Ruhsatlandırma sonrası yapılan CARES çalışmasına göre ADENURIC ile tedavi edilen kardiyovasküler (KV) hastalığı olan gut hastalarının, KV ölüm oranı allopurinol ile tedaviedilenlere kıyasla daha yüksektir. Hastalara ADENURIC reçete edilirken veya ADENURIC iletedaviye devam etmeye karar verirken ADENURIC'in riskleri ve faydaları göz önündebulundurulmalıdır.

Daha önceden majör kardiyovasküler hastalıkları (örneğin, miyokard enfarktüsü, Sınıf III-IV kalp yetmezliği) olan hastalarda ADENURIC yalnızca hastanın maksimum titre edilmişallopurinol dozuna yetersiz yanıt verilmesi, allopurinole intoleransı olması veya hastayaallopurinol tedavisi önerilmemesi durumunda kullanılmalıdır.

120 mg

•ü

anemi^#

i^kktro^i^ imza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysHepato-biliyer hastalıklar:

'VT'TT'• ^ I?1• Bu belge.^venJi£l£ktro

Belge Doaraciğgr^fon^ksiyfiflis^or^mI^l^er^

Yaygın olmayan: Kolelitiyazis Seyrek: Hepatit, sarılık*, karaciğer hasarı*, kolesistit#

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü (daha az sıklıkta rapor edilen çeşitli döküntü tipleri dahil; aşağıdaki kısma bakınız), kaşıntı

Yaygın olmayan: Dermatit, ürtiker, pruritus, deride renk değişikliği, deri lezyonu, peteşi, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, hiperhidrozis, alopesi, egzema#,eritem, gece terlemesi#, psöriyazis#, pruritik döküntü#

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz^{1 2 3}, Stevens-Johnson sendromu¹, anjiyoödem¹, eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu¹, yaygın döküntü (ciddi)¹, eksfoliyatifdöküntü, folliküler döküntü, veziküler döküntü, püstüler döküntü, eritematöz döküntü,morbilliform döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji, miyalji, ekstremitede ağrı#

Yaygın olmayan: Artrit, muskuloskeletal ağrı, kas güçsüzlüğü, kas spazmı,kas sertliği, bursit, eklemlerde şişlik#, sırt ağrısı#, muskuloskeletal sertlik#, eklem sertliği#

Seyrek: Rabdomiyoliz¹, rotator kılıf sendromu#, romatizmal polimiyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik, nefrolitiyazis, hematüri, pollaküri, proteinüri, ani idrar sıkışması, idrar yolu enfeksiyonu^#

Seyrek: Tubulointerstisyel nefrit¹

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ödem, yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık#, ağrı#, kırgınlık^#

Seyrek: Susama, sıcak basması#

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan amilaz düzeylerinde yükselme, trombosit sayısında azalma, lökositte azalma, lenfosit sayısında azalma, kan kreatin düzeylerinde yükselme, hemoglobinde azalma,kan üre düzeylerinde yükselme, kan trigliserit düzeylerinde yükselme, kan kolesteroldüzeylerinde yükselme, hematokritte azalma, kan laktat dehidrojenaz düzeylerinde yükselme,kan potasyum düzeylerinde yükselme, INR düzeyinde yükselme#

Seyrek: Kan glukozunda artış, aktive parsiyel tromboblastin zamanında (aPTT) uzama, eritrosit sayısında azalma, kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme, kan kreatin fosfokinazartışı¹

Yaralanma ve zehirlenme

;

Yaygın olmayan; ezik (çürük)#

anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere febuksostata ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren görülmüştür. Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, kabarcıklarla yada mukozal lezyonlarla ve göz irritasyonuyla ilişkili progresif deri döküntüleri ilekarakterizedir. Febuksostata aşırı duyarlılık reaksiyonları, şu semptomlarla ilişkiliolabilmektedir: infiltre makülopapüler erüpsiyonla karakterize deri reaksiyonları, yaygın yada eksfoliyatif döküntüler, ama aynı zamanda deri lezyonları, fasiyal ödem, ateş,trombositopeni ve eozinofili gibi hematolojik anormallikler ve tek ya da çoklu organ tutulumu[karaciğer ve böbrek (tubulointerstisyel nefrit dahil)] (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin başlatılmasından hemen sonra ve ilk aylar sırasında gut alevlenmeleri sıklıkla gözlenmiştir. İlk birkaç ayın ardından, gut alevlenmelerinin sıklığı zamana bağımlı olarakazalmaktadır. Gut alevlenmesi profilaksisi tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Güvenlilikprofilinin özeti

Febuksostatın allopurinol ile karşılaştırıldığı randomize, çift kör, Faz 3 pivotal FLORENCE (FLO-01) çalışmasında (hematolojik maligniteler için kemoterapi alan ve TLS açısından orta

ila yüksek dereceli riski olan 346 hasta), toplamda yalnızca 22 (%6,4) hastada (her bir tedavi grubunda 11 (%6,4) hasta) advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. Advers reaksiyonlarınbüyük kısmı hafif ya da orta şiddette olmuştur.

Genel anlamda, FLORENCE çalışması, yukarıda listelenen advers olaylar içinden aşağıdaki üç advers reaksiyon haricinde ADENURIC ile gut hastalığı için daha önce edinilmiş olandeneyimlere ek olarak herhangi bir özel güvenlilik kaygısını vurgulamamıştır.

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Sol dal bloğu, sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hemoraji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:

t[email protected]; tel:08003140008;4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalara semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gut hastalığına karşı kullanılan ilaçlar, ürik asit üretimini inhibe eden preparatlar

ATC kodu: M04AA03

Etki mekanizması

Ürik asit, insanlarda purin metabolizmasının son ürünüdür ve hipoksantin^ ksantin ^ ürik asit kaskadında üretilmektedir. Yukarıda belirtilen transformasyonlardaki her iki adım da, ksantinoksidaz (XO) tarafından katalizlenmektedir. Febuksostat, terapötik etkisini (serumürik asitdüzeyinin düşürülmesi) XO'yu selektif olarak inhibe etme yoluyla sağlayan bir 2- ariltiazoltürevidir. Febuksostat, XO'nun potent, non-purin selektif bir inhibitörüdür (NP- SIXO) ve

invitro

inhibisyon Ki değeri 1 nanomolardan küçüktür. Febuksostatın, XO'nun hemoksitlenmiş, hem de indirgenmiş formlarını potent olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.Febuksostat, terapötik konsantrasyonlarda, purin ya da pirimidin metabolizmasına katılandiğerenzimleri (guanin deaminaz, hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz, orotatfosforibosiltransferaz, orotidin monofosfat dekarboksilaz ya da purin nükleosid fosforilaz)inhibe etmez.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Gut

ADENURIC'in etkililiği, hiperürisemisi ve gut hastalığı olan 4101 hastada yürütülen üç adet Faz 3 pivotal çalışmada [iki pivotal APEX ve FACT çalışması ve ek CONFIRMS çalışması(aşağıda tanımlanmıştır)] gösterilmiştir. Her bir faz 3 pivotal çalışmada, ADENURIC'in, serumürik asit düzeylerini düşürme ve bu düzeylerde tutma yetisinin allopurinole kıyasla üstünolduğu gösterilmiştir. APEX ve FACT çalışmalarında birincil etkililik sonlanım noktası, son 3aylık serum ürik asit düzeyleri < 6,0 mg/dL (357 gmol/L) olan hastaların oranıdır. BulgularınADENURIC için ruhsatının ilk kez verilmesinden sonra elde edildiği ek faz 3 CONFIRMSçalışmasında birincil etkililik son noktası, son vizitte serum ürat düzeyleri < 6,0 mg/dL olanhastaların oranıdır. Bu çalışmalara, organ transplant alıcısı olan hiçbir hasta dahil edilmemiştir(bkz. bölüm 4.2).

APEXÇalışması:.

Febuksostatın Allopurinol ve Plasebo Kontrollü Etkililik Çalışması (APEX), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 28 haftalık bir çalışmadır. 1072 hasta randomizeedilmiştir: plasebo (n=134), günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=267), ADENURIC 120 mg(n=269), ADENURIC 240 mg (n=134) ya da allopurinol (başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi<1,5 mg/dL olan hastalar için günde 300 mg [n=258] veya başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi>1,5 mg/dL ve <2,0 mg/dL olan hastalar için günde 100 mg [n=10]). Güvenlilik değerlendirmedozu olarak 240 mg febuksostat (tavsiye edilen en yüksek dozun 2 katı) kullanılmıştır.

APEX çalışmasında, serum ürik asit (sUA) düzeylerinin 6 mg/dL'nin (357 gmol/L) altına düşürülmesi açısından, hem günlük ADENURIC 80 mg, hem de günlük ADENURIC 120 mgtedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozları olan 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10) tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir (bkz.Tablo 1 ve Şekil 1).

FACT Çalışması.

Febuksostat Allopurinol Kontrollü Çalışması (FACT), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 52 haftalık bir çalışmadır. 760 hasta randomize edilmiştir: günlük olarakADENURIC 80 mg (n=256), ADENURIC 120 mg (n=251), ya da allopurinol 300 mg (n=253).

FACT çalışmasında, sUA düzeylerinin 6 mg/dL'nin (357 gmol/L) altına düşürülmesi ve bu düzeylerde tutulması açısından, hem ADENURIC 80 mg, hem de ADENURIC 120 mg tedavikollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozu olan 300 mg tedavi koluna kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir.

Bu belge

Belge etkil^fk^öftiantmnoktası^uTguFfflr^y Tablo¦turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 1

Son Üç Aylık Vizitlerde Serum Ürik Asit Düzeyleri <6,0 mg/dL (357 ^mol/L) OlanHastaların Oranı

Çalışma	ADENURIC 80 mg QD	ADENURIC 120 mg QD	Allopurinol 300 / 100 mg QD1
APEX (28 hafta)	%48* (n=262)	(n=269)	%22 (n=268)
FACT (52 hafta)	%53* (n=255)	%62* (n=250)	%21 (n=251)
Birleşik Bulgular	%51* (n=517)	%63*, # (n=519)	%22 (n=519)
1 100 mg QD (n=10: serum kreatinin düzeyi >1,5 ve <2,0 mg/dL olan hastalar) ya da 300 mg QD (n=509) alan gönüllülerde elde edilenbulgular analizler için birleştirilmiştir. * allopurinole karşı p < 0,001, # 80 mg'a karşı p < 0,001
QD: Günlük doz

ADENURIC'in serum ürik asit düzeylerini düşürme yetisi hızlı ve kalıcı olarak gerçekleşmiştir. Serum ürik asit düzeyinin 6,0 mg/dL'nin (357 ^mol/L) altına düştüğü 2. haftayapılan vizittefark edilmiş ve bu düzeyler tedavi boyunca korunmuştur. İki pivotal Faz 3 çalışmada her birtedavi grubu için zamana karşı ortalama serum ürik asit düzeyleri Şekil 1'degösterilmiştir.

Not: 509 hasta günlük allopurinol 300 mg almış; serum kreatinin düzeyi >1,5 ve < 2,0 mg/dL olan 10 hasta günlük 100 mg almıştır (APEX çalışmasındaki 268 hastanın 10'u).Febuksostatın tavsiye edilen en yüksek dozun iki katı dozundaki güvenliliğinideğerlendirmek için 240 mg febuksostat kullanılmıştır.

CONFIRMS Çalışması: CONFIRMS çalışması, gut hastalığı ve hiperürisemisi olan hastalarda febuksostat 40 mg ve 80 mg'ın güvenliliğini ve etkililiğini allopurinol 300 mg ya da 200 mg ilekarşılaştırmalı olarak değerlendirmek için yapılan Faz 3, randomize, kontrollü, 26 haftalık birçalışmadır. 2269 hasta randomize edilmiştir: Günlük olarak ADENURIC 40 mg (n=757),ADENURIC 80 mg (n=756), ya da allopurinol 300/200 mg (n=756). Hastaların en az%65'inde hafif-orta şiddette renal bozukluk bulunduğu bildirilmiştir (kreatinin klerensi 3089 mL/dak). 26 haftalık periyot boyunca gut alevlenmelerine karşı profilaksi uygulamasızorunlu tutulmuştur.

Son vizitte serum ürat düzeyleri < 6,0 mg/dL (357 gmol/L) olan hastaların oranı 40 mg febuksostat için %45, febuksostat 80 mg için %67 ve allopurinol 300/200 mg için %42 olarakbulunmuştur.

Renal bozukluğu olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

APEX Çalışmasında, renal bozukluğu olan (yani başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL ve <2,0 mg/dL) 40 hastada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Renal bozukluğu olanve allopurinole randomize edilen gönüllüler için doz üst limiti günlük 100 mg olarakbelirlenmiştir. ADENURIC, birincil etkililik sonlanım noktasına hastaların %44'ünde (günlük80 mg), %45'inde (günlük 120 mg) ve %60'ında (günlük 240 mg) ulaşmış, günlük allopurinol100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar %0 olmuştur.

CONFIRMS çalışmasında, gut hastalığı ve renal bozukluğu olan hastalarda bir analiz prospektif olarak tanımlanmıştır ve febuksostatın gut hastalığı ve hafif veya orta şiddette renalbozukluğuolan hastalarda (çalışmadaki hastaların %65'i) serum ürat düzeylerini <6 mg/dL'yedüşürme açısından allopurinol 300 mg/200 mg'a kıyasla anlamlı derecede daha etkili olduğunugöstermiştir.

sUA > 10 mg/dL olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

Hastaların yaklaşık %40'ının (APEX ve FACT çalışmaları için kombine olarak) başlangıçtaki sUA değeri > 10 mg/dL olarak bulunmuştur. Bu alt grupta ADENURIC, birincil sonlanımnoktasına (son 3 vizitte sUA < 6,0 mg/dL), hastaların %41'inde (günlük 80 mg), %48'inde(günlük 120 mg) ve %66'sında (günlük 240 mg) ulaşmıştır; günlük allopurinol 300mg/100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar sırasıyla %9 ve %0 olarak bulunmuştur.

CONFIRMS çalışmasında, başlangıçtaki serum ürat düzeyi > 10 mg/dL olan ve birincil sonlanım noktasına (son vizitte sUA < 6,0 mg/dL) ulaşan hastaların oranı, günlük febuksostat40 mg uygulananlarda %27 (66/249), günlük febuksostat 80 mg uygulananlarda %49 (125/254)ve günlük allopurinol 300 mg/200 mg uygulananlarda %31 (72/230) olmuştur.

Klinik Sonuçlar: gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı

APEX çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubundagut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg,allopurinol 300 mg ve plasebo grubundakilerden (sırasıyla %28, %23 ve %20) daha büyükolmuştur. Alevlenmeler profilaksi periyodunu takiben artmış ve zamanla kademeli olarakazalmıştır. Hafta 8 ila Hafta 28 arasında gut alevlenmeleri için gönüllülerin %46 ila %55'itedavi almıştır. Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 24-28) gönüllülerin %15'inde(febuksostat 80, 120 mg), %14'ünde (allopurinol 300 mg) ve %20'sinde (plasebo) gutalevlenmeleri gözlenmiştir.

FACT çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg veallopurinol 300 mg grubundakilerden (sırasıyla %22 ve %21) daha büyük olmuştur. 8 haftalıkprofilaksi periyodundan sonra alevlenmelerin insidansları artmış ve zamanla kademeli olarakazalmıştır (Hafta 8-52 arasında gönüllülerin %64'ünde ve %70'inde gut alevlenmeleri içintedavi gerekmiştir). Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 49-52) gönüllülerin %6-8'inde(febuksostat 80, 120 mg) ve %11'inde (allopurinol 300 mg) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (APEX ve FACT Çalışması), tedavi periyodunun son 32 haftasında (Hafta 20 - 24 ila Hafta 49 - 52 aralıkları) ortalamabaşlangıç sonrası serum ürat düzeyinin <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL ya da

<4,0 mg/dL'ye ulaştığı gruplarda, ortalama başlangıç sonrası serum ürat düzeyinin >6,0 mg/dL olduğu gruplara kıyasla sayısal olarak daha küçük olmuştur.

CONFIRMS çalışması sırasında, gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların yüzdesi (Gün 1 ila Ay 6), febuksostat 80 mg ve allopurinol grupları için sırasıyla %31 ve %25olarak bulunmuştur. Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı açısından,febuksostat 80 mg grubu ile 40 mg grubu arasında farklılık gözlenmemiştir.

Uzun dönemli, açık etiketli uzatma çalışmaları

EXCEL Çalışması (C02-021): Excel çalışması, pivotal Faz 3 çalışmaları (APEX ya da FACT) tamamlayan hastalarda yapılan üç yıllık, Faz 3, açık etiketli, çok merkezli, randomize,

BelgeDcaUopuriflffllızköntrs^sü 1 ıbiro^üv^nkK^k 5(uzatma çalkşmafflid^dresa

1û8ı6ckha®takaydedilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=649), günlük Adenuric 120 mg (n=29 ej

ve günlük allopurinol 300/100 mg (n=145). Hastaların yaklaşık %69'unda, nihai stabil tedaviye ulaşmak için herhangi bir tedavi değişikliği gerekmemiştir. Üçardışık sUA düzeyi>6,0 mg/dL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Serum ürat düzeyleri zaman içerisinde korunmuştur (yani başlangıçta febuksostat 80 mg ve 120 mg ile tedavi edilmekte olan hastaların sırasıyla %91 ve %93'ünde Ay 36'da sUAdüzeyleri <6mg/dL olarak bulunmuştur).

Üç yıllık verilerde gut alevlenmelerinin insidansında azalma görülmüştür; Ay 16-24'te ve Ay 30-36'da hastaların %4'ten azı alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymuştur (yani hastaların%96'dan fazlası alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymamıştır).

Günlük Febuksostat 80 ya da 120 mg ile nihai stabil tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46'sında ve %38'inde, başlangıçtan son vizite kadar primer palpabl tofüs tamamen ortadankalkmıştır.

FOCUS Çalışması (TMX-01-005), çalışma TMX-00-004'te 4 haftalık, çift kör, febuksostat doz uygulamasını tamamlamış olan hastalarda yapılan 5 yıllık, Faz 2, açık etiketli, çokmerkezli birgüvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya 116 hasta kaydedilmiş ve başlangıçta günlükfebuksostat 80 mg almıştır. Hastaların %62'sinde sUA <6 mg/dL düzeylerinin korunması içindoz ayarlaması gerekli olmamış, %38'inde ise nihai stabil doza ulaşmak için doz ayarlamasıgerekmiştir.

Son vizitte serum ürat düzeyleri <6,0 mg/dL (357 gmol/L) olan hastaların oranı, her bir febuksostat dozunda %80'den büyük olmuştur (%81-100).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Bu oranlar, allopurinol tedavisi sırasındarapor edilen oranlara (%4,2) benzerdir (bkz. bölüm 4.4). Uzun dönemli açık etiketli uzatmaçalışmalarında, uzun dönemli febuksostat tedavisi almakta olan hastalarda (%5,5) veallopurinol tedavisi almakta olan hastalarda (%5,8) artmış TSH değerleri (>5,5 pIU/mL)gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası uzun dönem çalışmalar

CARES Çalışması, gut hastalığı olan ve miyokardiyal enfarktüs, kararsız anjina için hastaneye yatış, koroner veya serebral revaskülarizasyon prosedürü, inme, hastaneye yatırılmış geçiciiskemik atak, periferik vasküler hastalık, ya da mikrovasküler veya makrovasküler hastalıkkanıtı bulunan şeker hastalığı dahil majör kardiyovasküler hastalığı geçmişi olan hastalardafebuksostat ve allopurinol ile kardiyovasküler sonuçları karşılaştıran çok merkezli, randomize,çift-kör, eşdeğerlik çalışmasıdır. 6 mg/dL'den az sUA seviyesine ulaşmak için; febuksostat dozu40 mg'dan 80 mg'a kadar titre edilmiştir (böbrekfonksiyonuna bakılmaksızın) ve allopurinoldozu normal böbrek fonksiyonuna sahip ve hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda 100 mg'likartışlarla 300'den 600 mg'a, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 200 mg'dan 400mg'a titre edilmiştir.

CARES'teki birincil sonlanım noktası; ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs, ölümcül olmayan inme, kadiyovasküler ölüm ve kararsız anjina nedeniyle acil koronerrevaskülarizasyonun bir bileşimi olan Majör Advers Kardiyovasküler Olayın (MACE) ilkmeydana geldiği zamandır.

Bu belg

Tüm hastaların %56,6'sı erken dönemde deneme tedavisini bırakmıştır ve hastaların %45'i tüm deneme ziyaretlerini tamamlamamıştır.

Toplamda 6190 hasta ortalama 32 ay boyunca izlenmiştir ve ortalama maruz kalma süresi febuksostat grubundaki (n 3098) hastalar için 728 gün, allopurinol grubundaki (n 3092) 719gündür.

Birincil MACE sonlanım noktası, febuksostat ve allopurinol tedavi gruplarında benzer oranlarda meydana gelmiştir (sırasıyla hastaların %10,8'i ve %10,4'ü; tehlike oranı [HR] 1,03;iki taraflı tekrarlanan % 95 güven aralığı [CI]0,89-1,21).

MACE'in tek tek bileşenlerinin analizinde, febuksostat ile kardiyovasküler ölümlerin allopurinolden daha yüksek olduğu görülmüştür (hastaların %4,3'üne karşı %3,2; HR 1,34;%95 CI 1,03-1,73). Diğer MACE olaylarının oranları febuksostat ve allopurinol gruplarındabenzerdir, örneğin ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs (hastaların % 3,6'sına karşı %3,8'i; HR 0,93; % 95 CI 0,72-1,21), ölümcül olmayan inme (% 2,3'e karşılık 2,3); HR 1,01; %95 CI 0,73-1,41) ve kararsız anjina nedeniyle acil revaskülarizasyon (hastaların % 1,6'sı%1,8'i; HR 0,86; % 95 CI 0,59-1,26). Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı, esas olarak o gruptakidaha yüksek kardiyovasküler ölüm oranları nedeniyle, febuksostatta da allopurinol ilekarşılaştırıldığında daha yüksektir (% 7,8'e karşılık % 6,4; HR 1,22; % 95 CI 1,01-1,47) (bkz.bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği için hastaneye yatış, iskemiyle ilişkili olmayan aritmiler için hastane başvuruları, venöz tromboembolik olaylar ve geçici iskemik ataklar için hastaneye yatışoranlarıfebuksostat ve allopurinol için benzerdir.

FAST çalışması kronik hiperürisemi (ürat birikiminin halihazırda meydana geldiği koşullarda) ve KV risk faktörleri olan hastalarda (60 yaş ve üzeri ve en az bir başka KV risk faktörü olanhastalar) febuksostat ile allopurinolün KV güvenlik profilini karşılaştıran prospektif,randomize, açık uçlu, kör sonlanım noktalı bir çalışmadır. Uygun hastalar randomizsyon öncesiallopurinol tedavisi almıştır ve klinik yargıya, EULAR tavsiyelerine ve onaylanmış pozolojiyegöre gerektiğinde doz ayarlanmıştır. Allopurinol giriş fazının sonunda, sUA düzeyi <0,36mmol/L (<6 mg/dL) olan veya maksimum tolere edilen dozu veya maksimum lisanslıallopurinol dozunu alan hastalar ya febuksostat ya da allopurinol tedavisi almak için1:1 oranında randomize edilmiştir. FAST çalışmasının birincil sonlanım noktası, AntiplateletTrialists' Collaborative (APTC) bileşik son noktasında yer alan herhangi bir olayın ilk meydanageldiği zamandı ve bu süre şunları içeriyordu: i) ölümcül olmayan MI/biyobelirteç pozitif akutkoroner sendrom (ACS) için hastaneye yatış ; ii) ölümcül olmayan felç; iii) CV olayı nedeniyleölüm. Birincil analiz, tedavi (OT) yaklaşımına dayanmaktadır.

Toplamda 3063'ü febuksostat ve 3065'i allopurinol olmak üzere 6128 hasta randomize edildi.

Primer OT analizinde, ayarlanmış HR 0.85 (%95 GA: 0.70, 1.03), p<0.001 ile allopurinol alan 241(2,41/100 hasta yılı) hastaya kıyasla febuksostat alan 172 (1,72/100 hasta yılı) hastadameydana gelen primer sonlanım noktası insidansında febuksostat allopurinolden daha aşağıdadeğildir. MI, inme veya AKS öyküsü olan hasta alt grubunda birincil son nokta için OT analizi,tedavi grupları arasında anlamlı bir fark göstermemiştir: febuksostat grubunda olay yaşayan 65(%9,5) hasta ve . allopurinol grubunda olay yaşayan 83 (%11,8); ayarlanmış HR 1.02 (%95GA: 0.74-1.42); p=0.202.

Febuksostat ile tedavi, genel veya başlangıçta MI, inme, AKS öyküsü olan hasta alt g KV ölüm veya tüm nedenlere bağlı ölümde artış ile ilişkili değildir. Toplamda febuksost^+grubunda (62 KV ölüm ve 108 tüm nedenlere bağlı ölüm), allopurinol grubuna (82 KV ölü|

ve 174 tüm nedenlere bağlı ölüm) göre daha az ölüm vardır.

Allopurinol tedavisine kıyasla febuksostat tedavisinde ürik asit düzeylerinde daha büyük bir düşüş olmuştur.

Tümör Lizis Sendromu

ADENURIC'in Tümör Lizis Sendromunun önlenmesindeki ve tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği FLORENCE (FLO-01) çalışmasında değerlendirilmiştir. ADENURIC,allopurinole kıyasla üstün ve daha hızlı ürat düşürücü aktivite göstermiştir.

FLORENCE, serum ürik asit düzeyinin kontrolü için günde bir kez ADENURIC 120 mg uygulaması ile günlük 200 ila 600 mg (günlük allopurinol dozu [± standart sapma]: 349,7 ±112,90 mg) allopurinol uygulamasının karşılaştırıldığı randomize (1:1), çift kör, faz III, pivotalbir çalışmadır. Uygun hastalar, allopurinol tedavisi için uygun olan ya da rasburikaza erişimiolmayan hastalardır. Birincil sonlanım noktaları, serum ürik asit için eğri altındakialan(AUC sUA1-8) ve serum kreatinin (sCr) düzeyinde başlangıçtan Gün 8'e kadar meydana gelendeğişimdir.

Çalışmaya toplamda, hematolojik maligniteler için kemoterapi alan ve Tümör Lizis Sendromu açısından orta / yüksek dereceli riski olan 346 hasta dahil edilmiştir. Ortalama AUC sUA1- 8(mgxsaat/dl), ADENURIC uygulamasında anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur (514,0 ±225,71 ve 708,0 ± 234,42; en küçük kareler ortalamaları farkı: -196,794 [%95 güven aralığı: -238,600 ; -154,988]; p < ,0001). Ayrıca, ortalama serum ürik asit düzeyi, ADENURICuygulamasında tedavinin ilk 24 saatinden itibaren ve bunu takip eden tüm zaman noktalarındaanlamlı derecede daha düşük bulunmuştur. ADENURIC ile allopurinol arasında, ortalamaserum kreatinine değişimi (%) açısından herhangi bir fark meydana gelmemiştir (sırasıyla - 0,83± 26,98 ve -4,92 ± 16,70; en küçük kareler ortalamaları farkı: 4,0970 [%95 güven aralığı:-0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). İkincil sonlanım noktaları açısından, laboratuar TLS insidansı ileilgili olarak anlamlı bir fark saptanmamış (ADENURIC ve allopurinol kolunda sırasıyla%8,1 ve %9,2; bağıl risk: 0,875 [%95 güven aralığı: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488), ayrıcaklinik TLS insidansı ile ilgili olarak da anlamlı bir fark saptanmamıştır (ADENURIC veallopurinol kolunda sırasıyla %1,7 ve %1,2; bağıl risk: 0,994 [%95 güven aralığı: 0,9691 ;1,0199]; p=1,0000). Tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen belirti ve semptomların veadvers ilaç reaksiyonlarının insidansı ADENURIC ve allopurinol için sırasıyla %67,6 ve%64,7 ve %6,4 ve %6,4 olarak bulunmuştur. FLORENCE çalışmasında, allopurinol için adayolan hastalarda ADENURIC serum ürik asit düzeyinin kontrolünü allopurinole kıyasla üstünşekilde sağlamıştır. ADENURIC'i rasburikaz ile karşılaştıran herhangi bir veri şu anda mevcutdeğildir.

Akut ciddi TLS hastalarında febuksostatın etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (örneğin diğer ürat düşürücü tedavilerinin başarısız olduğu hastalarda).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, febuksostatın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve plazma-konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (AUC) değeri, tek ve çoklu dozlar olarak 10 mg ila 120 mg uygulanmasını takiben dozla orantılı olarak artmıştır. 120 mg ila 300 mg arasındakidozlarda, febuksostat için AUC değerlerinde dozla orantılı artıştan daha yüksek bir artışgözlenmiştir. 10 mg ila 240 mg arası dozlar 24 saatte bir uygulandığında kayda değer birBelge Do)yaklaşık 5 ila 8 saattir.

Hiperürisemisi ve gut hastalığı olan ve günlük ADENURIC 40-240 mg ile tedavi uygulanan 211 hastada popülasyon farmakokinetiği/farmakodinamiği analizleri yapılmıştır. Genel olarak,febuksostatın bu analizlerle tahmin edilen farmakokinetik parametreleri, sağlıklı gönüllülerdeelde edilenlerle uyumludur; bu da, sağlıklı gönüllülerin gut hastalığı olan hastapopülasyonundaki farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmeleri için temsil edici nitelikteolduğunu göstermektedir.

Emilim

Febuksostat, hızla (tmaks 1,0-1,5 saat) ve iyi emilir (en az %84). Tek ya da çoklu olarak oral yolla günde bir kez 80 ve 120 mg dozlardan sonra, Cmaks sırasıyla yaklaşık 2,8-3,2 gg/mL ve5,0-5,3 gg/mL olarak bulunmuştur. Febuksostat tablet formülasyonunun mutlakbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Günde bir kez çoklu oral 80 mg dozları ya da tek bir 120 mg dozu (yağ oranı yüksek bir öğünle birlikte) takiben, Cmaks değerinde sırasıyla %49 ve %38 azalma ve AUC değerinde%18 ve %16 azalma gözlenmiştir. Ancak, test edildiği durumlarda, serum ürik asitkonsantrasyonundaki yüzde azalmada klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır (80 mgçoklu doz). Dolayısıyla, ADENURIC yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Dağılım

Febuksostatın oral yolla uygulanan 10-300 mg dozlardan sonraki görünür kararlı durum dağılım hacmi (Vss/F), 29 ila 75 L aralığında yer almaktadır. Febuksostatın plazma proteinlerinebağlanma oranı yaklaşık %99,2'dir (esas olarak albümine) ve 80 ila 120 mg dozlarda ulaşılankonsantrasyon aralığı boyunca sabittir. Aktif metabolitlerin plazma proteinlerine bağlanmaoranı yaklaşık %82 ila %91 aralığında yer almaktadır.

Biyotransformasyon

Febuksostat, üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UDPGT) enzim sistemi aracılığıyla konjugasyon yoluyla ve sitokrom P450 (CYP) sistemi aracılığıyla oksidasyon yoluyla yaygınolarak metabolize edilir. Farmakolojik olarak aktif dört hidroksil metaboliti tanımlanmıştır;bunların üçü insan plazmasında meydana gelmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlarıylayapılan

in vitro

çalışmalar, bu oksidatif metabolitlerin esas olarak CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8ya da CYP2C9 tarafından, febuksostat glukronidin ise esas olarak UGT 1A1, 1A8ve 1A9tarafından oluşturulduğunu göstermiştir.

Eliminasyon

Febuksostat, hem hepatik, hem de renal yolaklarla elimine edilir. Oral yolla uygulanan 80 mg ¹⁴C-işaretli febuksostat dozunu takiben, dozun yaklaşık %49'u, değişmemiş febuksostat olarak(%3), etkin maddenin açil glüküronidi olarak (%30), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunlarınkonjugatları olarak (%13) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%3) idrarda tespit edilmiştir.İdrarla atılıma ek olarak, dozun yaklaşık %45'i, değişmemiş febuksostat olarak (%12), etkinmaddenin açil glüküronidi olarak (%1), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunların konjugatlarıolarak (%25) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%7) dışkıda tespit edilmiştir.

Renal bozukluk

Hafif, orta ya da şiddetli renal bozukluğu olan hastalara çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın Cmaks değeri, renal fonksiyonu normal olan gönüllüleregöre değişmemiştir. Febuksostatın ortalama toplam AUC değeri, şiddetli renal fonksiyonbozukluğu olan grupta, renal fonksiyonu normal olan gruptaki değerin (7,5 gg-saat/mL)yaklaşık 1,8 katına çıkmıştır ,(13,2 gg,saat/mL). Aktif .metabolitlerin Cmaks veAUC değerleri

Belge D(strftsfeylaı2 ve4kataakftdâEoaitm^ştirzBununla birlikte, hafifvIey:attorta^şiaae^tSgrenalgboauk^ıUğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ya da orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın vemetabolitlerinin Cmaks ve AUC değerleri hepatik fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyaslaanlamlı derecede değişmemiştir. Şiddetli hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf C)hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Yaş

Yaşlılarda, çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben febuksostatın ya da metabolitlerinin AUC değerlerinde, daha genç sağlıklı gönüllülere kıyasla anlamlı değişikliklergözlenmemiştir.

Cinsiyet

Çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben Cmaks ve AUC değerleri kadınlarda erkeklerdekinden sırasıyla %24 ve %12 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, ağırlığa göredüzeltilmiş Cmaks ve AUC değerleri cinsiyetler arasında benzer bulunmuştur. Cinsiyete göre dozayarlaması gerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, genellikle insanlardaki maksimum maruziyeti aşan maruziyetlerde gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat ile birlikte uygulanması durumunda merkaptopurin/azatioprindozunun önceden reçetelenmiş dozun % 20'sine veya altına düşürülmesi gerektiğini gösterir(bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozulması

Erkek sıçanlarda, mesane tümörlerinde (tranzisyonel hücreli papillom ve karsinom) istatistiksel olarak anlamlı artış, yalnızca yüksek doz grubunda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 11katında, ksantin kalkülleriyle ilişkili olarak saptanmıştır. Erkek ya da dişi farelerde ya dasıçanlarda başka hiçbir tümör tipinde anlamlı bir artış olmamıştır. Bu bulguların, türe özgüpurin metabolizmasının ve idrar bileşiminin bir sonucu olduğu ve klinik kullanımla ilgiliolmadığı düşünülmektedir.

Genotoksisite ile ilgili olarak yapılan testlerde, febuksostat için herhangi bir genotoksik etki saptanmamıştır.

48 mg/kg/gün'e kadar oral dozlardaki febuksostatın erkek ve dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde herhangi bir etki göstermediği saptanmıştır.

Febuksostattan kaynaklanan fertilite bozulmasına, teratojenik etkilere ya da fetüs üzerinde zararlara dair hiçbir kanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4,3katında, sütten kesme indeksinde düşüşün ve yavrularda gelişim geriliğinin eşlik ettiği yüksekdoz maternal toksisitesi saptanmıştır. Gebe sıçanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4,3katında ve gebe tavşanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 13 katında yapılan teratolojiçalışmaları, herhangi bir teratojenik etkiyi ortaya çıkarmamıştır.

6. ^{FARMASÖTİK ÖZELLİKLER}iektronik imza ile imzalanmıştır.

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearatHidroksipropil selülozKroskarmelloz sodyumSilika, kolloidal hidrat

Tablet kaplaması

Aşağıdakileri içeren Opadry II, Sarı, 85F42129:

Polivinil alkol Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 3350 Talk

Sarı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

14 tablet içeren şeffaf (Aclar/PVC/Alüminyum) blister.

ADENURIC 120 mg, 28 film kaplı tablet içeren ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Menarini İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4 Maslak Office Building (MOB)

Kat: 7-8 34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul Tel.: 0 212 467 11 11Fax.: 0 212 467 12 12

Belge Do8rulamaRUHSAT'NU^MARASI^™^^''^^^''^”^^ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2016/640

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Pazarlama sonrası deneyimden alınan advers reaksiyonlar
²

Kombine olarak Faz 3 çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen enfektif olmayan diyare ve anormal karaciğer fonksiyon testleri, eşzamanlı olarak kolşisin ile tedaviuygulanan hastalarda daha sık görülmüştür.
³

Tek Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda gut alevlenmelerinin insidansları için bkz. bölüm 5.1.

# Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasından, alınan advers reaksiyonlar

belge, guv^n eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Pazarlama sonrası deneyimde, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz