Simbrinza 10 Mg/ml + 2 Mg/ml Göz Damlası, Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİMBRİNZA 10 mg/ml + 2 mg/ml Göz Damlası, Süspansiyon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

1 ml süspansiyon;

Brinzolamid 10mg/ml

Brimonidin tartarat 2mg/ml (1.3 mg brimonidin eşdeğeri)

Yardımcı maddeler:

Benzalkonyum klorür 0,03mg/ml

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Göz damlası, süspansiyon.

Beyaz ila kırık beyaz homojen süspansiyon, pH 6,5 (yaklaşık).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonla

r

Açık açılı glokom veya göz (oküler) hipertansiyonu olan, monoterapi ile yeterli göz içi basıncı düşüşü sağlanamayan yetişkin hastalarda, göz içi basıncını (GİB) düşürmek amacıylakullanılmaktadır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yaşlılar dahil yetişkinlerde ,

Önerilen doz etkilenmiş olan göze (gözlere) günde iki kere bir damla SiMBRİNZA'dır.

Atlanan doz,

Bir doz atlanırsa tedavi sonraki dozla planlandığı şekilde sürdürülmelidir.

Uygulama şekli:

Oküler (Göz) kullanım içindir.

Kullanmadan önce şişe iyice çalkalanmalıdır.

Nazolakrimal kapama için punktumlar tıkandığında ve gözkapakları 2 dakika kapatıldığında sistemik emilim azalır. Bu da sistemik yan etkilerde bir azalma ve lokal aktivitede bir artışlassonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Damlalık ucunun ve solüsyonun kirlenmesini önlemek için, şişenin damlalık ucunun göz kapaklarına, gözün etrafına ya da diğer bölgelere değdirilmemesine dikkat edilmelidir.Kullanılmadığı zaman şişe sıkıca kapalı olarak saklanmalıdır.

SİMBRİNZA göz içi basıncını (GİB) azaltmak amacıyla diğer topikal oftalmik tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanılabilir. Eğer birden fazla topikal oftalmik ilaç kullanılıyorsa, ilaçlarınuygulanması arasında en az 5 dakika süre olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

SİMBRİNZA karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerinde çalışılmamıştır ve dolayısıyla bu popülasyonda dikkatli olunması önerilir. (bakınız Bölüm 4.4).

SİMBRİNZA ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) ya da hiperkloremik asidozu olan hastalar üzerinde çalışılmamıştır. SİMBRİNZA brinzolamid bileşeni ve metabolitiağırlıklı olarak böbreklerden atıldığı için, SİMBRİNZA bu hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

SİMBRİNZA'nın güvenliliği ve etkililiği 2 ila 17 yaş hastalarda belirlenmemiştir ve bu konuda herhangi bir veri bulunmamaktadır.

SİMBRİNZA güvenlik endişeleri nedeniyle monoterapinin yetersiz göz içi basıncı (GİB) azalması sağladığı açık açılı glokom veya oküler hipertansiyon görülen yeni doğanlarda ve 2yaşından küçük bebeklerde artmış İOB'nin azaltılmasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon:

Önerilen doz etkilenmiş olan göze (gözlere) günde iki kere bir damla SIMBRİNZA'dır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere veya bölüm 6.1.'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye aşırıduyarlılığı olanlar,

• Sülfonamidlere aşırı duyarlılığı olanlar (bkz. Bölüm 4.4),

• Monoamin oksidaz (MAO) inhibitör tedavisi alanlar (bkz. Bölüm 4.5),
• Noradrenerjik iletiyi etkileyen antidepresan (ör; trisiklik antidepresanlar ve mianserin)kullananlar (bkz. Bölüm 4.5),

• Ciddi böbrek yetmezliği olanlar (bkz. Bölüm 4.4),

• Hiperkloremik asidozu olanlar,

• Yenidoğanlar ve 2 yaş altı bebekler (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu tıbbi ürün enjekte edilmemelidir. Hastalar bilgilendirilmelidir.

Oküler etkiler

SİMBRİNZA dar açılı glokomlu hastalar üzerinde araştırılmamıştır ve bu hastalarda kullanımı tavsiye edilmez.

Brinzolamidin korneal endotelyal fonksiyon üzerindeki olası etkisi, korneal bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır (bilhassa düşük endotel hücre sayılı hastalarda). Özellikle, kontaktlens kullanan hastalar üzerinde çalışılmamış olup; karbonik anhidraz inhibitörleri kornealhidrasyonu etkileyebileceğinden ve kontakt lens kullanılması korneal riski artırabileceğinden,brinzolamid kullanımı önerildiğinde, bu hastaların dikkatle gözlenmesi tavsiye edilmektedir(kontakt lens kullanımına ilişkin daha fazla talimat için aşağıdaki “Benzalkonyum klorür”bölümünü inceleyiniz). Aynı şekilde,

diabetes mellitus'u

veya korneal distrofileri olan hastalargibi, korneal bozukluğu olan hastalarda, dikkatli bir gözlem tavsiye edilmektedir.

Brimonidin tartarat oküler alerjik reaksiyonlara yol açabilir. Eğer alerjik reaksiyonlar gözlenirse, tedavi sonlandırılmalıdır. Brimonidin tartarat ile ilgili geç oküler hipersensitivitereaksiyonları bildirilmiş olup bazı vakalarda bu durum GİB artışı ile ilişkilidir.

SİMBRİNZA ile yapılan tedavinin kesilmesinden sonra potansiyel etkiler çalışılmamıştır; SİMBRİNZA'nın GİB düşürücü etki süresi çalışılmamakla birlikte, brinzolamidin GİBdüşürücü etkisinin 5 ila 7 gün boyunca sürmesi beklenir. Brimonidinin GİB-düşürücü etkisidaha uzun olabilir.

Sistemik etkiler

SİMBRİNZA karbonik anhidraz inhibitörü bir sülfonamid olan brinzolamid içerir ve topikal olarak uygulanmasına rağmen sistemik yoldan emilir. Sülfonamidlere atfedilebilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere aynı tip adversilaç reaksiyonları topikal uygulama ile de görülebilir. Reçeteleme sırasında, hastalara belirtilerve semptomlar hakkında bilgi verilmeli ve deri reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir.Ciddi reaksiyon belirtileri veya hipersensitivite ortaya çıkarsa, ilacın kullanımı derhalkesilmelidir.

Kardiyak bozukluklar

SİMBRİNZA uygulamasını takiben, bazı hastalarda kan basıncında küçük miktarda azalmalar gözlenmiştir. Dolayısıyla, SİMBRİNZA ile birlikte antihipertansif ve/veya kardiyak glikozitlergibi tıbbi ürünler kullanıldığında veya ağır veya stabil olamayan ve kontrol edilemeyenkardiyovasküler hastalığı olanlarda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5)

Depresyon, serebral veya koroner yetmezlik, Raynaud fenomeni, ortostatik hipotansiyon veya tromboanjiitis obliterans olan hastalarda SİMBRİNZA dikkatli kullanılmalıdır.

Asit/baz bozuklukları

Oral karbonik anhidraz inhibitörleri ile asit-baz bozuklukları rapor edilmiştir. SİMBRİNZA bir karbonik anhidraz inhibitörü olan brinzolamid içerir ve topikal olarak uygulanmasına rağmensistemik olarak emilir. Oral karbonik anhidraz inhibitörlerine atfedilebilen aynı tip adversreaksiyonlar (mesela asit baz bozuklukları) topikal uygulama ile de görülebilir. (bkz. Bölüm4.5).

SİMBRİNZA, renal yetmezlik riski olan hastalarda metabolik asidoz riski nedeniyle dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. SİMBRİNZA ciddi böbrek yetmezliği olanlarda kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Hepatik yetmezlik

SİMBRİNZA karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerinde çalışılmamıştır ve bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Zihinsel uyanıklık

Oral karbonik anhidraz inhibitörleri, yaşlı hastalarda zihinsel uyanıklığı ve/veya fiziksel koordinasyon gerektiren işleri yapabilme yeteneğini bozabilir. SİMBRİNZA sistemik olarakemilmektedir ve bu nedenle topikal uygulamayla bu durum oluşabilir. (bkz. Bölüm 4.7).

Pediyatrik popülasyon

2-17 yaş çocuk ve ergenlerde SİMBRİNZA'nın güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir. Brimonidin göz damlasının konjenital glokomun tıbbi tedavisinin bir parçası olarak kullanıldığıdurumlarda, brimonidin alan yenidoğanlar ve bebeklerde bilinç kaybı, hipotansiyon, hipotoni,bradikardi, hipotermi, siyanoz ve apne gibi doz aşımı semptomları bildirilmiştir. Dolayısıyla,SİMBRİNZA 2 yaş altı çocuklarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Merkezi sinir sistemi ile ilgili yan etki potansiyelinden ötürü 2 yaş ve üzerindeki çocuklar (özellikle 2-7 yaş grubu) ve/veya 20 kg veya altında olan çocukların bu ilaçla tedavi edilmesiönerilmez. (bkz. Bölüm 4.9).

Benzalkonyum klorür

SİMBRİNZA göz iritasyonuna ve kontakt lensin renginin solmasına neden olabilen benzalkonyum klorür içermektedir. Yumuşak kontakt lenslerle temasından kaçınılmalıdır. Bunedenle, kontakt lensler takılı halde iken SİMBRİNZA uygulanmamalıdır ve hastalar lensleriniçıkardıktan sonra SİMBRİNZA uygulamasının ardından kontakt lensi yeniden takmadan önce15 dakika beklenilmesi konusunda bilgilendirilmelidir.

Benzalkonyum klorürün göz tahrişine ve kuru göz semptomlarına neden olduğu ve gözyaşı filmini ve kornea yüzeyini etkileyebileceği bildirilmiştir. Kuru göz sorunu olan hastalarda vekorneası kompromize olabilecek hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar uzun sürelikullanım durumunda takip edilmelidir.

4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

SİMBRİNZA'nın diğer tıbbi ilaçlarla spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Monoamin oksidaz inhibitör tedavisi alan hastalar ve noradrenerjik iletimi etkileyen antidepresanları (örn. trisiklik antidepresanlar ve mianserin) kullanan hastalarda SİMBRİNZAkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Trisiklik antidepresanlar SİMBRİNZA'nın oküler hipotansifyanıtını azaltabilir.

MS S depresanları (alkol, barbitüratlar, opiatlar, sedatifler veya anestezikler) ile birlikte kullanıldığında aditif veya güçlendirici etki olasılığı göz önüne alınarak dikkatli olunmasıönerilir.

SİMBRİNZA uygulamasından sonra dolaşımdaki katekolaminlerin düzeyi ile ilgili veri yoktur. Ancak, dolaşımdaki aminlerin metabolizması ve alımını etkileyebilecek tıbbi ürünleri(klorpromazin, metilfenidat, rezerpin, serotonin-norepinefrin gerialım inhibitörleri) kullananhastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Alfa adrenerjik agonistler (mesela brimonidin tartarat), bir sınıf olarak, nabız ve kan basıncını azaltabilir. SİMBRİNZA uygulandıktan sonra bazı hastalarda kan basıncında küçük miktardadüşüşler gözlenmiştir. SİMBRİNZA ile birlikte antihipertansifler ve/veya kardiyak glikozidlergibi ilaçlar kullanılırken dikkatli olunması tavsiye edilir.

Alfa-adrenerjik agonistlerle etkileşebilecek veya bunların etkinliklerine engel olabilecek (izoprenalin ve prazosin gibi adrenerjik reseptör agonist veya antagonistler) sistemik bir ajanla(farmasötik formdan bağımsız olarak) birlikte kullanmaya başlandığında dikkatli olunmasıtavsiye edilir.

Brinzolamid bir karbonik anhidraz inhibitörüdür ve topikal olarak uygulanmasına rağmen sistemik olarak emilir. Oral karbonik anhidraz inhibitörleri ile asit-baz bozuklukları raporedilmiştir. SİMBRİNZA kullanan hastalarda etkileşim potansiyeline dikkat edilmelidir.

Oral karbonik anhidraz inhibitörü ve topikal brinzolamid kullanan hastalarda karbonik anhidraz inhibisyonunun bilinen sistemik etkileri üzerine aditif etki potansiyeli mevcuttur. SİMBRİNZAve oral karbonik anhidraz inhibitörlerinin birlikte kullanımı önerilmemektedir.

CYP3A4 (başlıca), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9 dahil olmak üzere sitokrom P-450 izoenzimleri brinzolamid metabolizmasından sorumludur. Ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir ve troleandomisin gibi CYP3A4 inhibitörlerinin, brinzolamidmetabolizmasını CYP3A4 ile inhibe etmeleri beklenir. CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlıverilmesi durumunda dikkat edilmesi önerilmelidir. Ancak, renal eliminasyonun majör yololmasından dolayı, brinzolamid birikimi olası değildir. Brinzolamid sitokrom P-450izoenzimlerinin bir inhibitörü değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü ( Kontrasepsiyon )

Topikal oküler SİMBRİNZA uygulamasının insan doğurganlığı üzerine herhangi bir etkisi bulunduğuna dair veri yoktur.

SİMBRİNZA doğum kontrolü uygulamayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmez. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. SİMBRİNZA hekimin zarurigördüğü şartlar haricinde gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Topikal SİMBRİNZA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mevcut farmakodinamik/toksikolojik hayvan verileri ile ortaya koyulduğu üzere, oral uygulamayıtakiben, minimal seviyede brinzolamid anne sütüne geçmektedir. Brimonidin oraluygulandığında anne sütüne geçmektedir. SİMBRİNZA emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Klinik dışı veriler brinzolamid veya brimonidinin fertilite üzerine herhangi bir etkisini göstermemiştir. Topikal oküler SİMBRİNZA uygulamasının insan fertilitesi üzerine herhangibir etkisi bulunduğuna dair veri yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SİMBRİNZA araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta dereceli etkiye sahiptir.

SİMBRİNZA araç veya makine kullanımı becerisini etkileyecek şekilde baş dönmesi, yorgunluk ve/veya sersemliğe neden olabilir.

Geçici bulanık görme veya diğer görsel rahatsızlıklar araç ya da makine kullanımını etkileyebilir. Uygulamadan sonra görmede bulanıklık meydana gelmesi durumunda, araç veyamakine kullanılmadan önce görme bulanıklığı düzelinceye kadar beklenmelidir.

Oral karbonik anhidraz inhibitörleri, yaşlı hastalarda zihinsel uyanıklığı ve/veya fiziksel koordinasyon gerektiren işleri yapabilme yeteneğini bozabilir. (bkz. Bölüm 4.4).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Günde iki kez SİMBRİNZA dozu ile yapılan klinik çalışmalarda en sık advers reaksiyonlar oküler hiperemi ve oküler alerjik reaksiyonlar olup hastaların yaklaşık %6-7 kadarında gözlenmiştir vedisguzi (uygulama sonrası acı veya alışılmamış bir ağız tadı) hastaların yaklaşık %3 kadarındagözlenmiştir.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda günde iki kere SİMBRİNZA dozuyla ve ayrıca her bir bileşenin (brinzolamid ve brimonidin) ayrı ayrı uygulandığı klinik çalışmalar ve pazarlamasonrası sürveyans çalışmalarında bildirilmiştir. Aşağıdaki sırayla sınıflandırılmışlardır: çokyaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 - <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 - <1/100), seyrek (>1/10.000- <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamıyor). Her sıklıkgrubunda, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasıyla sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyon hastalıkları	Yaygın olmayan: nazofarenjit2, farenjit2, sinüzit2 Bilinmiyor: rinit2
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan: kırmızı kan hücrelerinde azalma2, kan klorür seviyesi artışı
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan: hipersensitivite3
Psikiyatri hastalıkları	Yaygın olmayan: apati2, depresyon2,3, depresif ruh hali2, insomnia1, libido azalması2, kabus2, sinirlilik2

Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: somnolans1, baş dönmesi3, disguzi1 Yaygın olmayan: baş ağrısı1, motor disfonksiyon2, amnezi2, bellek bozukluğu2, parestezi2 Çok seyrek: senkop3 Bilinmiyor: tremor2, hipoestezi2, aguzi2
Göz hastalıkları	Yaygın: göz alerjisi1, keratit1, göz ağrısı1, oküler rahatsızlık1, bulanık görme1, anormal görme3, oküler hiperemi1,konjonktivada soluklaşma3 Yaygın olmayan: korneal erozyon1, korneal ödem2, blefarit1, korneal depozitler (keratik presipitat)1, konjonktival bozukluk(papillalar)1, fotofobia1, fotopsi2, gözde şişme2, göz kapağındaödem1, konjonktival ödem1, gözde kuruluk1, gözde akıntı1,görme keskinliğinde azalma2, lakrimasyon artışı1, ptergium2, gözkapağında eritem1, meibomianitis2, diplopia2, parlama2, gözdehipoestezi2, skleral pigmentasyon2, subkonjonktival kist2, gözdeanormal his1, astenopia1Çok seyrek: uveitis3, miyozis3Bilinmiyor: görme bozuklukları2, madarosis2
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan: vertigo1, tinitus2
Kardiyak sistem hastalıkları	Yaygın olmayan: kardiyo-respiratuvar distress2, anjina pektoris2, aritmi3, çarpıntı2,3, düzensiz kalp hızı2, bradikardi2,3, taşikardi3
Vasküler sistem hastalıkları	Yaygın olmayan: hipotansiyon1 Çok seyrek: hipertansiyon3
Solunum, göğüs ve mediastinal sistemhastalıkları	Yaygın olmayan: dispne2, bronşiyal hiperaktivite2, faringolaringeal ağrı2, boğazda kuruluk1, öksürük2, epistaksis2,üst solunum yolunda konjesyon2, nazal konjesyon1, rinore2,boğazda tahriş2, burunda kuruluk1, postnazal akıntı1, hapşırma2Bilinmiyor: astım2
Gastrointestinal sistem hastalıkları	Yaygın: ağız kuruluğu1 Yaygın olmayan: dispepsi1, özofajit2, abdominal rahatsızlık1, ishal2, kusma2, bulantı2, bağırsak hareketlerinde artış2, flatulans2,oral hipoestezi2, oral parestezi1
Hepato-bilier sistem hastalıkları	Bilinmiyor: anormal karaciğer fonksiyon testleri2
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Yaygın olmayan: kontakt dermatit1, ürtiker2, döküntü2, makülopapüler döküntü2, genel kaşıntı 2, alopesi2, deridesertleşme2 Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu (SJS)/toksik epidermal nekroliz (TEN) (bkz. bölüm 4.4), yüzde ödem3, dermatit2,3,eritem
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan: sırt ağrısı2, kas spazmları2, kas ağrısı2 Bilinmiyor: artalji2, ekstremitelerde ağrı2
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları	Yaygın olmayan: renal ağrı2 Bilinmiyor: pollaküri2

Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan: erektil disfonksiyon2
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkinrahatsızlıklar	Yaygın olmayan: ağrı2, göğüste rahatsızlık2, gergin hissetme2, sinirlilik2, 2, ilaç kalıntısı1 Bilinmiyor: göğüs ağrısı2, periferik ödem2,3

¹ SIMBRINZA ile gözlenen advers reaksiyon

² Brinzolamid monoterapisi ile gözlenen ilave advers reaksiyon

³ Brimonidin monoterapisi ile gözlenen ilave advers reaksiyon

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Disguzi, SİMBRİNZA kullanımı ile ilişkilendirilen, en yaygın ortaya çıkan sistemik advers reaksiyondur (%3.,4). Göz damlasının nazolakrimal kanal yoluyla nazofarenksten geçmesiyleoluşması muhtemeldir ve büyük ölçüde SİMBRİNZA'nın brinzolamid bileşenindenkaynaklanır. Nazolakrimal tıkama veya ilaç damlatıldıktan sonra göz kapağının hafifçekapatılması bu etkinin gelişimini azaltmaya yardımcı olabilir (bakınız Bölüm 4.2).

SİMBRİNZA karbonik anhidrazın bir sülfonamid inhibitörü olan ve sistemik olarak emilen brinzolamid içerir. Gastrointestinal, sinir sistemi, hematolojik, renal ve metabolik etkilergenellikle sistemik karbonik anhidraz inhibitörleri ile ilişkilendirilir. Oral karbonik anhidrazinhibitörlerine atfedilen aynı tipteki advers reaksiyonlar topikal uygulama ile ortaya çıkabilir.

Genellikle SİMBRİNZA'nın brimonidin bileşeninden kaynaklanan advers reaksiyonlar oküler alerjik tip reaksiyonlar, halsizlik ve/veya sersemlik ve ağız kuruluğudur. Brimonidin kullanımıkan basıncında minimal azalmaya yol açabilir. SİMBRİNZA dozu uygulanan bazı hastalarda,brimonidin monoterapisinde gözlenene benzer kan basıncında azalma ortaya çıkabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Bu tıbbi ürüne ait şüpheli advers reaksiyonlarının bildirilmesi büyük önem taşımaktadır. Bildirim yapılması, tıbbi ürünün yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar.Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu EK V'deki ulusal bildirimsistemiyle bildirmeleri gerekmektedir.

4.9 Doz aımı

Eğer SİMBRİNZA ile doz aşımı oluşursa, tedavi, semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Hastanın hava yolları açık tutulmalıdır.

SİMBRİNZA'nın brinzolamid bileşenine bağlı, elektrolit dengesizliği, asidoz gelişmesi ve olası santral sinir sistemi etkileri görülebilir. Serum elektrolit seviyeleri (özellikle potasyum) ve kanpH değerleri takip edilmelidir.

Yetişkinlerde SİMBRİNZA brimonidin bileşeninin kazara yutulmasıyla ilgili çok sınırlı veri mevcuttur. Günümüze kadar raporlanan tek advers reaksiyon hipotansiyondur. Hipotansiyonepizodunu takiben rebound hipertansiyon rapor edilmiştir.

Diğer alfa2-agonistlerin oral doz aşımında hipotansiyon, asteni, kusma, letarji, sedasyon, bradikardi, aritmi, miyozis, apne, hipotoni, hipotermi, solunum depresyonu ve nöbetler gibisemptomlar bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

SİMBRİNZA'nın brimonidin bileşeninin çocuklar tarafından kazara alınmasını takiben ortaya çıkan ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu olgularda, CNS depresyonu semptomları, tipik

geçici koma veya düşük bilinç düzeyi, letarji, somnolans, hipotoni, bradikardi, hipotermi, solukluk, solunum depresyonu ve apne ortaya çıkmıştır ve yoğun bakım ünitesine yatış gerekliolmuştur (endike olduğunda entübasyonla birlikte). Bütün olguların genellikle 6- 24 saat içindetam olarak iyileştiği bildirilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Duyu organları, Oftalmolojik, Antiglokom ilaçlar ve miyotikler, karbonik anhidraz intibitörleri, brinzolamid, kombinasyonlarıATC kodu: S01EC54

Etki mekanizması

SİMBRİNZA iki etkin madde içermektedir: brinzolamid ve brimonidin tartarat. Bu iki bileşen gözde siliyer süreçlerde hümor aköz oluşumunu baskılayarak açık açılı glokom (OAG) veoküler hipertansiyon (OHT) hastalarında göz içi basıncını (GİB) düşürürler. Bu iki bileşen(brinzolamid ve brimonidin) hümor aköz sekresyonunu azaltarak yükselmiş GİB'i düşürmeklebirlikte değişik mekanizmalar aracılığıyla bu etkiyi gösterirler.

Brinzolamid, siliyer epitelde karbonik anhidraz enzimini (CA-II) inhibe ederek etki göstermekte, böylelikle bikarbonat iyonlarının yapımının azalmasıyla beraber siliyer epiteldensodyum ve sıvı geçişi ve sonuç olarak hümor aköz oluşumu azalmaktadır. Alfa 2 adrenerjikagonisti olan brimonidin, adenilat siklaz enzimini inhibe ederek, hümor aközün cAMP bağımlıoluşumunu baskılar. Ayrıca, brimonidin uygulaması uveoskleral akışı artırır.

Farmakodinamik etkiler

Klinik etkililik ve güvenlik Monoterapi

6-aylık, kontrollü, bileşenlerin katkısı klinik çalışmasında açık açılı glokomu

(psödoeksfolyasyon veya pigment dispersiyon bileşeni dahil) ve/veya oküler hipertansiyonu olan 560 hasta, araştırmacının kararına göre, monoterapiyle yeterince kontrol altınaalınmadığında veya halihazırda GİB düşürücü birden fazla ilaç kullanıyorsa, ortalama başlangıçdiurnal GİB 26 mmHg iken, SİMBRİNZA'nın ortalama diurnal GİB düşürücü etkisi yaklaşık 8mmHg idi. Çalışma boyunca tüm vizitlerde, günde iki kez brinzolamid 10 mg/ml veyabrimonidin 2 mg/ml ile karşılaştırıldığında, SİMBRİNZA ile gözlenen ortalama diurnal GİBazalmaları istatistiksel olarak daha fazlaydı (Şekil 1).

^a Çalışma bölgesinde istatistiksel modelden türetilen en küçük kareler ortalamaları, sabah saat 9 başlangıç GİB stratum ve hasta içinde korele GİB ölçümleri.

Tüm tedavi farklılıkları (SİMBRİNZA ile her bir bileşenin karşılaştırmasında) istatistiksel olarak anlamlı derecedeydi: p=0,0001 veya daha az.

Ortalama GİB azalmaları başlangıca kıyasla her vizitte her zaman noktasında brinzolamid (5 -7 mmHg) veya brimonidin (4 - 7 mmHg) monoterapilerine kıyasla SİMBRİNZA (6 - 9 mmHg) ile daha fazlaydı. Başlangıca kıyasla ortalama % GİB azalmaları SİMBRİNZA ile % 23 - 34arasındaydı. GİB ölçümleri 18 mmHg altında olan hasta yüzdeleri 6. aydan itibaren 12 ölçümün11 tanesinde Brinzolamid grubuna kıyasla SİMBRİNZA grubunda daha yüksekti ve 6. aydanitibaren 12 ölçümün 12 tanesinde Brimonidin grubuna kıyasla SİMBRİNZA grubunda dahayüksekti. + 2 saat zaman noktasında (sabah etkinlik pikine karşılık gelen zaman) birincil etkinlikvizit için 3.ayda, GİB ölçümleri 18 mmHg altında olan hasta yüzdeleri SİMBRİNZA grubunda%68,8, Brinzolamid grubunda %42,3 ve Brimonidin grubunda %44 idi.

6-aylık, kontrollü, non-inferiyorite klinik çalışmasında, açık açılı glokomu (psödoeksfolyasyon veya pigment dispersiyon bileşeni dahil) ve/veya oküler hipertansiyonu olan 890 hasta,araştırmacının kararına göre, monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamadığında veyahalihazırda GİB düşürücü birden fazla ilaç kullanıyorsa, ortalama başlangıç diurnal GİB 26 -27mmHg iken, başlangıca göre ortalama diurnal GİB azalması açısından SİMBRİNZA'nınbrinzolamid 10 mg/mL + brimonidin 2 mg/mL eşzamanlı uygulamasına non-inferiyoritesiçalışma boyunca tüm vizitlerde gösterilmiştir. (Tablo 1).

Tablo 1. Başlangıçtan itibaren ortalama diurnal GİB (mmHg) değişimlerin karşılaştırması- Non-inferiyorite çalışması

Vizit	SİMBRİNZA Ortalama®	Brinzolamid + Brimonidine Ortalama*	Fark Ortalamaa (%95 CI)
2. Hafta	-8,4 (n=394)	-8,4 (n=384)	-0 (-0,4, 0,3)
6. hafta	-8,5 (n=384)	-8,4 (n=377)	-0.1 (-0,4, 0,2)
3. Ay	-8,5 (n=384)	-8,3 (n=373)	-0.1 (-0,5, 0,2)
6. Ay	-8,1 (n=346)	-8,2 (n=330)	0.1 (-0,3, 0,4)

^a Çalışma bölgesinde istatistiksel modelden türetilen en küçük kareler ortalamaları, sabah saat 9 başlangıç GİB stratum ve hasta içinde korele GİB ölçümleri.

Ortalama GİB azalmaları başlangıca kıyasla her vizitte her zaman noktasında SİMBRİNZA ve aynı anda uygulanan iki bileşen ile birbirine benzerdi (7 - 10 mmHg). Başlangıca kıyaslaortalama yüzde GİB azalmaları SİMBRİNZA ile %25 - 37 arasındaydı. GİB ölçümleri 18mmHg altında olan hasta yüzdeleri 6. aydan itibaren tüm çalışma vizitlerinde aynı zamannoktası için SİMBRİNZA ve Brinzolamid + Brimonidin gruplarında benzerdi. + 2 saat zamannoktasında (sabah etkinlik pikine karşılık gelen zamanı) birincil etkinlik vizit için 3.ayda, GİBölçümleri 18 mmHg altında olan hasta yüzdesi her iki grup için %71,6 olmuştur.

Ek tedavi

Prostaglandin analoglarına (PGA) ek olarak SİMBRİNZA kullanımı ile ilgili klinik veriler, tek başına PGA ile karşılaştırıldığında SİMBRİNZA + PGA'nın üstün GİB düşürücü etkinliğini degöstermiştir. CQVJ499A2401 çalışmasında SİMBRİNZA + PGA (yani travoprost, latanoprostveya bimatoprost), 6 haftalık tedaviden sonra, taşıyıcı + PGA ile karşılaştırıldığında, tedavibaşlangıcındaki değerden üstün GİB düşürücü etkinlik göstermiş, diurnal GİB'de tedavibaşlangıcına göre modele uyarlanmış ortalama değişiklik bakımından tedaviler arası fark -3,44mmHg olmuştur (%95 GA, 4,2, 2,7; p değeri <0,001).

Travoprost-timolol maleat sabit doz kombinasyonlu göz damlası, çözeltiye ek SİMBRİNZA kullanımı ile ilgili klinik veriler, tek başına travoprost-timolol maleat ile karşılaştırıldığında,SİMBRİNZA + travoprost-timolol maleat göz damlalarının üstün GİB düşürücü etkinliği deortaya koymuştur. CQVJ499A2402 çalışmasında, SİMBRİNZA + travoprost-timolol maleatgöz damlaları, 6 haftalık tedaviden sonra, taşıyıcı + travoprost-timolol maleat göz damlaları ilekarşılaştırıldığında, tedavi başlangıcındaki değerden üstün GİB düşürücü etkinlik göstermiş,diurnal GİB'de tedavi başlangıcına göre modele uyarlanmış ortalama değişiklik bakımındantedaviler arası fark -2,15 mmHg bulunmuştur (%95 GA, 2,8, 1,5; p-değeri <0,001).

Ek tedavide SİMBRİNZA'nın güvenlik profili, SİMBRİNZA monoterapisinde gözlenene benzer olmuştur.

Ek tedavi için 6 haftanın ötesinde etkililik ve güvenlilik verisi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde SİMBRİNZA ile glokom ve oküler hipertansiyon tedavisi çalışmalarının bulgularının sunulması zorunluğundan feragatetmiştir. (bkz. Bölüm 4.2 pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Emilim:

Brinzolamid topikal oküler uygulamayı takiben korneadan emilir. Madde sistemik dolaşıma geçerek kırmızı kan hücrelerinde (KKH) güçlü bir şekilde karbonik anhidraza bağlanır. Plazmakonsantrasyonları çok düşüktür. Tam kan eliminasyon yarı ömrü, KKH karbonik anhidrazbağlanmasından ötürü insanlarda uzundur (>100 gün).

İnsanda göze topikal uygulamayı takiben, brimonidin hızla emilir. Tavşanlarda maksimum oküler konsantrasyonlara çoğu vakada bir saatten daha az sürede erişilir. Maksimum insanplazma konsantrasyonları < 1 ng/mL olarak bulunmuştur ve < 1 saatte bu seviyeye erişilir.Plazma seviyeleri yaklaşık 2-3 saatlik yarı ömürle azalır. Kronik uygulama sırasında birikimiolmaz.

Günde iki veya üç kez SİMBRİNZA uygulamasının sistemik farmakokinetiğini aynı pozolojiyle uygulanan brinzolamid ve brimonidin monoterapileriyle karşılaştıran topikal okülerklinik çalışmada, kararlı durum tam kan brinzolamid ve N-desetilbrinzolamidfarmakokinetikleri kombinasyon ürünü ve brinzolamid monoterapisi için benzerdi. Aynışekilde, kombinasyondaki brimonidinin kararlı durum plazma farmakokinetiği, günde iki kezSİMBRİNZA grubu dışında brimonidin monoterapisine benzerdi. Günde iki kez SIMBRINZAgrubunda ise ortalama EAA0-12 saat, günde iki kez brimonidin monoterapisine kıyasla yaklaşık% 25 daha düşüktü.

Dağılım:

Tavşan çalışmalarına göre topikal uygulamanın ardından maksimum brinzolamid oküler konsantrasyonları kornea, konjonktiva, hümor aköz ve iris-siliyer cisim gibi ön dokulardadır.Oküler dokulardaki birikim karbonik anhidraz bağlaması nedeniyle uzundur. Brinzolamidininsan plazma proteinlerine bağlanması orta derecelidir (yaklaşık %60).

Brimonidin bilinen melanin bağlama özelliklerinden ötürü pigmentli oküler dokular, özellikle iris-siliyer cisim için affinite gösterir. Bununla birlikte, klinik ve klinik dışı güvenlik verilerikronik uygulamada iyi tolere edildiğini ve güvenilir olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Brinzolamid hepatik sitokrom P450 izoenzimleriyle özellikle CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9 ile metabolize olmaktadır. Ana metaboliti N-desetilbrinzolamiddir vebunu N-desmetoksipropil ve O-desmetil metabolitlerinin yanı sıra O-desmetil brinzolamidin N-propil yan zincirinin oksidasyonuyla oluşan N-propiyonik asit analoğu takip eder. Brinzolamidve N-desetilbrinzolamid maksimum sistemik seviyelerinin en az 100 misli konsantrasyonlaradek sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmezler.

Brimonidin hepatik aldehit oksidazla kapsamlı bir biçimde metabolize edilir ve majör metabolitler 2-oksobrimonidin, 3-oksobrimonidin ve 2,3-dioksiobrimonidin oluşur. İmidazolinhalkasının 5-bromo-6-guanidinoquinoksaline oksidatif ayrılması gözlenmiştir.

Eliminasyon :

Brinzolamid esas olarak idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda, üriner brinzolamid ve N-desetilbrinzolamid sırasıyla dozun %60 ve %6'sından sorumludur. Sıçan verileri biraz biliyer atılım göstermektedir (%30 kadar, öncelikle metabolitler olarak).

Brimonidin esas olarak idrarla metabolitler olarak atılır. Sıçanlarda ve maymunlarda üriner
metabolitler oral veya intravenöz dozların %60-75 kadarından sorumludur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Brinzolamid farmakokinetiği tam kanda ve çeşitli dokularda karbonik anhidraza doygun şekilde bağlandığından doğası gereği doğrusal değildir. Kararlı durum maruziyeti dozla orantılı şekildeartmamaktadır.

Tam aksine, brimonidin klinik terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergilemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

SİMBRİNZA gözde lokal etki yaratmak için kullanılmaktadır. Etkili dozlarda insan oküler maruziyetinin değerlendirilmesi olası değildir. GİB düşürme açısından insanlardafarmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi saptanmamıştır.

Diğer özel popülasyonlar

SİMBRİNZA ile yaş, ırk, renal ve hepatik yetmezliğin etkilerini belirlemeye yönelik çalışmalar yapılmamıştır. Japonlarla Japon olmayanları karşılaştıran bir brinzolamid çalışması her ikigrupta benzer sistemik farmakokinetik göstermiştir. Renal yetmezliği olan gönüllülerde yapılanbrinzolamid çalışmasına göre, normal ve orta derecede böbrek bozukluğu olan gönüllülerdebrinzolamid ve N-desetilbrinzolamid sistemik maruziyetinde

1T,6-

ila 2.,8 kat artış olmuştur.Maddeyle alakalı materyalin kararlı durum RBC konsantrasyonlarındaki bu artış RBC karbonikanhidraz aktivitesini sistemik yan etkilere yol açan seviyelere dek inhibe etmemiştir. Bununlabirlikte, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dakika) olanlara kombinasyonürünü önerilmemektedir.

Brimonidinin Cmax, AUC ve eliminasyon yarı ömrü 65 yaş üzerindeki kişilerde ve genç yetişkinlerde benzerdir. Renal ve hepatik yetmezliğin brimonidinin sistemik farmakokinetiğiüzerindeki etkileri incelenmemiştir. Topikal oküler uygulamayı takiben brimonidinin sistemikmaruziyeti düşük olduğundan, plazma maruziyetindeki değişikliklerin klinik öneminin olmasıbeklenmemektedir.

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatrik hastalarda brinzolamid ve brimonidinin tek başına veya kombinasyon halinde sistemik farmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Brinzolamid

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisite, tekrarlı doz toksisite, karsinojenik potansiyel ve genotoksisite çalışmalarından elde edilen klinik dışı verilere göre brinzolamid,insanlar için özel bir tehlike oluşturmaz.

Klinik dışı üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarındaki etkiler sadece maksimum insan maruziyetini aşan dozdaki maruziyetlerde gözlenmiştir, dolayısıyla bunların klinik kullanımdaönemi çok azdır. Tavşanlarda, oral, maternal toksik 6 mg/kg/gün brinzolamid dozları (önerilengünlük klinik doz 23 mcg/kg/günün 261 misli) fetal gelişim üzerinde etkiye yol açmamıştır.Sıçanlarda 18 mg/kg/gün dozlar (önerilen günlük klinik dozun 783 misli) fetüslerde kafatası vesternebra ossifikasyonlarını biraz azaltmıştır ama 6 mg/kg/gün ile böyle bir etki gözlenmemiştir.Bu bulgular metabolik asidoz ile ilişkilidir, annelerde kilo alımı ve fetal ağırlık azalmıştır.Fetal ağırlıkta dozla ilişkili azalmalar 2 - 18 mg/kg/gün verilen annelerin yavrularındagözlenmiştir. Emzirme sırasında, yavrulardaki herhangi bir advers etkinin gözlenmediği seviye5 mg/kg/gündür.

Brimonidin

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarından elde edilen klinik dışı verilere göre brimonidin, insanlariçin özel bir tehlike oluşturmaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Benzalkonyum klorür Propilen glikolKarbomer 974PBorik asitMannitolSodyum klorürTiloksapol

Hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Saf su

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

İlk açılmasından sonra 4 hafta.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Açıldıktan sonra 25 °C' nin altında tutularak 4 hafta içinde kullanılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

LDPE damlalık ucu ve beyaz polipropilen vidalı kapak ile 8 mL yuvarlak opak düşük yoğunluklu polietilen (LDPE) şişe içinde 5 mL süspansiyon.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık\Beykoz\İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/138

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 27.03.2019 Ruhsat yenileme tarihi :

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ