Xeltabin 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XELTABİN® 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kapesitabin 150 mg

Her bir film kaplı tablet 150 mg kapesitabin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz anhidröz 7,64mg

Kroskarmeloz sodyum 9,44 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafında “150” basılı ve diğer tarafı düz; açık şeftali renkli, dikdörtgen şeklinde, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

XELTABİN® lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklin kullanımınınkontrendike olduğu durumlarda taksanlar (dosetaksel) ile kombine olarak; taksan ve antrasiklintedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser

Erken evre opere edilmiş evre III, Dukes' Evre C lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisinde endikedir.

Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

Mide kanseri

İlerlemiş mide kanserinin tedavisinde, platin-bazlı bir rejimle kombine olarak ilk seçenek olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

XELTABİN® yalnızca antineoplastik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli yetkin bir hekim tarafından reçete edilmeli ve tüm hastalar tedavinin özellikle ilk siklusu boyunca yakındanizlenmelidir.

Hastalığın ilerlemesi ya da tolere edilemeyen toksisite gelişmesi halinde tedavi sonlandırılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri

Önerilen XELTABİN® monoterapi dozu, 14 gün boyunca günde iki kez uygulanan 1.250 mg/m² (sabah ve akşam; toplam 2.500 mg/m² günlük doza eşdeğer) ve bunu izleyen 7 günlük dinlenmedönemidir.

Kombinasyon tedavisi

Meme kanseri

Önerilen XELTABİN® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 1.250 mg/m²'dir, bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir; beraberinde her 3 haftada bir 1 saatlik intravenözinfüzyon şeklinde 75 mg/m² dosetaksel verilir.

XELTABİN® - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda deksametazon gibi bir oral kortikosteroidlepremedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri

Kombinasyon tedavisinde, önerilen XELTABİN^® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800 ila 1.000 mg/m²'ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir veyadevamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m² kullanılmalıdır. İrinotekan ile kombinasyondurumunda XELTABİN® için önerilen başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800mg/m²'dir, bunu 7 günlük dinlenme dönemi izlemelidir. İrinotekan'ın dozu 1. Günde uygulanan200 mg/m²'dr. (daha fazla bilgi için Klinik/Etkililik çalışmaları bölümüne bakınız).Kombinasyon rejimine bevasizumab'ın dahil edilmesi XELTABİN®'in başlangıç dozunuetkilemez. Evre III kolon kanserli hastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılmasıtavsiye edilir.

XELTABİN^® ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterli hidratasyon ve kusmanınönlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.

XELTABİN^® dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır. Aşağıdaki tablolar, XELTABİN®'in ya 1.250 mg/m² ya da 1.000 mg/m² için standart ve azaltılmış dozhesaplamalarına dair örnekleri gösterir (bkz.”Tedavi sırasında doz ayarlaması”).

Tablo 1: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN® 1.250 mg/m¹ Başlangıç Dozu Hesaplamaları1 Başlangıç Dozu Hesaplamaları

	1.250 mg/m1 Doz Düzeyi (günde 2 kez'
	Tam doz 1.250 mg/m1	Her uygulama için alınacak 150 mgtablet ve/veya 500 mgtablet sayısı (heruygulama sabah ya daakşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 950 mg/m1	Azaltılmış doz (%50) 625 mg/m1
Vücut Yüzey Alanı (m1)	Her uygulamada alınacak doz(mg'	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz(mg'	Her uygulamada alınacak doz(mg'
< 1.26	1.500	.	3	1.150	800
1.27- 1.38	1.650	1	3	1.300	800
1.39- 1.52	1.800	2	3	1.450	950
1.53- 1.66	2.000	.	4	1.500	1.000
1.67- 1.78	2.150	1	4	1.650	1.000
1.79- 1.92	2.300	2	4	1.800	1.150
1.93- 2.06	2.500	.	5	1.950	1.300
2.07- 2.18	2.650	1	5	2.000	1.300
>2.19	2.800	2	5	2.150	1.450

Tablo 2: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN® 1.000 mg/m¹ Başlangıç Dozu Hesaplamaları1 Başlangıç Dozu Hesaplamaları

	1.000 mg/m1 Doz Düzeyi (günde 2 kez)
	Tam doz 1.000 mg/m1	Her uygulama için alınacak 150 mgtablet ve/veya 500 mgtablet sayısı (heruygulama sabah ya daakşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 750 mg/m1	Azaltılmış doz (%50) 500 mg/m1
Vücut Yüzey Alanı (m1)	Her uygulamada alınacak doz(mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz(mg)	Her uygulamada alınacak doz(mg)
< 1.26	1.150	1	2	800	600
1.27- 1.38	1.300	2	2	1.000	600
1.39- 1.52	1.450	3	2	1.100	750
1.53- 1.66	1.600	4	2	1.200	800
1.67- 1.78	1.750	5	2	1.300	800
1.79- 1.92	1.800	2	3	1.400	900
1.93- 2.06	2.000	.	4	1.500	1.000
2.07- 2.18	2.150	1	4	1.600	1.050
> 2.19	2.300	2	4	1.750	1.100

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

Genel

XELTABİN® uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifikasyonu (tedavinin kesilmesi ya da doz ayarlanması olarak) ile yönetilebilir. Doz bir kez azaltılırsa, dahasonra artırılmamalıdır.

Tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin ciddiye gitmediği veya hayatı tehdit edici olmadığı (örn., alopesi, tat alma bozukluğu, tırnaklarda şekil değişikliği vb.) kararına varılırsa,tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dozda devam edilebilir.

1. derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3. derece advers etkioluşursa XELTABİN® tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki çözülürse veya şiddeti 1.dereceye gerilerse, XELTABİN® tedavisi tam doz ile veya aşağıda verilen bilgilere göre yenidenbaşlayabilir (Tablo 3). Eğer 4. derece advers etki oluşursa, tedavi kesilmeli veya olay çözüleneveya l.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıdır; tedavi daha sonra orijinal dozun %50'si ileyeniden başlayabilir. XELTABİN® tedavisi gören hastalar, orta veya ağır şiddette toksisitegörülmesi durumunda, tedavinin durdurulmasının gerekeceği gerekliliği konusundabilgilendirilmelidir. Toksisitenedeniylealınamayan XELTABİN® dozları yeniden

verilmemelidir.

Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofil sayıları < 1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayıları <100 x 10⁹/L olan hastalar, XELTABİN® ile tedavi edilmemelidir. Eğer tedavi siklusu sırasında,3 veya 4. derece hematolojik toksisiteye işaret eden (nötrofil sayısının 1,0 x 10⁹/L, trombositsayısının 75 x 10⁹/L düzeylerinin altına düşmesi) beklenmeyen bir laboratuvar sonucu eldeedilirse XELTABİN® tedavisi kesilmelidir.

XELTABİN®'e bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 3: XELTABİN® Doz Azaltımı Şeması

3. derece

dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir 2. ortaya çıkış Tedavi tamamen sonlandmlır Uygulanabilir değil

* El-ayak sendromu ve hiperbilirubinemi (bkz. bölüm 4.4.) için Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu (NCIC CTG) Ortak Toksisite Kriterleri (versiyon 1) veya Kanser Tedavisi Geliştirme Programı'nın YanEtkiler İçin Genel Terminoloji Kriterleri (CTCAE), ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Versiyon 3 kullanılmıştır (bkz.bölüm 4.4.).

Genel Kombinasyon Terapisi

XELTABİN®, diğer tedaviler ile kombine olarak kullantldtğtnda toksisiteler için doz modiftkasyonlart yukarıdaki Tablo 3'e ve diğer ajanlar için uygun reçete bilgilerine göreyapılmalıdır.

Tedavi siklusunun başlangıcında, eğer XELTABİN® veya diğer ajan(lar) ile tedavilerden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlama şartlarısağlanıncaya kadar, bütün ajanların kullanımı ertelenmelidir.

Tedavi siklusu sırasında, tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin XELTABİN®'e bağlı olmadığına karar verilirse, XELTABİN®'e devam edilmelidir ve diğer ajanların dozları uygunreçete bilgisine göre ayarlanmalıdır.

Eğer diğer ajanlar kalıcı olarak bırakılacaksa, XELTABİN® için yeniden tedaviye başlama gereklilikleri karşılandığında, XELTABİN® tedavisine devam edilebilir.

Bu tavsiye tüm endikasyonlar ve tüm özel popülasyonlar için geçerlidir.

Uygulama şekli:

Standart doz

XELTABİN® tabletler yemekten sonraki 30 dakika içinde su ile yutulmalıdır. Tabletler bütün halde yutulmalı, ezilerek veya kesilerek kullamlmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerKaraciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması önerisi yapabilmek için mevcut güvenlilik ve etkililik verileri yeterli değildir. Siroz veya hepatite bağlı karaciğer yetmezliği ileilgili bilgi yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan (bazal kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında olan) hastalarda XELTABİN® kontrendikedir.

Başlangıç döneminde orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 mL/dk [Cockroft ve Gault]), başlangıç dozunun (1.250 mg/m²) % 25 azaltılması önerilir. Hafifderecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatinin klerensi 51-80mL/dk), başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir.

Eğer hastada tedavi sırasında 2, 3 veya 4. derece istenmeyen olay ortaya çıkarsa, tedavinin derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise yukarıdaki tablo 3'deözetlendiği şekilde doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 5.2.). Eğer tedavi sırasında,

^hesap^{lanan kreatinin kleren}§i ³0;mL/e^dk'nıtna^t^ ^düâer§6taX^ELTABİN®'^{e de}v^{am edilmemelidir}.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Orta derecede böbrek yetmezliğine yönelik bu doz ayarlama önerileri hem monoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçerlidir. Doz hesaplamaları için Tablo 1 ve 2'ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

XELTABİN®'in çocuklardaki etkililik ve güvenliliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

XELTABİN® monoterapisi için başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı ağır 3 veya 4. derece advers olaylar, 60 yaş ve üzeri yaştaki hastalarda, daha genç hastalarakıyasla daha sık olmuştur.

XELTABİN® diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece advers ilaç reaksiyonları (AİR) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR'ler yaşlı hastalarda (> 65) gençhastalardan daha fazla yaşanmıştır. Yaşlı (60 yaş ve üzeri yaştaki) hastaların dikkatle izlenmesiönerilir.

Dosetaksel ile kombinasyonda: 60 yaş ve üzeri yaştaki hastalarda, tedaviye bağlı 3 veya 4. derece advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidansında artış gözlenmiştir(bkz. bölüm 5.1). XELTABİN®-dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen 60 yaş ve üzeriyaştaki hastalar için, XELTABİN® başlangıç dozunun % 25 azaltılması (günde iki kez 950mg/m²) önerilir. Doz hesaplamaları için Tablo 2'ye bakınız.

4.3 Kontrendikasyonlar

XELTABİN^®, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

XELTABİN^®, floropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öyküsü olan hastalarda veya florourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Diğer floroprimidinler gibi XELTABİN®, tam dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4.).

XELTABİN® ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında) kontrendikedir.

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak brivudin ile tedavi gören hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5.).

Eğer kombinasyon rejimindeki herhangi bir ajana bağlı bir kontrendikasyon mevcutsa, bu ajan kullanılmamalıdır.

XELTABİN^® gebelik ve laktasyonda kontrendikedir.

XELTABİN®, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz kısıtlayıcı toksisiteler:

Doz kısıtlayıcı toksisiteler

diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el-ayak deri reaksiyonları, palmar-plantar eritrodisestezi) içerir. Advers reaksiyonların çoğu geridönüşlüdür ve dozların kesilmesi veya azaltılması gerekse bile, tedavinin kalıcı olarakkesilmesini gerektirmez.

Diyare:

Şiddetli diyare hastaları dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Standart diyare önleyici tedavilere (örn., loperamid) başlanmalıdır kullanılabilir.Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu (NCIC-CTC) tarafından 2. derece diyare,dışkılama sıklığının 4-6/gün olması veya gece dışkılaması, 3. derece diyare, dışkılama sıklığının7-9/gün olması veya gece dışkılaması veya dışkının tutulamaması ve malabsorpsiyon olaraktanımlanmaktadır. 4. derece diyare, günlük dışkılama sayısının > 10 olması veya belirgin kanlıdiyare görülmesi veya parenteral destek ihtiyacı duyulmasıdır. Doz gerektiği biçimdeazaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dehidratasyon:

Dehidratasyon başladığı anda önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, asteni, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. Özellikle daha önce böbrekfonksiyonlarında bozulma olan hastalarda ya da XELTABİN®'in nefrotoksik ilaçlar ile eşzamanlı verildiği durumlarda, dehidratasyon akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. 2. derece(ya da daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, XELTABİN® tedavisine derhal araverilmeli ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve dehidratasyona zeminhazırlayan neden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin, tedaviye yenidenbaşlanmamalıdır. Uygulanan doz modifikasyonları tetikleyici advers olaylar için gerekli olduğuşekilde uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

El-ayak sendromu (el-ayak deri reaksiyonu veya palmar-plantar eritrodizestezi veya kemoterapiye bağlı akral eritem olarak da bilinir):

1. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız şişlikler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerinibozmayan bir rahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılıeritem ve şişlikler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık hissidir.3. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deri soyulması, ülserasyon, büloluşumu ve şiddetli ağrı ve/veya hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktiviteleriniyerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. Kalıcı veya şiddetli (2. derece veüzeri) el-ayak sendromu, en sonunda hastanın parmak izinin kaybolmasına neden olarakkimliğini etkileyebilir. 2 ya da 3. derece el ve ayak sendromu ortaya çıkarsa, bu durumiyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceye kadar, XELTABİN® tedavisine ara verilmelidir. 3.derece el ve ayak sendromu sonrasında, müteakip XELTABİN® dozları azaltılmalıdır.XELTABİN® ve sisplatin kombine olarak kullanıldığında, sisplatinin etkililiğini azalttığıyönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptomatik veyasekonder profilaktik tedavisinde B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı tavsiye edilmez.Dekspantenolün kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda el-ayak sendromu profilaksisi için etkiliolduğuna dair bazı kanıtlar mevcuttur.

Kardiyotoksisite

[^ardiyotoksisite, miyokard^eniarkiüsü, ®afcii^a,“ritite“B^zuKl^ları, kardiyojenik sok.

;ralmna'k.oau: İZW5603NRaklURG83p3NRQ3NRSHY3YıiUy. Belge Takıp Adresıtittı5s://www mrkjye.gov.fc

lektrokardiyografik değişiklikler (çok nadir QT uzaması vakaları dahil) dahil

floropirimidin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu advers reaksiyonlar, önceden koroner arter hastalığı öyküsü olan hastalarda daha yaygın olabilir. Kapesitabin alan hastalarda kardiyakaritmiler (ventriküler fibrilasyon, torsades de pointes ve bradikardi dahil), angina pektoris,miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati bildirilmiştir. Önemli kalp hastalığı,aritmi ve anjina pektoris öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Hipo veya hiperkalsemi:

Kapesitabin tedavisi sırasında hipo veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hipo veya hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Santral veya periferik sinir sistemi hastalıkları:

Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı (örn. beyin metastazı, nöropati) olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği:

XELTABİN® tedavisi sırasında kötüleşebileceğinden dolayı diabetes mellitusu veya elektrolit dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kumarin-türevi antikoagülanlar

Tek doz varfarin uygulaması ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, S-varfarinin ortalama EAA değerinde belirgin bir artış (% 57) meydana gelmiştir. Bu sonuçlar, sitokrom P450 2C9 izoenzimsisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimin varlığını düşündürmektedir.XELTABİN® ile eş zamanlı olarak oral kumarin türevi antikoagülan tedavisi alan hastalarınantikoagülan yanıtları (INR veya protrombin zamanı) yakından izlenmeli ve antikoagülan dozubu doğrultuda ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Brivudin

Brivudin, kapesitabin ile eş zamanlı uygulanmamalıdır. Bu ilaç etkileşimini takiben ölümcül vakalar bildirilmiştir. Brivudin tedavisinin bitişi ile kapesitabin tedavisinin başlangıcı arasında enaz 4 haftalık bir bekleme süresi olmalıdır. Brivudin tedavisine son kapesitabin dozundan 24 saatsonra başlanabilir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.5). Kapesitabin ile tedavi edilen hastalara kazarabrivudin uygulanması durumunda, kapesitabinin toksisitesini azaltmak için etkili önlemleralınmalıdır. Derhal hastaneye yatış önerilmektedir. Sistemik enfeksiyonları ve dehidratasyonuönlemek için tüm önlemler başlatılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkililik ve güvenlilik verilerinin olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak düşük veya orta derecede karaciğerbozukluğu olan hastalarda XELTABİN® kullanımı dikkatle izlenmelidir. Bilirubinde tedaviyleilgili >3.0 x normal üst sınırda artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyleilgili >2.5 x normal üst sınırda artış olursa XELTABİN® uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin<3.0 x normal üst sınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı <2.5 x normal üst sınırdüzeyine düşerse tedaviye kaldığı yerden devam edilebilir.

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 mL/dk), 3. veya 4. derece advers reaksiyonların insidansı genel popülasyona kıyasla artmıştır (bkz. bölüm 4.2. ve4.3.).

Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği

DPD aktivitesi, 5-fluorourasil katabolizmasında hız sınırlayıcıdır (bkz. bölüm 5.2.). Bu nedenle DPD eksikliği olan hastalar, örneğin stomatit, diyare, mukozal inflamasyon, nötropeni venörotoksisite dahil olmak üzere floroprimidinlere bağlı toksisite riski altındadır.

DPD eksikliğine bağlı toksisite genellikle tedavinin ilk siklusu sırasında veya doz artışından sonra ortaya çıkar.

Tam DPD eksikliği

Tam DPD eksikliği nadir görülür (Beyaz ırkların %0.01-0.5'i). Tam DPD eksikliği olan hastalar, yaşamı tehdit eden veya ölümcül toksisite için yüksek risk altındadır ve XELTABİN® ile tedaviedilmemelidir (bkz. bölüm 4.3.).

Kısmi DPD eksikliği

Kısmi DPD eksikliğinin Beyaz ırk nüfusunun %3-9'unu etkilediği tahmin edilmektedir. Kısmi DPD eksikliği olan hastalar, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ciddi bir toksisite riskialtındadır. Bu toksisiteyi sınırlamak için azaltılmış bir başlangıç dozu düşünülmelidir. DPDeksikliği, doz azaltılması için diğer rutin önlemlerle birlikte dikkate alınması gereken birparametre olarak düşünülmelidir. Başlangıç dozunun azaltılması tedavinin etkinliğinietkileyebilir. Ciddi toksisite olmaması durumunda, dikkatli izleme ile sonraki dozlar arttırılabilir.

DPD eksikliği testi

Optimum tedavi öncesi test metodolojilerine ilişkin belirsizliklere rağmen XELTABIN® ile tedaviye başlamadan önce fenotip ve/veya genotip testi yapılması önerilir. Uygulanabilir klinikkılavuzlar dikkate alınmalıdır.

DPD eksikliğinin genotipik karakterizasyonu

DPYD geninin nadir mutasyonları için tedavi öncesi testler, DPD eksikliği olan hastaları belirleyebilir.

Dört DPD varyantı c.1905+1G>A [DPYD*2A olarak da bilinir], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 DPD enzimatik aktivitesinin tamamen yokluğuna veyaazalmasına neden olabilir. Diğer nadir varyantlar da ciddi veya yaşamı tehdit eden toksisiteriskinin artmasıyla ilişkili olabilir.

DPYD gen lokusundaki belirli homozigot ve bileşik heterozigot mutasyonların (örneğin c.1905+1G>A veya c.1679T>G'nin en az bir alleli ile dört varyantın kombinasyonları), DPDenzimatik aktivitesinin tamamen veya tamamına yakınının yokluğuna neden olduğubilinmektedir.

Belirli heterozigot DPYD varyantları (c.1905+1G>A, c.1679T>G,c.2846A>T ve

c.1236G>A/HapB3 varyantları dahil) olan hastalarda, floropirimidinlerle tedavi şiddetli toksisite riskinde artışa neden olur.

Beyaz ırktan hastalarda DPYD genindeki heterozigot c.1905+1G>A genotipinin sıklığı yaklaşık %1, c.2846A>T için %1.1, c.1236G>A/HapB3 varyantları için %2.6-6.3 ve c.1679T>G için%0.07 ile %0.1'dir.

Beyaz ırk dışındaki diğer popülasyonlarda dört DPYD varyantının (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3) sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. Şu anda dört DPYDvaryantının Afrika (-Amerika) veya Asya kökenli popülasyonlarda neredeyse hiç olmadığı kabuledilmektedir.

DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu

DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu için plazmada endojen DPD substratı urasilin (U) tedavi öncesi kan düzeylerinin eöfçüimesi^Öffeİiİif/"*®™^^*™™'^^”'-

Tedavi öncesi yüksek urasil konsantrasyonu, artan toksisite riski ile ilişkilidir. Tam ve kısmi DPD eksikliğini tanımlayan urasil eşikleri üzerindeki belirsizliklere rağmen kan urasil seviyesi >16 ng/ml ve <150 ng/ml, kısmi DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli vefloroprimidin toksisitesi için artan risk ile ilişkilendirilmelidir.

Kan urasil düzeyi > 150 ng/ml, tam DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül floropirimidin toksisitesi riski ile ilişkilendirilmelidir.

Oftalmolojik komplikasyonlar

Hastalar özellikle önceden gelen göz bozukluğu öyküleri varsa, keratit ve kornea bozuklukları gibi oftalmolojik komplikasyonlar açısından dikkatle izlenmelidir. Göz bozukluklarınıntedavisine klinik olarak uygun olduğunda başlanmalıdır.

Ciddi deri reaksiyonları:

XELTABİN®, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Tedavi sırasında ciddi bir deri reaksiyonu gözlemlenen hastalardaXELTABİN® kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır.

Laktoz

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak anhidröz laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

XELTABİN® tabletler ezilmemeli veya kesilmemelidir. Hastanın veya hasta bakıcısının ezilmiş veya kesilmiş XELTA^İN® tabletlere maruz kalması durumunda advers ilaç reaksiyonlarımeydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler ile gerçekleştirilmiştir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Brivudin:

Literatürde brivudin ve floroprimidinler (örneğin kapesitabin, 5-florourasil, tegafur) arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın brivudin tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarakanlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi tanımlanmıştır. Floropirimidin toksisitesinde artışa yol açan buetkileşim, fatal potansiyel taşır. Bu nedenle XELTABİN® ile birlikte aynı zamandaverilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4.). Brivudin tedavisinin bitimi ile XELTABİN®tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır. Brivudintedavisine son XELTABİN® dozundan 24 saat sonra başlanabilir.

Sitokrom P-450 2C9 substratları:

Varfarin dışında kapesitabin ve diğer CYP2C9 substratları arasında hiçbir resmi etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Kapesitabin, 2C9 substratları (örn. fenitoin) ile birlikteuygulandığında dikkatli olunmalıdır. Ayrıca aşağıdaki kumarin türevi antikoagülanlarlaetkileşime ve bölüm 4.4'e blkiniâ.®"''""'*imzalanmıştır.

Kumarin türevi antikoagülanlar:

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamanlı olarak kapesitabin alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde değişiklikler ve/veya kanama bildirilmiştir. Bureaksiyonlar kapesitabin tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç gün içerisinde ve birkaç ayakadar; az sayıda olguda ise, kapesitabin kesildikten sonraki bir ay içerisinde ortaya çıkmıştır. Birklinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek doz 20 mg varfarinden sonra, kapesitabintedavisi S-varfarinin EAA (Eğri Altı Alanı) değerini % 57 artırmış ve INR değeri de % 91artmıştır. R-varfarinin metabolizması etkilenmediğinden, bu sonuçlar kapesitabinin izozim 2C9'uaşağı regüle ettiğini, ancak izozim 1A2 ve 3A4 üzerinde hiçbir etkisinin olmadığınıgöstermektedir. XELTABİN® ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar,koagülasyon parametrelerindeki (protrombin zamanı veya INR) değişiklikler için düzenli olarakizlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır.

Fenitoin:

Kapesitabinin fenitoin ile birlikte kullanımı sırasında, münferit vakalarda fenitoin intoksikasyonu semptomlarına yol açan yüksek fenitoin plazma konsantrasyonları bildirilmiştir. Kapesitabin ilebirlikte fenitoin alan hastalar, artan fenitoin plazma konsantrasyonları için düzenli olarakizlenmelidir.

Folinik asit/folik asit:

Kapesitabin ve folinik asit ile yapılan bir kombinasyon çalışması, folinik asidin kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine majör bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bununlabirlikte, folinik asidin kapesitabinin farmakodinamiği üzerine etkisi vardır ve kapesitabinintoksisitesini artırabilir: Aralıklı doz uygulaması ile tek başına kapesitabinin maksimum tolereedilen dozu (MTD, 3000 mg/m²/gün iken kapesitabin folinik asit ile (oral olarak günde iki defa30 mg) kombine edildiğinde 2000 mg/m²/gün'dür. Artan toksisite, 5-FU/LV'den bir kapesitabinrejimine geçilmesiyle ilgili olabilir. Bu, folinik asit ve folik asit arasındaki benzerlik nedeniylefolat eksikliği için folik asit takviyesi ile de ilgili olabilir.

Antasit:

Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir antiasidin, kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabin ve bir metabolitinin(5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış olmuştur; 3 majör metabolit (5'-DFUR,5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki olmamıştır.

Allopurinol:

5-FU'nun etkinliğinde olası azalma ile 5-FU için allopurinol ile etkileşimler gözlenmiştir. Allopurinolün kapesitabin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Interferon alfa:

Kapesitabin MTD'si tek başına kullanıldığında günde 3000 mg/m² iken interferon alfa-2a ile birlikte kullanıldığında günde 2000 mg/m² (günde 3 MIU/m²) olmuştur.

Radyoterapi

XELTABİN®, tek başına aralıklı dozlama şeklinde kullanıldığında maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) günde 3000 mg/m² iken, rektal kanser için radyoterapi ile kombine edildiğidurumlarda, devamlı veya günlük olarak Pazartesi'den Cuma'ya 6 haftalık radyoterapi kürüolarak kullanıldığında günde 2000 mg/m²'dir.

Okzaliplatin

Kapesitabin okzaliplatin ile kombinasyon halinde veya okzaliplatin ve bevasizumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, kapesitabin veya metabolitlerine, serbest platine veyatoplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark olmamıştır.

Bevasizumab:

Oksaliplatin varlığında bevasizumabın kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Besinlerle etkileşim

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar kapesitabini yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen veriler olduğu için,XELTABİN®'in besinlerle birlikte alınması önerilmektedir. Besinlerle birlikte uygulamakapesitabin emilim hızını azaltır (bkz. bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

XELTABİN®'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar XELTABİN® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer hasta XELTABİN® alırken hamile kalırsa fetüs içinpotansiyel tehlike açıklanmalıdır.

Tedavi sırasında ve son XELTABİN® dozundan sonraki 6 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Genetik toksisite bulgularına dayalı olarak, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar, tedavi sırasında ve son XELTABİN® dozunu takiben 3 ay boyunca etkili bir doğumkontrolü kullanmalıdırlar.

Doğurgan kadınlar XELTABİN® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının gereği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

XELTABİN® uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak XELTABİN®'in farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı takdirde fetüsezararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında,kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye neden olmuştur. Bu bulgular,floropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabin potansiyel insan teratojeniolarak değerlendirilmelidir. Kapesitabin gebelik boyunca kontrendikedir. XELTABİN® gebeliksüresince kullanılırsa veya hasta ilacı kullanırken hamile kalırsa, hasta fetüse yönelik potansiyeltehlikeden haberdar edilmelidir.

XELTABİN®'nin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadi'kçajggbeiik 'döffemTfldfe feuilafflfiteamalıdır.

Laktasyon dönemi

İlacın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Kapesitabinin süt üretimi üzerindeki etkisini veya insan anne sütündeki varlığını değerlendirmek için herhangi bir çalışmayapılmamıştır. Emziren farelerde, kapesitabinin tek oral uygulamasını içeren bir çalışmada, sütteönemli miktarlarda kapesitabin metabolitleri bulunmuştur. Bu yüzden XELTABİN® tedavisisırasında, emzirmenin kesilmesi gerekmektedir. Emzirilen bebeğe zarar verme potansiyelibilinmediğinden, kapesitabin tedavisi sırasında ve son dozdan 2 hafta sonrasına kadar emzirmekesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kapesitabinin fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Kadınlardan çocuk doğurma potansiyeli bulunanlar ve erkekler, çalışma süresince ve çalışmanın sonundaki makul bir süreiçin kabul edilebilir bir doğum kontrol metodu kullanmayı kabul etmeleri halinde kapesitabininana çalışmalarına katılmışlardır. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerine etkiler gözlenmiştir(bkz. bölüm 5.3.).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XELTABİN®'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde, küçük ya da orta dereceli etkileri vardır. XELTABİN® sersemlik, yorgunluk ve bulantıya sebep olabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofilinin özeti

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, çok sayıda endikasyon için monoterapi olarak kapesitabin tedavisi alan veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kapesitabin alan3000'den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Metastatik meme kanseri,metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olan popülasyonlarda kapesitabinmonoterapi sinin güvenlilik profilleri benzer şekildedir. Çalışma tasarımları ve önemli etkililikbulguları dahil, önemli çalışmaların detayları için bölüm 5.1.'e bakınız.

En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit), el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite,daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarda böbrek fonksiyon bozukluğunda artış vetromboz/emboli olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti

Araştırmacı tarafından kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olası veya uzaktan ilişkili kabul edilen AİR'ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 4'te ve çok sayıda endikasyondafarklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde verilen kapesitabin için Tablo 5'tesunulmaktadır. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibisıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, AİR'ler azalan önem sırasındasunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4'te; 1900'den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma M66001, SO14695 ve SO14796) elde edilen güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak, kapesitabinmonoterapisi kullanımı ile fhfekfii ^AİR'l'eTTfstelehmekfedir.^'AİR'ler. toplu analizden elde edilenğenel msıdansa göre uygunluk sıklık grubuna eklenmiştir.

Tablo 4: Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili AİR'lerin özeti

Vücut Sistemi Çok YaygınTüm dereceler YaygınTüm dereceler Yaygın Olmayan Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden(derece 3-4) veyatıbbi olarak önemlikabul edilenler Seyrek/Çok Seyrek (Pazarlama Sonrası Deneyim) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Herpes virüsü enfeksiyonu,Nazofarinjit, Altsolunum yoluenfeksiyonu Sepsis, İdrar yolu enfeksiyonu,Selülit, Tonsillit,Farenjit, Oralkandidiyaz, Grip,Gastroenterit,Mantarenfeksiyonu,Enfeksiyon, Dişapseleri Benign, malign ve belirlenememiş neoplazm Lipom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni, Anemi Febril nötropeni, Pansitopeni, Granülositopeni, Trombositopeni, Lökopeni, Hemolitik anemi, Uluslararası Normalize Oranda (INR) artış/Protrombin zamanı uzaması Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Anjiyoödem (seyrek) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Dehidrasyon, Kilo kaybı Diyabet, Hipokalemi, İştah bozukluğu,Malnütrisyon,Hipertrigliseridemi Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk, Depresyon Konfüzyonel durum, Panik atak,Depresyon hali,Libido azalması Sinir sistemi hastalıkları oğrulmna Kodu: 1ZW5603N Baş ağrısı, Letarji, vBiaŞledt?nmeSİ;i ile imzal iPaır:est§Zi, TatBelgeTa Afazi, Bellek bozukluğu, Ataksi, inmiştir. dSenkoptpDenge;urkive. 2 Toksik lökoensefalopati o(.çok;lse^Eekİ)vs

		alma duyusunda değişiklik	bozukluğu, Duyusal bozukluk,Periferik nöropati
Göz hastalıkları		Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göz iritasyonu	Görme keskinliğindeazalma, Çift görme	Gözyaşı kanalı darlığı (seyrek),korneahastalıkları(seyrek), keratit(seyrek), beneklikeratit (seyrek)
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, Kulak ağrısı
Kalp hastalıkları			Kararsız angina, Angina pektoris,Miyokardi skemi si/enfarktüs,Atriyal fibrilasyon,Aritmi, Taşikardi,Sinus taşikardisi,Çarpıntılar	Ventriküler fibrilasyon(seyrek), QTuzaması (seyrek),Torsade depointes (seyrek),Bradikardi(seyrek),Vazospazm(seyrek)
Vasküler hastalıklar		Tromboflebit	Derin ven trombozu,Hipertansiyon,Peteşi, Hipotansiyon, Sıcak basması,Periferik soğukluk
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar		Dispne, Epistaksis,Öksürük, Rinore	Pulmoner emboli, Pnömotoraks,Hemoptiz, Astım,Efor dispnesi
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma, Bulantı,Stomatit,Karın ağrısı	Gastrointestinal kanama, Kabızlık,Üst karın ağrısı,Dispepsi, Gaz,Ağız kuruluğu	Bağırsak tıkanıklığı, Assit,Enterit, Gastrit,Disfaji, Alt karınağrısı, Özofajit,Karında rahatsızlık,Gastroözofagealreflü hastalığı,Kolit, Dışkıda kan
Hepato-biliyer hastalıklar		Hiperbilirubinemi, Karaciğerfonksiyon testianormallikleri	Sarılık	Karaciğer yetmezliği (seyrek), Kolestatik hepatit (seyrek)
Deri ve deri altı o dıokusudu: 1ZW5603N	Palmar- , ıpla^tars o3nro3n	Döküntü. Alopesi, , venlı ereKtroniK imza ne ımzal iEritem^yDeride ige Ta	Bül, Deri ülseri, inmiştir. .. , ' dDökıünıtüs : ÜrtlkeBsive.e	Deride lupus oe5İtem:at0(zuss

hastalıkları	eritrodisestezi sendromu*	kuruluk, Kaşıntı, Deride aşırıpigmentasyon,Maküler döküntü,Deri deskuamasyonu, Dermatit,Pigmentasyonhastalığı, Tırnakbozukluğu	Işığa duyarlılık reaksiyonu, Palmareritem, Yüzdeşişme, Purpura,Radyasyon recallsendromu	(seyrek), Stevens-Johnson Sendromu ve Toksik EpidermalNekroliz (çokseyrek) gibi ciddideri reaksiyonları(bkz. bölüm 4.4.)
Kas iskelet ve bağ dokuhastalıkları		Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji	Eklemlerde şişme, Kemik ağrısı, Yüzağrısı, Kas iskeletsertliği, Kaszayıflığı
Böbrek ve idrar hastalıkları			Hidronefroz, İdrar kaçırma, Hematüri,Noktüri, Kankreatinin düzeyindeartış
Üreme sistemi ve memehastalıkları			Vajinal kanama
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları	Yorgunluk, Asteni	Pireksi, Periferik ödem, Halsizlik/Kırıklık, Göğüs ağrısı	Ödem, Üşüme, Grip benzerihastalık, Rigor,Vücut sıcaklığındaartış

*: Pazarlama sonrası deneyime göre, kalıcı veya şiddetli palmar-plantar eritrodisaestezi sendromu sonunda parmak izi kaybına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:

Tablo 5'te; 3000'den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasıylailişkili AİR'ler listelenmektedir. AİR'ler, majör klinik çalışmalardan herhangi birinde görülen enyüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna (Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca,kapesitabin monoterapisinde görülenlere

ek olarakdaha yüksek sıklık grubunda

görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz.Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygın olmayan AİR'ler,kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilenAİR'lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

AİR'lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygın görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab ile görülen hipertansiyon); kapesitabintedavisiyle bir alevlenme olduğu da göz ardı edilemez.

Tablo 5:ek olarakdaha yüksek

Vücut Sistemi	Çok Yaygın Tüm dereceler	YaygınTüm dereceler	Seyrek/Çok Seyrek (Pazarlama Sonrası Deneyim)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Herpes zoster, İdrar yolu enfeksiyonu, Oralkandidiyaz, Üstsolunum yoluenfeksiyonu, Rinit,Grip, +Enfeksiyon, Oralherpes
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	+Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, +Nötropenikateş, Trombositopeni	Kemik iliği depresyonu, +Febril Nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hipokalemi, Hiponatremi, Hipomagnezemi, Hipokalsemi, Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uyku bozukluğu, Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Parestezi ve disestezi, Periferik nöropati,Periferik duyusalnöropati, Tat almaduyusunda değişiklik,Baş ağrısı	Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırıduyarlılık reaksiyonu,Hipoestezi
Göz hastalıkları	Lakrimasyonda artış	Görme bozuklukları, Göz kuruluğu, Gözağrısı, Görme kaybı,Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	Kulak çınlaması, Hipoakuzi
Kalp hastalıkları		Atriyal fibrilasyon, Kardiyak iskemi/infarktüs
Vasküler hastalıklar	Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Embolive tromboz	Kızarma, Hipotansiyon, Hipertansif kriz, Sıcakbasması, Flebit
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar	Boğaz ağrısı, Farenks disestezisi	Hıçkırık, Farengolarengeal ağrı, Ses kısıklığı
Gastrointestinal »(hastalüklatf zw56Q3NRakn	Kabizllk,, Dİspepsİronik imz IRG83Q3NRQ3NRSHY3YnUy	ı ܧtrga§iso^testinal fca»ama, ^Ağüz ı iülserl'eriurki	/e.gov.tr/saglik-titck-ebys

Gastrit, Karında şişkinlik, Gastroözofageal reflü hastalığı, Oral ağrı,Disfaji, Rektal kanama,Alt karın ağrısı, Oraldisestezi, Oralparestezi, Oralhipoestezi, Karındarahatsızlık Hepato-biliyer hastalıklar - Anormal karaciğer fonksiyonu Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Alopesi, Tırnak bozukluğu Hiperhidroz, Eritematöz döküntü, Ürtiker, Geceterlemeleri Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları Miyalji, Artralji, Ekstremitede ağrı Çene ağrısı, Kas spazmları, Çenekilitlenmesi, Kaszayıflığı Böbrek ve idrar hastalıkları Hematüri, Proteinüri, Renal kreatininklerensinde azalma,Dizüri Dehidrasyona bağlı akut böbrekyetmezliği (seyrek) Genel hastalıklar ve uygulama bölgesirahatsızlıkları Pireksi, Güçsüzlük, +Letarji, Sıcaklıkintoleransı Mukozal inflamasyon, Bacak ağrısı, Ağrı,Üşüme, Göğüs ağrısı,Grip benzeri hastalık,+Ateş, Infüzyonlailişkili reaksiyon,Enjeksiyon bölgesireaksiyonu, Infüzyonbölgesinde ağrı,Enjeksiyon bölgesindeağrı Yaralanma, zehirlenme veprosedürle ilişkilikomplikasyonlar Berelenme

+ Her terim için, sıklık sayımında, tüm derecelerden AIR'ler temel alınmıştır. “+” ile işaretlenen terimler için sıklık sayımında derece 3-4 AlR'ler temel alınmıştır. AlR'ler, majör kombinasyon çalışmalarının herhangi birinde görülenen yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4.):

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metastatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, 1. ila 14. günlerdegünde iki kez 1250 mg/m²'lik kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS %53 ila % 60sıklığındagözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tedavisi için

kapesitabin/dosetaksel kolundai % gğ^notmuşturmKapesitabinkombinasyon tedavisinde, 3 haftada

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m² kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.

Çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri ve meme kanseri) için kapesitabin monoterapisi veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabintedavisi uygulanan 4700'den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmanın birmeta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün [% 95 GA 201, 288] sonra2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunu göstermiştir. Birlikte ele alınan tümçalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAS gelişimi açısından yüksek bir riskle istatistikselanlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, kümülatifkapesitabin dozunun azaltılması (0,1*kg), ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması,çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet vebaşlangıçta iyi ECOG performans durumu (0'a karşı >1).

İshal (bkz. bölüm 4.4.):

Kapesitabin hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabilir.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmanın meta-analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir:kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması,artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağıdaki eş değişkenler, diyare oluşumuaçısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozununartırılması (0.1 *kg) ve ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4.):

Tablo 4 ve 5'te açıklanan AİR'lere ek olarak, insidansı % 0.1'den az olan aşağıdaki AİR'ler, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kanserde ve metastatik memekanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin birleştirilmişanalizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur:kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller.

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5'te açıklanan AİR'lere ek olarak ve yukarıda belirtilen 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerinin birleştirilmiş analizine dayalı olarak % 0.1'den düşük bir insidanslaensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletine maruziyet:

Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletlere maruz kalınması durumunda, aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir: gözde tahriş, gözde şişlik, deri döküntüsü, baş ağrısı, parestezi,diyare, bulantı, midede tahriş ve kusma.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10 yıllıkartışlarla) EAS ve diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısındandüşük bir riskle istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet:

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, kadınların EAS vediyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısından düşük bir riskleistatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal olan hastalarakıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunugöstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) % 36'ya karşı hafif böbrekyetmezliği olanlarda (n=257) % 41 ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olanlarda (n=59) % 54)(bkz. bölüm 5.2.). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde bozulmuş hastalarda doz azaltma oranıyüksek (% 44) olurken, bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olanhastalarda % 33 ve % 32 olarak bulunmuştur; tedaviyi erken bırakma oranlarında da artışgörülmüştür (ilk iki siklus sırasında % 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafifböbrek yetmezliği olan hastalarda % 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] ;4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal iritasyon ve kanama ve kemik iliği baskılanmasını içermektedir. Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkanklinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan,olaya özel, gerekli terapötik ve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Sitostatik ajan (antimetabolit), pirimidin analogları, kapesitabin L01BC06

Etki mekanizması

Kapesitabin, sitotoksik 5-florourasil (5-FU) kısmının oral yoldan uygulanan bir prekürsörü olarak işlev gören sitotoksik olmayan bir floropirimidin karbamattır. Kapesitabin birkaçenzimatik basamak yoluyla aktive olur (bkz. Bölüm 5.2). 5-FU'ya nihai dönüşümde rol oyanayanenzim, timidin fosforilaz (ThyPase), tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşükolsa da norm|l''®jâjPküfardfe'^Ma'^b^iuhör.*^İffsah kanser ksenograft modellerinde

https://w

kapesitabin, dosetaksel ile kombinasyon halinde sinerjistik bir etki göstermiştir; bu etki, timidin fosforilazın dosetaksel tarafından yukarı düzenlenmesi ile ilişkili olabilir.

5-FU'nun anabolik yolaktaki metabolizmasının deoksiridilik asidin timidilik aside metilasyon reaksiyonunu bloke ettiğine ve böylece deoksiribonükleik asit (DNA) sentezine müdahaleettiğine dair kanıtlar vardır. 5-FU'nun kullanımı ayrıca RNA ve protein sentezinin inhibisyonunayol açar. DNA ve RNA hücre bölünmesi ve büyümesi için gerekli olduğundan, 5-FU'nun etkisibir hücrenin dengesiz büyümesine ve ölümüne neden olan bir timidin eksikliği yaratmak olabilir.DNA ve RNA yoksunluğunun etkileri, en belirgin şekilde daha hızlı çoğalan ve 5-FU'yu dahahızlı metabolize eden hücreler üzerinde görülmektedir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser

Adjuvan kolon kanserinde kapesitabin monoterapisi

Evre III (Dukes C) kolon kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisi içinkapesitabin kullanımını desteklemektedir (XACT Çalışması; M66001). Bu çalışmada, 1987 hastakapesitabin (24 hafta boyunca 3 haftalık döngüler halinde, 2 hafta boyunca günde iki kez 1250mg/m² ve ardından 1 haftalık dinlenme süresi) veya 5-FU ve lökovorin (Mayo Clinic rejimi: 24hafta boyunca her 28 günde bir 1 ila 5. günlerde 20 mg/m² intravenöz lökovorin ve ardından 425mg/m² intravenöz bolus 5-FU) tedavisi için randomize edilmiştir. Kapesitabin, protokole görepopülasyonda hastalıksız sağkalım açısından en azından intravenöz 5-FU/LV ile eşdeğerolmuştur (tehlike oranı 0.92; %95 GA 0.80-1.06). Randomize edilen tüm popülasyonda,hastalıksız ve genel sağkalımda kapesitabin ile 5-FU/LV arasındaki fark için yapılan testlersırasıyla 0.88 (%95 GA 0.77 - 1.01; p = 0.068) ve 0.86 (%95 GA 0.74 - 1.01; p = 0.060) tehlikeoranları göstermiştir. Analiz sırasında medyan takip süresi 6.9 yıl olmuştur. Önceden planlanmışçok değişkenli Cox analizinde, bolus 5-FU/LV ile karşılaştırıldığında kapesitabinin üstünlüğügösterilmiştir. İstatistiksel analiz planında modele dahil edilmek üzere önceden belirlenenfaktörler yaş, ameliyattan randomizasyona kadar geçen süre, cinsiyet, başlangıçtakikarsinoembriyojenik antijen (CEA) seviyeleri, başlangıçtaki lenf nodları ve ülke olmuştur.Randomize edilen tüm popülasyonda, kapesitabinin hastalıksız sağkalım (tehlike oranı 0.849;%95 GA 0.739-0.976; p=0.0212) ve genel sağkalım (tehlike oranı 0.828; %95 GA 0.705-0.971;p=0.0203) açısından 5FU/LV'den üstün olduğu gösterilmiştir.

medyan gözlem süresine dayanmaktadır. ITT popülasyonunda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı XELOX kombinasyon tedavisi kolunda (%21) 5-FU/LV monoterapi koluna (%9)kıyasla daha yüksek olmuştur.

Metastatik kolorektal kanserde kapasitabin ile monoterapi

Aynı şekilde tasarlanmış çok merkezli, randomize, kontrollü iki faz 3 klinik çalışmadan (SO14695; SO14796) elde edilen veriler metastatik kolorektal kanserde, birinci basamak tedaviolarak kapesitabin kullanımım desteklemektedir. Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin ile(günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m² ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalıksikluslar) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 28 günde bir 1 ila 5. günlerde, 20mg/m² lökovorin i.v. ve ardından 425 mg/m² i.v. bolus 5- FU) tedavi edilmek üzere randomizeedilmiştir. Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef yanıt oranları(araştırmacının değerlendirmesi) % 25.7'ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) olarakbulunmuştur (p <0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karşılık144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabin) karşılık391 gün (Mayo rejimi) olmuştur.

Kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin vebevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Çalışma iki kısımdanoluşmuştur: hastaların XELOX veya FOLFOX-4'ü içeren iki değişik tedavi grubuna randomizeedildiği ilk iki kollu kısım ve onu takip eden 1401 hastanın XELOX artı plasebo, FOLFOX-4 artıplasebo, XELOX artı bevasizumab ve FOLFOX-4 artı bevasizumab olmak üzere dört farklıtedavi grubuna randomize edildiği sonraki 2x2 faktöriyel kısım. Bu tedavi rejimleri aşağıdakitabloda özetlenmiştir.

Tablo 6: Çalışma NO 16966'da tedavi rejimleri

Tedavi Başlangıç dozu Tedavi şeması FOLFOX-4 veya FOLFOX-4 + Bevasizumab (BV) Oksaliplatin Lökovorin 5-Florourasil 85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/m2 IV 2 saat400 mg/m2 IV bolus 600mg/ m2 IV 22 saat Oksaliplatin, her 2 haftanın 1.günü Lökovorin, her 2 haftanın 1. ve 2. günü5-Florourasil IV bolus/infüzyon, her 2haftanın 1. ve 2. günü Plasebo veya Bevasizumab (BV) 5 mg/kg 30-90 dak FOLFOX-4 öncesi, her iki haftanın birinci günü XELOX veya XELOX + Bevasizumab (BV) Oksaliplatin Kapesitabin 130 mg/m2 IV 2 saat 1000 mg/m2 oral gündeiki kez Oksaliplatin her 3 haftanın 1. günü Kapesitabin oral günde iki kez 2 hafta(devamında 1 hafta tedavi bırakılır) Plasebo veya Bevasizumab (BV) 7.5 mg/kg IV 30-90 dak Her 3 haftanın 1. günü XELOX öncesi

5-Florourasil: lökovorinden hemen sonra intravenöz bolus enjeksiyon

Uygun hasta popülasyonunda ve tedavi amaçlı popülasyonda genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların progresyonsuz sağkalım açısından eşit etkinliği(non-inferiorite) gösterilmiştir (bkz. Tablo 7). Sonuçlar, genel hayatta kalma açısındanXELOX'un FOLFOX-4'e d|^'eğSr§ötauğuft'a”gösterm^r'('^z; Tablo 7).

XELOX artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşı bir karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir keşif analizi olmuştur. Bu tedavi alt grubu karşılaştırmasında progresyonsuzsağkalım açısından FOLFOX-4 artı bevasizumaba kıyasla XELOX artı bevasizumab benzerolmuştur (tehlike oranı 1.01 [% 97.5 GA 0.84, 1.22]). Tedavi amaçlı popülasyonda primeranalizler zamanındaki medyan takip süresi 1.5 yıl olmuş; ayrıca ilave 1 yıllık takibin ardındanyapılan analizlerden elde edilen veriler de tablo 7'ye dahil edilmiştir. Ancak, tedavi sırasındakiPFS analizi genel PFS ve OS analizinin sonuçlarını doğrulamamıştır: FOLFOX-4'e karşıXELOX'un tehlike oranı %97.5 GA 1.07-1.44 ile 1.24 olmuştur. Duyarlılık analizleri, rejimprogramlarındaki ve tümör değerlendirmelerinin zamanlamasındaki farklılıkların tedavisırasındaki PFS analizini etkilediğini gösterse de bu sonuç için tam bir açıklama bulunamamıştır.

Tablo 7. Çalışma NO16966'nın eşit etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

PRİMER ANALİZ XELOX/XELOX+Plasebo/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N=1017) Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Tehlike Oranı (HR) (% 97.5 GA) Parametre: Progresyonsuz sağkalım EPP 241 259 1.05 (0.94; 1.18) ITT 244 259 1.04 (0.93; 1.16) Parametre: Genel sağkalım EPP 577 549 0.97 (0.84; 1.14) ITT 581 553 0.96 (0.83;1.12) İLAVE 1 YILLIK İZLEME Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Tehlike Oranı (HR) (% 97.5 GA) Parametre: Progresyonsuz sağkalım EPP 242 259 1.02 (0.92: 1.14) ITT 244 259 1.01 (0.91; 1.12) Parametre: Genel sağkalım EPP 600 594 1.00 (0.88; 1.13) ITT 602 596 0.99 (0.88; 1.12)

*EPP: uygun hasta popülasyonu; **ITT: tedavi amaçlı popülasyon

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmada (CAIRO), metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde irinotekan ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle1000 mg/m² başlangıç dozunda kapesitabin kullanımının etkisi incelenmiştir. 820 hasta ardışıktedavi (n=410) ya da kombinasyon tedavisi (n=410) almak üzere randomize edilmiştir. Ardışıktedavi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1250 mg/m²), ikinci basamakirinotekan (1. günde 350 mg/m²) ve üçüncü basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez1000 mg/m²) ile oksaliplatin (1. günde 130 mg/m²) kombinasyonundan oluşmuştur.Kombinasyon tedavisi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m²)ile irinotekan (1. günde 250 mg /m²) (XELIRI) ve ikinci basamak kapesitabin (14 gün boyuncagünde iki kez 1000 mg/m²) artı oksaliplatin (1. günde 130 mg/m²) kombinasyonundanoluşmuştur. Tüm tedavi siklusları 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide,tedavi amaçlı popülasyonda medyan progresyonsuz sağkalım kapesitabin monoterapisi için 5.8

^ay ⁽%^{95CI 5}.^{1 - 6}.^{2 a}y^{) ve} l^XELI^Rlvİfiⁱfte⁷t.⁸nfty„4%⁹^^Ia⁷„Öşt^-r.⁸.^{3 a}yi p=⁰.^{0002) olmu}ş^tur. ^Ancak Belge Dcbul ad«rum: XEfe^^lR4ilejfeirinöiı^samafe '¦tedavi sıEa)ss6ffdapga

ı

®tr.öıinte®tinalrkt0ksis:itegiveitö0tr©peni

insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir (XELIRI ve birinci basamak kapesitabin için sırasıyla %26 ve %11).

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan üç randomize çalışmada XELIRI, 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) ile karşılaştırılmıştır. XELIRI rejimleri, üç haftalık bir siklusun 1 ila 14.günlerinde günde iki kez 1000 mg/m² kapesitabin ve 1. günde 250 mg/m² irinotekan içermiştir.En büyük çalışmada (BICC-C), hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL)(n=145) veya XELIRI (n=141) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedavialmak üzere randomize edilmiştir. Medyan PFS FOLFIRI için 7.6 ay, mIFL için 5.9 ay(FOLFIRI ile karşılaştırma için p=0.004) ve XELIRI için 5.8 ay olmuştur (p=0.015). Medyan OSFOLFIRI için 23.1 ay, mIFL için 17.6 ay (p=0,09) ve XELIRI için 18.9 ay olmuştur (p=0.27).XELIRI ile tedavi edilen hastalar FOLFIRI'ye kıyasla daha fazla gastrointestinal toksisiteyaşamıştır (XELIRI ve FOLFIRI için sırasıyla %48 ve %14 diyare).

EORTC çalışmasında hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=41) veya XELIRI (n=44) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedaviye randomize edilmiştir. Medyan PFS ve genelsağkalım (OS) süreleri XELIRI için FOLFIRI'ye kıyasla daha kısa olmuş (PFS 5.9 ay ve 9.6 ayve OS 14.8 ay ve19.9 ay) ve buna ilaveten XELIRI rejimi alan hastalarda aşırı diyare oranlarıbildirilmiştir (%41 XELIRI, %5.1 FOLFIRI).

Skof et al.

tarafından yayınlanan çalışmada hastalar FOLFIRI veya XELIRI almak üzere randomize edilmiştir. Genel yanıt oranı XELIRI kolunda %49 ve FOLFIRI kolunda %48olmuştur (p=0.76). Tedavi sonunda, XELIRI kolundaki hastaların %37'sinde ve FOLFIRIkolundaki hastaların %26'sında hastalık bulgusu olmamıştır (p=0.56). Toksisite, FOLFIRI iletedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen nötropeni dışında tedaviler arasında benzer olmuştur.

Montagnani et al.,

mCRC tedavisinde FOLFIRI ve XELIRI tedavi rejimlerini karşılaştıran randomize çalışmaların genel bir analizini yapmak için yukarıdaki üç çalışmadan elde edilensonuçları kullanmıştır. FOLFIRI ile progresyon riskinde önemli bir azalma ilişkilendirilmiştir(HR, 0.76; %95 GA, 0.62-0.95; P <0.01), bu sonuç kısmen kullanılan XELIRI rejimlerine karşızayıf toleransın bir sonucudur.

FOLFIRI + bevasizumab ile XELIRI + bevasizumabı karşılaştıran randomize bir klinik çalışmadan

(Souglakos ve ark., 2012)

elde edilen veriler, tedaviler arasında PFS veya OSaçısından anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Hastalar FOLFIRI artı bevasizumab (Kol A,n=167) ya da XELIRI artı bevasizumab (Kol B, n-166) almak üzere randomize edilmiştir. Kol Biçin XELIRI rejiminde 14 gün boyunca günde iki kez kapesitabin 1000 mg/m² + 1. gündeirinotekan 250 mg/m² kullanılmıştır. FOLFIRI-Bev ve XELIRI-Bev için medyan progresyonsuzsağkalım (PFS) sırasıyla 10.0 ve 8.9 ay; p=0.64, genel sağkalım sırasıyla 25.7 ve 27.5 ay; p=0.55ve yanıt oranları sırasıyla %45.5 ve 39.8; p=0.32 olmuştur. XELIRI + bevasizumab ile tedaviedilen hastalarda, FOLFIRI + bevasizumab ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüdedaha yüksek diyare, febril nötropeni ve el-ayak deri reaksiyonu insidansı bildirilmiş ve tedaviertelemeleri, doz azaltmaları ve tedavi kesilmeleri anlamlı ölçüde artmıştır.

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasından (AIO KRK 0604) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde irinotekan vebevasizumab ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle 800 mg/m² başlangıçdozunda kapesitabin kullanımını desteklemektedir. 120 hasta kapesitabin (iki hafta boyuncagünde iki kez 800 mg/m² ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), irinotekan (3 haftada bir 1.günde 30 dakikalık infüzyon keklitfde200^'fflg/ffi²Yivebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila

Belge Do

90 dakikalık mfüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) içeren modıFıye edilmiş bir XELIRI rejimine; 127

hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m² ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon şeklinde 130 mg/m²) vebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık infüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) tedavisinerandomize edilmiştir. Çalışma popülasyonu için ortalama 26.2 aylık takip süresinin ardından,tedavi yanıtları aşağıda gösterildiği gibi olmuştur:

Tablo 8 AIO KRK çalışması için temel etkililik sonuçları

XELOX+ bavasizumab(ITT: N=127) Modifiye edilmiş XELIRI +bavasizumab(ITT: N=120) Tehlike Oranı % 95 GAP değeri 6 ay sonra progresyonsuz sağkalım ITT %76 %84 %95 GA %69-84 %88-90 Medyan progresyonsuz sağkalım ITT 10.4 ay 12.1 ay 0.93 %95 GA 9.0-12.0 10.8-13.2 0.82-1.07 P=0.30 Medyan genel sağkalım ITT 24.4 ay 25.5 ay 0.90 %95 GA 19.3-30.7 21.0-31.0 0.68-1.19 P=0.45

Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (No: 16967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ilekombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birinci basamaktedavisi olarak bir floropirimidin rejimi ile kombinasyon halinde irinotekan alan metastatikkolorektal karsinomlu 627 hasta XELOX ya da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir.XELOX ve FOLFOX-4'ün (plasebo veya bevasizumab ilavesi olmadan) doz uygulama programıiçin Tablo 9'a bakınız. Protokole göre popülasyon ve tedavi amaçlı popülasyondakiprogresyonsuz sağkalım açısından, XELOX'un FOLFOX-4 ile eşit etkinlikte olduğukanıtlanmıştır (Bkz. Tablo 9). Tedavi amaçlı popülasyonda primer analizlerin zamanındamedyan takip süresi 2.1 yıl olmuştur; ayrıca 6 aylık ilave takibin ardından yapılan analizlerdenelde edilen veriler de Tablo 9'a dahil edilmiştir.

Tablo 9 Çalışma NO16967'nin eşit-etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

Belge ]

PRİM ER ANALİZ XELOX (EPP*: n=251; ITT**: n=313) FOLFOX-4 (EPP*: n= 252; ITT**: n=314) Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Tehlike Oranı (% 95 GA) Parametre: Progresyonsuz sağkalım EPP 154 168 1.03 (0.87; 1.24) ITT 144 146 0.97 (0.83; 1.14) Parametre: Genel sağkalım EPP 388 401 1.07 (0.88; 1.31) ITT 363 382 1.03 (0.87; 1.23) ¦"Olaya 'KadaFortal^ama zamah'iGün) Adresi:https://www.turk yTehifki%rahf'(%95 ga)

heri evre mide kanseri:

İleri evre mide kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (mL17032) elde edilen veriler, ileri evre mide kanserinin ilk basamak tedavisindekapesitabin kullanımım desteklemektedir. Bu çalışmada 160 hasta kapesitabin (2 hafta boyuncagünde iki kez 1000 mg/m² ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir 2saatlik infüzyon şeklinde 80 mg/m²) tedavisine randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU(her 3 haftada bir 1 ila 5. günlerde sürekli infüzyonla günde 800 mg/m²) ve sisplatin (3 haftadabir 1. günde 2 saatlik infüzyonla 80 mg/m²) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sisplatin ilekombinasyon halinde kapesitabin, protokole göre analizde progresyonsuz sağkalım açısındansisplatin ile kombinasyon halinde 5-FU'ya göre eşit etkinlikte olmuştur (tehlike oranı 0,81; %95GA 0.63 - 1.04). Medyan progresyonsuz sağkalım 5.0 aya (5-FU + sisplatin) karşı 5.6 ay(kapesitabin + sisplatin) olmuştur. Sağkalım süresi için tehlike oranı (genel sağkalım)progresyonsuz sağkalım için tehlike oranına benzer olmuştur (tehlike oranı 0.85; %95 GA 0.64 -1.13). Medyan sağkalım süresi 10.5 ay (kapesitabin + sisplatin) ve 9.3 ay (5-FU + sisplatin)olmuştur.

İleri evre mide kanserli hastalarda kapesitabini 5-FU ile ve oksaliplatini sisplatin ile karşılaştıran randomize çok merkezli faz III çalışmadan (REAL-2) elde edilen veriler, ileri evre midekanserinin ilk basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada,1002 hasta 2x2 faktöriyel tasarımda aşağıdaki dört tedavi kolundan birine randomize edilmiştir:

- ECF: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m²), sisplatin (3 haftada bir 1.günde iki saatlik infüzyon olarak 60 mg/m²) ve 5-FU (santral ven yoluyla sürekli infüzyonolarak günde 200 mg/m²).

- ECX: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m²), sisplatin (3 haftada bir 1.günde iki saatlik infüzyon olarak 60 mg/m²) ve kapesitabin (sürekli olarak günde iki kez 625mg/m²).

- EOF: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m²), oksaliplatin (üç haftada bir1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 130 mg/m²) ve 5-FU (santral ven yoluyla sürekli infüzyonolarak günde 200 mg/m²).

- EOX: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m²), oksaliplatin (üç haftada bir1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 130 mg/m²) ve kapesitabin (sürekli olarak günde iki kez625 mg/m²).

Protokole göre popülasyondaki primer etkinlik analizleri, 5-FU bazlı rejimlere karşı kapesitabin için (tehlike oranı 0.86; %95 GA 0.8-0.99) ve sisplatin bazlı rejimlere karşı oksaliplatin (tehlikeoranı 0.92; %95 GA 0.80-1.1) için genel sağkalımda eşit etkinlik göstermiştir. Medyan genelsağkalım kapesitabin bazlı rejimlerde 10.9 ay ve 5-FU bazlı rejimlerde ise 9.6 ay olmuştur.Medyan genel sağkalım sisplatin bazlı rejimlerde 10.0 ay ve oksaliplatin bazlı rejimlerde 10.4 ayolmuştur.

Kapesitabin ayrıca ileri evre mide kanserinin tedavisi için oksaliplatin ile kombinasyon halinde

Bil belge, güvenli elektronik imza ile ımzalanrruştır........

Belge Dcdeıkullanılmışttr^sKiftesitsbiiNmonoierapsjyile yapılanaifiaİ4ş®a^//kaResitab|nı.n/siılentievjreymide kanserinde etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir.

Kolon, kolorektal ve ileri evre mide kanseri: meta-analiz

Altı klinik çalışmanın (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032 çalışmaları) meta-analizi, gastrointestinal kanserde monoterapi ve kombinasyon tedavisinde 5-FU yerine kapesitabinin kullamlmasım desteklemektedir. Birleştirilmiş analiz, kapesitabin içerenrejimlerle tedavi edilen 3097 hastayı ve 5-FU içeren rejimlerle tedavi edilen 3074 hastayıiçermiştir. Medyan genel sağkalım süresi kapesitabin içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda703 gün (%95 GA: 671;745) ve 5-FU içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda 683 gün (%95GA: 646;715) olmuştur. Genel sağkalım için tehlike oranı 0.94 (%95 GA: 0.89; 1.00, p=0.0489)olup kapesitabin içeren rejimlerin 5-FU içeren rejimlere göre eşit etkinlikte olduğunugöstermektedir.

Meme kanseri

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserinde kapesitabin ve dosetaksel ile kombinasyon tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, bir antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal olarak ilerlemiş veyametastatik meme kanserli hastaların tedavisi için kapesistabinin dosetaksel ile birlikte kullanımınıdesteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250mg/m² ve ardından 1 haftalık dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir, 1 saatlikintravenöz infüzyon olarak 75 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon olarak 100mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Sağkalım, kapesitabin+dosetakselkombinasyonu kolunda daha yüksek olmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne(kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel) olmuştur. Randomize edilentüm popülasyonda genel objektif yanıt oranları (araştırmacının değerlendirmesine göre)%41.6'ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, % 29.7 (tek başına dosetaksel) olmuştur (p=0.0058).Hastalığın progresyonuna veya ölüme kadar geçen süre, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonukolunda daha yüksek olmuştur (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne(kapesitabin+dosetaksel) karşılık 128 gün (tek başına dosetaksel) olmuştur.

Taksanlar, antrasiklin içeren kemoterapi başarısız olduktan sonra ve antrasiklin tedavisinin endike olmadığı durumlarda kapesitabin ile monoterapi

İki çok merkezli faz II klinik çalışmasından elde edilen veriler, bir taksan ve bir antrasiklin içeren kemoterapi rejimlerinin başarısız olmasının ardından lokal ilerlemiş ya da metastatikmeme kanserli hastaların tedavisi ya da daha ileri antrasiklin terapisinin endike olmadığı kişileriçin, kapesitabin monoterapisinin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmalarda toplam 236hasta, kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki defa 1250 mg/m² ve bunu izleyen bir haftalıkdinlenme periyodu) ile tedavi edilmiştir. Toplam Genel objektif yanıt oranları (araştırmacınındeğerlendirmesine göre), % 20 (ilk çalışma) ve % 25 (ikinci çalışma) olmuştur. Progresyonakadar geçen medyan süre, 93 gün ve 98 gün olmuştur. Ortalama sağkalım, 384 ve 373 günolmuştur.

Tüm endikasyonlar:

Birçok endikasyonda (kolon, kolorektal, gastrik ve meme kanseri) kapesitabin monoterapisi veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazlahastadan elde edilen veriler içeren 14 klinik çalışmanın meta-analizi, kapesitabin kullanan ve el-ayak sendromu (EAS) gelişen hastaların EAS gelişmeyen hastalara kıyasla daha uzun bir genelsağkalım süresine sahip olduğunu göstermiştir: medyan genel sağkalım sırasıyla 1100 gün (%95691 sün 'f%95''GA''638;¥^) ''ve^tefifife-oranı 0. 61 (%95 GA 0.56; 0.66)

ıklUROS3Q3NRQ3NRSHY3YnUy '^Belge Takip Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglik-titck-et)ys'

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektum adenokarsinomu, gastrik adenokarsinom ve meme karsinomunda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında kapesitabin ile çalışma yapmayükümlülüğünden muaf tutmuştur (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikleriGenel Özellikler

Kapesitabinin farmakokinetiği 502-3514 mg/m²/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. Kapesitabin, 5'-deoksi-5-florositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-florouridinin (5'-DFUR) 1. ve 14.günlerde ölçülen parametreleri benzer olmuştur. 5-FU'nun EAA'sı 14. günde %30-%35 dahayüksek olmuştur. Kapesitabin dozunun azaltılması, aktif metabolit için doğrusal olmayanfarmakokinetik nedeniyle 5-FU'ya sistemik maruziyeti dozla orantılılığından daha fazlaazaltmıştır.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5'-deoksi-5-florositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-floroüridin (5'DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5'-DFUR'nin ve müteakipmetabolit 5-FU'nun EAA'sı üzerindeki etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sonra 1250 mg/m²doz uygulandığında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın doruk plazmakonsantrasyonları (mg/mL olarak Cmaks), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 ve 5.46 olmuştur. Dorukplazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (saat olarak Tmaks) 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34olmuştur. pg.s/mL olarak EAA0-sonsuz değerleri ise 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur.

Dağılım:

İn vitro

insan plazma çalışmalarında, kapesitabin 5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU'nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla %54, %10, %62 ve %10 oranlarındabağlandıkları saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5'-DFCR'ye metabolize olur; bu madde ise 5'-DFCR daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz ile 5'-DFUR'ye dönüştürülür. Daha sonra 5'-DFUR'un katalitik aktivasyonu timidin fosforilaz (ThyPase) tarafından gerçekleştirilir. Katalitik aktivasyonda rol oyanayan enzimler tümördokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük seviyelerde olsa da normal dokularda dabulunur. Kapesitabinin 5-FU'ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içindedaha yüksek konsantrasyonlara yol açar. Kolorektal tümörler söz konusu olduğunda, 5-FUüretiminin büyük ölçüde tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmektedir. Kolorektalkanser hastalarına oral kapesitabin uygulamasının ardından, kolorektal tümör dokusundaki 5-FUkonsantrasyonunun komşu dokulardakine oranı 3.2 (0.9 ile 8.0 aralığında) olarak bulunmuştur.Tümördeki 5-FU konsantrasyonunun plazmadakine oranı 21.4 (3.9 ile 59.9 aralığında) olurken,sağlıklı dokularda konsantrasyonun plazmadakine oranı 8.9 (3.0 ile 25.8 aralığında) olmuştur.Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi ölçülmüş ve normal bir komşudokununkinden 4 kez daha yüksek olduğu bulunmuştur. İmmünohistokimyasal çalışmalara göre,timidin fosforilazın büyük oranda tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmüştür.

5-FU, dihidropirimidin dehi^fo^naiz^PDP&l'enz^i tSpafPfi^an çok daha az toksik olan dihidro-

jğrulamâ Kodu; lZyo6Q3NRakiURG83Q3NRQ3NPSHY3Yıjüy . Qelgş Takıp Aaregı^ttpg:™ww.turkıye.gov.tr/saglik-titck-ebys

floro-üreidopropiyonik asit (FUPA) oluşumuna yol açar. Son olarak, P-üreido-propiyonaz FUPA'yı idrarla atılan a-floro-P-alanine (FBAL) parçalar. Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD)aktivitesi hız kısıtlayıcı basamaktır. DPD eksikliği kapesitabinin toksisitesinin artmasına nedenolabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Eliminasyon:

Kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın eliminasyon yarılanma-ömrü (t1/2 - saat olarak) sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olmuştur. Kapesitabin ve metabolitleri ağırlıklıolarak idrarla atılır; uygulanan kapesitabin dozunun %95.5'i idrarda bulunur. Feçesle atılımminimaldir (%2.6). İdrarla atılan başlıca metabolit, uygulanan dozun %57'sine karşılık gelenFBAL'dır. Uygulanan dozun yaklaşık %3'ü idrarla değişmeden atılır.

Kombinasyon tedavisi:

Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz Içalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cmaks ve EAA)üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5'-DFUR (kapesitabinin enönemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Günde iki kez 1250 mg/m² dozda kapesitabin uygulanan 505 kolorektal kanserli hastanın tedavisi sonrasında bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Cinsiyet, başlangıçtakaraciğer metastazı olup olmaması, Karnofsky Performans Durumu, total bilirubin, serumalbümini, ASAT ve ALAT'ın 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL farmakokinetiği üzerinde istatistikselolarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, bu hastalarda kapesitabininbiyoyararlanımı ve 5-FU'ya maruziyet, karaciğer bozukluğu olmayan hastalara kıyasla artabilir.Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisiolduğuna yönelik kanıt bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5'-DFUR ve FBAL'ın sistemikmaruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi % 50 azaldığında 5'-DFUR veFBAL'nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve % 114 artış). FBAL antiproliferatif etkisiolmayan bir metabolittir.

Yaşlı hastalar (65 yaş veya üzeri):

Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzeri yaştaki 234 hastayı içeren (%46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5'-DFUR ve 5-FUfarmakokinetiği üzerinde etkisi etkisi olmamıştır. FBAL'ın EAA değeri yaşla birlikte artmıştır(yaşta % 20'lik bir artış, FBAL'ın EAA'nında % 15'lik bir artışa yol açmıştır). Bu artışmuhtemelen böbrek fonksiyonundaki değişimden kaynaklanmaktadır.

Etnik faktörler:

Kapesitabinin 14 gün boyunca günde iki kere 825 mg/m² dozda oral uygulanmasının ardından, Japon hastalar (n=18) kap§§?tabi#'i8in'beyaz “Tfktanftastal'ara (n=22) göre yaklaşık %36 daha

iğrmarna Kodu: lZW56b3NRaklURGfe03NR03NR,SHY3Ynüv . . Belge fiıp.Aqresı:hftps://w\A.T5rkive.eov.tr/saMik-titck-s

de beyaz ırktan hastalara göre yaklaşık %25 daha düşük C maks ve %34 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir. Diğer metabolitlere (5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU) maruziyette önemli hiçbir farklılık meydana gelmemiştir

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, sinomolgus maymunlarına ve farelere kapesitabinin günlük oral uygulaması, gastrointestinal, lenfoid ve hematopoetik sistem üzerindefloropirimidinlere özgü toksik etkiler ortaya çıkarmıştır. Bu toksisiteler geri dönüşlü olmuştur.Kapesitabin ile dejeneratif/regresif değişikliklerle karakterize deri toksisitesi gözlemlenmiştir.Kapesitabin hepatik ve CNS toksisitelerinden yoksundur. Sinomolgus maymunlarında,intravenöz uygulamadan (100 mg/kg) sonra kardiyovasküler toksisite (örneğin; PR- ve QT-aralığı uzaması) saptanabilmiş, fakat tekrarlayan oral dozlamadan (1379 mg/m²/gün) sonrasaptanamamıştır.

İki yıllık fare karsinojenisitesi çalışması, kapesitabin ile bir karsinojenisite kanıtı ortaya koymamıştır.

Standart fertilite çalışmaları süresince, kapesitabin alan dişi farelerde fertilite bozukluğu gözlemlenmiştir; fakat ilaçsız dönemden sonra bu etki geri dönüşlü olmuştur. Ayrıca, 13-haftalıkbir çalışma sırasında, erkek farelerin üreme organlarında atrofik ve dejeneratif değişikliklermeydana gelmiş; fakat bu etkiler ilaçsız dönemden sonra geri dönüşlü olmuştur (bkz. bölüm4.6.).

Farelerde yapılan embriyotoksisite ve teratojenite çalışmalarında, fetal rezorpsiyon ve teratojenitede dozla-ilişkili artışlar gözlemlenmiştir. Maymunlarda, yüksek dozlarda düşük veembriyoletalite gözlemlenmiş, fakat teratojenite kanıtı bulunmamıştır.

Kapesitabin bakterilere (Ames testi) veya memeli hücrelerine (Çin hamsteri V79/HPRT gen mutasyonu analizi)

in vitro(in vitro)(in vivo)6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Tablet çekirdeği:

Anhidröz laktoz Mikrokristalin selülozKroskarmeloz sodyumHipromellozMagnezyum stearat