150 mg günde iki kere,ranitidinden 2 saat önce veya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinibmaruziyeti [EAA] ve Cmaks sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerinerlotinib emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazmaseviyelerinde düşüşe yol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri ilekombinasyonundan kaçınılmalıdır. BİNİTOL ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımıdüşünülüyorsa, bu ilaçların BİNİTOL'ün günlük dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonraalınması gerekir.

Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerek kullanılmalı, başka deyişle BİNİTOL, ranitidin dozu alınmadan en az 2 saat önce veya alındıktan 10 saat sonraalınmalıdır.

Erlotinib ve Gemsitabin

Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisinerastlanmamıştır.

Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAAo-48 değerinde %10,6'lık bir artışa yol açmıştır.İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinik açıdan önemli olduğudüşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini artıran, böbrek yetmezliğigibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiği üzerine karboplatin veyapaklitakselin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikte uygulananerlotinib çalışmasında, erlotinib EAA'sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır veCmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabin farmakokinetiği üzerinde erlotinibinanlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim, proteazomdanEGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinik çalışmalarladesteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

BİNİTOL'ün 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların BİNİTOL kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinintamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda erlotinib kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgili bir sonuçgöstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay, tavşan ve sıçanlarda artanembriyo/fetal letalite görüldüğünden (bkz. Bölüm 5.3), gözardı edilememektedir. İnsanlar içinpotansiyel risk bilinmemektedir. BİNİTOL kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anne için beklenen faydaların, fetüs içindoğabilecek risklerden daha üstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Erlotinibin süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.Bebek için potansiyel zarar bilinmediğinden, anneler BİNİTOL kullanırken ve son dozualdıktan en az 2 hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerineadvers etkiler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Erlotinibin güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg erlotinib monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg erlotinib alan 300hastanın verilerine dayanmaktadır.

Erlotinib ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC) Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenen istenmeyen etkiler erlotinib iletedavi edilen hastalarda plasebo grubuna göre daha sık (>%3) ve erlotinib grubunda hastalarınen az %10'unda ortaya çıkan advers reaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalarda ortaya çıkanistenmeyen etkiler Tablo 2'de özetlenmektedir.

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimlerkullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000,<1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

(BİNİTOL, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi

154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFRaktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinibingüvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yeni güvenlilik sinyallerigözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Evre 1/2'dir ve girişim olmadanyönetilebilmiştir. Evre 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'u ve %4'ündegörülmüştür. Evre 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntü hem de diyare,hastaların %1'inde erlotinibin bırakılmasına neden olmuştur. Döküntü ve diyare için dozmodifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıyla hastaların %11'i ve %7'sinde gerekliolmuştur.

İkinci ve İleri Basamak Tedavi

Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; erlotinib ikinci seçenek tedavi olarak uygulanmıştır), döküntü (%75) ve diyare (%54) en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlarolmuştur. Çoğu şiddet açısından evre 1 veya evre 2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerekkalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3/4 döküntü ve diyare erlotinib ile tedavi edilen hastalarınsırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştır ve her biri hastaların %1'inin çalışmadanayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare için hastaların sırasıyla %6 ve %1'inde dozdüşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21 çalışmasında, döküntünün başlamasına kadar geçenmedyan süre 8 gün ve diyarenin başlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarakbulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini belli etmektedir. Günışığına maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneş koruyucu preparat (örn.mineral içeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (Erlotinib ile tedavi) ve PA.3 (Erlotinib+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların %>10'unda görülen ve plasebo grubuna göre daha sık (> 3%)görülen yan etkiler

	Erlotinib (BR.21) N = 485			Erlotinib (PA.3) N = 259			Sıklık kategorisi ve en yüksekinsidans
NCI-CTC Evresi	Tüm Evreler	3	4	Tüm Evreler	3	4
MedDRA Tercih edilen terimi	%	%	%	%	%	%
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon*	24	4	0	31	3	<1	çok yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksiya Kilo azalması	52	8	1	39	2	0	çok yaygın çok yaygın
Göz hastalıkları Kuru göz sendromuKonjuktivit	12 12	0 <1	0 0	-	-	-	çok yaygın çok yaygın
Psikiyatrik hastalıklar Depresyon	-	-	-	19	2	0	çok yaygın
Sinir sistemi hastalıkları Nöropati	-	-	-	13	1	<1	çok yaygın

Baş ağrısı	-	-	-	15	<1	0	çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	41	17	11	-	-	-	çok yaygın
Öksürük	33	4	0	16	0	0	çok yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare**	54	6	<1	48	5	<1	çok yaygın
Bulantı	33	3	0	-	-	-	çok yaygın
Kusma	23	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Stomatit	17	<1	0	22	<1	0	çok yaygın
Karın ağrısı	11	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Dispepsi	-	-	-	17	<1	0	çok yaygın
Flatulans	-	-	-	13	0	0	çok yaygın

Erlotinib (BR.21) N = 485 Erlotinib(PA.) N = 259 Sıklık kategorisi ve NCI-CTC Evresi Tüm Evreler 3 4 Tüm Evreler 3 4 en yüksek insidans MedDRA Tercih terimi edilen % % % % % % Deri ve deri altı hastalıkları doku Döküntü*** 75 8 <1 69 5 0 çok yaygın Kaşıntı 13 <1 0 - - - çok yaygın Kuru cilt 12 0 0 - - - çok yaygın Alopesi - - - 14 0 0 çok yaygın Genel bozukluklar uygulama bölgesinehastalıklar ve ilişkim Yorgunluk 52 14 4 73 14 2 çok yaygın Pireksi - - - 36 3 0 çok yaygın Titreme - - - 12 0 0 çok yaygın

*Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir. ** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir. *** Dermatit akneiform dahil döküntü - Eşik altında kalan yüzdeye denk gelir.

Tablo2:Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti

Sistem organ	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
sınıfı	(>1/10)	(>1/100 ila <1/10)	(>1/1.000 ila <1/100)	(>1/10.000 ila <1/1.000)	(<1/10.000)

Göz hastalıkları - Keratit - Konjunktivit1 - Kirpik değişiklikleri2 - Kornealperforasyonlar - Kornealülserasyon - Üveit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları - Epistaksis - İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)3 Gastrointestinal hastalıkları Diyare7 - Gastrointestinal kanama4,7 - Gastrointestinal perforasyonlar7 Hepato-biliyer hastalıkları - Karaciğer fonksiyontestleri anormallikleri5 - Karaciğer yetmezliği6 Deri ve deri altı doku hastalıkları - Döküntü - Alopesi - Cilt kuruluğu1 - Paronişi - Folikülit - Akne/akneyebenzerdermatit - Deri çatlakları - Hirşutizm - Kaş değişiklikleri - Tırnak kırılması vekaybı -Hiperpigmentasyon gibi hafif derireaksiyonları - Palmar plantareritrodisestezisendromu - Stevens-Johnson sendromu /Toksikepidermal nekroliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları - Böbrek yetmezliği - Nefrit - Proteinüri

1 PA.3 klinik çalışmasında. 2 Kirpiklerin uzaması, anormal uzaması ve kalınlaşmasını içerir. 3 KHDAK veya diğer gelişmiş solid tümörlerin tedavisinde erlotinib kullanan hastaların fatalitesini içerir. Japonya'dakihastalarda daha yüksek insidans görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). 4 Klinik çalışmalarda, bazı olaylar aynı zamanda varfarin kullanımıyla, bazılarıysa aynı zamanda NSAİİ kullanımıylailişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). 5 Alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin yükselmesi dahildir. Bu olaylar, PA.3 klinikçalışmasında çok yaygındır ve BR.21 klinik çalışmasında yaygındır. Görülen olaylar genellikle hafif ila orta ciddiliktedir,geçicidir veya karaciğer metastazıyla ilişkilidir. 6 Fataliteler dahildir. Altta yatan faktörler, önceden var olan karaciğer hastalığı veya aynı zamanda hepatotoksik ilaçkullanımını içermektedir. (bkz. Bölüm 4.4). 7 Fataliteler dahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected],4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Sağlıklı kişilerde 1000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, doz uygulamasınınhenüz birkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Bu çalışmaların verilerinedayanarak, önerilen dozun üzerinde diyare, döküntü ve olası karaciğer transaminazlarıyükselmesi gibi şiddetli advers olaylar ortaya çıkabilir.

Yönetim:

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, BİNİTOL kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EB02

Etki mekanizması:

Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR'ninintrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörü normalhücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışı modellerde,EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ile sonlanmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFR aracılı sinyalleri engelleyengüçlü etkisi, EGFR'nin mutant kinaz bölgesindeki ATP bağlayan bölgesine erlotinibin sıkıcabağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalin engellenmesi nedeniyle, hücre çoğalmasıdurmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücre ölümü başlamaktadır. EGFR'yi aktive eden bumutasyonların ekspresyonunun tetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir.

Klinik etkililik

- EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak erlotinib uygulaması):

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinib ilacının etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmada gösterilmiştir (ML20650,EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ileri evre (evre IIIB ve IV) KHDAK olan,daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapi veya sistemik antitümör tedavisi almamış,EGFR tirozin kinaz bölgesinde mutasyonları (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 mutasyonu)bulunan beyaz ırktan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük erlotinib 150 mg veyadört döngü platin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 4'te verilmektedir.

Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli)Tablo 3: ML20650 (EURTAC) çalışmasında erlotinibin kemoterapi ile karşılaştırmalı etkililik sonuçları

		Erlotinib	Kemoterapi	Risk Oranı (95% GA)	p-değeri
Önceden planlanmışara analiz(%35 OSmatürite)(n=153) Kesim tarihi: Ağu2010		n=77	n=76
	Birincil sonlanım noktası: Progresyonsuz Sağkalım(PFS, ay olarak medyan)*Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen ** Bağımsız inceleme **	9.4 10.4	5,2 5,4	0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78]	p<0,0001 p=0,003
	En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR)	%54,5	%10,5		p<0,0001
	Genel Sağkalım (OS) (ay)	22,9	18,8	0,80 [0,47-1,37]	p=0,4170
Araştırma amaçlı analiz (%40 OS matürite) (n=173) Kesim tarihi: Oca2011		n=86	n=87
	PFS (ay olarak medyan), Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen	9,7	5,2	0,37 [0,27-0,54]	p<0,0001
	En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR)	%58,1	%14,9		p<0,0001
	OS (ay)	19,3	19,5	1,04 [0,65-1,68]	p=0,8702
Güncellenmi ş analiz(%62 OSmatürite)		n=86	n=87
	PFS (ay olarak medyan)	10,4	5,1	0,34 [0,23-0,49]	p<0,0001

(n=173) Kesim tarihi: Nisan2012 OS*** (ay) 22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149

CR=komple yanıt; PR=kısmi yanıt * Hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskinde %58'lik bir düşüş gözlemlenmiştir ** Araştırmacı ve IRC arasındaki genel uyum oranı %70'tir. *** Kemoterapi kolundaki hastaların daha sonra bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi alan %82'si ve bu hastaların 2'si dışında tümünün daha sonra erlotinib kullanması ile yüksek bir çapraz geçiş oranı gözlemlenmiştir.

- En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak erlotinib uygulaması):

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak erlotinib ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BR.21) gösterilmiştir. Bu çalışmada yer alan 731 hastada enaz bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK vardır.Hastalar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmişlerdir. Çalışma son noktaları: genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım(PFS), yanıt oranı, yanıt süresi, akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispne ve ağrı)kötüleşmesine dek geçen süre ve güvenliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performansdurumu (PS) 2 olup, yüzde dokuzunda başlangıç ECOG PS üçtür. Erlotinib ve plasebogrubundaki hastaların sırasıyla %93 ve 92 kadarı daha önce platin içeren rejim ve sırasıyla%36 ve 37 kadarı taksan tedavisi almıştır.

Erlotinib grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0,73 (%95 GA, 0,60 - 0,87) (p =0,001) olarak saptanmıştır. 12.ayda yaşayan hastaların oranı erlotinib veplasebo grupları için sırasıyla %31,2 ve 21,5 olarak saptanmıştır. Medyan genel sağkalımerlotinib grubunda 6,7 ay iken (%95 GA, 5,5 - 7,8 ay) plasebo grubunda 4,7 aydır (%95 GA,

4,1 - 6,3 ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine erlotinib etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu (ECOG) 2-3(HR = 0,77, %95 GA, 0,6-1,0) veya 0-1 (HR = 0,73, %95 GA, 0,6-0,9), erkek (HR = 0,76,%95 GA, 0,6-0,9) veya kadın (HR = 0,80, %95 GA, 0,6-1,1), < 65 yaş (HR = 0,75, %95 GA,0,6-0,9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6- 1,0), daha önce bir rejim alanhastalar (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-1,0) veya daha önce birden fazla rejim alan (HR = 0,75,%95 GA, 0,6-1,0), beyazlar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6-1,0) veya Asyalı hastalar (HR = 0,61,%95 GA, 0,4-1,0), adenokarsinomu olanlar (HR = 0,71, %95 GA, 0,6-0,9) veya skuamözhücreli karsinomu olanlar (HR = 0,67, %95 GA, 0,5-0,9). Şu hastalarda ise benzer değildir:diğer histolojileri olanlar (HR 1,04, %95 GA, 0,7-1,5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar(HR = 0,92, %95 GA, 0,7-1,2) veya tanıda hastalığı evre < IV olanlar (HR = 0,65, %95 GA,0,5-0,8). Daha önce hiç sigara içmemiş olan hastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlerenazaran (HR = 0,87, %95 GA, 0,71-1,05) erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalımHR = 0,42, %95 GA, 0,28-0,64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların

tehlike oranı 0,68 (% 95 GA, 0,49-0,94) ve EGFR-negatif tümörü olanların tehlike oranı 0,93 (% 95 GA, 0,63-1,36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kit kullanılan IHC iletanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFR negatif olarak tanımlanmıştır.Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumu bilinmemektedir ve HR 0,77 (%95 GA, 0,610,98) olarak saptanmıştır.

8,4 - 12,4 hafta) ve plasebo

Erlotinib grubunda ortalama PFS 9,7 haftadır (%95 GA, grubunda 8,0 haftadır (%95 GA, 7,9 - 8,1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne (RECIST) göre erlotinib grubunda %8,9 olarak saptanmıştır (%95 GA, 6,4 - 12,0). İlk 330 hasta merkeziolarak değerlendirilmiştir (yanıt oranı %6,2);401 hasta araştırmacı tarafından

değerlendirilmiştir (yanıt oranı %11,2).

Medyan yanıt süresi 34,3 hafta olup, 9,7 ila 57,6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla erlotinib ve plasebo gruplarında %44,0 ve27,5 olarak saptanmıştır (p = 0,004).

Erlotinib için sağkalım faydası, (RECIST'e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresif hastalık olan hastalararasında ölüm için HR'nin 0,82 (%95 GA, 0,68 - 0,99) olmasıyla ortaya konmuştur.

Erlotinib, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük, dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

Lokal ileri veya metastatik, sigara içen (yılda ortalama 38 paket) KHDAK hastalarında kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide iki erlotinib dozunun karşılaştırıldığı (300 mg'akarşılık 150 mg) çift-kör, randomize Faz III çalışmada (MO22162, CURRENTS), 300 mgdoz progresyonsuz sağkalım faydası göstermemiştir (sırasıyla 7 hafta ve 6,86 hafta).

Sekonder sonlanım noktalarının tümü primer sonlanım noktalarıyla tutarlıdır ve günde 300 mg ve 150 mg erlotinib ile tedavi edilen hastalar arasında sağkalım farkı görülmemiştir (HR1,03, %95 GA 0,80 - 1,32). Güvenlik verileri, 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyelakciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg dozla herhangi bir yarar görülmediğini göstermiştir.

CURRENT çalışmasındaki hastalar EGFR mutasyon durumuna göre seçilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim

:

Oral uygulama sonrasında erlotinib ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık %59'luk birbiyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım, yiyeceklerle birliktearttırılabilir.

Dağılım

:

Erlotinib, 232 L'lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral erlotinib dozu almakta olan 4 hastada (3'ü küçük hücreli dışıakciğer kanserli (KHDAK), biri de larinks kanserli) yapılan bir çalışmada, tedavinin 9.günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri, tümördeki erlotinibkonsantrasyonlarının ortalama 1,185 ng/g doku olduğunu ortaya koymuştur. Bu da kararlıdurumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının %63'üne karşılıkgelmektedir (%5-161 aralığı). Primer aktif metabolitler ortalama 160 ng/g dokukonsantrasyonlarında tespit edilmiş olup bu değer de kararlı durumda gözlenen doruk plazmakonsantrasyonlarının %113'lük genel ortalamasına denk gelmektedir (%88-130). Plazmaprotein bağlanması yaklaşık olarak %95'tir. Erlotinib serum albumine ve alfa-1 asitglikoproteine (AAG) bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokrom enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. CYP4A4'ünbağırsaktaki, CYP1A1'in akciğerdeki, CYP1B1'in tümör dokusundaki ekstrahepatikmetabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardım eder.

Tespit edilen 3 ana metabolik yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmının oksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmının aromatikhidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan OSI 420 ve OSI 413primer metabolitleri preklinik

in vitroin vivo

tümör modellerindeki erlotinib ilekarşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlar plazmada erlotinibin <%10'u oranında mevcutbulunup, erlotinib ile benzer farmakokinetik gösterirler.

Eliminasyon

:

Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılık gelir. Tek ajanolarak erlotinib verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetik analizi, 36,2 saatlikortalama yarı-ömürle, 4,47 L/saatlik ortalama görünen klerens ortaya koymuştur. Bu nedenle,kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarına ulaşılmasının yaklaşık 7-8 gün içindegerçekleşmesi beklenmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklenen görünür klerens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastaya ait faktörler,serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları ve sigarakullanımının devam etmesidir. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonları ve albümin vealfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinib klerensi ile birliktelikgöstermiştir. Bu farklılıkların klinik relevansı belli değildir. Bununla birlikte, sigara içenlerdedaha hızlı bir erlotinib klerensi gözlenmiştir. Bu durum, tek bir oral doz olarak 150 mgerlotinib alan, sigara içmeyen ve halihazırda sigara içen sağlıklı bireylerde yapılanfarmakokinetik çalışmada doğrulanmıştır. Cmaks'ın geometrik ortalaması sigara içmeyenlerde1056 ng/mL iken sigara içenlerde 689 ng/mL olmuştur ve sigara içenler için sigaraiçmeyenlere göre ortalama oran %65,2'dir (95% GA: 44,3 ila 95,9, p = 0,031). EAAo- inf içingeometrik ortalama sigara içmeyenlerde 18726 ngxh/mL ve sigara içenlerde 6718 ngxh/mLolmuştur ve ortalama oran %35,9'dur (95% GA: 23,7 ila 54,3, p < 0,0001). C24h içingeometrik ortalama sigara içmeyenlerde 288 ng/mL ve sigara içenlerde 34,8 ng/mL olmuşturve ortalama oran %12,1'dir (95% GA: 4,82 ila 30,2, p= 0,0001).

Pivotal faz III KHDAK çalışmasında, halihazırda sigara içenlerde erlotinib için kararlı durum plazma konsantrasyonu 0,65 mcg/mL olmuştur ve bu değer sigarayı bırakanlarda veya hiçsigara içmemiş bireylerde görülen konsantrasyonun iki katından daha azdır (1,28 mcg/mL,n=108). Bu etki ile birlikte görülen erlotinib plazma klerensinde %24'lük bir artışgözlenmiştir. Daha önce sigara içmiş olan KHDAK hastaları üzerinde yapılan faz I dozeskalasyon çalışmasında, kararlı durumdaki farmakokinetik analizleri erlotinib dozu 150mg'den maksimum tolere edilebilir doz olan 300 mg'ye artırıldığında erlotinib maruziyetindedoz orantılı artış göstermiştir. Bu çalışmadaki halihazırda sigara içenlerde uygulanan 300 mgdozda kararlı durum plazma konsantrasyonu 1,22 mcg/mL olmuştur (n=17) (bkz. Bölüm 4.2,4.4, 4.5 ve 5.1).

Populasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlara göre bir opioid varlığının maruziyeti %11 oranında artırdığı görülmüştür.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Geriyatrik populasyon:

Yaşlı hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Karaciğer bozukluğu:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir. Solid tümörleri olan ve orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9) erlotinibEAAo-t ve Cmaks geometrik ortalaması sırası ile 27000 ngxh/mL ve 805 ng/mL olmuştur ve budeğerler primer karaciğer kanseri veya hepatik metastazları olanlar da dahil olmak üzerehepatik fonksiyonları yeterli olan hastalarda sırası ile 29300 ngxh/mL ve 1090 ng/mLşeklindedir. Cmaks değerinin orta derecede hepatik fonskiyon bozukluğu olan hastalardaistatiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olmasına karşın bu farkın klinik olarak anlamlıolmadığı düşünülmektedir. Şiddetli hepatik disfonksiyonun erlotinib farmakokinetiğiüzerindeki etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Populasyon farmakokinetik analizinde, totalbilirubinin artmış serum konsantrasyonlarının daha düşük erlotinib klerensi hızı ile ilişkiliolduğu görülmüştür.

Böbrek bozukluğu:

Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9'dan azı idrar ile atılmaktadır. Populasyon farmakokinetik analizinde, erlotinibklerensi ve kreatinin klerensi arasında klinik olarak anlamlı bir ilişki görülmemiştir ancakkreatinin klerensi 15 ml/dk'den az olan hastalar ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofi, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon, kızarıklık vealopesi), överler (atrofi), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renal papiller nekroz vetübüler dilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasında gecikme ve diyare) üzerineetkileri içermiştir. Kırmızı kan hücresi parametreleri düşmüş ve beyaz kan hücreleri, önceliklede nötrofiller artmıştır. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) vebilirubinde tedavi ile ilişkili artışlar meydana gelmiştir. Bu bulgular, klinik olarak anlamlımaruziyetlerin altındaki maruziyetlerde görülmüştür.

Etki mekanizmasına dayanarak, erlotinibin teratojenik olma potansiyeli bulunmaktadır. Sıçanlarda ve farelerde maksimum tolere edilebilir doz ve/veya maternal olarak toksikdozlarda yapılan reproduktif toksikoloji testlerinden elde edilen veriler reproduktif (sıçanlardaembriyotoksisite, tavşanlarda ise embriyo resorpsiyon ve fetotoksisite) ve gelişimsel (yavrubüyümesinde düşüş ve sıçanlarda sağkalım) toksisite göstermiştir ancak bu teratojenikdeğildir ve fertiliteyi olumsuz bozmamıştır. Bu bulgular klinik olarak anlamlı tümmaruziyetlerde görülmüştür.

Konvansiyonel genotoksisite çalışmalarında erlotinib negatif sonuç göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde erlotinib ile yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmaları insan terapötikmaruziyetini aşan maruziyetlere kadar negatif olmuştur (Cmaks ve/veya EAA'ya dayanarak,sırası ile 2 kata ve 10 kata kadar daha fazla).

Sıçanlarda UV irradyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

HPMC

Film kaplama karışımı:

Opadry White 03F180011(Titanyum dioksit, hipromelloz, makrogol)

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde, PVC-Alu blisterde, 30 film kaplı tablet kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyallar “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dr. Sertus İlaç Sanayi ve Ticaret Ltd. Şti.

Bağcılar / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/179

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.05.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'NİN YENİLENME TARİHİ