Ağır veya uzun süreli doz aşımı, hipervitaminöz D veya hiperkalsemi ve bu hastalıkların yol açtığı patolojik değişimlere neden olabilir. Aşırı derece K1 vitamini alımına dair bilgi mevcutdeğildir, ancak farelerde letal doz yaklaşık olarak 24,18g/kg'dır.

Belirtiler:

Tedavi:

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Vitamin, Mineral ve Diğer Nutrisyonel Ürünler

ATC Kodu: A12AX

Kalsiyum

Kalsiyum, insan vücudunda en fazla bulunan mineral olup; özellikle kemik büyüme ve gelişiminin görüldüğü çocukluk çağı ve ergenlik döneminde, diş, sinir, kas, kalp kasıfonksiyonlarında ve kan pıhtılaşmasının gelişiminde önemli rol oynamaktadır. 40 yaşınüzerindeki yetişkinlerde, osteoporoz gelişimine katkıda bulunabilecek olan negatif kalsiyumdengesinin önlenmesi için, yeterli kalsiyum desteği sağlanmalıdır.

Kalsiyum için tavsiye edilen günlük kullanım dozu yaş gruplarına göre değişmektedir. Yeni doğanlar hariç günlük maksimum kullanım dozu 2500 mg'dır. Yeni doğanlarda (0-12 ay)günde ortalama 250 mg kalsiyum ile günlük ihtiyaç karşılanabilir. 3 yaşından küçükçocuklarda günlük kalsiyum ihtiyacı 500 mg kullanılmasıyla karşılanabilir. 3 yaşından büyükçocuklarda, erişkinlerde, yaşlılarda, hamilelerde ve emzirenlerde günlük kalsiyum ihtiyacı1200 mg alınarak karşılanabilir. Literatürlerde kalsiyum için toksik doz bulunmamaktadır.Plazmada kalsiyum konsantrasyonu 8,5-10,4 mg/dL aralığındadır. Bu konsantrasyonun %45'ialbumin başta olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır. %10'u ise sitrat ve fosfat gibianyonik tamponlarla kompleks oluşturur. Kalsiyum vücutta elektrolit dengesinin sağlanmasıve çeşitli düzenleyici mekanizmaların fonksiyonlarının işlevi için gerekli bir esansiyelmineraldir.

Vitamin D3

Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini vardır. Bunlardan biri kalsiferoldür. (D2 vitamini) Bu madde bir ön-vitamin olanbitkisel kaynaklı ergosterol şeklinde besinler içinde alınır ve ciltte toplanır. Cildin ultraviyoleışınlara maruz kalması sonucu ergosterol, kalsiferole (ergokalsiferol) dönüşür. Bu maddekaraciğerde ve böbreklerde hidroksillenmek suretiyle etkin (hormon) şekli olan 1,25 (OH)2D2vitaminine çevrilir. D vitamininin ikinci türü olan kolekalsiferoldür (D3 vitamini). Bu maddedışarıdan alınmaz, vücutta sentezlenir. Bu nedenle gerçekte bir vitamin değil, bir hormonanalogunun prekürsörüdür. Kolekalsiferol, vücutta cildin stratum granulosum tabakasındasentez edilip depolanan ve 5a-kolestandan türeyen 7-dehidrokolesterolün, cildin güneş ışığıiçindeki ultraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu oluşur. Kısmen, hayvansal kaynaklıbesinler içinde alınır. Karaciğer ve böbreklerde biyotransformasyona uğrayarak etkin şekliolan 1,25-dihidroksikolekalsiferole [1,25-(OH)2D3 vitaminine] dönüşür. İlaç endüstrisindeergosterolun ultraviyole ışınları ile irradyasyonu sonucu yapılır. Normal kişilerde kandolaşımında 1,25-(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) düzeyi 20-50 pg/ml kadardır; Dvitamininden oluşan esas kalsiyotropik hormon olarak kabul edilen bu madde bağırsaktankalsiyum absorbsiyonunu artırıcı etkisi bakımından 25-hidroksikolekalsiferol'dan gravimetrikolarak yaklaşık 100 kez daha güçlüdür; fakat daha fazla sentez edilen ve eliminasyonyarılanma ömrü daha uzun olan 25-hidroksikolekalsiferol kanda 1000 kez daha yüksekkonsantrasyonda bulunduğundan, bu metabolit D vitamini metabolitlerinin fizyolojik toplamkalsiyotropik etkinliğinde önemli bir paya sahiptir. Biyoanaliz için yapılan deneylerde,25-dihidroksikolekalsiferol verildiğinde kalsiyum metabolizması üzerindeki etkisinin iki saattebaşladığı ve yaklaşık sekiz saatte maksimuma ulaştığı tespit edilmiştir. 25-hidroksi türeviverildiğinde ise etki 6-8 saatten önce başlamaz ve maksimuma erişmesi için 1,5-2 güngeçmesi gerekir. D vitamininin iki temel görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfattutulmasını sağlayıp bunların kan düzeyini yükseltmek ve ikincisi de tutulan bu iki iyonunkandan kemik matrisine geçmesini sağlamaktır. Böylece kemik mineralizasyonu mümkünolur. Kalsiyum ve fosfor metabolizmasını düzenler; kalsiyum, fosfor ve magnezyumunrezorpsiyonunu ve kullanımını kolaylaştırır. Kemiklerin sitrik asit içeriğini artırır ve raşitizmiönler. Yine D3 vitamininin önemi kandaki fizyolojik kalsiyum seviyesinin sürdürülmesi,ossein ve normal osifikasyonu sağlamasında görülür. D3 vitamini olası patolojik bireksitabiliteye engel olur. Eksikliği halinde raşitizm, konvülsiyonlara eğilim, irritabilite,uykusuzluk, halsizlik ve adele kuvvetsizliği, iştahsızlık gibi belirtiler ortaya çıkar. Gelişmededuraklama, diş çıkarma zorlukları, kemik yumuşamaları, spontan kırıklar ve diş çürümeleri,çoğunlukla D3 vitamini eksikliğinden ileri gelebilmektedir. Bu vitamin, diğerleri arasındakalsiyum metabolizması ile yakından ilgili olması bakımından ayrı bir yere sahiptir.

K1 vitamini

K1 vitamini veya fitomenadion kimyasal olarak K1 vitamininden farkı olmayan sentetik bir bileşiktir. K vitamini bitkiler ve hayvanlarda bulunan ve bağırsaktaki bakteriler tarafından daüretilen bir maddedir; bununla birlikte, farklı kaynaklardan üretilen K vitaminleri birbirineözdeş değildir.

Normalde insanlarda ve hayvanlarda K1 vitaminin farmakodinamiği ile bilgiler eksiktir. Bununla birlikte hayvanlarda ve insanlarda K vitamini eksikliğinde, vitamin K' nınfarmakolojik etkisi normal fizyolojik görevi ile ilgilidir ve karaciğeri pıhtılaşma faktörlerinebağlı vitamin K biyosentezi için uyarır.

Vitamin K1 ve Vitamin K'nın görevleri aynıdır. K vitaminin asıl görevi inaktif prokoagülasyon faktörlerinin sentezini katalize etmektir. K vitamini eksikliği olmayanbireylerde K vitamini farmakolojik olarak etkinlik gösteremez. K vitamini, aktif protrombin(faktör II), prokonvertin (faktör Vıı), plazma tromboplastin komponenti (faktör IX) ve Stuartfaktörü (faktör X) sentezinde gerekli bir faktördür.

K vitamininin iskelet üzerindeki önemli fonksiyonu kofaktör olarak osteokalsin üretimine yardımcı olmaktır. Osteokalsin de kalsiyum moleküllerine bağlanarak kalsiyumun kemikiçinde tutulmasını sağlar.

Klinik galaktosemi, galaktoz metabolizmasının kalıtsal hastalığıdır. Yapılan bir çalışmada kalsiyum, vitamin K1 ve D3 takviyelerinin galaktozemili çocukların kemikleri üzerine etkisiaraştırılmıştır. 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada klasikgalaktozemili 40 çocuk (yaşları 3- 17 arasında olan 13 erkek, 27 kız) günlük 750 mgkalsiyum, 1 mg K1 vitamini 10 mcg Vitamin D3 veya plasebo almışlardır. Plasebo tedavisialan çocuklarla karılaştırıldığında kalsiyum, vitamin K1 ve vitamin D3 tedavisi alançocukların karboksile osteokalsin konsantrasyonu (cOC) anlamlı olarak artmış (P<0,001) vedekarboksile osteokalsin (ucOC) konsantrasyonları anlamlı olarak azalmıştır (P=0,001).Bununla birlikte, plasebo grubu ile kıyaslandığında tedavi grubunda bel omurgasınınKMY'de (P= 0,001), ince doku yoğunluğu (LTM:P=0,016) ve yağ kütlesi (FM:P=0,0014)anlamlı olarak artmıştır. Tedavi grubunda karboksile osteokalsin konsantrasyonundakianlamlı artış ve dekarboksile olmamış osteokalsin konsantrasyonundaki azalış prepubertal degözlenmiştir (P<0,001 ve P=0,006 yalnızca prepubertal çocuklarda gözlenmiştir; sırasıylaP=0,004 ve P=0,042).Tedavi grubundaki bel omurgasının KMY'nin anlamlı artışı yalnızcaprepubertal çocuklarda gözlenmiştir (P=0,015). Kalsiyum, vitamin D3 ve vitamin K1 (750mg, 10 mcg ve 1 mg) kombine kullanımının galaktozemide KMY anormaliklerin tedavisinderol oynadığı belirtilmiştir.

Vitamin K1 (1 mg/gün) ve vitamin D (8 mcg/gün) takviyesinin yaşları 50 ve 60 arasında olan menopoz sonrası kadınlarda kemik kaybını geciktirdiğine dair gerçekleştirilen randomize, çiftkör, plasebo kontrollü çalışma yaşları 50 ile 60 arasında olan 181 sağlıklı menopoz sonrasıkadın ile yürütülmüştür. Çalışmanın sonucunda mineraller veya vitamin D ile birliktekullanıldığında Vitamin Kl'in menopoz sonrası femoral boyun bölgesinde kemik kaybınıanlamlı oranda azaltabileceği belirtilmiştir.

Yapılan bir çalışmada Vitamin D'nin veya vitamin D + kalsiyumun kırıklara karşı etkisi araştırılmıştır. Vitamin D'nin kalsiyum ile veya tek başına vitamin D kullanımı ile yedi büyükrandomize çalışma yaş ortalaması 69,9, yaş aralığı 47-107 olan toplamda 68517 katılımcıyla(%14.7 erkek) yürütülmüştür. Çalışmalar, randomize çalışmaları ve en az bir kolunda vitaminD3 alan, kırığı olan en az 1000 katılımcıyı içermiştir. Kalsiyum ile vitamin D kullanılançalışmalar kırık ve kalça kırığı riskinin düştüğü (risk oranı: 0,92, %95 GA: 0,86 ile 0,99,P=0,025) (bütün çalışmalar: 0,84, 0,70 ile 1,01, P= 0,07; 10 mcg Vitamin D ile birliktekalsiyum kullanılan çalışmalar: 0,74, 0,60 ile 0,91, P=0,005) gözlenmiştir. Vitamin D vekalsiyumun birlikte kullanımı yaş, cinsiyet ve önceki kırıklara bakılmaksızın kalça kırıklarınıve toplam kırıklarını ve olası omurga kırıklarını düşürmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İyonize kalsiyumun emilimi barsak mukozası tarafından gerçekleştirilir. Uzun süreli ve yüksek dozlarda çözünmüş, iyonize kalsiyum alımıyla intestinal emilim artar. Asidik ortamkalsiyum çözünürlüğünün artmasına sebep olur. Normal erişkinlerde absorbe edilen ortalama360 mg kalsiyumun yarıdan biraz fazlası (190 mg), barsak salgı bezleri tarafından dışarısalındığından net absorbsiyon 170 mg kadardır. Bu miktar idrarla atılan miktara eşittir.

D2 ve D3 vitaminleri ince barsaktan absorbe edilirler; bu olay besinsel lipidlerin absorbsiyonu gibi safra asitlerinin varlığını gerektirir. D3 vitamini daha çabuk ve daha fazla absorbe edilir.Karaciğer ve safra hastalıklarında ve yağları sindirememe (steatore) durumunda buvitaminlerin absorbsiyonu azalır. Absorbe edilen D vitaminlerinin büyük kısmıkilomikronlara katılır ve lenf içinde kan dolaşımına geçer. 1,25(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) barsaktan yaklaşık %90 oranında absorbe edilir.

K1 vitamini, safra tuzlarının varlığında oral fitomenadion gastrointestinal kanaldan yeterli miktarda emilir.

Dağılım:

Kalsiyumun büyük bir bölümü (yaklaşık 1000 mg) kemiklere bağlanmış durumdadır. Emilen kalsiyum iyonlarının %99'u kemik ve dişlerde depolanır. Kemikler ana kalsiyum rezervuarınıteşkil ederler. Kemiklerle vücut sıvıları arasında devamlı kalsiyum alışverişi yapılır; kararlıdurumda günlük giriş ve çıkış birbirine eşittir. İyonize kalsiyum hamilelik süresindeplasentadan geçer ve emzirme döneminde anne sütüne karışır.

D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda özel bir a-globülin olan D vitamini bağlayan protein tarafından taşınırlar. Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. Kanda en fazla bulunanfraksiyon karaciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir, bunun yarılanma ömrü 19 gün, 1,25-(0H)2 metabolitininki 3-5 gün kadardır. D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir,karaciğerde ve yağ dokusunda birikirler; buradaki vitamin stoku rezervuar görevi yapar.Günlük vitamin alımındaki eksiklik veya yokluk; bu rezervuar sayesinde altı aya kadar telafiedilebilir.

K1 vitamini vücutta tüm dokulara dağılmaz. Vitamin Kl'in etkinliği 6-10 saatte ortaya çıkmaktadır.

Biyotransformasyon:

Kalsiyum çözünmeyen tuzlarına dönüştürülerek vücuttan atılır.

Kolekalsiferol iki basamaklı bir biyotransformasyona uğrayarak asıl etkin şekli olan 1,25-(0H)2D3'e (kalsitirol) çevrilir. İlk basamak 25-hidroksilasyon basamağıdır. Karaciğer hücrelerinde mikrozomal ve mitokondriyel yerleşim gösteren bir oksidaz tarafından 25-hidroksikolekalsiferole dönüştürülür. Bu metabolitin oluşumu sıkı kontrol altında değildir ve1,25-(0H)2D3sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı teşkil etmez. Dolaşımda 25-

hidroksikolekalsiferol düzeyi, substrat düzeyine yani vücuda D vitamini girişine ve vücutta oluşumuna bağlıdır. Cildin fazla güneşe maruz kalması veya ağızdan fazla vitamin D alınmasısonucu 25-hidroksilli metabolit düzeyi artar. Fazla miktarda 25-hidroksikolekalsiferololuşursa, son ürün inhibisyonu sonucu bu dönüşüm frenlenir. Bu nedenle fazla D vitaminialındığında kolekalsiferol'un (ve kalsiferol) metabolize edilmesi yavaşladığından ciltte veplazmada birikir. D vitaminlerinin 25-hidroksi türevi D vitamini-bağlayan proteine en fazlaafinite gösteren türev olması nedeniyle, kanda en fazla bulunan metabolittir. Kandaeliminasyon yarılanma ömrü 19 gün kadardır. İkinci basamak, 1a-hidroksilasyon basamağıdırve böbreklerde proksimal tubuluslarda olur. Orada 25-hidroksikolekalsiferol, mitokondriyelbir sitokrom P450 enzimi olan 1a-hidroksilaz tarafından en etkin hormon şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole (1,25-(0H)2D3) dönüştürülür. İnsanda bu son metabolitinkonsantrasyonu, 25-OH metabolitinin yaklaşık binde biri kadardır. 1a-hidroksilaz böbrekdışında, plasenta, desidua (amniyon zarı), cilt ve granulomatoz dokuda ve makrofajlardabulunur. Bu dönüşüm etkin hormon sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur ve çeşitlidüzenleyici faktörler tarafından etkilenir. Bu enzim etkinliğinin ana düzenleyicisi PTH(Paratiroid hormon) ve enzimin substratı olan 1,25-(OH)2D3'tür. Adı geçen enzim, PTHtarafından eğer hipokalsemi varsa daima indüklenir; hiperkalsemi varsa bazen indüklenmeolmaz. Hipokalsemi 1,25-(OH)2D3 oluşumunu hem direkt etkisiyle hem de PTH (Paratiroidhormon) aracılığıyla artırır. 1,25-(OH)2D3 ise enzimi son ürün inhibisyonu olayı ile inhibeeder. Ayrıca, 1,25-(OH)2D3 paratiroid hücrelerinde kendine özgü reseptörleri aktive ederekPTH (Paratiroid hormon) salgılanmasını suprese eder ve böylece de kendi sentezini düzenler.Diğer bir düzenleyici faktör fosfattır. Hipofosfatemi, 1a-hidroksilazı indükler; hiperfosfatemiise inhibe eder. Adı geçen enzim, kalsitonin tarafından etkilenmez veya zayıf şekilde inhibeedilebilir.

Vitamin K1 karaciğerde yoğunlaşır fakat konsantrasyonu hızlıca azalır. Karaciğerde hızlı bir şekilde metabolize olmaktadır. Metabolize olmayan K vitamini safra veya idrardagörülebilmektedir.

Eliminasyon:

İyonize kalsiyumun %80'i dışkı ile kısmi olarak da idrarla atılır. Kalsiyumun büyük bir kısmı laktasyon sırasında süte karışır, ayrıca çok az bir miktarı ter ile atılmaktadır.

D vitaminleri ve metabolitleri, steroidler gibi karaciğerde hidroksillenmek ve konjügasyon suretiyle inaktive edilirler. Bu olayda karaciğerin mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazları(sitokrom P450 enzim türleri) kısmen rol oynarlar. 1,25-(OH)2D3'ün yarılanma ömrü 3-5 günkadardır. Yağ dokusunda birikme eğilimi göstermez. Böbrekte 25-hidroksikolekalsiferol'edönüştürülür; bunun kalsiyotropik etkinliği düşüktür. Plazmadaki konsantrasyonu 1,25-(OH)2D3'ünkinin 100 katıdır. Diğer metabolitleri 25,26-(OH)2D2, 1,24,25-(OH)3D3, 1,25,26-(OH)3D3, 25-OH-15,23-laktondur. D vitamini metabolitlerinin büyük kısmı safra içindeatılırlar. 25-hidroksikolekalsiferol ve 1,25(OH)2D3 enterohepatik dolaşıma girerler. Fenitoinve fenobarbital gibi epilepsili hastalarda uzun süre kullanılan ilaçlar, bu enzimleri indükleyipD vitamini ile onun etkin metabolitlerinin inaktivasyonunu hızlandırdıkları için nisbi Dvitamini yetersizliği oluşturabilirler. Bu ilaçları alanlarda karaciğerde 25-(OH) Dvitaminlerinin oluşumu da azalır. Bir tüberküloz ilacı olan izoniazid ise D vitamininin aktifhidroksilli türevlerine dönüşmesini inhibe eder; bu nedenle izoniazid alanlara profilaktikdozda D vitamini verilmelidir.

Vitamin K renal ve safra yolu ile elimine edilir. Dışkıda yüksek miktarlarda vitamin K bulunması bağırsaktaki K vitamini üreten bakterilerden kaynaklanmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kalsiyum emilimi, vitamin D miktarı ile doğru orantılı olarak artar.

Normal bireylerde, vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktarı, emilim bozuklukları, gıda alımı ve genetik durum vitamin Demilimini etkiler.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kalsiyum karbonat ve vitamin D, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan maddelerdir. Uzun süredir klinik çalışmalarda ve tedavilerde kullanılmaktadır. Toksisite, genellikle kronikdoz aşımında görülebilen hiperkalsemi sonucunda gelişir.

Vitamin K1'e ilişkin veri mevcut değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr Sodyum hidrojen karbonatMalik asitPovidon K-25

Laktoz monohidrat (İnek sütü kaynaklı)

Polietilen glikol Sodyum siklamatSodyum sakkarinPortakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

Her kullanımdan sonra tüpün kapağını kapatmayı unutmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik tüp silikajelli plastik kapak içerisinde 40 (2 x 20) efervesan tablet içeren ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beseri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Nuvomed İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL

Tel : 0850 201 23 23

Faks : 0212 481 61 11