Normotri 10 Mg/1,25 Mg/4,07 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NORMOTRİ® 10 mg/1,25 mg/4,07 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

10 mg (13,87 mg amlodipin besilata karşılık gelen) 1,25 mg

4,07 mg (3,395 mg perindoprile karşılık gelen)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, bir yüzü “3” baskılı oval film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NORMOTRİ®, daha önce aynı dozlarda perindopril/indapamid sabit doz kombinasyonu ve amlodipin ile kontrol altına alınabilen hastalarda esansiyel hipertansiyonun tedavisinde ikametedavisi olarak kullanılmaktadır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günde tek doz, bir adet NORMOTRİ® film kaplı tablettir.

Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Pozoloji değişikliği gerektiğinde, titrasyon bireysel bileşenlerle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

Tercihen sabahları aç karnına olmak üzere oral olarak kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 ml/dak) NORMOTRİ® FORT 5 mg/2,5 mg/8,14 mg ve 10 mg/2,5 mg/8,14 mg dozları kontrendikedir.

Tedaviye serbest kombinasyonun yeterli dozları ile başlanması önerilir.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun sık takip edilmesi gerekir.

Böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda perindoprilin aliskiren ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda NORMOTRİ® kontrendikedir. Hafif ila orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda NORMOTRİ® dikkatli bir biçimdeuygulanmalıdır zira bu hastalar için amlodipin dozaj önerileri belirtilmemiştir (bkz. Bölüm

4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

NORMOTRİ®'nin çocuklar ve adolesanlar üzerinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Perindoprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda azalmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Yaşlı hastalar renal fonksiyon durumuna göre NORMOTRİ® ile tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelere, diğer sülfonamidlere, dihidropiridin türevlerine, herhangi bir diğer ADEinhibitörüne veya 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

- Diyaliz hastaları

- Tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalar

- Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dak)

- Orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (60 ml/dakikanın altında kreatininklirensi) 2,5 mg/8,14 mg indapamid/perindopril erbumin kombinasyonu (yaniNORMOTRİ® FORT 5 mg/2,5 mg/8,14 mg ve 10 mg/2,5 mg/8,14 mg dozları)

- Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyoödem (Quincke ödemi) öyküsü(bkz. Bölüm 4.4)

- Kalıtsal veya idiopatik anjiyoödem

- Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Karaciğer ensefalopatisi

- Şiddetli karaciğer yetmezliği

- Hipokalemi

- Şiddetli hipotansiyon

- Kardiyojenik şok dahil olmak üzere şok

- Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (örn. ileri derece aort stenozu)

- Akut miyokart enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

- NORMOTRİ®'nin aliskiren içeren ilaçlarla birlikte kullanımı, diabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

- Sakubitril/valsartan tedavisi ile birlikte kullanım. Sakubitril/valsartanın son dozununüzerinden 36 saat geçmeden NORMOTRİ® başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

- Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler (bkz. Bölüm4.5),

- Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu(bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıda her bir bileşen için listelenen tüm uyarılar, NORMOTRİ^® sabit kombinasyonu için de geçerlidir.

Özel uyarılar:

Lityum:

Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri ve potasyum içeren tuz ikameleri:

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ile birlikte kullanımı genellikle tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Nötropeni/agranülositoz/trombositopeni/anemi:

ADE inhibitörleri kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlarbulunmayan hastalarda nötropeni nadir görülür. Kollajen vasküler hastalığı olan,immünosüpresan tedavisi gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bukomplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarındasorun varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddienfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Butür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılmasıtavsiye edilmektedir ve hastalara, herhangi bir enfeksiyon bulgusu olduğunda (örn. boğazağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (bkz. Bölüm4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renalarter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrekfonksiyon kaybı oluşabilir.

Aşırı duyarlılık/Anjiyoödem:

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyoödem görülebildiğibildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir. Böylesivakalarda perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve semptomlar tamamen ortadan kaybolanadek hasta yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyoödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu durum havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal1/1000'lik subkutanöz adrenalin solüsyonu enjeksiyonu (0,3 - 0,5 ml) yapılmalı ve hastanınhavayolları açılarak diğer uygun tedaviler başlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda, ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.3).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalardaöncesinde fasiyal anjiyoödem görülmemiş ve C-1 esteraz seviyeleri normal seyretmiştir.Anjiyoödem teşhisi abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale sırasındakonulmuş ve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karınağrısı şikayeti olan ADE inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödemdahil edilmelidir.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saatgeçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartantedavisi kesilirse, sakubitril/valsartanın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadarperindopril tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). ADE inhibitörlerinin NEP(nötral endopeptidaz) inhibitörleri (örn. rasekadotril), mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus,everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veyaetmediği solunum yolları veya dil şişmesi) riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5). HalihazırdaADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus,temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Desensitizasyon Sırasında Anafilaktoid Reaksiyonlar:

Hymenoptera (arı, eşek arısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında zaman zaman hayatı tehlikeye sokabilecek anaflaktoidreaksiyonlar gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörüçok dikkatli kullanılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır.Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçiciolarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek, bu reaksiyonların meydana gelmesiniengellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda nadiren hayatı tehlikeye sokabilecek anaflaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Heraferez öncesinde, ADE inhibitörü tedavisine geçici bir süre ara vermek, bu reaksiyonlarınmeydana gelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69®) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı

bir membran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda buürünün kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımınailişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelikteşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviyebaşlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Hepatik ensefalopati:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler özellikle elektrolit dengesizliği durumunda hepatik komaya ilerleyebilen hepatikensefalopatiye yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirdetedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse, maruz kalan bölgeleringüneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Kullanım tedbirleri:

Renal fonksiyon:

- Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) kontrendikedir.

- Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 60 ml/dak)2,5mg/8,14mg indapamid/perindopril erbumin içeren NORMOTRİ® FORT dozlarıyla(yani NORMOTRİ® FORT 5 mg/2,5 mg/8,14 mg ve 10 mg/2,5 mg/8,14 mg) tedavikontrendikedir.

- Önceden belirgin böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, renal kan testleri sonucufonksiyonel böbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli vedaha sonra tedaviye tekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır.

- Bu hastalarda, güncel tıbbi takip, tedavinin 2. haftasından sonra ve takibinde terapötikstabilite dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin sıkkontrolünü içerecektir. Böbrek yetmezliği daha çok, şiddetli kalp yetmezliği veya böbrekarter stenozu dahil olmak üzere altta yatan bir renal yetmezliği olan hastalardagözlemlenmektedir.

- İki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle ilaçtavsiye edilmemektedir.

- Arteriyel hipotansiyon riski ve/veya böbrek yetmezliği (kalp yetmezliği, su ve tuz kaybıdurumlarında v.s.): Özellikle başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arterstenozu, konjestif kalp yetmezliği veya ödemli ve asitli sirozda, belirgin su-tuz kaybıdurumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejim veya uzamış diüretik tedavisi) renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde perindopril kullanımına bağlı olarak belirgin uyarılma gözlenmiştir.

- Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikle ilk uygulamasırasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilir ve/veya nadiren akut böbrek yetmezliğidüzeyinde kreatinin artışına yol açabilir.

- Bu nedenle, bu tür hastalarda tedaviye daha düşük doz ile başlanılmalı ve yavaş yavaş

arttırılmalıdır. İskemik kalp veya serobrovasküler hastalığı olan hastalarda kan basmandaki aşırı düşüş miyokart enfarktüsü veya serebrovasküler olay ile sonuçlanabilir.

- Tiazid diüretikler ve tiazidle ilişkili diüretikler, sadece böbrek fonksiyonları normalse veyayalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri < yaklaşık25 mg/L, yani < 220 mikromol/L). Yaşlı hastalarda, plazma kreatinin değerleri hastanınyaş, ağırlık ve cinsiyetine göre ayarlanmalıdır.

Tedavinin başlangıcında, diüretik tarafından yaratılan su ve tuz kaybından kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinindüzeylerinde artışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrekfonksiyonu normal olan hastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, öncedenvar olan böbrek yetmezliğini kötüleştirebilir.

- Amlodipin renal yetmezlik hastalarında normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazmakonsantrasyonlarındaki değişiklikler, böbrek yetmezliğinin derecesi ile korelasyongöstermez.

- NORMOTRİ® kombinasyonunun etkisi renal disfonksiyon durumunda test edilmemiştir.Böbrek yetmezliğinde NORMOTRİ® dozları her bileşenin ayrı dozunu referans almalıdır.

Hipotansiyon ve su ve sodyum kaybı:

- Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda anihipotansiyon riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya girebilecek ishal ve kusma nöbetleriile meydana gelebilecek su ve elektrolit kaybının klinik belirtileri sistematik olarakaraştırılmalıdır. Bu tür hastalarda plazma elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

- Eğer belirgin hipotansiyon gerçekleşirse, intravenöz infüzyonla izotonik salin verilmesigerekebilir. Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyonoluşturmaz. Tatmin edici düzeyde kan hacmi ve kan basıncı sağlandıktan sonra, tedaviyetekrar ya daha azaltılmış bir dozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

- Sodyum azalması başlangıçta asemptomatik olabilir, bu nedenle düzenli aralarla ölçülmesiönemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibi daha yüksek risk altındakihastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9). Herhangi bir diüretik tedavisibazen çok ciddi sonuçlara sebebiyet veren hiponatremiye neden olabilir. Hipovoleminineşlik ettiği hiponatremi dehidratasyon veya ortostatik hipotansiyondan sorumlu olabilir. Eşzamanlı klorür iyonu kaybı sekonder kompensatuar metabolik alkaloza neden olabilir: buetkinin insidansı ve derecesi hafiftir.

Potasyum seviyeleri:

- İndapamid ile perindopril ve amlodipin kombinasyonu, özellikle de diyabet hastalarındaveya böbrek yetmezliği hastalarında hipokaleminin başlamasını engellememektedir.Herhangi bir antihipertansif ajanın bir diüretikle kombinasyonunda olduğu gibi, plazmapotasyum seviyeleri düzenli bir şekilde takip edilmelidir.

- Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda serumpotasyum düzeyinde artış görülmüştür. ADE inhibitörleri aldosteron salınımını inhibeettiği için hiperkalemiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki etkigenellikle anlamlı değildir. Böbrek yetmezliği, kötüleşen böbrek fonksiyonları, yaş (> 70yaş), diabetes mellitus, eklenen olaylar, özellikle dehidratasyon, akut kardiyakdekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton,eplerenon, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuzlarınbirlikte kullanımı veya serum potasyum düzeyini arttıran ilaçların (örn. Heparin,trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol) kullanımı ve özelliklealdosteron antagonistleri veya anjiyotensin-reseptör blokerleri kullanımı hiperkalemigelişmesi için risk faktörleridir. Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastaların potasyum tutucudiüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri kullanması sonucuserum potasyum seviyesinde artış görülebilir. Hiperkalemi ciddi, bazen ölümcül aritmiye

yol açabilir. ADE inhibitörleri alan hastalarda potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum seviyesi ve böbrek fonksiyonuizlenmelidir. Eğer perindopril ile yukarıda sayılan ilaçların birlikte kullanımı gerekligörülmüşse, dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum seviyesi sık olarak izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.5).

- Tiazid diüretikler ve tiazidle ilişkili diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte hipokalemi önemli bir tehlikedir. Hipokalemi kas hastalıklarına neden olabilir.Çoğunlukla şiddetli hipokalemi kapsamında rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Azalmışpotasyum düzeylerinin (< 3,4 mmol/L) ortaya çıkma riski, birden fazla ilaç alıyor olsunveya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetmezliği olan hastalar, ödem ve asitli siroz hastaları,koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalar gibi yüksek riskli hastalarda gözönünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kalp glikozidlerinin kalptoksisitesini ve ritim bozuklukları riskini arttırır.

- Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar da, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun,risk altındadırlar. Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritim bozukluklarını,özellikle fatal bir durum olabilen “torsades de pointes”i ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

- Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyumdüzeylerinin ilk ölçümü tedavinin başlanmasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır.Eğer düşük potasyum düzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir. Düşük serum magnezyumkonsantrasyonu ile ilişkili olarak bulunan hipokalemi, serum magnezyumu düzeltilmedikçetedaviye dirençli olabilir.

Kalsiyum seviyeleri:

Tiazid diüretikler ve tiazidle ilişkili diüretikler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilirler ve kalsiyum düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksekkalsiyum düzeyleri ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Buhastalarda, paratiroid işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Plazma magnezyum:

Tiyazidler ve indapamid dahil ilgili diüretiklerin, magnezyumun idrarla atılımını artırdığı ve bunun da hipomagnezemi ile sonuçlanabileceği gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Renovasküler hipertansiyon:

Renovasküler hipertansiyonun tedavisi revaskülarizasyondur. Bununla beraber, ADE inhibitörleri cerrahi için bekleyen veya cerrahi girişimin mümkün olmadığı renovaskülerhipertansiyon hastalarında yararlı olabilir.

Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalara NORMOTRİ® reçete edildiği durumlarda bazı hastalarda tedavinin kesilmesi ile düzelecek bir böbrek yetmezliğigelişebileceğinden, tedavi hastanede, daha düşük bir dozla başlatılmalı ve böbrekfonksiyonları ile potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Öksürük:

ADE inhibitör kullanımı ile kuru bir öksürüğün ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilaç verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomunvarlığında iyatrojenik bir etiyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisininvazgeçilemez olduğu kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

Ateroskleroz:

Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır, ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozlabaşlanmalıdır.

Hipertansif kriz:

Hipertansif krizdeki güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Kalp yetmezliği/ciddi kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar çok dikkatli tedavi edilmelidir.

Şiddetli NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan uzun dönem plasebo kontrollü amlodipin çalışmasında, amlodipin grubunda pulmoner ödem insidansı plaseboyakıyasla daha yüksektir. Amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleri, kardiyovasküler olay riskinive mortaliteyi arttırabileceğinden dolayı, konjestif kalp yetmezliği hastalarında dikkatli birbiçimde kullanılmalıdır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (sınıf IV) tedavi tıbbi gözlemaltında ve düşük doz ile başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda betablokör ile tedavi kesilmemelidir: ADE inhibitörü beta blokör tedavisine eklenmelidir.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Sol ventrikül çıkışında obstrüksiyon bulunan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır.

Diyabet hastaları:

İnsüline bağımlı diabetes mellitusu olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim), tedavi yakın tıbbi gözlem altında ve daha düşük bir dozlabaşlatılmalıdır. Daha önce oral antidiyabetikler veya insülin tedavisi gören diyabetikhastaların glisemi düzeyleri ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takipedilmelidir. Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerininizlenmesi yaşamsal önem taşır.

Etnik farklılıklar:

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda düşük-renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah insanlarda, siyaholmayanlara oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Ameliyat / anestezi:

ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkiliADE inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle fulminan hepatik nekroza dönüşen ve bazen ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromun mekanizmasıanlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık veya hepatik enzimlerinde belirginartış görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygun medikal tedavigörmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda amlodipinin yarı-ömrü uzamaktadır ve EAA (eğrinin altındaki alan) değerleri daha yüksektir. Bu hastalarda dozaj önerileri tespitedilememiştir. Dolayısıyla dozaj aralığının en düşük dozuyla başlanmalıdır ve tedavininbaşlangıcında ve doz arttırımı sırasında dikkatli bir biçimde kullanılmalıdır. Karaciğeryetmezliği şiddetli olan hastalarda, doz titrasyonu yavaş olmalı ve dikkatli bir şekilde takipedilmelidir.

Hepatik disfonksiyon durumunda NORMOTRİ® kombinasyonunun etkisi test edilmemiştir. Kombinasyondaki her bileşenin etkisi göz önüne alınarak, karaciğer yetmezliği şiddetli olan

hastalarda NORMOTRİ® kontrendikedir. Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Ürik asit:

Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

Yaşlı hastalar:

Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve potasyum düzeyleri incelenmelidir. Başlangıç dozu, özellikle su-tuz kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek anidüşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

Yaşlı hastalarda amlodipin dozu dikkatli şekilde arttırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Koroid efüzyonu, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile birlikte koroid efüzyonu ile sonuçlanan idyosenkratik bir reaksiyonaneden olabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı görme keskinliğinde azalma veya oküler ağrıyıiçerir ve tipik olarak ilaca başlanmasından saatler ila haftalar sonra ortaya çıkar. Tedaviedilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi,ilaç alımını mümkün olduğunca hızlı bir şekilde kesmektir. Göz içi basıncı kontrolsüz kalırsa,acil tıbbi veya cerrahi tedavilerin düşünülmesi gerekebilir. Akut açı kapanması glokomugelişimi için risk faktörleri sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

Sporcularda:

Sporcular, bu ürünün doping testlerinde pozitif reaksiyona neden olabilecek bir etkin madde içerdiğine dikkat etmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar:

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskini arttırdığından dolayı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Perindopril tedavisinin sondozunun alınmasından 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisi başlatılmamalıdır.Perindopril tedavisi, sakubitril/valsartanın son dozunun üzerinden 36 saat geçmedenbaşlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hiperkalemiye neden olan ilaçlar:

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içinde kalsa da, NORMOTRİ^® ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar hiperkalemioluşma riskini artırır: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler (örn.spironolakton, triamteren veya amilorid), ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptörantagonistleri, steroid yapıda olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ), heparinler,

siklosporin ve takrolimus gibi immünosupresan ajanlar, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik olarak etki ettiği bilindiği için trimetropim ve kotrimoksazol(trimetoprim/sülfametoksazol). Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır. Bunedenle NORMOTRİ®'nin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyou önerilmez. Eş zamanlıkullanım gerekirse, dikkatli ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmaları gerekir.

Kontrendike kombinasyonlar (bkz. Bölüm 4.3):

Aliskiren ile kullanım:

Diyabetik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibikanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADEinhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (bkz.Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftanbir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/ İndapamid	Lityum	ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarındave toksisitede geri dönüşümlü artışlarbildirilmiştir. Perindopril ve indapamidkombinasyonunun lityum ile birliktekullanılması tavsiye edilmez, ancakkombinasyon kullanımı kaçınılmaz ise, serumlityum düzeylerinin yakından takibi gereklidir(bkz. Bölüm 4.4)
Perindopril	Aliskiren	Diyabetik ve böbrek yetmezliği olan hastalar dışındaki hastalarda hiperkalemi riski, böbrekfonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovaskülermorbidite ve mortalite artışı (bkz. Bölüm 4.4).

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/ indapamid/amlodipin	İmipramin benzeri antidepresanlar(trisiklik), nöroleptikler	Antihipertansif etkinin artması ve artmış ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)
	Diğer antihipertansif maddeler	Diğer bir antihipertansif ilacın kullanılması kan basıncının daha fazla düşmesine yolaçabilir.
	Kortikosteroidler, tetrakosaktidler	Antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlere bağlı su ve tuz tutulması)
Perindopril	Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler	Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım, kanbasıncında ayrıca azalmaya neden olabilir
	Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresanajanlar, sistemikkortikosteroidler veyaprokainamid	ADE inhibitörüyle eş zamanlı kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir.
	Anestezik ilaçlar	ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir.
	Diüretikler (tiazid veya loop diüretikler)	Yüksek doz diüretikler ile önceki tedavi, terapiye perindopril ile başlandığı takdirdehacim kaybına ve hipotansiyon riskine nedenolabilmektedir.
	Sempatomimetikler	Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.
	Altın	Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve eş zamanlı olarak perindopril dahil ADEinhibitör tedavisi gören hastalarda nadirennitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzdekızarma, bulantı, kusma ve hipotansiyon)bildirilmiştir.
İndapamid	Metformin	Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de loop diüretikleri ile ilişkilifonksiyonel böbrek yetmezliğinin nedenolduğu laktik asidoz. Plazma kreatinindüzeyleri erkeklerde 15 mg/L (135mikromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrolü yöntemi kullandığından emin olmalıdır. Planlanmış bir gebelikten önce hasta alternatif bir tedaviye geçmelidir.

Gebelik dönemi

Perindopril:

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği gözardı edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde, gebelikplanlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif birantihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisihemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur (bkz. Bölüm5.3).

Gebeliğin ikinci trimesteri itibariyle ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

indapamid:

Gebe kadınlarda indapamidin kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı veri bulunmaktadır. (300'den daha az sayıda gebelik sonuçları). Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazidemaruz kalınırsa, maternal plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlıolarak fetoplasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakınzamanda tiazide maruz kalan yeni doğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakalarırapor edilmiştir.

Hayvan deneyleri üreme toksisitesine doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipin:

İnsan gebeliğinde amlodipinin güvenliği saptanmamıştır.
Hayvan deneylerinde yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve emzirme üzerindeki etkileri nedeniyle NORMOTRİ®gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

NORMOTRİ® emzirme dönemi süresince kontrendikedir. Bu tedavinin anne için önemi göz önünde bulundurularak, emzirmenin mi yoksa NORMOTRİ® tedavisinin mi kesilmesigerektiği konusunda bir karar verilmelidir.

Perindopril:

Perindoprilin emzirme sırasında kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. Dolayısıyla emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erkendoğmuş bebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercihedilmelidir.

indapamid:

İndapamid/metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Sülfonamid türevli ilaçlara karşı aşırı duyarlılık ve hipokalemi görülebilir. Yenidoğanlarda/bebeklerderisk dışlanamaz. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayantiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

Amlodipin:

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipintedavisine devam etme/etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipintedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril ve indapamid:

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. İnsan fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

Amlodipin:

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin doğurganlık üzerine olasıetkisine dair klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek doğurganlığıüzerine istenmeyen etkiler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NORMOTRİ®'nin araç ve makine kullanım becerisi üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Perindopril ve indapamid, araç ve makine kullanım becerisiüzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ancak bazı hastalarda düşük kan basıncına bağlıolarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Amlodipinin araç ve makine kullanım becerisiüzerine ufak çaplı veya orta dereceli etkileri olabilir. Eğer hastada baş dönmesi, baş ağrısı,yorgunluk, tükenmişlik veya bulantı varsa, tepki verme becerisi bozulabilir. Sonuç olarak araçveya makine kullanma becerisi bozulabilir. Dikkatli olunması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tek başına uygulanan perindopril, indapamid ve amlodipin için rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlar: hipokalemi, baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, somnolans, tat duyusunda

bozulma, görme bozukluğu, diplopi, tinnitus, vertigo, palpitasyon, ciltte ani kızarıklık, hipotansiyon (ve bununla alakalı etkiler), öksürük, dispne, gastro-intestinal bozukluklar (karınağrısı, konstipasyon, diyare, dispepsi, bulantı, kusma, tuvalet alışkanlıklarının değişmesi)kaşıntı, döküntü, makülopapüler döküntü, kas spazmları, ayak bileğinde ödem, asteni, ödemve yorgunluk.

İstenmeyen reaksiyonların tablo şeklinde özeti.

Perindopril, indapamid veya amlodipin tedavisi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler görülmüş, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Perindopril	İndapamid	Amlodipin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Çok seyrek	-	Yaygın olmayan
Endokrin hastalıkları	Uygunsuz antidiüretik hormon salınımısendromu (UADHS)	Seyrek	-	-
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Eozinofili	Yaygın olmayan*	-	-
	Agranülositoz (bkz. Bölüm 4.4.)	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Aplastik anemi	-	Çok seyrek	-
	Pansitopeni	Çok seyrek	-	-
	Lökopeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Nötropeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	-	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi (bkz. Bölüm 4.4)	-	Yaygın	-
	Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Yaygın olmayan*	-	-
	Hiperkalemi (tedavi kesilince sona eren(bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	-	-
	Hiponatremi (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	Yaygın olmayan
	Hipokloremi	-	Seyrek	-
	Hipmognezemi	-	Seyrek	-
	Hiperglisemi	-	-	Çok seyrek
	Hiperkalsemi	-	Çok seyrek	-
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia	-	-	Yaygın olmayan
	Duygu durum değişiklikleri	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan

	(anksiyete dahil)
	Depresyon	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	-	-
	Konfüzyon durumu	Çok seyrek	-	Seyrek
	Baş dönmesi	Yaygın	-	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Parestezi	Yaygın	Seyrek	Yaygın olmayan
	Somnolans	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Hipoestezi	-	-	Yaygın olmayan
	Tat duyusunun bozulması	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Tremor	-	-	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Hipertoni	-	-	Çok seyrek
	Periferik nöropati	-	-	Çok seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Ekstrapiramidal bozukluk (ekstrapiramidal sendrom)	-	-	Bilinmiyor
	Yüksek risk grubu hastalardamuhtemelen aşırıhipotansiyona bağlıinme (bkz. Bölüm4.4)	Çok seyrek	-	-
	Hepatik yetmezlik durumunda hepatikensefalopati başlamaihtimali (bkz. Bölüm4.3 ve 4.4)	-	Bilinmiyor	-
	Görme bozuklukları	Yaygın	Bilinmiyor	Yaygın
	Akut açı kapanması glokomu	-	Bilinmiyor	-
Göz hastalıkları	Koroid efüzyonu	-	Bilinmiyor	-
	Diplopi	-	-	Yaygın
	Miyopi	-	Bilinmiyor	-
	Bulanık görme	-	Bilinmiyor	-
Kulak ve iç kulak	Tinnitus	Yaygın	-	Yaygın olmayan
hastalıkları	Vertigo	Yaygın	Seyrek	-
	Çarpıntı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan*	-	-
	Anjina pektoris (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
Kardiyak hastalıklar	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardive atriyal fibrilasyondahil)	Çok seyrek	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Yüksek riskli hastalardamuhtemelen aşırı	Çok seyrek	-	Çok seyrek

	hipotansiyon sonucu miyokart enfarktüsü(bkz. Bölüm 4.4)
	Torsade de pointes (potansiyel olarakölümcül) (bkz. Bölüm4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
Vasküler hastalıklar	Yüzde kızarma	Seyrek*	-	Yaygın
	Hipotansiyon (ve hipotansiyonla alakalıetkiler)	Yaygın	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Vaskülit	Yaygın olmayan*	-	Çok seyrek
	Raynaud fenomeni	Bilinmiyor	-	-
Solunum, göğüs bozuklukları vemediyastinalhastalıklar	Öksürük (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Dispne	Yaygın	-	Yaygın
	Bronkospazm	Yaygın olmayan	-	-
	Eozinofilik pnömoni	Çok seyrek	-	-
Gastro-intestinal hastalıklar	Karın ağrısı	Yaygın	-	Yaygın
	Kabızlık	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	İshal	Yaygın	-	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın	-	Yaygın
	Bulantı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Kusma	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Tuvalet alışkanlıklarının değişmesi	-	-	Yaygın
	Gingival hiperplazi	-	-	Çok seyrek
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Gastrit	-	-	Çok seyrek
Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatit (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Bilinmiyor	Çok seyrek
	Sarılık	-	-	Çok seyrek
	Anormal hepatik fonksiyon	-	Çok seyrek	-
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Makülopapüler döküntü	-	Yaygın	-
	Ürtiker (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
	Alopesi	-	-	Yaygın olmayan
	Purpura	-	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Deride renk değişikliği	-	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Eksantem	-	-	Yaygın olmayan

	Fotosensitivite reaksiyonları	Yaygın olmayan	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
	Psöriazisin kötüleşmesi	Seyrek	-	-
	Pemfigoid	Yaygın olmayan*	-	-
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-	Çok seyrek
	Stevens-Johnson Sendromu	-	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eksfolyatif dermatit	-	-	Çok seyrek
	Toksik epidermal nekroliz	-	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Quincke ödemi	-	-	Çok seyrek
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları	Kas spazmları	Yaygın	Bilinmiyor	Yaygın
	Ayak bileğinde şişme	-	-	Yaygın
	Artralji	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Kas güçsüzlüğü	-	Bilinmiyor	-
	Miyalji	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Rabdomiyoliz	-	Bilinmiyor	-
	Sırt ağrısı	-	-	Yaygın olmayan
	Önceden var olan akut lupuseritematozusunkötüleşme ihtimali	-	Bilinmiyor	-
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	İşeme bozukluğu	-	-	Yaygın olmayan
	Noktüri	-	-	Yaygın olmayan
	Pollaküri	-	-	Yaygın olmayan
	Anüri/oligüri	Seyrek*	-	-
	Akut renal yetmezlik	Seyrek	-	-
	Renal yetmezlik	Yaygın olmayan	Çok seyrek	-
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti	-	-	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Yaygın		Yaygın
	Halsizlik	-	Seyrek	Yaygın
	Ödem	-	-	Çok yaygın
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Ağrı	-	-	Yaygın olmayan
	Bitkinlik	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Yaygın olmayan*	-	-
	Pireksi	Yaygın olmayan*	-	-
Araştırmalar	Kilo artışı	-	-	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	-	-	Yaygın olmayan
	Kanda üre artışı	Yaygın olmayan*	-	-
	Kanda kreatinin artışı	Yaygın olmayan*	-	-
	Serum bilirubin yükselmesi	Seyrek	-	-
	Hemoglobin azalışı ve hematokrit azalışı(bkz Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Karaciğer enzimi yükselmesi	Seyrek	Bilinmiyor	Çok seyrek

	Elektrokardiyogramda QT uzaması (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
	Kanda glukoz artışı	-	Bilinmiyor	-
	Kanda ürik asit artışı	-	Bilinmiyor	-
Yaralanma ve zehirlenme	Düşme	Yaygın olmayan*	-	-

*Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan tahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

1,5 mg ve 2,5 mg indapamidi karşılaştıran faz II ve III çalışmaları sırasında, plazma potasyum analizi, indapamidin doza bağlı bir etkisini göstermiştir:

- İndapamid 1,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların %10'unda<3,4 mmol/l ve hastaların % 4'ünde < 3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedavi sonrasındaplazma potasyumundaki ortalama düşüş 0,23 mmol/l olmuştur.

- İndapamid 2,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların % 25'inde<3,4 mmol/l ve hastaların % 10'unda <3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedavi sonrasındaplazma potasyumundaki ortalama düşüş 0,41 mmol/l olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;t[email protected]; t4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda NORMOTRİ® doz aşımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Perindopril/indapamid kombinasyonu ile ilgili olarak,

Semptomlar

Doz aşımında en sık ortaya çıkabilecek advers reaksiyonlar hipotansiyondur ve bazen bulantı, kusma, kramplar, baş dönmesi, sersemlik, mental konfüzyon, anüri düzeyine varabilen oligüri(hipovolemiden kaynaklanan) ile ilişkilidir. Su ve tuz bozuklukları görülebilir (düşük sodyumseviyeleri, düşük potasyum seviyeleri).

Müdahale

Alınan ilk önlemler, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür uygulamasıyla, alınan ürünün/ürünlerin hızla elimine edilmesinden ve ardından uzmanlaşmış bir merkezde sıvı ve elektrolitdengesinin normale döndürülmesinden oluşmaktadır.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Gerekirse intravenöz izotonik salin infüzyonu veya başka yöntemle volemikekspansiyon uygulanabilir.

Perindoprilin aktif formu perindoprilat diyaliz edilebilir (bkz. Bölüm 5.2).

Amlodipin ile ilişkili olarak

İnsanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut verilere göre, Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Ölümcül sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyelolarak uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin doz aşımının bir sonucuolarak nadiren kardiyojenik olmayan pulmoner ödem bildirilmiştir, bu durum gecikmiş birbaşlangıçla (alımdan 24-48 saat sonra) ortaya çıkabilir ve ventilasyon desteği gerektirebilir.Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil)tetikleyici faktörler olabilir.

Müdahale

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrarçıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirmektedir.

Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanalblokajı etkilerini geri çevirmede yararlı olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülere 10 mg amlodipin alımından itibaren iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilim hızını azalttığı gösterilmiştir.Amlodipin proteinlere yüksek derecede bağlı olduğundan dolayı, diyalizin faydalı olmasıbeklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ADE inhibitörleri, kombinasyonlar. ADE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler

ATC kodu: C09BX01

NORMOTRİ® birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip üç antihipertansif bileşenin kombinasyonudur ve hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edilmesi içinkullanılmaktadır. Perindopril arjinin tuzu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü,indapamid bir klorosülfamil diüretik ve amlopidin de dihidropiridin grubundaki kalsiyumiyonu akım inhibitörüdür. Farmakolojik özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerininyanı sıra perindopril/indapamin kombinasyonuyla ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ileoluşmaktadır.

Etki mekanizmaları:

Perindopril:

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini kolaylaştırır;ek olarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir maddeolan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

- Aldosteron salgısında azalma olur,

- Aldosteronun negatif “feedback” etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artışortaya çıkar,

- Özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençteazalma oluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardigörülmez.

Perindoprilin antihipertansif etkisi, renin konsantrasyonu düşük veya normal hastalar üzerinde de görülür.

Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat üzerinden etki gösterir. Diğer metabolitleri inaktiftir. Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:

- Muhtemelen prostaglandin metabolizması üzerindeki değişikliklerle, venler üzerindevazodilatatör etki: ön-yükte azalma,

- Total periferik dirençte azalma: art-yükte azalma.

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yürütülen çalışmalar aşağıdakilerin gerçekleştiğini göstermiştir:

- Sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,

- Total periferik vasküler dirençte bir azalma,

- Kalp debisinde bir artış ve kardiyak indekste düzelme,

- Kastaki bölgesel kan akımında bir artış.

Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.

indapamid:

İndapamid tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol halkası içeren bir sülfonamid türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun reabsorpsiyonunu inhibe eder. İdrarlasodyum ve klor atılımını, daha az olarak da potasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı ilede idrar çıkışını arttırır ve antihipertansif etki gösterir.

Amlodipin:

Amlodipin dihidropiridin grubundan (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) bir kalsiyum iyon akım inhibitörüdür ve kalsiyum iyonlarının kardiyak ve vasküler düzkaslarına transmembran akımını engeller.

Farmakodinamik etkiler:

Perindopril/indapamid:

Perindopril/indapamid kombinasyonu yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar pozisyonda veya ayakta diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı birantihipertansif etki gösterir. Klinik çalışmalar sırasında, perindopril ve indapamidin birlikteuygulanması, her iki ürünün tek başına uygulanmasına kıyasla sinerjik antihipertansif etkileroluşturmuştur.

Perindopril:

Perindopril hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar pozisyonda sistolik ve diastolik arteriyel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder. 24. saatte de anjiyotensin dönüştürücü enzim üzerinde yüksek düzeyderezidüel baskılama mevcuttur (yaklaşık % 80).

Yanıt veren olgularda, kan basıncı bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin hipertansiyon üzerinde herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril vazodilatör etkilere sahiptir, ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç

arterlerindeki histomorfometrik değişiklikleri düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır. Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.

ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi riskini azaltır.

indapamid:

Monoterapi olarak uygulanan indapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki, diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik vasküler dirençteki azalma ile orantılıdır.

İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.

Tiazid diüretiklerin ve tiazid ile ilişkili maddelerin dozu aşıldığında, antihipertansif etki bir platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise,dozlar arttırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra, indapamidin hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:

- Lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDLkolesterol) hiçbir etkisi yoktur,

- Diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisiyoktur.

Amlodipin:

Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kası üzerindeki doğrudan gevşetici etkisine dayanmaktadır. Amlodipinin anginayı ortadan kaldırmasını sağlayan mekanizma tam olarakortaya konulmamıştır ancak amlodipin toplam iskemik yükü iki yoldan azaltır:

- Amlodipin periferik arteryolleri genişletir ve böylece kalbin çalışmasına karşı oluşan toplamperiferik direnci (ard yükü) azaltır. Kalp atım hızı aynı kaldığından kalpteki bu yük boşalımımiyokardiyal enerji tüketimini ve oksijen ihtiyacını azaltır.

- Amlodipinin etki mekanizması ayrıca ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin normalve iskemik bölgelerde genişlemesine neden olur. Bu genişleme koroner arter spazmı(Prinzmetal veya varyant angina) olan hastalarda miyokardiyal oksijen dağıtımını arttırır.

Hipertansiyon hastalarında günlük tek doz ile ayakta ve yatar pozisyonda 24 saatlik zaman aralığı içerisinde kan basıncında klinik açıdan önemli düşüşler görülür. Etkinin yavaşbaşlaması nedeniyle akut hipotansiyon amlodipin kullanımının önemli bir öğesi değildir.

Amlodipinin plazma lipid seviyelerindeki herhangi bir değişiklik veya metabolik advers etkiler ile ilgisi yoktur ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanılması uygundur.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

NORMOTRİ®'nin morbiditesi ve mortalitesi üzerinde çalışılmamıştır.

Perindopril/indapamid:

Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografi ile perindopril/indapamid kombinasyonunun sol ventrikül hipertrofisi (LVH) üzerindeki etkisienalapril monoterapisiyle karşılaştırılmıştır.

PICXEL çalışmasında LVH'lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde > 120 g/m², kadınlarda > 100 g/m² olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresincegünde bir kez 2 mg perindopril tert-bütilamin (2,5 mg perindopril arjinin) / 0,625 mgindapamid veya 10 mg enalapril almak üzere randomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolünebağlı olarak doz miktarı günde 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinin)/indapamid 2,5 mg veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir. Deneklerin sadece yüzde 34kadarı perindopril tert-bütilamin 2 mg (2,5 mg perindopril arjinin)/indapamid 0,625 mg (burakam enalapril 10 mg için yüzde 20) tedavisinde kalmıştır.

Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindopril/indapamid grubunda (- 10,1 g/m²) enalapril grubuna (-1,1 g/m²) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMIdeğişikliğinde gruplar arası fark -8,3'tür (% 95 GA (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

Ruhsatlı perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg ve perindopril/indapamid 5 mg/1,25 mg dozlarla karşılaştırıldığında, yüksek perindopril/indapamid dozları ile LVMI üzerinde dahaiyi etki sağlanmıştır.

Kan basıncına göre randomize popülasyonda tahmini ortalama gruplar arası fark, perindopril/indapamid grubu lehine olup, sistolik kan basıncı için -5,8 mmHg (% 95 GA (

7,9, -3,7), p < 0,0001) ve diyastolik kan basıncı için -2,3 mmHg (% 95 GA (-3,6,-0,9),p=0,0004) olarak saptanmıştır.

ADVANCE çalışması mevcut standart tedavilere ilave olarak plaseboya karşı perindopril-indapamid sabit kombinasyonun Kan Basıncı düşürücü etkisi (çift-kör karşılaştırma) ve Tip 2 diyabet hastalarında majör makrovasküler ve mikrovasküler olaylarda standart kan şekerikontrolüne (PROBE [Körleştirilmiş değerlendirmeli prospektif randomize açık çalışma]tasarımı) karşı Gliklazid MR-bazlı sıkı kan şekeri kontrol stratejisinin (HbA1c hedef < % 6,5)faydalarını belirlemeyi amaçlayan çok merkezli, uluslararası, randomize, 2x2 faktöriyeltasarımlı bir çalışmadır.

Birincil sonlanım kompozit majör makrovasküler (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme) ve mikrovasküler (yeni veya kötüleşennefropati ve göz hastalığı) olaylardır.

Çalışmaya toplamda 11.140 Tip 2 diyabet hastası (ortalama değerler: 66 yaş, BMI 28 kg/m², 8 yıl diyabet süresi, HbA1c % 7,5 ve SKB/DKB 145/81 mmHg) katılmıştır. Bu hastalarınarasında % 83'ü hipertansiftir, % 32'sinde makro ve % 10'unda mikrovasküler hastalıköyküsü ve % 27'sinde mikroalbüminüri vardır. Konkomitant tedavilere KB düşürücü ajanlar(% 75), lipid düşürücü ajanlar (% 35, çoğunlukla statinler % 28), aspirin veya diğerantiplateletler (% 47) dahildir.

Açık perindopril/indapamid kombinasyonu ve alışılmış kan şekeri düşürücü tedavinin uygulandığı 6 haftalık run-in periyodunu takiben hastalar plasebo (n=5.571) veyaperindopril/indapamid kombinasyon tedavisi (n=5.569) için rastgele ayrılmıştır.

Ortalama 4,3 yıllık takip süresinin ardından perindopril/indapamid tedavisi sonucunda birincil sonlanımda % 9'luk anlamlı bağıl risk azalması (RRR) görülmüştür (% 95 GA [0,828;0,996],p=0,041).

Bu fayda plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda toplam mortalitede % 14'lük anlamlı RRR (% 95 GA [0,75;0,98], p=0,025), kardiyovasküler ölümlerde % 18'lik RRR (%95 GA [0,68;0,98], p=0,027) ve toplam renal olaylarda % 21'lik RRR (% 95 GA [0,74;0,86],p < 0,001) olarak görülmektedir.

Hipertansif hastalar alt-grubunda plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda kombine majör makrovasküler ve mikrovasküler olaylarda % 9'luk RRR görülmüştür (% 95 GA[0,82;1,00], p=0,052).

Ayrıca plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda toplam mortalitede % 16'lık anlamlı RRR (% 95 GA [0,73;0,97], p=0,019), kardiyovasküler ölümlerde % 20'lik RRR (%95 GA [0,66;0,97], p=0,023) ve toplam renal olaylarda % 20'lik RRR (% 95 GA [0,73;0,87],p < 0,001) görülmüştür. KB düşürücü tedavide görülen faydalarsa sıkı kan şekeri kontrolstratejisinin faydalarından bağımsızdır.

Amlodipin:

Kalp Krizini Önlemek için Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Deneyi (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması daha yeni ilaç tedavilerini karşılaştırmakamacıyla yapılmıştır: hafif ile orta seviyede hipertansiyon tedavisinde birinci basamak tedaviolarak amlodipin 2,5-10 mg/gün (kalsiyum kanal blokörü) veya lisinopril 10-40 mg/gün (ADEinhibitörü) karşılık tiazid-diüretik tedavisi, klortalidon 12,5-25 mg/gün.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalar en azından ilave bir Koroner Kalp Hastalığı (KKH) riskitaşımaktadır: miyokard enfarktüsü veya kayıttan en az 6 ay öncesinde geçirilen inme veyadiğer aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (toplamda % 51,5), tip 2 diyabet (% 36,1), HDL-C < 35 mg/dL (% 11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile belirlenen solventriküler hipertrofi (% 20,9), halen sigara kullanıyor olmak (% 21,9).

Primer son nokta fatal KKH veya nonfatal miyokard enfarktüsü bileşimidir. Amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında primer son noktalarda belirgin bir fark yoktur: RR0,98 % 95 GA (0,90-1,07) p=0,65. Sekonder son noktalar arasında kalp yetmezliği insidansı(bileşik kombine kardiyovasküler son noktanın bileşeni) klortalidon grubuna kıyaslaamlodipin grubunda belirgin şekilde yüksektir (% 10,2'ye karşı % 7,7, RR 1,38, % 95 GA[1,25-1,52] p < 0,001).

Yine de amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında her türlü mortalite bakımından belirgin bir fark yoktur. RR 0,96 % 95 GA [0,89-1,02] p=0,20.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri: İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi adversolaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubunagöre daha sık bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda NORMOTRİ® ile ilgili veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

NORMOTRİ®:

Amlodipin, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, perindopril emilimi hızlı olup konsantrasyon doruğuna 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril bir ön ilaçtır ve perindoprilat bunun aktif metabolitidir.

Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Gıda tüketimi perindoprilat dönüşümünü, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:

Bağlı olmayan perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0,2 L/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle ADE'lere bağlanma oranı % 20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun % 27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril, hepsi inaktif olan 5metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içindeulaşılır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan fraksiyonun son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde kararlı duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Perindopril dozu ile plazma maruziyeti arasında lineer bir ilişki olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği halinde yetmezliğin derecesine göre (kreatinin klirensi) doz ayarlaması gereklidir.

Diyaliz:

Perindoprilatın diyalizle klirensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalar:

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klirensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlamasıgerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

indapamid:

Emilim:

İndapamidin gastrointestinal yoldan hızla ve tümüyle emilir. Insanlarda, dozun oral yoldan alınmasından yaklaşık 1 saat sonra maksimum plazma düzeyine ulaşılır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine % 79 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Plazma eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saattir, (ortalama 18 saat). Tekrarlayan alımlar birikime yol açmaz.

Eliminasyon:

Eliminasyon inaktif metabolitler halinde esas olarak idrar (dozun % 70'i) ve dışkı (% 22) yoluyla olur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği durumunda farmakokinetik değişmemektedir.

Amlodipin:

Emilim:

Terapötik oral dozların uygulanmasından sonra, amlodipin iyi emilir ve kan seviye dorukları doz sonrası 6 ile 12 saat arasındadır. Mutlak biyoyararlanım % 64 ile % 80 arasında tahminedilmektedir. Amlodipinin biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır.

In vitro

çalışmalar amlodipinin plazma proteinlerine bağlanma oranının yaklaşık % 97,5 olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin karaciğerde kapsamlı olarak inaktif metabolit haline dönüşür. Ana bileşenin yüzde onu ve metabolitlerin % 60'ı idrar ile atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü 35 ile 50 saat arasındadır ve günlük tez doz ile tutarlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılarda ve daha genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi yaşlı hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünü arttıracakşekilde düşmektedir. Konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda EAA ve eliminasyon yarıömrünün uzaması incelenen yaş grubu hastalarda beklendiği gibidir.

Karaciğer fonksiyonları zayıf hastalarda:

Karaciğer fonksiyonu zayıf olan hastalarda amlodipin uygulamasına dair çok kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azaldığından yarıömrü uzamıştır ve EAA yüzde 40-60 kadar artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Perindopril:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektir ve zarar tersine çevrilebilmektedir.

İn vitro ve in vivo

çalışmalarda mutajenisiteye rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embriyotoksisite veya teratojenisiteye rastlanmamıştır. Yine de ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal ölümlesonuçlanan ve geç fetal gelişime neden olan advers etkileri ve kemirgenler ve tavşanlardakonjenital etkileri (renal lezyonlar ve doğum öncesi ve sonrası mortalitede artış gözlenmiştir)tetiklediği gösterilmiştir. Erkek veya dişi sıçanlarda doğurganlık bozulmamıştır.

Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarında karsinojenisite görülmemiştir.

İndapamid:

İndapamidin diüretik etkisi, farklı hayvan türlerinde, oral yoldan, en yüksek dozda (terapötik dozun 40-8000 katı) uygulandığında artmaktadır. İntravenöz veya intraperitonel uygulananindapamidin akut toksisite çalışmalarındaki zehirlenme ile ilgili ana semptomları,indapamidin farmakolojik etkisi ile ilgilidir (Bradipne ve periferik vazodilatasyon).İndapamid ile ilgili mutajenite ve karsinojenite testleri negatiftir.

Erkek veya dişi sıçanlarda fertilite bozulmamıştır.

Perindopril/indapamid:

Perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumuyla karşılaştırıldığında, toksisiteyi biraz arttırmıştır. Sıçanlarda renal belirtiler arttırıyor gibigörünmemekle birlikte, kombinasyon köpeklerde intestinal toksisiteye yol açmıştır veperindoprille kıyaslandığında sıçanlarda annedeki toksik etkiler artmış görünmektedir.Bununla birlikte, bu advers etkiler terapötik dozlarla kıyaslandığında çok belirgin güvenlilikmarjini olan doz seviyelerinde görülmüştür.

Perindopril ve indapamid ile ayrı ayrı yapılan klinik öncesi çalışmalar genotoksik, karsinojenik veya teratojenik potansiyel ortaya koymamıştır.

Amlodipin:

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, insanlarda mg/kg bazda önerilen maksimum dozun 50 misli kadar dozlarda, doğum tarihinin ileri bir tarihe ötelendiğini, doğumsüresinin uzadığını, yavru sağkalımının azaldığını ortaya koymuştur.

Amlodipin ile 10 mg/kg/gün dozda (insanlara mg/m² bazda önerilen maksimum doz olan 10 mg dozun 8 misli*) tedavi edilen sıçanların (erkeklerde çiftleşme zamanından 64 gün vedişilerde 14 gün öncesinde) doğurganlığı üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. Sıçanlardayapılan bir diğer çalışmada, erkek sıçanlar 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozunabenzer dozlarda amlodipin besilat ile tedavi edilmiştir. Bu durumda plazmada folikül uyarıcıhormon ve testosteron azalmış, sperm yoğunluğu, olgun spermatit ve sertoli hücresi sayısıazalmıştır.

İki yıl boyunca günlük 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz seviyelerini sağlayan konsantrasyonlarla diyetinde amlodipin alan sıçan ve fareler karsinojenisite kanıtıyaşamamıştır. En yüksek doz (farelerde mg/m² bazında önerilen maksimum klinik doz olan10 mg ile benzer iken sıçanlarda iki mislidir) fareler için tolere edilen maksimum dozayakınken sıçanlarda bu durum geçerli değildir. Mutajenisite çalışmaları gen veya kromozomseviyelerinde ilaçla alakalı etkiler ortaya çıkarmamıştır.

* 50 kg hasta ağırlığı baz alınarak

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat DC Kroskarmelloz sodyumPrejelatinize nişastaMikrokristalin selüloz, PH 112Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatHipromelloz 2910, 6 cpsTitanyum DioksitPolietilen glikol 6000Gliserin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PA/ALU/PVC (25 ^m/45 ^m/60 ^m) - Alüminyum folyo (20 ^m) (Alu-Alu) Blister içinde 30 film kaplı tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İmha için özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Kağıthane / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2020/21

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.02.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ