Plasorin 5 Mg Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIPLASORİN 5 mg tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Varfarin sodyum........................................... 5 mg Yardımcı madde(ler):Laktoz monohidrat (Sprey Dried)............. 205,50 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMTablet Bir yüzünde '5' yazılı, her iki yüzü çentikli beyaz renkli tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar• Venöz tromboz ve ardından gelişen pulmoner embolinin (PE) profilaksi ve tedavisinde, • Atrial fibrilasyon (AF) ve/veya kalp kapağı replasmanı ile ilişkili tromboembolikkomplikasyonların profilaksi ve tedavisinde, • Miyokard enfarktüsü (MI) ardından gelişen ölüm, rekürrent MI ve inme ya da sistemikemboli gibi tromboembolik olay riskinin azaltılması. Kullanım kısıtlamalarıPLASORİN'in varolan bir trombüs üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ve iskemik doku hasarını geri döndürmez. Bununla beraber, bir trombüs oluştuğu zaman antikoagülantedavisinin amaçları, oluşan pıhtının daha fazla büyümesini engellemek ve ciddi veya olasıfatal sekelle sonuçlanabilecek sekonder tromboembolik komplikasyonları engellemektir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:INR değerinin terapötik aralıkta olmasının sağlanması için gerekli doz kişiye göre değişir. İlk doz uygulaması ardından INR değerinin terapötik aralıkta stabil hale gelene kadar (genellikle3. ya da 4. gün) günlük INR ölçümü yapılmalıdır. Başlangıç dozu tipik olarak günde 2,5 - 5mg'dır. INR yanıtı yakından izlenerek ve tedavi endikasyonu düşünülerek hastaya göre uygundoz ayarlanmalıdır. Hemorajik riski artmış hastalarda (örneğin, yaşlı ya da yeti yitimi olan hastalar, karaciğer yetmezliği ya da konjestif kalp yetmezliği olan hastalar, varfarine karşı duyarlılığı arttırdığıbilinen ilaçları kullanan hastalar, belli etnik gruplardaki hastalar ve diğer nedenlerlehemorajik komplikasyon riski artmış hastalar) başlangıç dozu doz aralığının en altı olmalıdır.Hemorajik olan/olmayan komplikasyonları artırabileceğinden ve pıhtı oluşumuna karşı dahahızlı bir koruma sağlamadığından yükleme dozunun rutin olarak kullanımı önerilmez. Venöz tromboemboli (derin ven trombozu [DVT] ve pulmoner emboli [PE] dahil) Venöz tromboembolisi olan hastalarda varfarin dozu tüm tedavi boyunca INR değerinin 2,5 (aralık 2 - 3) olmasını sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. • Geçici (geri dönüşlü) bir risk faktörüne sekonder gelişen DVT ya da PE hastalarında 3 aylıkvarfarin tedavisi önerilir. • Tetiklenmemiş DVT ya da PE hastalarında 3 aylık varfarin tedavisi önerilir. 3 aylık tedaviardından hasta için uzun süreli tedavinin risk yarar değerlendirmesi yapılmalıdır. • Tetiklenmemiş iki DVT ya da PE atağı geçirmiş hastalarda varfarin ile uzun süreli tedaviönerilir. Uzun süreli antikoagülan tedavi uygulanan hastalarda her hastada periyodikaralıklarla bu tedaviye devam edilmesinin risk yarar oranı değerlendirilmelidir. Atrial Fibrilasyon Nonvalvular AF hastalarında varfarin dozu INR değerinin 2,5 (aralık 2-3) olmasını sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. • İnme riski yüksek olan (geçirilmiş iskemik inme, geçici iskemik atak ya da sistemik embolirisk faktörlerinden herhangi biri veya > 75 yaş, orta ya da şiddetli derecede sol ventrikülfonksiyon bozukluğu ve/veya kalp yetmezliği, hipertansiyon ya da diyabet öyküsü riskfaktörlerinden ikisi), nonvalvular, sürekli ya da paroksismal AF (PAF) hastalarında varfarinile uzun süreli oral antikoagülan tedavi önerilir. • İnme riski orta derecede olan (> 75 yaş, orta ya da şiddetli derecede sol ventrikül fonksiyonbozukluğu ve/veya kalp yetmezliği, hipertansiyon ya da diyabet öyküsü risk faktörlerindenbiri), nonvalvular, sürekli ya da paroksismal AF (PAF) hastalarında varfarin ile uzun sürelioral antikoagülan tedavi önerilir. • AF ve mitral stenozu olan hastalarda varfarin ile uzun süreli oral antikoagülan tedaviönerilir. • AF ve protez kalp kapağı olan hastalarda varfarin ile uzun süreli oral antikoagülan tedaviönerilir; kapağın tipi, yerleşimi ve hastanın faktörlerine göre hedef INR yükselebilir ve aspirineklenebilir. Mekanik ve biyoprotez kalp kapakları • Aort pozisyonunda iki yapraklı mekanik kapak ya da Medtronic Hall (Minneapolis, MN)eğimli disk kapağı bulunan, sinüs ritminde olan ve sol atriumda genişleme olmayan hastalardavarfarin INR değerinin 2,5 (aralık 2 - 3) olmasını sağlayacak şekilde uygulanmalıdır. • Mitral pozisyonda eğimli disk kapağı ve iki yapraklı mekanik kapak bulunan hastalarda vekafesli top veya kafesli disk kapak bulunan hastalarda varfarin INR değerinin 3 (aralık 2,5 -3,5) olmasını sağlayacak şekilde uygulanmalıdır. • Mitral pozisyonda biyoprotez kapağı olan hastalarda kapak yerleştirildikten sonra ilk 3 ayvarfarin INR değerinin 2,5 (aralık 2-3) olmasını sağlayacak şekilde uygulanmalıdır.Tromboemboli için ek risk faktörleri (AF, tromboemboli öyküsü, sol ventrikül disfonksiyonu)olan hastalarda da aynı INR hedef değeri (2,5 (aralık 2-3)) önerilir. Miyokard enfarktüsü sonrası • Geniş ön MI, belirgin kalp yetmezliği, transtorasik ekokardiyografide görünen intrakardiyaktrombüs, AF ya da tromboembolik olay öyküsü dahil olmak üzere yüksek riskli MIhastalarında, MI sonrası en az 3 ay orta yoğunlukta (INR 2aspirin (<100 mg/gün) kombinasyon tedavisi önerilir.
3) oral varfarin ve düşük doz
Rekürrent sistemik emboli ve diğer endikasyonlar Varfarin ile oral antikoagülan tedavisi, AF ile ilişkili valvular rahatsızlığı olan hastalarda, mitral stenozu olan hastalarda ve etiyolojisi bilinmeyen rekürrent sistemik embolisi olanhastalardaki klinik çalışmalarda tam olarak değerlendirilmemiştir. Bununla beraber, buhastalarda orta yoğunlukta bir doz rejimi (IN^ 2.0 - 3.0) kullanılabilir. Tedavi süresi Tedavi süresi her bir hastaya göre belirlenmelidir. Genel olarak antikoagülan tedavi tromboz ve emboli riski geçinceye kadar sürdürülmelidir. Başlangıç ve idame dozu PLASORİN'in uygun başlangıç dozu hastalara göre geniş ölçüde çeşitlilik gösterir. Varfarin dozunun çeşitliliğinde etkili olan tüm faktörler bilinmemektedir ve başlangıç dozuaşağıdakilerden etkilenmektedir: • Yaş, ırk, vücut ağırlığı, cinsiyet, eş zamanlı kullanılan ilaçlar, ve eşlik eden hastalıklar • Genetik faktörler (CYP2C9 ve VKORC1 genotipleri) Başlangıç dozu, yukarıdaki faktörler dikkate alınarak, beklenen idame dozuna göre seçilir. Bu doz hastaya özel klinik faktörlerin değerlendirmesine göre modifiye edilir. Yaşlı ve/veya zayıfdüşmüş hastalarda ve Asyalı hastalarda düşük başlangıç ve idame dozları düşünülmelidir.Yükleme dozlarının rutin kullanımı, bu uygulama hemorajik ve diğer komplikasyonlarıartırabileceğinden ve pıhtı oluşumuna karşı daha hızlı bir koruma önermediğinden, tavsiyeedilmemektedir. Tedavi süresi her bir hastaya özel olarak belirlenir. Genelde antikoagülan tedavisi, tromboz ve emboli tehlikesi geçinceye kadar devam etmelidir. Genotipin değerlendirilmediği durumlarda doz önerileri Hastanın CYP2C9 ve VKORC1 genotipleri bilinmiyorsa, PLASORİN'in başlangıç dozu genellikle günde 2 ila 5 mg'dır. Her bir hasta için, INR yanıtları yakından takip edilerek vetedavi edilen endikasyon dikkate alınarak doz ihtiyacı belirlenir. Tipik idame dozları gündebir kez 2 ila 10 mg'dır. Genotipin değerlendirildiği durumlarda doz önerileri Tablo 1'de CYP2C9 ve VKORC1 gen varyantlarının farklı kombinasyonlarına sahip hasta alt gruplarında gözlenmiş olan, beklenen PLASORİN idame dozlarının üç aralığısunulmaktadır. Eğer hastanın CYP2C9 ve/veya VKORC1 genotipi biliniyorsa, başlangıçdozunun seçilmesinde bu aralıklar dikkate alınır. CYP2C9 *1/*3, *2/*2, *2/*3, ve *3/*3genotipli hastalar, bu CYP varyantları olmayan hastalar ile kıyaslandığında, verilen bir dozrejiminin maksimum INR etkisine ulaşmak için daha uzun bir zamana (> 2 ila 4 hafta) ihtiyaçduyabilirler. Tablo 1:
Optimal antikoagülasyon sağlamaya yönelik takip PLASORİN dar bir terapötik aralığa (indeks) sahip olup diğer ilaçlar veya diyetteki K vitamini gibi faktörler etkisini arttırabilir ya da azaltabilir. Bu nedenle PLASORİN tedavisiboyunca antikoagülasyon dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. Başlangıç dozununuygulanmasından itibaren INR değerleri terapötik aralıkta stabilize oluncaya kadar INRölçümleri yapılmalıdır. Stabilizasyonu takiben, periyodik INR ölçümleri yapılarak terapötikaralıkta dozlamaya devam edilmelidir. INR ölçümlerinin sıklığı klinik duruma görebelirlenmelidir ancak INR ölçümleri için genel olarak kabul edilebilir aralıklar 1 ila 4 haftadır.PLASORİN yerine başka varfarin ürünleri kullanıldığında ve diğer ilaçlar başlandığında,kesildiğinde veya düzensiz kullanıldığında da ek IN^ ölçümleri yapılmalıdır. Sıklıkla birlikteuygulanan bir ilaç olan heparin INR'yi yükseltir.
PLASORİN tedavisinin
Tam kan pıhtılaşması ve kanama zamanlarının ölçümleri, takibinde etkili yöntemler değildir. Atlanan doz PLASORİN'in antikoagülan etkisi 24 saatten uzun bir süre devam eder. Bir hasta bir PLASORİN dozunu her gün alması gereken zamanda almayı atlarsa, hasta bu dozu aynıgün içinde en kısa sürede almalıdır. Atlanan dozu telafi etmek için hasta ertesi gün çift dozalmamalıdır. İntravenöz antikoagülan tedaviden oral antikoagülan tedaviye geçiş PLASORİN'in antikoagülan etkisinin tam olarak ortaya çıkması için birkaç gün gerekebildiğinden, başlangıçta hızlı antikoagülasyon sağlanması için heparin tercih edilir.PLASORİN tedavisine başlandığında heparin ile etkileşim genellikle klinik açıdan anlamlıdeğildir. PLASORİN tedavisi heparin tedavisi ile eş zamanlı başlanabilir veya 3 ila 6 günertelenebilir. Terapötik antikoagülasyonun sağlanması için, INR ile istenen terapötik yanıtelde edilene kadar tam doz heparin tedavisi sürdürülerek 4-5 gün PLASORİN tedavisi ilebirlikte kullanılmalıdır. Heparin INR'yi etkileyebileceğinden, hem heparin hem de PLASORİN kullanılan hastalarda, en az aşağıda belirtilen süreler için IN^ takibi yapılmalıdır: • Heparinin son intravenöz bolus dozundan 5 saat sonra, veya • Heparinin sürekli intravenöz infüzyonunun bitişinden 4 saat sonra, veya • Son subkutan heparin enjeksiyonundan 24 saat sonra. PLASORİN, heparin yokluğunda bile, aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanı (aPTT) testini artırabilir. İstenilen aralıktaki bir INR ile aPPT'deki ciddi bir artış (>50 saniye),postoperatif hemoraji riskinde artışın bir göstergesi olarak tanımlanmıştır. Uygulama şekli:Tabletler ağızdan alınır. Tabletlerin günün aynı saatlerinde alınmasına özen gösterilmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:Renal klirensin varfarine karşı antikoagülan yanıtın küçük bir belirleyicisi olduğu kabul edilmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Fakat böbrekfonksiyonu bozuk hastalar varfarin dozunun terapötik aralıkta korunması için INRdüzeylerinin takibini daha sık yaptırmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği pıhtılaşma faktörlerinin sentezinde bozulma ve varfarin metabolizmasında azalma sonucu varfarine verilen yanıtı artırabilir. Bu hastalarda varfarinkullanılırken dikkatli olunmalı ve kanama yönünden daha sık takip edilmelidirler. Pediyatrik popülasyon:Çocuklarda doza ilişkin iyi kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen yeterli veri bulunmamaktadır. PLASORİN'in pediyatrik kullanımı yetişkin verilerine ve önerilere vegözlemsel çalışmalardan ve hasta kayıtlarından elde edilen sınırlı mevcut pediyatrik verileredayanmaktadır. PLASORİNverilenpediyatrik hastalar, travmatikhasar ile sonuçlanabilecek herhangi bir aktivite veya spordan sakınmalıdır. Bebek ve çocuklarda gelişen hemostatik sistem değişken bir tromboz fizyolojisi ve antikoagülanlara değişken bir yanıta neden olur. Pediyatrik popülasyonda varfarin dozuhastanın yaşına bağlı olarak değişkenlik gösterir; hedef IN^'lere ulaşmak için kg başına dozgerekliliği bebeklerde genellikle en yüksek, adolesanlarda en düşük miligramdır. Yaş, eşzamanlı ilaç kullanımı, diyet, ve mevcut medikal duruma bağlı olarak değişken varfaringereklilikleri sebebiyle, pediyatrik hastalarda hedef INR aralıklarına ulaşmak ve bunukorumak zor olabilir ve daha sık INR tayini önerilmektedir. Pediyatrik popülasyona,pediyatrik gözlem çalışmalarındaki klinik bakım merkezlerine ve hasta kayıtlarına görekanama oranları değişkenlik göstermiştir. Bebek için karışımlar dahil, K vitamini takviyeli beslenme alan bebek ve çocuklar varfarin tedavisine karşı dirençli olabilirken, anne sütüyle beslenen bebekler varfarin tedavisinehassas olabilmektedir. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı ve yeti yitimi olan hastalarda daha düşük başlangıç ve idame dozları önerilir. Analize uygun verilerin mevcut olduğu kontrollü klinik çalışmalarda varfarin sodyum alan hastaların toplam sayısı içinde, 1885 hasta (%24,4) 65 yaş ve üzeridir, 185 hasta ise (% 2,4)75 yaş ve üzeridir. Bu hastalar ve daha genç hastalar arasında etkililik ve güvenlilik açısındantoplamda bir fark gözlenmemiştir, fakat bazı yaşlı bireylerde daha fazla hassasiyet olduğu gözardı edilemez. 60 yaş ve üzerindeki hastaların, varfarinin antikoagülan etkilerine karşı beklenenden daha yüksek bir INR yanıtı verdiği görülmektedir. Bunaması olan gözetimsiz hastalardaPLASORİN kullanımı kontraendikedir. İlave kanama riskinin bulunduğu herhangi birdurumda veya fiziksel koşulda, yaşlı hastalara PLASORİN uygulanmasında dikkatliolunmalıdır. 4.3. Kontrendikasyonlar— Gebelik (Tromboemboli riski yüksek olan mekanik kalp kapağına sahip gebe kadınlardışında) — Hemorajik eğilimler ya da kan diskrazileri — Yakın zamanda yapılan (1) santral sinir sistemi ameliyatı (2) göz ameliyatı ya da (3) genişyüzeylerin açılmasını gerektiren travma cerrahisi — (1) gastrointestinal, ürogenital ya da solunum sisteminde aktif ülserasyonla ilişkilikanama eğilimi ya da aşikar kanamalar; (2) merkezi sinir sisteminde kanama; (3) serebralanevrizma, aort diseksiyonu; (4) perikardit ve perikardiyal efüzyonlar; (5) bakteriyelendokardit gibi durumlarla ilişkili kanamalar ve bunlara bağlı kanama eğilimleri — Düşük tehdidi, eklamsi ve preeklamsi — Gözetim altında olmayan ve tedavi uyuncu ile ilgili yüksek risk taşıyan hastalarda — Kontrolsüz kanama potansiyeli taşıyan lomber ponksiyon ve diğer diagnostik veyaterapötik prosedürler — Majör bölgesel, lomber blok anestezi uygulaması — Malign hipertansiyon — Varfarin veya bu ilacın diğer bileşenlerine karşı bilinen aşırı duyarlılık. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUYARI: KANAMA RİSKİPLASORİN majör ve fatal kanamaya neden olabilir. Kanama ihtimali tedavinin ilk ayında yüksektir. Kanama açısından risk faktörleri şunlardır: yüksek yoğunluktaantikoagülasyon (INR > 4,0), yaş >65, INR değerlerinin değişkenlik gösterme öyküsü,gastrointestinal kanama öyküsü, hipertansiyon, serebrovasküler hastalık, anemi,malignite, travma, böbrek yetmezliği, bazı genetik faktörler ve uzun süreli Varfarintedavisi. INR > 4,0 hastaların çoğunda ek bir terapötik yarar sağlamazken yüksekpatolojik kanama riski ile ilişkilidir. Tedavi uygulanan tüm hastalarda düzenli INRtakibi gerçekleştirilmelidir. Kanama riski yüksek olanlarda daha sık INR takibiyapılması, istenen INR değerine göre dikkatli doz ayarlaması ve klinik durum içinuygun olan en kısa süreli tedavi uygulanması yararlı olabilir. Bununla birlikte INRdeğerinin terapötik aralıkta tutulması kanama riskini ortadan kaldırmaz.İlaçlar, diyet değişiklikleri ve diğer faktörler PLASORİN tedavisinin sağladığı INR değerini etkiler. Bitkisel ilaçlar dahil olmak üzere başka ilaçların başlanması, kesilmesiya da doz değişikliği sırasında INR daha sık takip edilmelidir. Hastalara kanama riskiniminimize edecek önlemleri almaları, kanama belirtileri ya da semptomlarınıbildirmeleri söylenmelidir.Doku nekrozu Deri ve diğer dokularda nekroz ve/veya gangren yaygın olmamakla birlikte (< % 0,1) ciddi bir risktir. Nekroz lokal tromboz ile ilişkili olabilir ve genellikle PLASORİN tedavisibaşlandıktan sonra birkaç gün içinde ortaya çıkmaktadır. Şiddetli nekroz olgularında etkilenendoku, uzuv, meme veya penisin debridmanı veya amputasyonu ile tedavi edildiğibildirilmiştir. Nekrozun altta yatan bir hastalık nedeniyle gelişip gelişmediğinin saptanması için dikkatli bir klinik değerlendirme yapılması gerekir. Çeşitli tedavi girişimleri denenmiş olmakla birliktenekroz için tek tip etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Nekroz gelişirse PLASORİN tedavisisonlandırılmalıdır. Antikoagülasyon tedavisi ihtiyacı sürüyorsa alternatif ilaçlardüşünülmelidir. Kalsifilaksi Kalsifilaksi vasküler kalsifikasyon ve deri nekrozuna sebep olan çok seyrek fakat ciddi bir durumdur. Ölüm oranı yüksektir. Aynı zamanda kalsifik üremik arteriolopati olarak dabilinmektedir. Bu durum en yaygın olarak, son evre böbrek hastalığı nedeniyle diyaliz uygulanan hastalarda veya protein C veya S eksikliği, hiperfosfatemi, hiperkalsemi, veya hipoalbuminemi gibibilinen risk faktörleri taşıyan hastalarda gözlenmektedir. Varfarin kullanan hastalarda kalsifilaksi vakaları raporlanmıştır. Vakalarda yaygın olarak önceden var olan böbrek hastalığı raporlanmıştır, fakat bazı raporlarda normal böbrekfonksiyonları bildirilmiştir. Bu hastalarda kalsifilaksi tanısı konulduğunda PLASORİNtedavisi kesilmeli, özgün kalsifilaksi destek tedavisine başlanmalı ve alternatif antikoagülantedavi düşünülmelidir. Akut böbrek hasarı Değişmiş glomerüler bütünlüğü veya böbrek rahatsızlığı hikayesi olan hastalarda PLASORİN kullanımı ile beraber, muhtemelen aşırı antikoagülasyon ve hematüriepisodları ile bağlantılı olarak, akut böbrek hasarı gelişebilir. Böbrek fonksiyonları bozulmuşolan hastalarda antikoagülasyon izleminin daha sık yapılması tavsiye edilmektedir. Sistemik ateroemboli ve kolesterol mikroembolisi PLASORİN ile yapılan antikoagülan tedavi ateromatöz plak embolisini artırabilir. Sistemik ateroemboli ve kolesterol mikroembolisi embolizasyon yerine bağlı olarak çeşitlibelirti ve semptomlarla görülebilir. En yaygın tutulan viseral organlar böbrekler olup bunupankreas, dalak ve karaciğer izler. Bazı olgularda nekroz ya da ölüme yol açabilir.Ayaklardaki mikroemboliden kaynaklanan sendrom “ayak parmaklarında morarma” (purpletoe syndrome) olarak bilinir. Böyle bir fenomen gözlendiğinde PLASORİN tedavisikesilmeli ve antikoagülasyon tedavisi ihtiyacı sürüyorsa alternatif ilaçlar düşünülmelidir. Heparine bağlı trombositopeni PLASORİN heparine bağlı trombositopenisi (HIT), heparine bağlı trombositopeni ve tromboz sendromu (HITTS) olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak kullanılmamalıdır. HITve HITTS olan hastalarda heparin tedavisi kesilip varfarin tedavisi başlandığında veyasürdürüldüğünde, ekstremitede iskemi, nekroz ve gangren görülmüştür. Bazı hastalardaetkilenmiş bölgenin amputasyonundan doğan sekel ve/veya ölüm gözlenmiştir. PLASORİNtedavisi trombosit sayısı normal düzeye döndüğünde düşünülebilir. Mekanik kalp kapağı olan gebe kadınlarda kullanım PLASORİN gebe bir kadına uygulandığında fetal hasara neden olabilir. PLASORİN gebelikte kontrendike olmakla birlikte PLASORİN kullanımının potansiyel yararıtromboembolik riski yüksek olan mekanik kalp kapakçığı olan gebe kadınlarda riskten fazlaolabilir. Bu durumda PLASORİN başlanması ve sürdürülmesi kararı, hastanın tıbbidurumunun özel risk ve yararları ile güncel tıbbi kılavuzlar dikkate alınarak hasta ile birliktegözden geçirilmelidir. Gebelikte PLASORİN maruziyeti tanımlanmış bir majör konjenitalmalformasyon paterni (Varfarin embriyopatisi ve fetotoksisitesi), ölümcül fetal hemoraji,spontan düşük riskinde artış ve fetal mortaliteye neden olur. Bu ilaç gebelik sırasındakullanıldığında ya da ilaç kullanırken hasta gebe kalırsa, hastaya fetüsün potansiyel zararlarıkonusunda bilgi verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). Üreme potansiyeli olan kadınlar Gebelikte PLASORİN maruziyeti gebeliğin kaybına, doğum kusurlarına ya da fetal ölüme neden olabilir. PLASORİN tedavisi uygulanan ve üreme potansiyeli olan kadınlarla gebelikplanlaması tartışılmalıdır. Varfarin tedavisinin riskini artırabilecek diğer klinik durumlar: — Orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği — Enfeksiyon hastalıkları veya bağırsak florasında bozukluklar (Sprue, antibiyotik tedavisigibi) — Kalıcı kateter kullanımı — Şiddetli veya orta dereceli hipertansiyon — Protein C aracılı antikoagülan yanıtı eksikliği: PLASORİN doğal olarak ortaya çıkanantikoagülan protein C ve protein S sentezini azaltır. Protein C ya da kofaktörü proteinS'nin kalıtsal ya da kazanılmış eksikliği Varfarin uygulaması ardından gelişen dokunekrozu ile ilişkili bulunmuştur. PLASORİN tedavisine başlanırken 5-7 gün boyuncaheparin ile eş zamanlı antikoagülasyon tedavisi bu hastalardaki doku nekrozu riskiniazaltabilir. — Göz cerrahisi: Katarakt cerrahisinde PLASORİN kullanımı, sivri iğne ve lokal anestezik bloğun minör komplikasyonlarını anlamlı derecede artırır fakat görmeyi tehditeden potansiyel operatif hemorajik komplikasyonlarla ilişkili değildir. PLASORİNtedavisinin kesilmesi ya da dozunun azaltılması ciddi tromboembolik komplikasyonlarayol açabilir. Lens cerrahisi gibi rölatif olarak daha az invaziv ve daha az karmaşık gözcerrahisinde antikoagülan tedavinin riskleri yararlarına göre değerlendirilerek kararverilmelidir. — Polisitemi vera — Vaskülit — Diabetes mellitus INR'yi etkileyen faktörler Artan INR yanıtına sebep olabilecek faktörler şunlardır: diyare, hepatik bozukluklar, beslenme bozukluğu, steatore veya K vitamini eksikliği. Azalan INR yanıtına sebep olabilecek faktörler şunlardır: K vitamini alımında artış veya kalıtsal varfarin direnci. Diş müdahaleleri ve ameliyatlar Bazı diş müdahaleleri ya da cerrahi prosedürler PLASORİN tedavisine ara verilmesini ya da dozunun değiştirilmesini gerektirebilir. Kısa bir süre için bile olsa PLASORİN tedavisininkesilmesinin yarar ve riskleri düşünülmelidir. Diş ya da cerrahi müdahalesinden hemenönce INR saptanmalıdır. Ameliyat öncesinde, ameliyat sırasında ya da ameliyattan hemensonra antikoagülan tedavi gereken ve minimal invaziv prosedür uygulanacak hastalardaPLASORİN dozunun INR değerinin terapötik aralığın en alt düzeyinde korunacağı şekildeayarlanması antikoagülasyonun güvenli biçimde sürdürülmesini sağlayabilir. Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat: Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİlaç değişikliği, bitkisel ilaçlar ve diyet tek başına ya da kombinasyon halinde hastanın varfarin dahil antikoagülanlara yanıtını etkileyebilir. İlaçlar farmakodinamik ya da farmakokinetik mekanizmalar yoluyla PLASORİN ile etkileşime girebilir. PLASORİN ile söz konusu olan ilaç etkileşimlerinin farmakodinamikmekanizmaları sinerji (hemostaz bozukluğu, pıhtılaşma faktörü sentezinde azalma),kompetitif antagonizma (K vitamini) ve K vitamini metabolizmasının fizyolojik kontroldöngüsünde değişikliktir (kalıtsal direnç). PLASORİN ile söz konusu olan ilaçetkileşimlerinin farmakokinetik mekanizmaları esas olarak enzim indüksiyonu, enziminhibisyonu ve plazma proteinine bağlanmada azalmadır. Bazı ilaçların birden fazlamekanizmayla etkileşime girebileceğini belirtmek gerekir. Bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere başka bir ilaç başlanırken ya da kesilirken ya da kısa süreli kullanılacak ilaç (örn. antibiyotik, antifungal, kortikosteroid) bile olsa dozudeğiştirilirken daha sık INR izlemi yapılmalıdır. PLASORİN ile etkileşimi ya da kanama ile ilişkili advers reaksiyonları hakkında bilgi almak için eş zamanlı kullanılan ilaçların ürün bilgilerine bakılmalıdır. CYP450 etkileşimleri Varfarin metabolizmasına katılan CYP450 izozimler CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 ve 3A4'ü içerir. Daha güçlü olan varfarin S enantiomeri CYP2C9 ve R enantiomeri CYP1A2 ve3A4 ile metabolize olmaktadır. - CYP2C9, 1A2 ve/veya 3A4 inhibitörleri varfarin maruziyetini artırarak varfarinetkisini artırma (INR artışı) potansiyeline sahiptir. - CYP2C9, 1A2 ve/veya 3A4 indükleyicileri varfarin maruziyetini azaltarak varfarinetkisini azaltma (INR azalması) potansiyeline sahiptir. CYP2C9, 1A2 ve 3A4 inhibitörleri ve indükleyicilerine ilişkin örnekler aşağıdaki Tablo 2'de sunulmaktadır, bununla beraber bu listenin tamamını içerdiği düşünülmemelidir.CYP450 etkileşim potansiyeline ilişkin faha fazla bilgi edinmek için aynı anda kullanılanilaçların ürün bilgilerine başvurulmalıdır. Eş zamanlı kullanılacak ilaçlara başlarken, veyakullanımını sonlandırırken veya dozunu değiştirirken, CYP450 inhibisyon ve indüksiyonpotansiyeli dikkate alınmalıdır. Eş zamanlı kullanılan bir ilaç CYP2C9, 1A2, ve/veya 3A4inhibitörü veya indükleyicisi ise INR yakından takip edilmelidir.
Kanama riskini artıran ilaçlar Kanama riskini artırdığı bilinen özel ilaç sınıflarına ait ilaçlar aşağıda verilmektedir. Bu ilaçlar varfarin ile eş zamanlı kullanıldığında kanama riski arttığından, PLASORİN ilebirlikte bu ilaç sınıfına ait herhangi bir ilaç kullanılırken hastalar yakından izlenmelidir. - Antikoagülanlar (örn. argatroban, dabigatran, bivalirudin, desirudin, heparin,lepirudin) - Trombosit antiagreganları (örn. aspirin, silostazol, klopidogrel, dipiridamol, prasugrel,tiklopidin) - Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) (örn. selekoksib, diklofenak, diflunisal,fenoprofen, ibuprofen, indometasin, ketoprofen, ketorolak, mefenamik asit, naproksen,oksaprozin, piroksikam, sulindak) - Serotonin geri alım inhibitörleri (örn. sitalopram, desvenlafaksin, duloksetin,essitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, milnasipran, paroksetin, sertraline, venlafaksin,vilazodon) Antibiyotikler ve antifungaller Antibiyotik ya da antifungal ile birlikte PLASORİN kullanan hastalarda INR değişiklikleri bildirilmiştir fakat klinik farmakokinetik çalışmalar bu ilaçların varfarin plazmakonsantrasyonu üzerinde tutarlı bir etkisi olduğunu göstermemiştir. PLASORİN kullananhastalarda herhangi bir antibiyotik ya da antifungal başlanırken ya da kesilirken INR yakındanizlenmelidir. INR üzerinde etkili ilaçlar PLASORİN ile etkileşerek INR artışına yol açan ilaçlar- Kardiyovasküler ilaçlar: Kinidin, propafenon, amiodaron, propronolol, prasugrel, tiklopidin,absiksimab, tirofiban, heparin, argotroban, bivaluridin, desirudin, lepirudin, streptokinaz,alteplaz, etakrinik asit, tienilik asit, pentoksifilin, benziodaron, bezafibrat, klofibrat,siprofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin,rosuvastatin, simvastatin, ezetimib - Gastrointestinal sistem ilaçları: Simetidin, ranitidin, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol,pantoprazol, rabeprazol, kenodiol, sisaprid, olsalazin - Kas ve iskelet sistemi ilaçları: Allopürinol, benzbromaron, sülfinpirazon - Sinir sistemi ilaçları: Desvenlafaksin, duloksetin, venlafaksin, sitalopram, essitolopram,fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, viloksazin, tradozon, valproik asit, valproat,fosfenitoin, fenitoin, entakapon, tolkapon, ropinirol, ginkgo biloba, memantin, metilfenidat,kloral hidrat, glutetimid - Solunum sistemi ilaçları: Zafirlukast, noskapin, oksolamin - Endokrin sistem ilaçları: Deksametazon, metilprednizolon, prednizon, tibolon, tamoksifen,toremifen, medroksiprogesteron, megestrol, testosteron, bikalutamid, flutamid, nilutamid,danazol, metandienon, oksandrolen, oksimetolon, stanozolol, eksenatid, glukagon,levotroksin, liotironin, tiroid hormonu, metimazol, profiltiourasil - Genitoüriner sistem ilaçları: Tolterodin, tamsulosin - Bağışıklık sistemi ilaçları: Leflunomid - Antibiyotikler: Amoksisilin, benzilpenisilin, penisilin G, piperasilin, tikarsilin, sefaklor,sefamandol, sefazolin, sefiksim, sefotetan, sefonisid, sefotiam, sefoksitin, seftriakson,sefuroksim, doksisiklin, tetrasiklin, tigesiklin, azitromisin, klaritromisin, eritromisin,roksitromisin, telitromisin, neomisin, siprofloksasin, levofloksasin, nalidiksik asit,moksifloksasin, norfloksasin, pefloksasin, ofloksasin, sulfadoksin, sulfafurazol, sulfametizol,sulfametoksazol/trimetoprim, sulfisoksazol, aminosalisilik asit, izoniazid, kloramfenikol,vankomisin - Antifungaller: Mikonazol, ekonazol, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol - Antiparazitik ilaçlar: Proguanil, metronidazol, nimorazol, tinidazol, kinidin - Antiviral ilaçlar: Delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin, atazanavir, ritonavir - İnflamasyon ve ağrı için kullanılan ilaçlar: Asetominofen (parasetamol), aspirin(asetilsalisilik asit), diflunizal, proproksifen, tramadol, diklofenak, indometazin, ketorolak,sulindak, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, oksaprozin, selekoksib, etorikoksib,lumirakaksib, rofekoksib, mefenamik asit, meklofenamik asit, lornoksikam, piroksikam,glukozamin - Antineoplastikler: Siklofosfamid, ifodfamid, karboplatin, kapesitabin, florourasil, tegafur,paklitaksel, transtuzumab, etoposid, erlotinib, gefitinib, sorafenib, romidepsin, voriostat - Aşılar: İnfluenza aşısı - Vitaminler: E vitamini - Diğer: Alkol, benzotonyum klorür, disülfiram, metilsalisilat merhemi, trolamin salisilatmerhemi, orlistat PLASORİN ile etkileşerek INR azalmasına yol açan ilaçlar- Kardiyovasküler ilaçlar: Disopiramid, spironolakton, klortalidon, kolesevelam, kolestiramin,bosentan, ubikinon (ubidekarenon) - Gastrointestinal sistem ilaçları: Ranitidin, sukralfat, aprepitant, fosaprepitant - Sinir sistemi ilaçları: Trazodon, fenobarbital, primidon, karbamazepin, fenitoin, haloperidol,klordiazepoksid, butobarbital, pentobarbital, sekobarbital - Endokrin sistem ilaçları:Kortizon, prednizon, östrojen içeren lasofoksifen, raloksifen, metimazol, propiltiourasil, kortikotropin, aminoglutetimid - Bağışıklık sistemi ilaçları: Peginterferon alfa-2b, siklosporin, azatiyoprin - Antibiyotikler: Dikloksasilin, nafsilin, rifampisin, rifapentin - Antimikotikler: Griseofulvin - Antiviraller: Ribavirin, efavirenz, nevirapin, darunavir, ritonavir - İnflamasyon ve ağrı için kullanılan ilaçlar: Glukozamin-Antineoplastikler: Siklofosfamid, merkaptopürin, mitotan - Vitaminler: C vitamini, K vitamini - Diğer: Alkol, etretinat, izotretinoin Bitkisel ürünler ve gıdalar PLASORİN ile birlikte bitkisel ürünler kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bitkisel ürünlerle PLASORİN'in metabolik ve/veya farmakolojik etkileşimlerine ilişkin az sayıdayeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmaktadır. Bitkisel ürünlerin üretimlerindestandardizasyonolmadığından etkin madde miktarları değişmektedir. Bu durum antikoagülasyon üzerindeki potansiyel etkilerinin değerlendirilmesini güçleştirmektedir. Bazı bitkisel ürünler tek başına alındığında kanama ile ilişkili olaylara neden olabilir (örn. sarımsak ve Ginkgo biloba) ve antikoagülan, antitrombosit ve/veya fibrinolitik özellikleresahip olabilir. Bu etkilerin PLASORİN'in antikoagülan etkisine eklenmesi beklenebilir.Bazı bitkisel ürünler de PLASORİN'in etkisini azaltabilir (örn. koenzim Q10, St. JohnBitkisi, ginseng). Bazı bitkisel ürünler ve gıdalar PLASORİN ile CYP450 aracılığıylaetkileşebilir (örn. ekinezya, greyfurt suyu, ginkgo, goldenseal, St. John bitkisi). Bitkisel bir ürün başlanırken ya da kesilirken ek INR izlemi ile hasta yanıtı kontrol edilmelidir. Antikoagülan Özelliklere Sahip Bitkiler
Bladder Wrack( Fucus, Kabarcıklı Alg) Pau d'Arco (Pembe Trompet Ağacı)
Yiyecekler içindeki K vitamini miktarı PLASORİN ile tedaviyi etkileyebilir. PLASORİN alan hastalara, K vitamini miktarını sabit tutacakları normal, dengeli bir beslenmeuygulamaları tavsiye edilmelidir. PLASORİN kullanan hastalar beslenme alışkanlıklarında,örneğin yeşil yapraklı sebzelerden çok miktarlarda yemek gibi, büyük değişiklikleryapmaktan kaçınmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:18 yaşın altındaki çocuklarla ilgili etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: X Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Doğum yapabilecek her kadının antikoagülan tedavisi sırasında dikkatli olması lazımdır. Eğer hasta bu ilaçla tedavi görüyorken hamile kalırsa, fetüs üzerindeki etkisi anlatılmalı vehamileliğe son verilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve PLASORİN'in son dozundan sonra en az bir ay boyuncaetkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Tibolon içeren östrojen ilaçları, medroksiprogesteron ve megestrol içeren progesteron ilaçları PLASORİN ile etkileşime girerek INR artışına yol açarken, östrojen içeren lasofoksifen,raloksifen PLASORİN ile etkileşerek INR azalmasına yol açmaktadır. Gebelik dönemiPLASORİN, tromboemboli riski yüksek olan mekanik kalp kapağına sahip gebe kadınlar dışında gebelik döneminde kontrendikedir. PLASORİN gebelik döneminde uygulandığında fetüse zarar verebilir. Gebelikte PLASORİN maruziyeti belli bir paterne sahip majör konjenital malformasy onlara (varfarinembriyopatisi ve fetotoksisitesi), ölümcül fetal hemoraji, spontan düşük ve fetal mortaliteriskinde artışa neden olur. PLASORİN gebelik sırasında kullanılır ya da hasta ilacıkullanırken gebe kalırsa hasta fetüs için potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.Tedavi bittikten sonra en az 1 ay daha doğum kontrolü gereklidir. İnsanlarda varfarin plasentayı geçer ve fetal plazma konsantrasyonları maternal değerlere yaklaşır. Gebeliğin ilk trimesterinde varfarin maruziyeti fetüslerin yaklaşık %5'indekonjenital malformasyon paternine neden olmuştur. Varfarin embriyopatisi noktalı epifiz(kondrodisplazi punktata) ile birlikte ya da tek başına nazal hipoplazi ve büyüme geriliği(düşük doğum ağırlığı dahil) ile karakterizedir. Merkezi sinir sistemi ve göz anormallikleri debildirilmiştir (korpus kallozum agenezisi ile karakterize dorsal orta hat displazisi, Dandy-Walker malformasyonu, orta hat serebellar atrofi ve optik atrofi ile karakterize ventral orta hatdisplazisi). Mental retardasyon, körlük, şizansefali, mikrosefali, hidrosefali ve diğer adversgebelik sonlanımları ikinci ve üçüncü trimesterde varfarin maruziyeti ardından bildirilmiştir. Laktasyon dönemi15 emziren anneye ilişkin yayınlanmış veriye göre varfarin anne sütünde saptanmamıştır. Zamanında doğan ve emzirilen 15 bebekten altısında protrombin zamanının beklenen aralıktaolduğu bildirilmiştir. Protrombin zamanı diğer 9 bebekte bakılmamıştır. Emzirilen bebeklerekimoz ya da kanama açısından izlenmelidir. Prematüre bebeklerde etkisideğerlendirilmemiştir. PLASORİN emziren kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır. Emzirilen bebekte kanama dahil potansiyel ciddi yan etkiler sebebiyle emziren kadınların PLASORİN ile tedavi edilmesine karar verilirken, emzirmenin gelişim ve sağlık açısındanfaydalarının yanında annenin PLASORİN kullanımına ilişkin klinik ihtiyacı vePLASORİN'in veya annenin altta yatan rahatsızlığının emzirilen bebeğe potansiyel yanetkileri dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği /FertilitePLASORİN'in üreme yeteneği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanımı üzerine bilinen bir etkisi bulunmamaktadır. 4.8. İstenmeyen etkilerSistem organ sınıfına göre aşağıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın: Anemi Bilinmiyor: Doku ve organlarda fatal veya fatal olmayan hemoraji Hemoraji (minör kanama - fatal sonlanımlı dahil şiddetli kanama) PLASORİN tedavisi sırasında ortaya çıkabilir. Hemoraji herhangi bir doku ya da organda görülebilir ve ilgilisemptom ve komplikasyonları ile birlikte iç ya da dış kanama halinde gelişebilir. Tipik olarak etkilenen vücut sistemleri üst (dişeti kanaması, hematemez) ya da alt (melena, hematokezi, rektal kanama) gastrointestinal sistem, retroperitoneal bölge, solunum yolları(epistaksis, hemoptizi, nadiren pulmoner alveolar hemoraji), genitoüriner sistem (hematüri,vajinal kanama, menoraji) ve deriyi (kontüzyon, ekimoz ve peteşi) içerir. İntrakranial hemoraji ya da spinal hematom dahil merkezi sinir sistemi kanaması, oküler, intraartiküler, plöral, perikardiyal, adrenal ve hepatik hemoraji de ortaya çıkabilir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklarÇok seyrek: Adrenal hemoraji Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş dönmesi*, baş ağrısı* Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji, parestezi* Seyrek: Paralizi* Çok seyrek: Spinal hematom Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Letarji* Göz hastalıklarıYaygın: Gözde hemoraji Kardiyak hastalıklarYaygın: Göğüs ağrısı* Çok seyrek: Perikardial hemoraji Vasküler hastalıklarYaygın: Hemoraji, hipotansiyon*, senkop* Seyrek: Şok*, vaskülit Çok seyrek: Sistemik kolesterol mikroembolizmi, ayak parmaklarında morarma (mor ayak parmağı sendromu)*, arteriyel emboli, yağ embolisi, nekroz Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıYaygın: Epistaksis, dispne*, hemoptizi Yaygın olmayan: HemotoraksSeyrek: Pulmoner alveolar hemorajiÇok seyrek: Pulmoner kalsifikasyon Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Karın ağrısı*, diyare, tat almada bozukluk, dişeti kanaması, bulantı, rektal kanama, kusma Yaygın olmayan: Karında distansiyon, disjözi, disfaji*, gaz/şişkinlik, hematemez, melena Seyrek: Retroperitoneal hemoraji Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın: Ekimoz, kaşıntı, döküntü Yaygın olmayan: Alopesi, dermatit, peteşi, ürtiker Seyrek: Deri nekrozu Çok seyrek: Bülloz dermatit Bilinmiyor: Kalsifilaksi Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın: Artralji*, miyalji* Yaygın olmayan: Hemartroz Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın: Hematüri, kolestatik hepatit (PLASORİN ve tiklopidinin birlikte uygulanmasıyla ilişkilendirilmektedir.) Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı Üreme sistemi ve meme hastalıklarıYaygın olmayan: Vajinal hemoraji Çok seyrek: Menoraji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın: Asteni*, yorgunluk*, şişlik* Yaygın olmayan: Titreme, bitkinlik*, ağrı* Çok seyrek: Solukluk* AraştırmalarYaygın olmayan: Hepatik enzim yükselmesi * Hemorajik komplikasyonlar sonucu ortaya çıkan semptomlar ya da tıbbi durumlar.Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiBelirti ve bulgular:Aşırı antikoagülasyon oluşmasının belirtisi kanamadır (dışkıda ya da idrarda kan görülmesi, aşırı menstural kanama, melena, peteşi, ciltte aşırı çürük oluşumu ya da yüzeysel yaralardansürekli sızıntı, hemoglobinde açıklanamayan düşme). Tedavi:Aşırı antikoagülasyonun tedavisi INR düzeyi, beraberinde kanama olup olmaması ve klinik koşullar temelinde yapılır. PLASORİN antikoagülasyonu PLASORİN tedavisinin kesilmesive gerektiğinde oral veya parenteral Kı vitamini uygulanmasıyla kontrol altına alınabilir. Kı vitamini kullanımı takiben uygulanacak PLASORİN tedavisine karşı ortaya çıkacak yanıtı azaltır ve hastalar uzamış IN^ değerinin hızlı şekilde geri dönmesi ardından tedaviöncesi trombotik duruma geri dönebilir. PLASORİN uygulamasının yeniden başlatılması Kvitamininin etkisini geri çevirir ve dikkatli bir doz ayarlamasıyla yeniden bir terapötik INRelde edilebilir. Hızlı antikoagülasyon endike olduğu takdirde başlangıç tedavisi olarak heparintercih edilebilir. PLASORİN'in etkisinin hemen tersine çevrilmesi gerektiğinde protrombin kompleks konsantresi (PCC), taze donmuş plazma ya da aktive Faktör VII tedavileri düşünülebilir. Bukan ürünlerinin kullanılması hepatit ve diğer viral hastalıklara ilişkin bir risk ortayaçıkarmaktadır; PCC ve aktive Faktör VII tromboz riski artışı ile de ilişkilidir. Bu nedenle buürünler yalnızca PLASORİN doz aşımına sekonder gelişen istisnai ya da yaşamı tehditedici nitelikte kanama epizodları söz konusu olduğunda kullanılmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
kumarinler, varfarin
Farmakoterapötik Grup: Antitrombotikler (K vitamini antagonistleri, sodyum) ATC Kodu: B01AA03 Etki mekanizması Varfarin K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin (Faktör II, VII, IX, X ve antikoagülan proteinler C ve S) sentezini baskılayarak etki gösterir. K vitamini K vitaminine bağımlıpıhtılaşma faktörlerinin post ribozomal sentezi için temel bir kofaktördür. K vitaminibiyolojik aktivite için gerekli proteinlerde y-karboksiglutamik asit kalıntılarının biyosenteziniuyarır. Varfarinin pıhtılaşma faktör sentezini bozmasının vitamin K epoksid redüktaz(VKORC1) enzim kompleksinde C1 alt birimini baskılayarak ve vitamin K1 epoksidrejenerasyonunu azaltarak olduğu düşünülmektedir. Klinik etkililik ve güvenlilik Atrial Fibrilasyon (AF) Prospektif, randomize, kontrollü beş klinik çalışmada 3711 nonromatik AF hastasında varfarin inme dahil sistemik tromboemboli riskini anlamlı derecede düşürmüştür. Biri dışında(CAFA: %45) tüm çalışmalarda risk azalması %60 ile %86 arasındadır. Bu çalışmalardamajör kanama insidansı %0,6 ile %2,7 arasında bulunmuştur. AF ve mitral stenozu olan hastalarda yürütülen çalışmalar PLASORİN ile antikoagülasyonun yararlı olduğunu ileri sürmektedir. Mekanik ve biyoprotez kalp kapakları Mekanik protez kalp kapağı olan 254 hasta ile yürütülen prospektif, randomize, açık etiketli, pozitif kontrollü bir çalışmada tromboemboli görülmeyen süre tek başına varfarin tedavisigören hastalarda dipiridamol/aspirin tedavisi gören hastalara (p<0,005) vepentoksifilin/aspirin tedavisi gören hastalara (p<0,05) göre anlamlı derecede daha uzunbulunmuştur. Mekanik protez kalp kapağı olan 258 hastada orta derece (INR 2,65) ve yüksek yoğunlukta (INR 9,0) varfarin tedavilerinin karşılaştırıldığı prospektif, açık etiketli bir klinik çalışmadatromboemboli her iki grupta da benzer sıklıkta ortaya çıkmıştır ( sırasıyla 4,0 ve 3,7 olay/100hasta yılı). Majör kanama yüksek yoğunluklu tedavi grubunda daha fazla gelişmiştir. Randomize bir çalışmada 210 hastada kalp kapağı replasmanı ardından ilk 3 ayda varfarin tedavi yoğunluğu (INR 2,0 - 2,25 ile INR 2,5 - 4,0) karşılaştırılmış ve tromboemboli sıklığıiki grupta benzer bulunmuştur (majör emboli olayı %2'ye karşılık %1,9; minör emboli olayı%10,8'e karşılık %10,2). Majör kanama yoğun INR grubunda hastaların %4,6'sında ortayaçıkarken düşük INR grubunda hiçbir hastada gözlenmemiştir. Miyokard enfarktüsü sonrası WARIS (Varfarin Reenfarktüs Çalışması) çi^ kör, randomize bir çalışma olup enfarktüs sonrası 2 - 4 haftada varfarin (INR hedefi 2,8 - 4,8) tedavisi uygulanan 1214 hasta ileyürütülmüştür. Primer sonlanım noktası toplam mortalite ve rekürrent enfarktüs birleşimidir.Sekonder sonlanım noktası olarak serebrovasküler olaylar değerlendirilmiştir. Hastalarortalama 37 ay izlenmiştir. Risk azalması toplam mortalitede %24 (p=0,03), vasküler ölümde%22 (p=0,068), rekürrent MI'da %34 (p =0,001) ve serebrovasküler olayda %54 (p=0,002)bulunmuştur. WARIS II (Varfarin-Aspirin Reenfarktüs Çalışması) açık etiketli randomize bir çalışma olup akut MI nedeniyle hastanede yatan 3630 hastaya hastaneden çıkmadan önce varfarin (hedefINR 2,8 - 4,2) veya aspirin 160 mg/gün ya da varfarin (hedef INR 2 - 2,5) ve aspirin 75mg/gün tedavisi uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası ölüm, ölümcül olmayan reenfarktüsya da tromboembolik inme birleşimidir. Varfarin kullanan iki grupta tek başına aspirin kullanan gruba göre majör kanama atağı yaklaşık 4 kat fazla gözlenmiştir. Majör kanama atağı aspirin ve varfarin kullanan grupta tekbaşına varfarin kullanan gruba göre daha sık değildir fakat minör kanama atağı insidansıkombine tedavi grubunda daha yüksektir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerEmilim:PLASORİN temel olarak oral uygulama ardından tamamen emilir ve doruk konsantrasyona ilk 4 saatte ulaşılır. Antikoagülan etki ilaç uygulamasından sonra 24 saat içinde ortaya çıkar. Ancak pik antikoagülan etki 72 saatten 96 saate kadar gecikebilir. Tek doz rasemik varfarinuygulamasının etki süresi 2 ile 5 gün arasındadır. PLASORİN'in etkisinin belirginleşmesiiçin günlük idame dozlarının da üst üste eklenmesi gerekir. Bu etkilenen K vitaminine bağımlıpıhtılaşma faktörleri ve antikoagülan proteinlerin yarılanma ömrü ile uyumludur: Faktör II -60 saat, VII - 4 - 6 saat, IX - 24 saat, X - 48 - 72 saat ve protein C ve S sırasıylayaklaşık 8 saat ve 30 saat. Dağılım:Varfarinin göreceli olarak 0,14 litre/kg seviyesinde küçük bir görünür dağılım hacmi vardır. Sulu çözeltisinin hızlı intravenöz veya oral yolla uygulanmasından sonra 6-12 saat süren birdağılım fazı ayırt edilebilmektedir. İlacın yaklaşık olarak %99'u plazma proteinlerinebağlanır. Biyotransformasyon:Varfarinin eliminasyonu tamamen metabolizma aracılığıyla gerçekleşir. Varfarin karaciğer mikrozomal enzimleri (sitokrom P-450) tarafından stereoselektif olarak inaktif hidroksilatmetabolitlerine (predominant yol) ve redüktazlar tarafından indirgenmiş minimumantikoagülan etkili metabolitlerine (varfarin alkolleri) metabolize edilir. Saptanmış varfarinmetabolitleri dehidrovarfarin, iki diastereoizomer alkoller, 4-,6-,7-,8- ve 10- hidroksivarfarindir. Varfarinin metabolizmasında yer alan sitokrom P-450 izoenzimleri 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 ve 3A4'dür. Varfarinin in vi^voantikoagülan aktivitesini modüle edeninsan karaciğer CYP450'nin başlıca formunun 2C9 olması muhtemeldir. Bir ya da daha fazlaCYP2C9 varyant alelleri taşıyan hastalarda S-varfarin klirensi azalmıştır.Eliminasyon:Tek bir dozdan sonra varfarinin terminal yarı ömrü yaklaşık olarak 1 haftadır, fakat efektif yarı ömür aralığı 20 ila 60 saat arasında değişir (ortalama 40 saat). R-varfarin klirensigenellikle S-varfarinin yarısıdır. Bu yüzden dağılım hacimleri benzer olsa da R-varfarininyarılanma ömrü, S-varfarinden daha uzundur. S-varfarinin yarılanma ömrü aralığı 21 ila 43saat arasındayken, R-varfarinin yarılanma ömrü aralığı 37 ila 89 saat arasındadır. Radyoaktifişaretli ilaçla yapılan çalışmalar oral olarak alınan dozun % 92'sinin idrarda bulunduğunugöstermiştir. Varfarinin çok az miktarı idrarda değişmeden atılır. İdrardan atılım metabolitlerformundadır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği olan hastalarda kanama diyatezi daha yüksektir. Varfarin kullanan böbrek yetmezliği hastalarında INR izlemi daha dikkatli yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliği:Hepatik yetmezlik, varfarin metabolizmasını azaltarak ve pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bozarak varfarine verilen cevabı potansiyelize edebilir. Geriyatrik Popülasyon:60 yaş ve üzeri hastalarda varfarinin antikoagülan etkilerine tahmin edilen INR cevabının sanılandan daha fazla olduğu görülmüştür. Bu yaş grubunda varfarinin antikoagülan etkilerinekarşı hassasiyet artışının nedeni bilinmemektedir. Bu artış farmakodinamik ve farmakokinetikfaktörlerin kombinasyonuna bağlı olabilir. Sınırlı bilgiler S-varfarin klirensinde farkolmazken R-varfarin klirensinde gençlere göre hafif azalma olduğunu ileri sürmektedir. Bunedenle yaş ilerledikçe hastalarda terapötik seviyede antikoagülasyon sağlanması içingenellikle varfarinin daha düşük bir dozuna gereksinim duyulur. IrkBazı etnik gruplardaki hastalarda varfarinin daha düşük başlangıç ve idame dozuna gereksinim duyulmaktadır. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriPLASORİN ile karsinojenite ve mutajenite çalışmaları yürütülmemiştir. Hayvanlarda PLASORİN'in üreme üzerine etkisi çalışılmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMısır nişastası Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Talk Magnezyum stearate Saf su 6.2. GeçimsizliklerBildirilmemiştir. 6.3. Raf ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği28 tablet içeren, PVC/PVDC Alüminyum blister içindedir. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerÖzel bir gereklilik yoktur. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmektedir. 7. RUHSAT SAHİBİPlatin Kimya Mümessillik ve Dış Ticaret A. Ş. Maslak Mahallesi Ahi Evran Caddesi Polaris Plaza Apt. No: 21/26 Sarıyer/İstanbulTel: 0 212 346 07 77Faks: 0 212 346 07 78 8. RUHSAT NUMARASI2023/183 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 12.05.2023 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KUB'UN YENILENME TARİHİ |
İlaç BilgileriPlasorin 5 Mg TabletEtken Maddesi: Varfarin Sodyum
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.