Belge Diki^gtt

eEiyi^e)

olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarak makrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgarisve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile penisilin tedavisininkullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:

Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofıli vesistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivitereaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlıolmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir(Bkz. Bölüm 4.5).

Oral antikoagülanlar:

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (Bkz. Bölüm

4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanı sık izlenmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apixaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır(Bkz. bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süper enfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması,

H. p^lori

enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

ORADRO her bir flakonda, enjeksiyonluk liyofilize toz karışımı 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder yani aslında sodyum içermez.

ORADRO, tartrazin veya diğer azo boyar maddeler, laktoz veya gluten içermez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol

,

sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri rapor edilmiştir. Bu, özellikle kalp hastalarında QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi,ventriküler fıbrilasyon ve torsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda da benzer etkiler görülmüştür (Bkz.Bölüm 4.3).

Makrolidlerin; terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini arttırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventrikülerfıbrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (Bkz.

Belge Do

terfenadinin birlikte uygulanımı, terfenadinin asit metabolitinin serum seviyesinde 2 -3 katı artışla ve klinik olarak tespit edilebilir bir etkiye neden olmayan QT aralığının uzamasıylasonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkilergörülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte uygulanmasının merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere diğer dokuların ve ekstremiteleriniskemisi ve vazospazmla karakterize akut ergot toksisitesi ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam:

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte ağızdan uygulandığında, midazolam EAA düzeyi 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalardarabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatinveya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir. Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelerkendikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğudurumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3Ametabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir.Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Diğer ilaçların klaritromisin üzerindeki etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma

iff^xklaritremisinin £ıYE3A inhibıisyonunabcağ^olairakbıuâiacin

düzeyi artabilir (Bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar. Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisinkonsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veyaalternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklıbakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarınınverilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OHklaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir;bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile, klaritromisin Cmaks'ı %31, Cmin'i %182ve EAA %77 artmıştır. 14-[OH] klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğugörülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik etkinliğinden dolayı, böbrek fonksiyonu normal

olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan

hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR 30-60 ml/dak.olan hastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CLCR <30 mL/dak.olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. 1 g/gün'dendaha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır. Böbrek işlevleri azalmışhastalarda ritonavirin atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birliktefarmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında benzer doz ayarlamaları düşünülmelidir(Bkz. Bölüm Çift yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

CYP3A kaynaklı etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3Asubstratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalardaklaritromisin kullanımı, torsades de pointes, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyondahil olmak üzere kardiyak aritmiler ve Q T u zaması riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor veranolazin ile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Belirgin olarak artan transaminaz potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlilik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarakmetabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir: alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid,

siklosporin, disopiramid, ibrutinib,ergot alkaloidleri, lovastatin, metadon, metilprednizolon,

midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin, rivaroxaban, apixaban), atipik antipsikotikler (örneğin ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus,takrolimus, triazolam ve vinblastin. Bu liste daha kapsamlı olabilir. Sitokrom P450sistemindeki diğer izozimler aracılığıyla benzer mekanizma ile etkileşim gösteren ilaçlarfenitoin, teofilin ve valproatı içerir.

Antiaritmikler

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlem gereklidir.Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkinpazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birliktekullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinindikkatli izlenmesi önerilir.

Omeprazol

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks, EAA0-24 vet1/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir.Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurkenklaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)

DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, öze llikle kanamariski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Sildenafıl, tadalafıl ve vardenafıl

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte k laritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, karbamazepin

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir. Tolterodin Tolterodinin önceliklimetabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Bununla birlikteCYP2D6'si bulunmayan bir alt popülasyon için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3Aaracılığı iledir. Bu alt popülasyon grubunda CYP3A inhibisyonu tolterodin konsantrasyonundaanlamlı artışa yol açar. CYP2D6 enzimi zayıf olan popülasyonda klaritromisin gibi CYP3Ainhibitörleri varlığında tolterodin dozunun azaltılması gerekebilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat artmıştır. Eğer intravenöz midazolamklaritromisin ile birlikte veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir.Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ileuygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır.Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen, triazolam ve alprazolamı içeren diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlıkullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk halive konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleriönerilmektedir.

Diğer ilaç etkileşimleri

Aminoglikozitler:

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nm hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir. (Bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P -glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalardaserum digoksin konsantrasyonlarında artışı bildiren pazarlama sonrası gözlem çalışmalarımevcuttur. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ileuyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırkenserum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eşzamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulaması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudinin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudindozlarının 4 saat ara ile uygulanması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisininsüspansiyon formülü ile birlikte zidovudin veya dideoksinosin alan HIV enfeksiyonlupediyatrik hastalarda görülmemektedir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenöz olarakuygulandığında beklenmez.

Fenitoin ve valproat

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serum

Belge DowT

tişı ^brldiiril^^tirturkiyegov.tr/sagiik-titck-ebys

Hidroksiklorokin ve Klorokin

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikliolduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerlehidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalar veriskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28 artışayol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olanhastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda(kreatinin klerensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi<30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu%75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ilebirlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktikasidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirkenitrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükse ltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik

^{etki belirtileri a}ç^ısından y^aktp4an, izienime^lidİk.imzaile imzalanmıştır.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır. Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) vesakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklıgönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin kararlı durum EAA ve Cmaks değerleri tek başınasakuinavir alımına göre %177 ve % 187 oranında daha yüksek saptanmıştır. Klaritromisin EAAve Cmaks değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksekbulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eşzamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsülformülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatinkapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşimçalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir.Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisinüzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5: Ritonavir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır. Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama olursa, kontraseptif etkide başarısızlık olasılığı konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi^{Gebe kadınlarda kullanımı}najftıgüve^niğ^eüiş^kifl iyetefı^liveri. ^{mevcut değildir}.najftıgüve^niğ^eüiş^kifl iyetefı^liveri. ^{mevcut değildir}.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen değişken sonuçlara ve insanlardaki deneyimlere dayanarak, embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez.Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisin maruziyetini değerlendiren bazı gözlemselçalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanılmamasına veya başka antibiyotik kullanımınakıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasında klaritromisin dahilmakrolid kullanımı ile majör konjenital malformasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojikçalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bu nedenle, yararları risklere karşı dikkatli bir şekildetartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin küçük miktarlarda anne sütüne geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığına göreayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7'sini geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir advers etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araçya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilik profili özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlik profiliile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı farkbulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan {> 1/1,000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin adversreaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	çok yaygın (> 1/10)	yaygın (> 1/100 ile <1/10)	yaygın olmayan (> 1/1,000 ile < 1/100)	bilinmeyen (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan) *
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Sellülit1, Kandidiazis, gastroenterit2,enfeksiyon3, vajinalenfeksiyon	P södomembranöz kolit, erizipel
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni4, trombositemi3, eozinofili4	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktoid reaksiyon1, Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon anjiyoödem
Metabolizma ve beslenmehastalıkları			Anoreksi, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete sinirlilik3 Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu5, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar mani Sinir sistemi hastalıkları Disguzi, baş ağrısı, tatdeğişikliği Bilinç kaybı1, diskinezi1, başdönmesi, somnolans5, tremor Konvülsiyon, agezi, parosmi,anosmi, parestezi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus Sağırlık Kardiyak hastalıklar Kardiyak arrest1, atrial fibrilasyon1,elektrokardiyogramda uzamış QT,ekstrasistoller1,palpitasyonlar Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon Vasküler hastalıklar Vazodilatasyon 1 Hemoraji Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar Astım1, epistaksi2, pulmoner emboli1 Gastrointestina l hastalıklar Diyare, kusma, dispepsi, Özafaji1, gastroözafageal reflü Akut pankreatit, dilde renk

kemik hastalıkları
Böbrek ve idrar hastalıkları			Kanda kreatinin artışı1, kanda üreartışı1	Böbrek yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Enjeksiyo n yerindeflebit1	Enjeksiyon yerinde ağrı1,enjeksiyonyerindeinflamasyon1	Halsizlik4, pireksi3, asteni, göğüs a ğrısı4,titreme4, yorgunluk4
Araştırmalar			Anormal albümin globülin oran1,kanda alkalinfosfataz artışı4, kanda laktat dehidrogenaz artışı4	Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar

¹ Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları ²Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

³ Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

⁴ Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları⁵⁶ Bkz. Bölüm c

*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır.Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde inflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (Bkz. Bölüm4.5).

Klaritromisin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) ya da fonksiyonelgastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimde tabletkalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumundadüzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğin süspansiyon) ya dabaşka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatriksüspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlarBağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgiliolması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının ve ya seyireden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1.000 mg ve 2.000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalartarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik

Belge DdOkzal®asffitifcv5İ(rafflsam^azzn()SGû3()3N«ainSerum BdGiutfflpikesRüfiv/a^Ifapsa^Ba^k^ıSGPT)

yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1.000 mg ve 2.000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4.000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1.000 mgya da 2.000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavigrubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4.000 mg dozgrubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Oral yolla aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumdadeğişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinplazma seviyeleri hemodiyaliz veya peritonal diyalizden anlamlı derecede etkilenmez.

Doz aşımı halinde, ORADRO uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLI KLERI5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler- Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif aminoasitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein senteziniinhibe eder.

Klaritromisinin 14-OH klaritromisin metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit mycobacterium spp. dahil çoğu organizmayakarşı ana ilaca göre daha az aktiftir. Bir istisna olan

Haemophilus influenza'ya

karşı ana bileşiğegöre 2 kat daha etkilidir.

Genellikle aşağıdaki organizmalara karşı in vitro olarak etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakterilerStaphylococcus aureusStreptococcuspyogenesStreptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler:Haemophilus influenzae; Haemophilusparainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetellapertussis; Campylobacter jejuni.Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasmaurealyticum.

Diğer organizmalar:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar:Bacteroidesfragilis; Clostridiumperfringens;Propionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir:

Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes;Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae,Helicobacter pylori ve Campylobacter spp.H. pylori

karşısındaki etkinliğinötral pH değerinde asit pH değerine göre daha fazladır.

Duyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MIC, mg/L	A_
Mikroorgani zma	Duyarlı (<)	Dirençli (>)
Staphylococcus spp.	1 mg/L	2 mg/L
Streptococcus A, B, C ve G	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Streptococcus pneumonia	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Viridans grubu streptococcus	YK (yetersiz kanıt)	YK (yetersiz kanıt)
Haemophilus spp.	1 mg/L	32 mg/L
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/L	0,5 mg/L1
Helicobacter pylori	0,25 mg/L1	0,5 mg/L

¹ Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

“YK" söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, IV uygulamayı takiben metabolitin daha düşük biyoyararlanımı ile gösterildiği gibi ilk geçiş metabolizması ileoluşturulur.

Dağılım:

IV uygulamayı takiben elde edilen klaritromisin kan seviyeleri, yaygın patojenler için MIC9o'ların oldukça üzerindedir ve 14-hidroksiklaritromisin seviyeleri, önemli patojenler için(örn.

H. influenzae)

gerekli konsantrasyonları aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

60 dakika boyunca tek bir 500 mg IV dozunu takiben, 24 saatte idrarla yaklaşık %33 klaritromisin ve %11 14-hidroksiklaritromisin atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum :

Klaritromisin ve 14-hidroksi metabolitinin farmakokinetiği doğrusal değildir; kararlı duruma IV dozlamanın 3. gününde ulaşılır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fertilite, Üreme ve Teratojenisite

Klaritromisin intravenöz (I.V.) uygulaması ile ilgili hiçbir doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Sıçanlarda yapılan oral doğurganlık ve üreme çalışmaları hiçbir yan etki göstermemiştir.

İntravenöz embriyo-fetal toksisite çalışmaları, sıçanlarda 160 mg/kg/gün'e kadar (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) ~1.5 katı) ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün(mg/m² bazında MRHD'nin ~0,6 katı) maternal toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite veyateratojenite kanıtı göstermemiştir. Tavşanlarda 618 mg/m²'lik MRHD'den 17 kat daha az olanintravenöz 33 mg/m² dozunda in utero fetal kayıp meydana gelmiştir.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan oral teratojenisite çalışmaları, 1 g/gün P.O.'nun mg/m² bazında MRHD'nin 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksek dozlardailgili türler klaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir. Bununla birlikte,Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontanekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküler anormallik insidansınıgöstermiştir. Farelerde yapılan iki oral çalışma 1000 mg/kg/gün'de (mg/m² bazında 1 g/günP.O.'nun MRHD'sinin ~5 katı) değişken bir yarık damak insidansı (%3-30) ortaya çıkarmıştır.Maymunlarda yalnızca anneler için açıkça toksik ola n doz seviyelerinde embriyonik kayıpgörülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktobionik asit Sodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Klaritromisin İ.V. sadece steril enjeksiyonluk suyla çözündürülmelidir. Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına neden olabileceğinden sadece steril enjeksiyonluk sukullanılmalıdır. İnorganik tuzlar veya koruyucu içeren çözücüler kullanılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız ve ışıktan koruyunuz.

Ürün enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında, 2°C-

8°C'de 48 saat, enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra su dışındaki çözücüler ile

seyreltildiğinde oda koşullarında 6 saat, 2°C- 8°C'de 48 saat saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobutil gri liyofilize tıpası olan (tek yarık), flip-off kapaklı şeffaf Tip 1 cam flakon.

Her karton kutu, 1 flakon veya 1 flakon ve Enjeksiyonluk su içeren 10 ml tip 1 şeffaf ampul

içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve

" Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnfüzyonda kullanılacak çözeltiler:

1) ORADRO (intravenöz klaritromisin) başlangıç çözeltisini 500 mg'lık flakona 10 mlsteril enjeksiyonluk su ilave ederek hazırlayınız. Diğer çözücüler, sulandırma esnasındaçökelti oluşmasına sebep olabileceğinden, sadece steril enjeksiyonluk su kullanınız.

2) Steril enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 ml enjeksiyonluk su) aşağıdakiçözeltilerden birinin en az 250 ml'sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve infüzyon olarakuygulanır: 3 / 22 Laktatlı Ringer çözeltisinde %5 dekstroz, laktatlı ringer, %0.3 sodyumklorürde %5 dekstroz, %0.45 sodyum klorürde %5 dekstroz ve %0.9 sodyum klorür.

7. RUHSAT SAHIBI

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/246

9. İLK RUHSAT TARIHI /RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsatlandırma tarihi: 13.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ