Deklarit 500 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEKLARİT 500 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her flakonda;

Etkin madde:

Klaritromisin...........................500 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit..................k.m. (pH ayarı için)

Laktobiyonik asit...................287,4 mg (inek sütü kaynaklı)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak liyofilize toz içeren flakon ve enjeksiyonluk su içeren ampul Beyaz - beyazımsı renkli, homojen liyofilize tozSulandırılmış çözelti berrak olmalıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1 Terapötik endikasyonları

DEKLARİT (İntravenöz Klaritromisin) 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisindeparenteral uygulama gerektiğinde endikedir.

1. Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes'in

sebep olduğu

farenjit/tonsilit;

Haemophilus injluenzae, M^^axella catarrhalisStreptococcus pneumoniae 'nin

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2. Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haemophilus injluenzae, Haemophilusparainjluenzae,Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae"nınHaemophilus injluenzae, Mycoplasma pneumoniae,Streptococcus pneumoniae veya Chlamydia pneumoniae (TWAR)"nın

sebep olduğutoplumdan kazanılmış pnömoni ve bakteriyemili pnömoni

3.Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes'e

bağlı komplike olmayan deri veyumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

4.Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium forluitumMycobacterium kansasii'ye

bağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde.

Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır.

İntravenöz tedavi ağır hastalarda 2-5 gün uygulanır ve doktor tarafından uygun görüldüğünde oral klaritromisin tedavisine geçilmelidir.

Yetişkinler:

Önerilen DEKLARİT dozu günlük 1 gramdır ve 2 eşit doz halinde aşağıda tanımlandığı gibi sulandırılarak uygulanır.

12 yaşından büyük çocuklar:

Yetişkinlerdeki gibi uygulanır.

Mikobakteriyel enfeksiyonla hastalarda doz

Her ne kadar bağışıklık sistemi bozulmuş hastalarda Klaritromisin İntravenöz'ün kullanımı ile ilgili veri yoksa da oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili verimevcuttur. Yaygın veya lokalize enfeksiyonlarda

(M.avium, Mintracellulare, M.chelonae,M.fortuitum, M.kansasii),

tavsiye edilen tedavi, yetişkinlerde ikiye bölünmüş doz olarak 1000mg/gün'dür.

Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır. IV uygulamanın uygun dilüsyon sıvıları ile sulandırıldıktan sonra en kısa 60 dakikada IV yavaş infüzyon şeklinde verilmesi gereklidir.DEKLARİT bolus veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz 500mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük hastalarda klaritromisin I.V. 500 mg kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalara yetişkin dozu uygulanır.

4.3 Kontrendikasyonlar

DEKLARİT, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı hipersensitivite.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin ile oral midazolamın eşzamanlı kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, domperidon, sisaprid, pimozid ve terfenadin (bkz. Bölüm 4.4. ve

4.5) .

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir(bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Klaritromisinin tikagrelor ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyalizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin)ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi, klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzama riski nedeniyle hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

4.5) .

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamilelik sırasında kullanımı:

Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile sarılıklı veya sarılık olmayan, hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatit ve yükselen karaciğer enzimleri dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bukaraciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcülkaraciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğerhastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanmış olabilir. Hastalara anoreksi, sarılık,koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirsetedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal:

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceyekadar değişkenlik gösterebilir.

Clostridium diffıcileC. Difficile'nin

çoğalmasına yolaçabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDİD antibiyotik kullanımınıtakiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanlarınuygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDİD oluşumunun rapor edilmesi dikkatlibir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenle endikasyondan bağımsız olarakklaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve uyguntedaviye başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.). Klaritromisin ve kolşisininbirlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz ya da oromukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitsel fonksiyonların takibiyapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve

torsades de pointes

gelişmesi riskine yol açan kardiyak repolarizasyonu yansıtan uzamış QT aralığı klaritromisin dahil olmak üzere makrolidlerle tedavide gözlenmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Torsades de pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi ve QT uzamasıriskinin artması nedeniyle, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alanhastalarda; hipomagnezemi veya hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda; ve QTuzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanımıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden önce fayda ve risk dengesidikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarak önemliderecede bradikardisi olan hastalar

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eşzamanlı olarak alanhastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin de dahil olmak üzeremakrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölümriski tespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavinin faydalarıdengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitimindenbir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir.Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedenibelirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişkensonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisinkullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni

Streptococcus pneumoniae

'nin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halindekullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCor;ynebacterium minutissimum

kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgarisve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilin tedavisininkullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:

Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili vesistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivitereaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati belirtive semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlıolmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. (Bkz. bölüm 4.5).

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir(Bkz. Bölüm 4.5).

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (bkz. Bölüm

4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanlan sık sık kontrol edilmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apixaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır(Bkz. bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süper enfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, H. pylori enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

DEKLARİT her bir flakonda, infüzyonluk liyofilize toz karışımı pH ayarı için kullanılan 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol sisaprid, domperidon, pimozid, ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon vetorsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birliktekullanan hastalarda da benzer etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidlerin; terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin düzeylerini yükselttikleri ve bu artışın zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon veTorsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3).). 14sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması,terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2 -3 katı artışla ve klinik olarak tespit edilebilirbir etkiye neden olmayan QT aralığı uzamasıyla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğermakrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte uygulanmasının merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere diğer dokuların ve ekstremiteleriniskemisi ve vazospazmla karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam:

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte ağızdan uygulandığında, midazolam EAA düzeyi 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalardarabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatinveya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımınm kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısındanizlenmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacındüzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklıbakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarınınverilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir;bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-0H-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı % 31, Cmin'i %182ve EAA %77 artmıştır. 14-[OH] klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğugörülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik etkinliğinden dolayı, böbrek fonksiyonu normalolan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olanhastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

< 30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. 1 g/gün'dendaha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Böbrek işlevleri azalmış hastalarda ritonavirin, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriCYPSA-kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.

CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, torsades de pointes, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyondahil olmak üzere kardiyak aritmiler ve QT uzaması riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor veranolazin ile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Belirgin olarak artan transaminaz potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlilik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarakmetabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir:

Alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ibrutinib, ergot alkaloidleri, lovastatin, metadon, metilprednisolon, midazolam (intravenöz), omeprazol,oral antikoagülanlar (örn. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örneğinketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam, vinblastin. Bu listedaha kapsamlı olabilir. Sitokrom P450 sistemindeki diğer izozimler aracılığıyla benzermekanizma ile etkileşim gösteren ilaçlar fenitoin, teofilin ve valproatı içerir.

Antiaritmikler:

Klaritromisinin kinidin veya disopiramidle ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlem gereklidir.

Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.

Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birliktekullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/lnsülin

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinindikkatli izlenmesi önerilir.

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmax, EAA0-24 ve tl/2sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolüntek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisinile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)

DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanamariski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhihitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0,05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Bununla birlikte CYP2D6'si bulunmayan bir alt popülasyoniçin tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu alt popülasyon grubunda CYP3A'mn inhibisyonutolterodin konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açar. CYP2D6 enzimi zayıf olan popülasyondaklaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri varlığında tolterodin dozunun azaltılması gerekebilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2, 7 kat artmıştır. Eğer intravenöz midazolamklaritromisin ile birlikte veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir.Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ileuygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır.Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen, triazolam ve alprazolamı içeren diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer ilaç etkileşimleriAminoglikozitler:

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3ve 4.4).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)Zidovudin:

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eşzamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulaması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudinin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudindozlarının 4 saat ara ile uygulanması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisininsüspansiyon formülü ile birlikte zidovudin veya dideoksinosin alan HIV enfeksiyonlupediyatrik hastalarda görülmemektedir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenöz olarakuygulandığında beklenmez.

Fenitoin ve valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serumdüzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Hidroksiklorokin ve klorokin:

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikliolduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerlehidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalar veriskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavir'in EAA değerinde %28 artışayol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olanhastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda(kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ilebirlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktikasidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirkenitrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir:

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavir'in kararlı durum eğrialtındaki alan (EAA) ve Cmax değerleri tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve % 187oranında daha yüksek saptanmıştır. Klaritromisin EAAve Cmax değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olandozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde dozayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşimçalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsiletmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eşzamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5: Ritonavir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri bulunmamaktadır. Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama olursa, kontraseptif etkide başarısızlık olasılığı konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımının güvenliğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen değişken sonuçlara ve insanlardakideneyimlere dayanarak, embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez.

Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisin maruziyetini değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanılmamasma veya başka antibiyotik kullanımınakıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasında klaritromisin dahilmakrolid kullanımı ile majör konjenital malformasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojikçalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bu nedenle, yararları risklere karşı dikkatli bir şekildetartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 5.3). "

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin küçük miktarlarda anne sütüne geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığına göreayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1.7'sini geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir advers etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4. 7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araçya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilik profili özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profiliile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı farkbulunmamıştır.

b) Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan (> l/l.000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin adversreaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100 ile<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100)	Bilinmiyor (mevcut veri ilesıklığı hesaplanmayan)*
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			Sellülit¹, kandidiazis, gastroenterit²,enfeksiyon³,vajinalenfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel,
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni⁴, trombositemi³, eozinofili⁴	Agranulasitoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktoid reaksiyon, hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem
Metabolizma ve beslenmehastalıkları			Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomnia	Anksiyete, sinirlilik³	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu⁵, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani
Sinir sistemi hastalıkları		Dizguzi, baş ağrısı, tatbozukluğu	Bilinç kaybı¹, diskinezi¹, başdönmesi, somnolans⁵,tremor	Konvülsiyon, agezi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Kardiyak arrest¹, atrialfibrilasyon¹, Elektrokardiyogramda uzamış QT, ekstrasistol¹, palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon
Vasküler Hastalıklar		Vazodilatasyon¹		Hemoraji

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Astım¹, epistaksis², pulmoner emboli¹
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, kusma, dispepsi,bulantı, karınağrısı	Özafajit¹, gastroözafageal reflü hastalığı², gastrit,proktalji², stomatit,glossit, abdominalgerginlik⁴,konstipasyon,ağız kuruluğu,erüktasyon, flatulans	Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği
Hepatobiliyer hastalıkları	Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestaz⁴, hepatit⁴, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferaz artışı,gama glutamiltransferaz artışı⁴	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü, hiperhidroz	Bülloz dermatit¹, pruritus, ürtiker,makulopapüllerdöküntü³	Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) (örn. akutgeneralizeekzantematözpüstüloz (AGEP),Stevens-Johnsonsendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili vesistemik semptomluilaç döküntüsü(DRESS),akne,
Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları		Kas spazmları³, kas iskelet sertliği¹,miyalji²	Rabdomiyoliz^2,6, miyopati

Böbrek ve idrar yolu

hastalıkları

Kanda kreatinin artışı¹,

kanda üre artışı¹

Renal yetmezlik, interstisyal nefrit

Genel

bozukluklar ve

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Enjeksiyon
yerinde
flebit¹

Enjeksiyon yerinde ağrı¹,enjeksiyonyerindeinflamasyon¹

Halsizlik⁴, pireksi³Asteni, göğüs ağrısı⁴,titreme⁴, yorgunluk⁴

Araştırmalar

Anormal albumin/globulinoranı¹, kanda alkalinfosfataz artışı⁴, kandalaktat dehidrogenazartışı⁴

Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkte idrar

¹ Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları ²Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

³ Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

⁴ Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

^5,6 Bkz. Bölüm c)

*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır.Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde inflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Klaritromisin ER tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) ya dafonksiyonel gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimdetablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumundadüzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğin süspansiyon) ya dabaşka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay - 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatriksüspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlarBağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgiliolması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının veya seyireden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum GlutamikOkzaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Pürivat Transaminaz (SGPT)yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomnia ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mgya da 2000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavigrubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg dozgrubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)"ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Oral yolla aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumdadeğişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik edenadvers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ilekontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisin plazma seviyelerihemodiyaliz veya peritonal diyalizden anlamlı derecede etkilenmez.

Doz aşımı halinde, DEKLARİT (İntravenöz Klaritromisin) uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler- Makrolid ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif aminoasitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein senteziniinhibe eder.

Klaritromisinin 14-OH klaritromisin metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit mycobacterium spp. dahil çoğu organizmayakarşı ana ilaca göre daha az aktiftir. Bir istisna olan Haemophilus influenza'ya karşı ana bileşiğegöre 2 kat daha etkilidir.

DEKLARİT genellikle aşağıdaki organizmalara karşı

in vitro

olarak etkinlik gösterir;

Gram pozitif bakteriler:Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı); Streptococcusp^ogenesStreptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; Bordetellapertussis; Campylobacter jejuni.

Mikoplazma:Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar:Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens;Propionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir:

Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes;Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae,Helicobacterpylori

ve Campylobacter spp.

Klaritromisinin H. pylori karşısındaki etkinliği nötral pH değerinde asit pH değerine göre daha fazladır.

Duyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MİK, mg/L)
Mikroorganizma	Duyarlı (<)	Dirençli (>)
Staphylococcus spp.	1 mg/L	2 mg/L
Streptococcus A, B, C ve G	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Streptococcus pneumonia	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Viridans grubu streptococcus	YK (yetersiz kanıt)	YK (yetersiz kanıt)
Haemophilus spp.	1 mg/L	32 mg/L
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/L	0,5 mg/L¹
Helicobacter pylori	0,25 mg/L¹	0,5 mg/L

¹ Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

“YK" söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik Özellikleri

Emilim:

Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, IV uygulamayı takiben metabolitin daha düşük biyoyararlanımı ile gösterildiği gibi ilk geçiş metabolizması ileoluşturulur.

Dağılım:

I.V. uygulamayı takiben elde edilen klaritromisin kan seviyeleri, yaygın patojenler için MIC90'ların oldukça üzerindedir ve 14-hidroksiklaritromisin seviyeleri, önemli patojenler için(örn. H. influenzae) gerekli konsantrasyonları aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

60 dakika boyunca tek bir 500 mg IV dozunu takiben, 24 saatte idrarla yaklaşık %33 klaritromisin ve %11 14-hidroksiklaritromisin atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisin ve 14-hidroksi metabolitinin farmakokinetiği doğrusal değildir; kararlı duruma IV dozlamanın 3. gününde ulaşılır.

DEKLARİT I.V. 500 mg tartrazin veya diğer azo boyar maddeler, laktoz veya glüten içermez.

5.3 Klinik öncesi Güvenlilik Verileri

Fertilite, Üreme ve Teratojenisite

Klaritromisin intravenöz (I.V.) uygulaması ile ilgili hiçbir doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Sıçanlarda yapılan oral doğurganlık ve üreme çalışmaları hiçbir yan etki göstermemiştir.

İntravenöz embriyo-fetal toksisite çalışmaları, sıçanlarda 160 mg/kg/gün'e kadar (mg/m²bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) ~1.5 katı) ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün(mg/m² bazında MRHD'nin ~0,6 katı) maternal toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite veyateratojenite kanıtı göstermemiştir. Tavşanlarda 618 mg/m²'lik MRHD'den 17 kat daha az olanintravenöz 33 mg/m² dozunda in utero fetal kayıp meydana gelmiştir.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan oral teratojenisite çalışmaları, 1 g/gün P.O.'nun mg/m² bazında MRHD'nin 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksek dozlardailgili türler klaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküleranormallik insidansını göstermiştir. Farelerde yapılan iki oral çalışma 1000 mg/kg/gün'de(mg/m² bazında 1 g/gün P.O.'nun MRHD'sinin ~5 katı) değişken bir yarık damak insidansı (%3-30) ortaya çıkarmıştır. Maymunlarda yalnızca anneler için açıkça toksik olan doz seviyelerindeembriyonik kayıp görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Toz flakon içeriği:

Laktobiyonik asit (inek sütü kaynaklı)

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Çözücü ampul içeriği:

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Klaritromisin I.V. sadece önerilen çözücüler kullanılarak sulandırılmalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

Sulandırılmış DEKLARİT oda sıcaklığında (25°C) 24 saat, 2°C-8°C'de 48 saat saklanabilir.

Enfüzyon için bir kez daha seyreltilen, DEKLARİT enfüzyon çözeltisi oda sıcaklığında (25°C) 6 saat, 2°C-8°C'de 48 saat saklanabilir.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak; gri renkli, bromlanmış bütil materyalden üretilmiş özel şekilli liyofilizasyon tıpası ile hava geçirmez (hermetik) şekilde kapatılmış vemavi aluminyum flip-off ile sızdırmazlığı sağlanmış, şeffaf, renksiz camflakon kullanılmaktadır. 10 mL Enjeksiyonluk Su İçeren Ampul ürünümüz için primer ambalajmalzemesi olarak; renksiz, halkalı cam ampul kullanılmaktadır.

Bir karton kutu içerisinde karton seperatörle ayrılmış, ürünü içeren bir adet flakon ve 10 mL'lik enjeksiyonluk su içeren bir adet çözücü ampul kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerEnfüzyonda (uygulamada) kullanılacak çözeltinin hazırlanması

Sulandırma (Birinci Adım)

DEKLARİT'in (İntravenöz Klaritromisin) başlangıç çözeltisini, 500 mg'lık flakona 10 ml Steril Enjeksiyonluk Su ilave ederek hazırlayınız. Şişe içeriği çözülene kadar çalkalayınız.Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına sebep olabileceğinden, sadece SterilEnjeksiyonluk su kullanınız. Koruyucu veya inorganik tuzlar içeren çözücüleri kullanmayınız.İlaç bu şekilde hazırlandığında ortaya çıkan çözelti, etkili bir antimikrobiyal koruyucuiçermektedir; hazırlanan çözeltinin her ml'sinde 50 mg intravenöz klaritromisin bulunur.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için Bkz. bölüm 6.4.

Dilüsyon (İkinci Adım)

Steril Enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 ml Enjeksiyonluk Su), aşağıdaki çözeltilerden birinin en az 250 ml'sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve enfüzyon olarakuygulanır:

Laktatlı Ringer Çözeltisi'nde %5 Dekstroz, 5% Dekstroz, Laktatlı Ringer, % 0,3 Sodyum Klorür'de % 5 Dekstroz, % 5 Dekstroz'da Normosol-M, % 5 Dekstroz'da Normosol-R, % 0,45Sodyum Klorür'de % 5 Dekstroz ve % 0,9 Sodyum Klorür.

Bu şekilde hazırlanan 1 mL infüzyon solüsyonu 2 mg klaritromisin içerir.

ÖNEMLİ NOT: KULLANIMDAN ÖNCE HER İKİ ADIM DA TAMAMLANMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Faks: 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2023/172

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 12.05.2023