Dupixent 175 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık meslek mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DUPIXENT 175 mg/mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör 1,14 mLçözeltide 200 mg (175 mg/mL) dupilumab içerir.

Dupilumab, interlökin (IL)-4 reseptör alfaya karşı geliştirilmiş bir insan monoklonal antikorudur. Rekombinant DNA teknolojisi ile Çin Hamster Overi (CHO) hücrelerinde üretilirve IL-4/IL-13 sinyalizasyonunu inhibe eder.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat Sukroz

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Yaklaşık 5,9 pH değerine sahip, görünür parçacıklardan arındırılmış, berrak veya hafif bulanık, renksiz veya soluk sarı renkli steril çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

DUPIXENT, sistemik tedaviye aday olan orta ila şiddetli atopik dermatitli yetişkin ve 12 yaş ve üzeri adölesan hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli:

Tedavi atopik dermatitin tanı ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Adölesan Hastalar

12 ila 17 yaş aralığındaki adölesan hastalar için önerilen dupilumab dozu Tablo l'de belirtilmektedir.

Tablo 1: Atopik dermatitli 12 ila 17 yaş arasındaki adölesan hastalarda subkutan

uygulamaya yönelik dupilumab dozu

Hastanın Vücut Ağırlığı	Başlangıç Dozu	Sonraki Dozlar (iki haftada bir)
60 kg'dan az	400 mg (iki adet 200 mg enjeksiyon)	200 mg
60 kg ve üzeri	600 mg (iki adet 300 mg enjeksiyon)	300 mg

Dupilumab topikal kortikosteroidler ve topikal kalsinörin inhibitörleri ile birlikte veya bunlar olmadan kullanılabilir.

16 haftalık atopik dermatit tedavisinden sonra yanıt vermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Kısmi cevap veren bazı hastalarda, 16. haftadan sonra tedaviye devamedilmesi durumunda klinik iyileşme daha belirgin olabilir. Dupilumab tedavisine ara verilmesidurumunda tekrar başlandığında tedavi başarılı olabilir.

Yetişkin Hastalar

Yetişkin hastalar için önerilen dupilumab dozu, 600 mg'lık bir başlangıç dozu (300 mg'lık iki enjeksiyon), bunu takiben iki haftada bir subkutan enjeksiyon olarak verilen 300 mg'dır.

Kaçırılan doz

Bir doz atlanırsa, mümkün olan en kısa sürede doz uygulanmalıdır. Daha sonra, düzenli olarak planlanan zamanda dozlamaya devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

Subkutan yolla uygulanır.

Dupilumab, göbek deliği çevresindeki 5 cm'lik alan hariç olmak üzere karın veya uyluk bölgesine subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. Enjeksiyonu başka biri uygularsa, üstkol da kullanılabilir.

Başlangıç 400 mg'lık doz için, farklı enjeksiyon bölgesine ardışık olarak iki 200 mg enjeksiyon uygulanmalıdır.

Her bir enjeksiyon ile birlikte enjeksiyon bölgesinin yerinin dönüşümlü olarak değiştirilmesi önerilmektedir. Dupilumab, hassas, hasarlı veya ezikler ya da yara izleri bulunan cilde enjekteedilmemelidir.

Sağlık uzmanı uygun olduğuna karar verirse bir hasta kendine dupilumab enjekte edebilir veya hastanın bakıcısı dupilumabı uygulayabilir. İlaç kullanılmadan önce Kullanma Talimatı'na göre

DUPIXENT'in hazırlanması ve uygulanması konusunda hastalara ve/veya hasta bakıcılarına uygun eğitim verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili kısıtlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Dupilumabın 12 yaşın altındaki atopik dermatitli çocuklarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer:

Vücut ağırlığı

Atopik dermatitli yetişkin hastalar için vücut ağırlığına göre doz ayarlaması önerilmemektedir. (bkz. Bölüm 5.2).

Atopik dermatitli 12 ila 17 yaş arasındaki hastalar için, önerilen doz; iki haftada bir 200 mg (< 60 kg) veya 300 mg (> 60 kg)'dır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dupilumab tedavisi başlatıldıktan sonra sistemik, topikal veya inhale kortikosteroidler aniden durdurulmamalıdır. Uygun olan durumlarda kortikosteroid dozunda yapılacak azaltmalarkademeli olarak ve doğrudan hekim gözetimi altında yapılmalıdır. Kortikosteroid dozununazaltılması sistemik geri çekilme semptomlarıyla ilişkilendirilebilir ve/veya sistemikkortikosteroid tedavisinin daha önce baskıladığı hastalıkların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Tip 2 enflamasyon biyogöstergeleri sistemik kortikosteroid kullanımı ile baskılanabilir. Oral kortikosteroid kullanan hastalarda tip 2 durumu belirlenirken bu durum göz önündebulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Aşırı duyarlılık

Sistemik bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (hemen veya gecikmeli) meydana gelirse, dupilumab uygulaması derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlanmalıdır. Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödemve serum hastalığı/serum hastalığı benzeri reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Dupilumabenjeksiyonundan sonra anafilaktik reaksiyonlar ve anjiyoödem dakikalar ile yedi gün arasındameydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Helmint enfeksiyonu

Bilinen helmint enfeksiyonu olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Dupilumab, IL-4 / IL-13 sinyalini inhibe ederek helmint enfeksiyonlarına karşı immün yanıtı etkileyebilir.Önceden helmint enfeksiyonu olan hastalar, dupilumab başlatılmadan önce tedavi edilmelidir.Hastalar, dupilumab tedavisi alırken enfekte olurlarsa ve anti-helmint tedaviye cevapvermezlerse, enfeksiyon ortadan kalkıncaya kadar, dupilumab tedavisi kesilmelidir.

Konjonktivit ve keratit ile ilgili olaylar

Dupilumab ile, atopik dermatit hastalarında ağırlıklı olarak konjonktivit ve keratit ile ilgili olaylar bildirilmiştir. Bazı hastalarda konjonktivit veya keratit ile ilişkili görme bozuklukları(örn. bulanık görme) bildirmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalara, yeni başlayan veya kötüleşen göz semptomlarını sağlık uzmanlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Dupilumab ile tedavi edilen, standart tedavi ile giderilemeyen konjunktivit ve keratiti düşündüren belirti ve semptomlar geliştiren hastalar uygun şekilde oftalmolojik muayeneye tabitutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Eş zamanlı astımı olan atopik dermatitli hastalar

Eş zamanlı olarak astımı olan, orta ila şiddetli derecede atopik dermatitli dupilumab tedavisindeki hastalar, hekimlerine danışmadan astım tedavilerini düzenlememeli veyadurdurmamalıdır. Eş zamanlı olarak astımı olan hastalar, dupilumabın kesilmesini takibendikkatle izlenmelidir.

Aşılar

Klinik güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmadığı için, canlı ve canlı atenüe aşılar dupilumabla eş zamanlı uygulanmamalıdır. TdaP (Tetanos, Difteri, Boğmaca) aşısı ve meningokokkalpolisakkarit aşısına verilen immün yanıtları incelenmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Hastalarındupilumab tedavisinden önce mevcut immünizasyon kılavuzlarına göre canlı ve canlı atenüeimmünizasyon açısından yeniden aşılanması önerilmektedir.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Yardımcı maddeler

DUPIXENT sukroz içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

DUPIXENT, her “doz''unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Atopik dermatitli hastaların 16 hafta boyunca haftada bir kez 300 mg dupilumab ile tedavi edildiği bir çalışmada, aşılamaya karşı immün yanıtlar değerlendirilmiştir. 12 haftalıkdupilumab uygulamasından sonra, hastalar bir Tdap aşısı (T hücresi-bağımlı) ve birmeningokok polisakkarit aşısı (T hücresinden-bağımsız) ile aşılanmış ve immun yanıtları 4hafta sonra değerlendirilmiştir. Hem tetanoz aşısı hem de meningokok polisakkarit aşısına karşıantikor yanıtları, dupilumab ile tedavi edilen ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzerdir.Çalışmada canlı olmayan aşılar ve dupilumab arasında herhangi bir olumsuz etkileşim notedilmemiştir.

Bu nedenle, dupilumab tedavisi alan hastalara eş zamanlı inaktif veya canlı olmayan aşılar yapılabilir. Canlı aşılara ilişkin bilgilendirme için, bkz. Bölüm 4.4.

AD hastaları ile yapılan klinik bir çalışmada, dupilumabın CYP substratlarının farmakokinetiği (FK) üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Bu çalışmadan elde edilen veriler, dupilumabınCYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP2C9 aktivitesi üzerinde klinik açıdan anlamlıetkisi olmadığını göstermiştir.

Dupilumabın birlikte uygulanan ilaçların FK'si üzerinde bir etkisi olması beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Dupilumab ile çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda bir çalışma yürütülmemiştir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dupilumabın kullanımından elde edilen sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi ile ilgili doğrudan veya dolaylı zararlı etkilerigöstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

Dupilumab, gebelik sırasında potansiyel yararın sadece fetüse karşı potansiyel riskten daha fazla olması durumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Dupilumabın insan sütüne geçip geçmediği veya ağızdan alındığında sistemik olarak absorbe edilip edilmediği bilinmemektedir. Çocuk için emzirmenin yararının ve kadın için tedavininyararının göz önünde bulundurulması suretiyle emzirmeyi veya dupilumab tedavisini bırakıpbırakmama kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, fertilite bozukluğunu göstermemiştir (bkz Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dupilumabın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da önemsizdir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Atopik dermatitli yetişkin hastalar

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın advers reaksiyonlar enjeksiyon bölgesi reaksiyonları , konjonktivit, blefarit ve oral herpestir. Atopik dermatit gelişim programında, serum hastalığı/serum hastalığı benzerireaksiyonları olan çok seyrek vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Monoterapi çalışmalarında, advers olaylara bağlı tedaviyi bırakan hastaların oranı plasebo grubunun % 1,9'u, dupilumab 300 mg Q2W grubunun % 1,9'u, dupilumab 300 mg QWgrubunun % 1,5'idir. Eş zamanlı topikal kortikosteroidler (TKS) çalışmasında, advers olaylarabağlı tedaviyi bırakan hastaların oranı, plasebo + TKS grubunun % 7,6'sı, dupilumab 300 mgQ2W + TKS grubunun % 1,8'i ve dupilumab 300 mg QW + TKS grubunun % 2,9'udur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Dupilumabın güvenliliği, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan hastalarda dört randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda ve bir doz aralığı çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu 5çalışmada 1.689 hasta, TKS ile birlikte veya birlikte olmaksızın, subkutan dupilumabenjeksiyonları ile tedavi edilmiştir. Toplam 305 hasta en az 1 yıl boyunca dupilumab ile tedaviedilmiştir.

Klinik çalışmalarda atopik dermatitli hastalarda gözlemlenen, şu kategoriler: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) kullanılarak sistem organ sınıfı ve sıklığına göre sunulanadvers reaksiyonlar Tablo 2'de listelenmektedir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklıkgruplandırmasında azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2: Atopik dermatitli hastalardaki advers reaksiyonların listesi

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers Reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Konjonktivit Oral herpes Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Eozinofili Bağışıklık sistem hastalıkları Çok seyrek Bilinmiyor Serum hastalığı/serum hastalığı benzeri reaksiyonlar Anafilaktik reaksiyon* Anjiyoödem* Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı Göz hastalıkları Yaygın Alerjik konjonktivit Göz kaşıntısıBlefaritKeratit Ülseratif keratit Deri ve deri altı doku bozuklukları Yaygın olmayan Fasiyal döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları Bilinmiyor Artralji* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları(eritem, ödem, kaşıntı, ağrı ve şişliği içerir)

* Pazarlama sonrası gözlem ile tanımlanan advers reaksiyonlar Atopik dermatitli adölesan hastalar

Dupilumabın güvenliliği, 12 ila 17 yaşında olan ve orta dereceli ila şiddetli atopik dermatit hastası 250 hastada gerçekleştirilen bir çalışmada incelenmiştir (AD-1526). Dupilumabın 16.haftaya kadar bu hastalarda izlenen güvenlilik profili atopik dermatit hastası erişkinlerdeyapılan çalışmalarda görülen güvenlilik profiline benzerdir.

Dupilumabın uzun süreli güvenliliği, 6 ila 17 yaşında olan orta dereceli ila şiddetli atopik dermatit hastalarında gerçekleştirilen açık etiketli bir ek çalışmada incelenmiştir (AD-1434).Dupilumabın 52. haftaya kadar bu hastalarda izlenen güvenlilik profili AD-1526 çalışmasında16. Haftaya kadar görülen güvenlilik profiline benzerdir. Dupilumabın adölesanlardagözlemlenen uzun süreli güvenlilik profili, erişkin atopik dermatit hastalarında gözlemlenenletutarlıdır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıAşırı duyarlılık

Dupilumab uygulamasının ardından serum hastalığı/serum hastalığı benzeri reaksiyonlar, anjiyoödem ve anaflaktik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Konjonktivit ve keratit ilişkili olaylar

Konjonktivit, dupilumab alan atopik dermatit hastalarında daha sık gerçekleşmiştir. Konjonktivit ve keratitli hastaların çoğu tedavi süresince iyileşmiş veya iyileşmektedir (bkz.

Bölüm 4.4).

Atopik dermatit çalışmalarında plaseboya kıyasla dupilumab alan atopik dermatit hastalarında konjonktivit ve keratit daha sık görülmüştür. 3 yıllık uzun süreli OLE atopik dermatitçalışmasında (AD-1225), ilgili konjonktivit ve keratit oranları, plasebo kontrollü atopikdermatit çalışmalarında dupilumab bölümündekilere benzer kalmıştır.

Egzama herpetikum

Egzama herpetikum, 16 haftalık atopik dermatit monoterapi çalışmalarında dupilumab gruplarının <% 1'inde ve plasebo grubunun <% 1'inde bildirilmiştir. Yetişkinlerde yapılan 52haftalık atopik dermatit dupilumab + TKS çalışmasında, egzama herpetikum, dupilumab + TKSgrubunun % 0,2'sinde ve plasebo + TKS grubunun % 1,9'unda bildirilmiştir.

Oranlar, uzun süreli OLE çalışmasında (AD-1225) 3 yılda sabit kalmıştır.

Eozinofili

Dupilumabla tedavi edilen hastalarda, eozinofil sayımındaki bazala göre ortalama ilk artış plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksektir. Eozinofil sayımlarıçalışma tedavisi sırasında bazala yakın düzeylere düşmüştür.

Ortalama kan eozinofil seviyeleri, 20. haftaya kadar başlangıç seviyesinin altına düşmüştür ve uzun süreli OLE çalışmasında (AD-1225) 3 yıla kadar korunmuştur.

Tedavi ile ortaya çıkan eozinofili (>5.000 hücre/mcL), dupilumab ile tedavi edilen hastaların <%2'sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların <%0,5'inde bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar

16 haftalık atopik dermatit monoterapi klinik çalışmalarında, plasebo ile tedavi edilen hastaların %1'inde ve dupilumab ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.52 haftalık atopik dermatit CHRONOS çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,6'sında ve dupilumab ile tedavi edilen hastaların %0,2'sinde ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.Uzun süreli OLE çalışmasında (AD-1225) ciddi enfeksiyon oranları 3 yıllık izlemde sabitkalmıştır.

Genel olarak anti-İlaç Antikorları (ADA) gelişimi, dupilumab tedavisine maruziyet, ilacın güvenliliği veya etkililiği ile ilişkili bulunmamıştır.

52 hafta boyunca 300 mg Q2W dupilumab alan atopik dermatitli hastaların yaklaşık %6'sında dupilumaba karşı ADA gelişmiştir; yaklaşık %2'sinde kalıcı ADA yanıtları ortaya çıkmış veyaklaşık %2'sinde nötralize edici antikorlar tespit edilmiştir.

52 haftalık çalışmalarda, plasebo gruplarındaki hastaların yaklaşık %5'i de dupilumab antikorları için pozitiftir; yaklaşık %2'si kalıcı ADA yanıtı göstermiştir ve yaklaşık %1'ininnötralize edici antikorlara sahip olduğu görülmüştür.

% 1'den daha az hasta, maruziyet ve etkililik azalmasıyla ilişkili yüksek titreli ADA yanıtları sergilemiştir. Ek olarak, yüksek ADA titreleri ile ilişkili serum hastalığı olan bir hasta ve serumhastalığı benzeri reaksiyonu olan bir hasta (<%0,1) bulunmaktadır (bkz Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Dupilumab'ın güvenliliği, bir çalışmada, orta ila şiddetli atopik dermatitli (AD 1526) 12 ila 17 yaş aralığındaki 250 hastada değerlendirilmiştir. Dupilumabın güvenlilik profili, 16. haftaboyunca takip edilen adölesan hastalarda, atopik dermatitli yetişkinlerde yapılan çalışmalardanelde edilen güvenlilik profiline benzerlik göstermiştir.

Uzun süreli güvenlilik

Dupilumab + TKS'nin (CHRONOS) yetişkin atopik dermatit hastalarında 52. haftaya kadar güvenlilik profili, 16. haftada gözlemlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır. Dupilumabın uzunsüreli güvenliliği, orta ila şiddetli atopik dermatitli (AD-1434) 6 ila 17 yaş arası hastalarda biraçık etiketli uzatma çalışmasında değerlendirilmiştir. Dupilumabın güvenlilik profili, 52 haftaboyunca takip edilen hastalarda, AD-1526 ve AD-1652 çalışmalarında 16. haftadagözlemlenen güvenlilik profiline benzerdir. Dupilumabın çocuklarda ve adölesanlardagözlenen uzun süreli güvenlilik profili, atopik dermatitli yetişkinlerde görülen profil iletutarlılık göstermiştir. Faz 3'te, çalışmanın en az 148 haftasını tamamlayan 347 hasta dahilolmak üzere, çok merkezli, açık etiketli uzatma (OLE) çalışmasında (AD-1225), Dupilumab'ıntekrar dozlarının uzun süreli güvenliliği, 300 mg haftalık dozaja maruz kalan orta ila şiddetliatopik dermatitli 2677 yetişkinde ( %99.7) değerlendirildi. Bu çalışmada 3 yıla kadar gözlenenuzun süreli güvenlilik profili, genellikle kontrollü çalışmalarda gözlenen Dupilumab'ıngüvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önem taşımaktadır. Tıbbi ürünün yarar/risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık mesleğimensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Dupilumab doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta herhangi bir advers reaksiyonun belirti veya semptomları için izlenmeli ve hemen uygunsemptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik preparatlar, dermatit ajanları, kortikosteroidler hariç

ATC kodu: D11AH05

Etki mekanizması

Dupilumab, interlökin-4 ve interlökin-13 sinyallerini inhibe eden rekombinant bir insan IgG4 monoklonal antikordur. Dupilumab, Tip I reseptörü (IL-4Ra/yc) yoluyla IL-4 sinyalini ve TipII reseptörü (IL-4Ra/IL-13Ra) yoluyla IL-4 ve IL-13 sinyalini inhibe eder. IL-4 ve IL-13 insantip 2 enflamatuvar hastalığı olan atopik dermatit için ana faktördür.Hastalarda IL-4 / IL-13
yolunun dupilumab ile bloke edilmesi, tip 2 enflamasyonun aracılarmm çoğunu azaltır.

Farmakodinamik etkiler

Atopik dermatit klinik çalışmalarında, dupilumab ile tedavi, serumdaki timüs ve aktivasyonla düzenlenen kemokin (TARC/CCL17), total serum IgE ve alerjene özgü IgE gibi tip 2 immünitebiyogöstergeleri konsantrasyonlarında başlangıç değerden azalmalar ile ilişkilendirilmiştir.Dupilumab tedavisi ile, AD hastalığının aktivitesi ve şiddeti ile ilişkili bir biyogöstergeleri olanlaktat dehidrojenaz (LDH) düzeyinde düşüş gözlemlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik Atopik dermatitli adölesanlar

Dupilumab monoterapisinin adölesan hastalardaki etkililiği ve güvenliliği, 12 ila 17 yaşında olan ve AD lezyonlarının genel değerlendirmesindeki Araştırmacı Global Değerlendirme (IGA)skoru 0-4 şiddet ölçeğinde >3, EgzamaAlan ve Şiddet İndeksi (EASI) skoru 0-72 ölçeğinde >16olan ve minimum vücut yüzeyi alanı (BSA) tutulumu >%10 ile tanımlanan 251 orta ila şiddetliatopik dermatit (AD) hastasında gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çift kör, plasebokontrollü bir çalışmada (AD-1526) incelenmiştir. Bu çalışmaya kaydedilen uygun hastalar dahaönce topikal uygulamaya yetersiz yanıt vermiştir.

1) Başlangıç ağırlığı <60 kg olan hastalara 1. günde başlangıç dozu olarak 400 mg dupilumab (iki 200 mg enjeksiyon), ardından iki haftada bir (Q2W) 200 mg dupilumab, başlangıç ağırlığı>60 kg olan hastalara 1. günde başlangıç dozu olarak 600 mg dupilumab (iki 300 mgenjeksiyon) ve ardından Q2W 300 mg dupilumab; 2) bazal vücut ağırlığından bağımsız olarak1. günde başlangıç dozu olarak 600 mg dupilumab (iki 300 mg enjeksiyon), ardından 4 haftadabir (Q4W) 300 mg, veya 3) karşılık gelen plasebo verilmiştir. Dupilumab subkutan (sc)enjeksiyon yoluyla uygulanmıştır. Tolere edilemeyen semptomların kontrolü gerekiyorsa,hastalara araştırmacının isteğine göre kurtarma tedavisi izni verilmiştir. Kurtarma tedavisigören hastalar yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirilmiştir.

Bu çalışmada, ortalama yaş 14,5; medyan ağırlık 59,4 kg'dır ve hastaların %41'i kadın, %62,5'i Beyaz, %15,1'i Asyalı ve %12'si Siyahidir. Bazalda hastaların %46,2'sinin bazal IGA skoru3'tür (orta dereceli AD), %5,8'sinin bazal IGA skoru 4'tür (şiddetli AD), ortalama BSA tutulumu%56,5'tir ve hastaların %42,4'ü önceden sistemik immünosupresan almıştır. Ayrıca bazaldaortalama Egzama Alan ve Şiddet İndeksi (EASI) skoru 35,5, bazal haftalık ortalama pruritusNümerik Derecelendirme Ölçeği (NRS) 7,6; bazala ortalama SCORing Atopik Dermatit(SCOR^D) skoru 70,3, bazal ortalama Hasta Odaklı Egzama Ölçeği (POEM) skoru 21, vebazala ortalama Çocuk Dermatolojik Yaşam Kalitesi İndeksi (CDLQI) 13,6'dır. Toplamda,hastaların %92'sinde en az bir komorbid alerjik hastalık vardır; %65,6'inde alerjik rinit,%53,6'sında astım ve %60,8'sinde gıda alerjisi vardır. Eş-primer bitiş noktası, IGA 0 veya 1("temiz" veya "neredeyse temiz") en az 2 puan iyileşme olan hastaların oranı ve bazaldan 16.haftaya kadar EASI-75 (EASI'de en az %75 iyileşme) olan hastaların oranıdır. İncelenen diğersonuçlar arasında, EASI-50 veya EASI-90 (bazala göre sırasıyla en az %50 veya %90 iyileşme)olan deneklerin oranı, pik pruritus NRS'ye göre ölçülen kaşıntı azalması ve bazaldan 16. haftayakadar SCORAD ölçeğindeki değişim yüzdesi bulunmaktadır. Ek sekonder bitiş noktaları

arasında, POEM ve CDLQI skorlarında bazaldan 16. haftaya kadar ortalama değişim bulunmaktadır.

Klinik Yanıt

Adölesanlarda yapılan atopik dermatit çalışmasında 16. haftadaki etkililik sonuçları Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: Adölesanlarda yapılan atopik dermatit çalışmasında dupilumabm 16.

	AD-1526(FAS)a
	Plasebo	Dupilumab 200 mg (<60 kg) ve300 mg (>60 kg)Q2W
Randomize edilen hastalar	85 a	82 a
IGA 0 veya 1b, yanıt veren hasta %c	%2,4	%24,4
EASI-50, yanıt veren hasta %c	%12,9	%61
EASI-75, yanıt veren hasta %c	%8,2	%41,5
EASI-90, yanıt veren hasta %c	%2,4	%23,2
EASI, bazala göre ortalama en küçük kare	%-23,6	%-65,9
değişim	(5,49)	(3,99)
SCOIi-AD, bazala göre ortalama en küçük	%-17,6	%-51,6
kare değişim % (+/- SE)	(3,76)	(3,23)
Pruritus NRS, bazala göre ortalama en küçük	%-19	%-47,9
kare değişim % (+/- SE)	(4,09)	(3,43)
Pruritus NRS (>4-puan iyileşme), yanıt veren hasta %c	%4,8	%36,6
BSA bazala göre ortalama en küçük	%-11,7	%-30,1
kare değişim % (+/- SE)	(2,72)	(2,34)
CDLQI, bazala göre ortalama en küçük	-5,1	-8,5
kare değişim (+/-SE)	(0,62)	(0,5)
CDLQI, (>6-puan iyileşme), % yanıt veren hasta	%19,7	%60,6
POEM, bazala göre ortalama en küçük	-3,8	-10,1
kare değişim (+/- SE)	(0,96)	(0,76)
POEM, ( > 6-puan iyileşme), yanıt veren hasta %	%9,5	%63,4

^a Tam analiz setine (FAS) randomize edilen tüm hastalar dahildir.

^b Yanıt veren hasta, OGA 0 veya 1 ("temiz" veya "neredeyse temiz") olan ve 0-4 IGA ölçeğinde >2 puan düşüş görülen denek olarak tanımlanmaktadır.

^c Kurtarma tedavisi alan veya eksik verisi olan hastalar yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirilmiştir (plasebo ve dupilumab kollarında sırasıyla %58,8 ve %20).

Tüm p değerleri < 0,0001

Dupilumab grubuyla karşılaştırıldığında plaseboya randomize edilen hastaların daha büyük bir yüzdesi kurtarma tedavisine (topikal kortikosteroid, sistemik kortikosteroid veya sistemiknonsteroid immünosupresanlar) ihtiyaç duymuştur (sırasıyla %58,8 ve %20,7).

Dupilumaba randomize edilen hastaların belirgin biçimde daha yüksek bir oranı plaseboyla karşılaştırıldığında pruritus NRS'de hızlı bir iyileşme elde etmiştir (4. haftaya kadar >4 puaniyileşme olarak tanımlanmıştır; nominal p<0,001) ve pruritus NRS'ye yanıt veren hastalarınoranı tedavi dönemi boyunca yükselmeye devam etmiştir (bkz. Şekil 1). Pruritus NRS'dekiiyileşme atopik dermatite yönelik objektif belirtilerdeki iyileşmeyle birlikte gerçekleşmiştir.

Şekil 1: AD-1526 çalışmasındapruritus NRS'de >4 puan iyileşme görülen adölesan hastaların oranı (FAS)

^b

^a Etkililik bitiş noktalarının primer analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri olan denekler yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirilmiştir.^b Tam analiz setine (FAS) randomize edilen tüm hastalar dahildir.

Plaseboyla karşılaştırıldığında dupilumab grubunda 16. haftada hasta bildirimli semptomlar, AD'nin uyku üzerindeki etkisi ve POEM, SCORAD ve CDLQI skorlarına göre ölçülen sağlıklailişkili yaşam kalitesi belirgin biçimde iyileşmiştir.

Dupilumabın daha önce dupilumabla yapılan klinik çalışmalara katılmış olan orta dereceli ila şiddetli adölesan AD hastalarındaki uzun süreli etkililiği, açık etiketli bir ek çalışmadadeğerlendirilmiştir (AD-1434). Bu çalışmada elde edilen etkililik verileri, 16. haftada eldeedilen klinik yararın 52. haftaya kadar korunduğuna işaret etmektedir.

Atopik dermatitli yetişkin hastalar

Dupilumabın monoterapi olarak ve eş zamanlı topikal kortikosteroidler ile birlikte etkililiği ve güvenliliği, Araştırmacının Küresel Değerlendirme (IGA) skoru >3, bir Egzama Bölgesi ve

Şiddet İndeksi (EASI) skoru >16 ve minimum vücut yüzey alanı (BSA) tutulumu > %10 olarak tanımlanan orta ila şiddetli derecede atopik dermatit (AD) olan 18 yaş ve üstü 2.119 hastada üçpivotal randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (SOLO 1, SOLO 2 ve CHRONOS)değerlendirilmiştir. Üç çalışmaya dahil edilen uygun hastalar daha önce topikal ilaca yetersizyanıt vermiştir.

Her üç çalışmada da, hastalar 1) birinci günde 600 mg'lık bir dupilumab (300 mg'lık iki enjeksiyon) başlangıç dozu, ardından her iki haftada bir 300 mg (Q2W); 2) birinci günde 600mg'lık bir dupilumab başlangıç dozu, ardından haftada bir kez 300 mg (QW); veya 3) eşleşendozlarda plasebo almışlardır. Dupilumab, tüm çalışmalarda subkutan (sc) enjeksiyon yoluylauygulanmıştır. Atopik dermatitin tolere edilemeyen semptomlarını kontrol etmek için gerekirse,hastalara araştırmacının takdirine bağlı olarak kurtarma tedavisi (daha yüksek güçlü topikalsteroidler veya sistemik immünosüpresanlar içeren tedavi) uygulanmasına izin verilmiştir.Kurtarma tedavisi uygulanan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

SOLO 1 çalışmasına, 671 hasta (plasebo için 224, dupilumab 300 mg Q2W için 224 ve dupilumab 300 mg QW için 223) dahil edilerek 16 hafta boyunca izlenmiştir.

SOLO 2 çalışmasında, 708 hasta (plasebo için 236, dupilumab 300 mg Q2W için 233 ve dupilumab 300 mg QW için 239) 16 hafta boyunca izlenmiştir.

CHRONOS çalışmasına, 740 hasta (plasebo + topikal kortikosteroid (TKS) için 315, dupilumab 300 mg Q2W + TKS için 106 ve dupilumab 300 mg QW + TKS için 319) dahil edilmiş ve 52hafta boyunca izlenmiştir. Çalışmaya standart bir tedavi rejimi ile başlanarak eş zamanlı olarakTKS ile birlikte dupilumab veya plasebo tedavisi verilmiştir. Hastaların topikal kalsinörininhibitörleri (TKI) kullanmalarına da izin verilmiştir.

Sonlanım noktaları

Her üç pivotal araştırmada da, ortak birincil sonlanım noktaları, başlangıçtan 16. haftaya kadar 0-4 IGA ölçeğinde > 2 puanlık bir azalma ile birlikte IGA 0 veya 1 (“temiz” veya “neredeysetemiz”) olan hastaların oranı ve EASI'de en az %75'lik(EASI-75) iyileşmesi olan hastalarınoranıydı. Diğer değerlendirilen sonuçlar, başlangıçtan 16. haftaya kadar EASI'de sırasıyla enaz %50 (EASI-50) ve %90'lık(EASI-90) iyileşmesi olan hastaların oranını, pik pruritusnumerik değerlendirme ölçeği (PP-NRS) ile ölçüldüğü gibi kaşıntıda azalma ve AtopikDermatit ağırlık (SCORAD) ölçeğinde yüzde değişimi içermektedir. Ek ikincil sonlanımnoktaları, başlangıçtan 16. haftaya kadar Hasta Odaklı Egzama Ölçeği (POEM), DermatolojiYaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) ve Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADS)skorlarında ortalama değişimi içermektedir. CHRONOS'ta etkililik, 52. haftada dadeğerlendirilmiştir.

Başlangıç Özellikleri

Monoterapi çalışmalarında (SOLO 1 ve SOLO 2), tüm tedavi grupları boyunca ortalama yaş 38,3, ortalama ağırlık 76,9 kg, % 42,1 kadın, % 68,1 Beyaz, % 21,8 Asyalı ve % 6,8 Siyahidir.Bu çalışmalarda hastaların % 51,6'sı başlangıç IGA 3 (orta AD) skoruna, hastaların % 48,3'übaşlangıç IGA 4 (şiddetli AD) skoruna sahiptir, hastaların % 32,4'ü daha önce sistemikimmünsüpresan almıştır. Başlangıç ortalama EASI skoru, başlangıç haftalık ortalama pruritusNRS 7,4; başlangıçta ortalama SCORAD skoru 67,8; başlangıç ortalama POEM skoru 20,5;başlangıç ortalama DLQI 15, başlangıç ortalama HADS toplam skoru 13,3 olmuştur. Eşzamanlı TKS çalışmasında (CHRONOS), tüm tedavi grupları boyunca, yaş ortalaması 37,1,ortalama ağırlık 74,5 kg, % 39,7'si kadın, % 66,2'si Beyaz, % 27,2'si Asyalı ve % 4,6'sı Siyahiolmuştur. Bu çalışmada hastaların % 53,1'nin başlangıçta IGA skoru 3 ve % 46,9'nunbaşlangıçta IGA skoru 4 olmuştur ve hastaların % 33,6'sı önceden sistemik immünosüpresanlaralmıştır. Başlangıç ortalama EASI skoru 32,5, başlangıç haftalık pruritus NRS değeri 7,3,başlangıç ortalama SCORAD skoru 66,4, başlangıç ortalama POEM skoru 20,1, başlangıçortalama DLQI 14,5 ve başlangıç ortalama HADS toplam skor 12,7'dir

Klinik Yanıt

16 Haftalık Monoterapi Çalışmaları (SOLO 1 ve SOLO 2)

SOLO 1 ve SOLO 2'de, dupilumaba randomize edilen hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, plaseboya kıyasla başlangıçtan 16 haftaya kadar IGA 0 veya 1 yanıtını, EASI-75'ive/veya pruritus NRS'de > 4 puanlık bir iyileşmeyi elde etmiştir (bkz. Tablo 4).

Dupilumaba randomize edilen hastaların anlamlı derecede daha büyük bir oranı, pruritus NRS'de plaseboya kıyasla hızlı bir iyileşme sağlamıştır (2. haftaya kadar >4 puanlık erkeniyileşme; p <0,01) ve pruritus NRS'de yanıt veren hastaların oranı tedavi süresince artmayadevam etmiştir. Pruritus NRS'deki iyileşme atopik dermatitin objektif bulgularının iyileşmesiile birlikte ortaya çıkmıştır.

Şekil 2 ve Şekil 3, 16 haftaya kadar sırasıyla EASI'da başlangıç değerden ortalama yüzde değişimi ve NRS'de başlangıç değerden ortalama yüzde değişimi göstermektedir.

Tam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir

Yanıt verenler, 0-4 IGA ölçeğinde > 2 puanlık bir azalma ile birlikte IGA 0 veya 1 (“açık” veya “neredeyse açık”) olan bir hasta olarak tanımlanmıştır.

c

Kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

^d Dupilumab tedavisinde hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, 2.haftada plaseboya kıyasla pruritus NRS'de > 4 puanlık iyileşme göstermiştir (p <0,01).

^e p değeri <0,0001

Şekil2:SOLO 1^a ve SOLO 2^a (FAS)^b'de EASI'da başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim ve SOLO 2^a (FAS)^b'de EASI'da başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim

LS = En küçük kareler

^a Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

^bTam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

Şekil 3: SOLO 1^a ve SOLO 2^a (FAS)^b'de NRS'de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim ve SOLO 2^a (FAS)^b'de NRS'de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim

LS = En küçük kareler

^a Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

^bTam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

SOLO 1 ve SOLO 2'de, alt gruplarda (immünsüpresanlar dahil olmak üzere ağırlık, yaş, cinsiyet, ırk ve tedavi geçmişi) tedavi etkileri, genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarlatutarlı olmuştur.

52 Haftalık Eş zamanlı Topikal Kortikosteroid (TKS) Çalışması (CHRONOS)

CHRONOS'ta, dupilumab 300 mg Q2W + TKS'ye randomize edilen hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, plasebo + TKS'ye kıyasla başlangıçtan 16. hafta ve 52. haftaya kadar IGA0 veya 1 yanıtı, EASI-75'i ve/veya pruritus NRS'de >4 puanlık bir iyileşme elde etmiştir (bkz.Tablo 5).

Dupilumab + TKS'ye randomize edilen hastaların anlamlı daha büyük bir oranında, plasebo + TKS'ye kıyasla pruritus NRS'de hızlı bir iyileşme sağlanmıştır,(2. Hafta gibi erken bir sürede>4puanlık iyileşme olarak izlenmiştir; p <0,05) ve iki grup arasındaki fark istatistiksel olarakanlamlı bulunmuştur. Pruritus NRS>4 puanlık iyileşme elde eden hastaların oranı tedavisüresince artmaya devam etmiştir. Pruritus NRS'de iyileşme atopik dermatitin objektifbulgularının iyileşmesi ile birlikte ortaya çıkmıştır.

Şekil 4 ve Şekil 5 sırasıyla, CHRONOS'ta 52. haftaya kadar EASI'da başlangıç değerinden ortalama yüzde değişimi ve NRS'de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişimigöstermektedir.

^a Tüm hastalar geçmiş topikal kortikosteroid tedavisindeydiler ve hastaların topikal kalsinörin inhibitörlerini kullanmalarına izin verilmiştir.

^b Tam analiz kümesi (FAS) randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir. FAS 52. Hafta, birincil analizin kapanış tarihinden en az bir yıl önce randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

c

Yanıt verenler, 0-4 IGA ölçeğinde >2 puanlık bir azalma ile IGA 0 veya 1 (“açık” veya “neredeyse açık”) olan bir hasta olarak tanımlanmıştır.

^d Kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

e

Dupilumab tedavisinde hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, 2.haftada plaseboya kıyasla pruritus NRS'de > 4 puanlık iyileşme göstermiştir (p <0,01).

^f p değeri <0,0001

^g p-değeri =0,0015

^h p-değeri = 0,0003

ⁱ p-değeri = 0,0005

Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

FAS 52. hafta, birincil analizin kapanış tarihinden en az bir yıl önce randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

Şekil 5: CHRONOS^a 'daki NRS'de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim 'daki NRS'de başlangıç değerinden ortalama yüzde değişim

(FAS 52. Hafta)^b

LS = En küçük kareler

^a Etkililik sonlanım noktalarının birincil analizlerinde, kurtarma tedavisi alan veya eksik veri bulunan hastalar cevap vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

FAS 52. hafta, birincil analizin kapanış tarihinden en az bir yıl önce randomize edilmiş tüm hastaları içermektedir.

CHRONOS'ta alt gruplarda (immünosüpresanlar dahil olmak üzere ağırlık, yaş, cinsiyet, ırk ve tedavi geçmişi) tedavi etkileri, genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarla tutarlı bulunmuştur.

Siklosporin Tedavisi ile Yeterli Olarak Kontrol Altına Alınamayan, Tolere Edem^^en veya Siklosporin Tedavisi Önerilmeyen Hastalarda Klinik Yanıt (CAFE çalışması)

CAFE çalışması, oral siklosporin ile yeterince kontrol edilemeyen veya bunlara tolerans göstermeyen veya bu tedavi mevcut durumda kontrendike olan ya da tıbbi olarak tavsiyeedilmeyen erişkin hastalarda 16 haftalık bir tedavi periyodu sırasında eş zamanlı TKS ilebirlikte uygulanan dupilumabın etkililiğini plaseboya kıyasla değerlendirmiştir.

Daha önce siklosporine maruz kalan 210 hasta ve siklosporin tedavisi tıbbi olarak önerilemediği için siklosporine hiç maruz kalmayan 115 hasta olmak üzere toplam 325 hasta çalışmaya dahiledilmiştir. Ortalama yaş 38,4 yıl, % 38,8'i kadındır, başlangıç EASI skoru 33,1, ortalama BSA55,7, başlangıç haftalık ortalama pruritus NRS 6,4, başlangıç ortalama SCORAD skoru 67,2 vebaşlangıç ortalama DLQI 13,8 idi.

Birincil sonlanım noktası, 16. haftada EASI-75 olan hastaların oranıydı. Tablo 6'da 16 haftalık CAFE çalışması için birincil ve ikincil sonlanım noktaları özetlenmektedir.

Tablo 6: CAFE çalışmasında lirincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçları Plasebo + TKS Dupilumab Dupilumab 300 mg Q2W + TKS 300 mg QW+TKS Randomize hastalar 108 107 110 EASI-75, % yanıt verenler % 29,6 % 62,6 % 59,1 EASI, başlangıç değerinden LS -46,6 -79,8 -78,2 ortalama % değişim (+/- SE) (2,76) (2,59) (2,55) Pruritus NRS, başlangıç değerinden LS % -25,4 % -53,9 % -51,7 ortalama % değişim (+/- SE) (3,39) (3,14) (3,09) SCORAD, başlangıç değerinden LS % -29,5 % -62,4 % -58,3 ortalama % değişim (+/- SE) (2,55) (2,48) (2,45) DLQI, başlangıç değerinden LS -4,5 -9,5 -8,8 ortalama değişim (SE) (0,49) (0,46) (0,45)

(Tüm p değerleri<0,0001)

52 haftalık CHRONOS çalışması içinde CAFE çalışma popülasyonunu andıran hasta alt grubunda EASI-75'e, 16. haftada dupilumab 300 mg Q2W ile tedavi edilen % 69,6'ya karşıplasebo ile tedavi edilen % 18 ve 52. haftada dupilumab 300 mg Q2W ile tedavi edilen % 52,4'ekarşı plasebo ile tedavi edilen % 18,6 hasta ulaşmıştır. Bu alt kümede dupilumab 300 mg Q2Wve plasebo grupları için pruritus NRS'nin başlangıç değerden yüzde değişimi sırasıyla, 16.haftada % -51,4'e karşı % -30,2 ve 52. haftada % -54,8'e karşı % -30,9 idi.

Yanıtın Sürekliliği ve Dayanıklılığı (SOLO CONTINUE çalışması)

Yanıtın sürekliliğini ve dayanıklılığını değerlendirmek için SOLO 1 ve SOLO 2 çalışmalarında 16 hafta boyunca dupilumab ile tedavi edilen ve IGA 0 veya 1 veya EASI-75'e ulaşan hastalar,kümülatif 52 haftalık bir çalışma tedavisi için, SOLO CONTINUE çalışmasında 36 haftalıkilave dupilumab veya plasebo tedavisine yeniden randomize edilmişlerdir. Sonlanım noktaları,

51 veya 52. haftalarda değerlendirilmiştir.

Birincil ortak sonlanım noktaları, SOLO 1 ve SOLO 2 çalışmalarının başlangıç değerlerinden EASI'daki yüzde değişimde başlangıç (0. hafta) ve 36. hafta arasındaki fark ve başlangıçtaEASI-75'e sahip hastalar arasında 36. haftada EASI-75'e sahip hastaların yüzdesi idi.

SOLO 1 ve SOLO 2 çalışmalarında (300 mg Q2W veya 300 mg QW) alınan aynı doz rejimine devam eden hastalar, klinik yanıtı sürdürmede en uygun etkiyi gösterirken, diğer dozrejimlerinin etkililiği doza bağımlı bir şekilde azalmıştır.

52 haftalık SOLO CONTINUE çalışmasına yönelik birincil ve ikincil sonlanım noktaları, Tablo7'de özetlenmektedir.

Plasebo Dupilumab 300 mg N=83 Q8W N=84 Q4W N=86 Q2W/QW N=169 Ortak Birincil Sonlanım Noktaları Ana Çalışması başlangıç değerinden EASI Skorunda yüzde değişimde başlangıç ve 36.haftaarasında LS ortalama değişim (SE) 21,7 (3,13) 6,8*** (2,43) 3,8*** (2,28) 0 1*** (1,74) Başlangıçta EASI-75 olan hastalar için 36. haftada EASI-75 olan hastaların yüzdesi, n (%) 24/79 (% 30,4) 45/82* (% 54,9) 49/84** (% 58,3) 116/162*** (% 71,6) Başlıca İkincil Sonlanım Noktaları Başlangıçta IGA (0,1) olan hasta alt kümesinde, 36. haftada IGA yanıtı 1 puanlık başlangıçdeğerinde korunmuş olan hastaların yüzdesi, n(%) 18/63 (28,6) 32/64t (50) 41/66** (62,1) 89/126*** (70,6) Başlangıçta IGA (0,1) olan hasta alt kümesinde 36. haftada IGA (0,1) olan hastaların yüzdesi n(%) 9/63 (14,3) 21/64t (32,8) 29/66** (43,9) 68/126*** (54) Başlangıçta pik pruritus NRS <7 olan hasta alt kümesinde, peak pruritus NRS başlangıçtan 35.haftaya kadar >3 puan kadar artmış olanhastaların yüzdesi, n (%) 56/80 (70) 45/81 (55,6) 41/83t (49,4) 57/168*** (33,9)

P<0,05; *P<0,01; ”P<0,001; ***P<0,0001

t-

SOLO CONTINUE'da, dozlama aralıklarının artışı ile birlikte tedaviyle ortaya çıkan ADA pozitifliğinin artmasına yönelik bir eğilim gözlenmiştir. Tedaviyle ortaya çıkan ADA: QW:%1,2; Q2W:% 4,3; Q4W:% 6; Q8W:% 11,7. Oniki haftadan daha uzun süren ADA yanıtları:QW: % 0; Q2W:% 1,4; Q4W:% 0; Q8W:% 2,6.

AtopikDermatitli Hastalarda Yaşam Kalitesi/Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar

Her iki monoterapi çalışmalarında da (SOLO 1 ve SOLO 2) hem dupilumab 300 mg Q2W hemde 300 mg QW grupları plaseboya kıyasla 16 haftada, hasta tarafından bildirilen semptomlarıve AD'nin POEM ve DLQI toplam skorları ile ölçüldüğü gibi sırasıyla uyku ve sağlıkla ilişkiliyaşam kalitesi üzerine etkisini anlamlı olarak iyileştirmiştir. Dupilumab uygulanan hastagruplarının anlamlı olarak daha büyük bir oranı, POEM ve DLQI toplam skorunda (her biri >4puan iyileşme olarak tanımlanmıştır) plasebo grubuna kıyasla başlangıçtan 16. haftaya kadarklinik olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ek olarak, HADS toplam skoru ile ölçüldüğü gibianksiyete ve depresyon semptomları, dupilumab gruplarında 16 haftada plaseboya kıyaslaanlamlı olarak azaltılmıştır. Başlangıçta HADS-anksiyete veya HADS-depresyon alt ölçekskorları >8 (anksiyete veya depresyon için cut-off değeri) olan hastaların bir alt kümesinde,dupilumab gruplarında hastaların daha büyük bir oranı plaseboya kıyasla 16. haftada HADS-anksiyete ve HADS-depresyon skorları <8'e ulaşmıştır (bkz. Tablo 8).

Eş zamanlı TKS çalışmasında (CHRONOS), dupilumab 300 mg Q2W + TKS ve dupilumab 300 mg QW + TKS, plasebo + TKS'ye kıyasla 52 haftada hasta tarafından bildirilensemptomlarını ve AD'nin POEM ve DLQI toplam skorları ile ölçüldüğü gibi sırasıyla uyku vesağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerindeki etkisini iyileştirmiştir. Dupilumab 300 mg Q2W +TKS ve 300 mg QW + TKS uygulanan hastaların daha büyük bir oranı, POEM ve DLQI toplamskorunda (her biri >4 puan iyileşme olarak tanımlanmıştır) plasebo + TKS'ye kıyaslabaşlangıçtan 52. haftaya kadar klinik olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ek olarak,dupilumab 300 mg Q2W + TKS ve 300 mg QW + TKS, plasebo + TKS kıyasla 52 haftadaHADS toplam skoru ile ölçüldüğü gibi anksiyete ve depresyonu azaltmıştır. BaşlangıçtaHADS-anksiyete veya HADS-depresyon alt ölçeği skorları >8 (anksiyete veya depresyon içincut-off değeri) olan hastaların bir alt kümesinin post-hoc analizde, dupilumab 300 mg Q2W +TKS ve 300 mg QW + TKS grublarında daha büyük oranda hasta, plasebo + TKS'ye kıyasla52. haftada HADS-anksiyete ve HAD-depresyon skorları <8'e ulaşmıştır (bkz. Tablo 9).

Tablo 9: CHRONOS'ta 16. hafta ve 52. haftada dupilumabın eş zamanlı TKS ile

TKS'nin Eş zamanlı Kullanımı 16. Haftada CHRONOS 52. Haftada CHRONOS Plasebo Dupilumab 300 mg Q2W +TKS Dupilumab 300 mg QW+TKS Plasebo +TKS Dupilumab 300 mgQ2W+ TKS Dupilumab 300 mg QW+ TKS Randomize edilen hastalar 315 106 319 264 89 270 DLQI, başlangıç değerinden LS ortalamadeğişim (SE) -5,8 (0,34) -10a (0,5) -10,7a (0,31) -7,2 (0,4) -11,4a (0,57) -11,1a (0,36) POEM, başlangıç değerinden LSortalama değişim(SE) -5,3 (0,41) -12,7a (0,64) -12,9a (0,37) -7 (0,57) -14,2a (0,78) -13,2a (0,45) HADS, başlangıç değerinden LSortalama değişim (SE) -4 (0,37) -4,9 (0,58) -5,4c (0,35) -3,8 (0,47) -5,5c (0,71) -5,9b (0,42) Başlangıçta DLQI >4 olan hastasayısı 30 0 100 311 254 85 264 DLQ1 (>4 puanlık iyileşme), % yanıt verenler % 43 % 81a % 74,3a % 30,3 % 80a % 63,3a Başlangıçta POEM >4 olan hastasayısı 312 106 318 261 89 269 POEM ( > 4 puanlık iyileşme), % yanıt verenler % 36,9 % 77,4a % 77,4a % 26,1 % 76,4a % 64,7a Başlangıçta HADS-anksiyetesi >8 veya HADS-depresyonu >8 olanhasta sayısı 148 59 154 133 53 138 HADS-anksiyetesi ve HADS-depresyonu <8ulaşan hastalar,% % 26,4 % 47,5c % 47,4b % 18 % 43,4b % 44,9a

LS = En küçük kareler; SE = Standart hata a p değeri <0,0001b p değeri <0,001c p değeri <0,05

Pediyatrik popülasyon

Dupilumab'ın güvenliliği ve etkililiği, AD-1526 çalışmasında, orta ila şiddetli atopik dermatitli ve 12 ila 17 yaş aralığındaki 251 adölesan ile belirlenmiştir. Dupilumabın güvenliliği veetkililiği, şiddetli atopik dermatitli 6 ila 11 yaşları arasında 367 pediyatrik hastayı içeren AD-1652 çalışmasında belirlenmiştir. Kullanım, AD-1526'yı tamamlamış hastaları (AD-1434çalışmasına kayıt sırasında 136 orta ve 64 şiddetli) ve AD-1652 çalışmasını tamamlamışhastaları kaydeden çalışma AD-1434 tarafından desteklenmektedir (AD-1434 çalışmasına kayıtsırasında 110 orta ve 72 şiddetli). Güvenlilik ve etkililik, 6-11 yaş arası çocuklar, atopikdermatitli adölesan ve yetişkin hastalar arasında genellikle tutarlıydı (bkz. Bölüm 4.8). Atopikdermatitli, 6 yaşından küçük pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tek bir subkutan (sc) 75-600 mg dupilumab dozundan sonra, serumda maksimum konsantrasyona kadar ortalama zaman (tmaks) 3-7 gündür. Bir sc dozunu takiben dupilumabınmutlak biyoyararlanımının, bir popülasyon farmakokinetiği (FK) analizi ile belirlendiği üzere,%61 ve % 64 aralığında olduğu tahmin edilmektedir.

Kararlı durum konsantrasyonlarına, 600 mg başlangıç dozunun ve iki haftada bir 300 mg dozun ardından takip eden 16. Haftada ulaşılmıştır. Klinik çalışmalar boyunca, ortalama ± SD kararlıdurum çukur konsantrasyonları, iki haftada bir 300 mg doz için 60,3±35,1 mcg/mL ila79,9±41,4 mcg/mL arasında, 200 mg doz için 29,2±18,7 ila 36,5±22,2 mcg/mL arasındadeğişmiştir.

Dağılım:

Dupilumab için yaklaşık 4,6 L'lik bir dağılım hacmi, popülasyon FK analizi ile tahmin edilmiştir, bu da dupilumabın esas olarak vasküler sistemde dağılım gösterdiğine işaretetmektedir.

Biyotransformasyon:

Dupilumab bir protein olduğu için spesifik metabolizma çalışmaları yapılmamıştır. Dupilumabın küçük peptidlere ve tek tek amino asitlere indirgenmesi beklenir.

Eliminasyon:

Dupilumabın eliminasyonuna, paralel doğrusal ve doğrusal olmayan yolaklar aracılık eder. Daha yüksek konsantrasyonlarda dupilumab eliminasyonu esas olarak doyurulmamışproteolitik bir yolaktan yapılırken, daha düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayandoyurulabilir IL-4R a hedef aracılı eliminasyon baskındır. Son kararlı durum dozundan sonra,dupilumab konsantrasyonlarının, popülasyon FK analizi ile tahmin edilen alt belirleme sınırınınaltına düşmesi için medyan süre, 200 mg Q2W rejimi için 9 hafta ve 300 mg Q2W rejimi için10-11 hafta ve 300 mg QW rejimi için 13 hafta idi.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doğrusal olmayan klirens nedeniyle, konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan ile ölçüldüğü gibi dupilumab maruziyeti, 75-600 mg arasında tek sc dozları takiben orantılı birşekilde daha büyük doz ile artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar Cinsiyet:

Cinsiyetin dupilumabın sistemik maruziyeti üzerine etkisi popülasyon FK analizi ile değerlendirilmiş, klinik olarak anlamlı herhangi bir etki tespit edilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Bir faz 2 doz tayin çalışmasında ve faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarda dupilumaba maruz kalan 1.472 atopik dermatitli hastanın, toplam 67'si 65 yaş ve üzerindeydi. Yaşlı ve genç atopikdermatitli hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından bir farklılık gözlenmemiştir. Ancak65 yaş ve üstü hasta sayısı, bu grubun tedaviye genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğinibelirlemek için yeterli değildir.

Yaş ve dupilumabın sistemik maruziyeti arasındaki ilişki popülasyon FK analizi ile değerlendirilmiş klinik olarak anlamlı herhangi bir etki tespit edilmemiştir.Ancak, bu analize65 yaş üstü dahil edilmiş sadece 61 hasta vardır.

Irk:

Irk ve dupilumabın sistemik maruziyeti arasındaki ilişki popülasyon FK analizi ile değerlendirilmiş klinik olarak anlamlı herhangi bir etki tespit edilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Dupilumabın, bir monoklonal antikor olarak, önemli derecede hepatik eliminasyona uğraması beklenmemektedir. Karaciğer yetmezliğinin dupilumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisinideğerlendirmek için hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Dupilumabın, bir monoklonal antikor olarak, önemli derecede renal eliminasyona uğraması beklenmemektedir. Böbrek yetmezliğinin dupilumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisinideğerlendirmek için hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon FK analizi, hafif veya ortaderecede böbrek yetmezliğinin, dupilumabın sistemik maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkiye sahip olduğunu belirlememiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda çok sınırlıveri bulunmaktadır.

Vücut ağırlığı:

Dupilumab dip konsantrasyonları, etkililik üzerinde anlamlı bir etkisi olmaksızın, daha fazla vücut ağırlığı olan kişilerde daha düşüktür.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda (< 6 yaş) veya atopik dermatitli vücut ağırlığı hastalarda dupilumabın farmakokinetiği çalışılmamıştır.

AD-1652'de her dört haftada bir 300 mg (> 15 kg) tedavi şeması (Q4W) için atopik dermatitli 6-11 yaş arası çocuklarda, ortalama ±SD kararlı durum dip konsantrasyonu 76.3±37.2mcg/mL'dir.AD-1434'te 16. haftada, her dört haftada bir (Q4W) 300 mg (> 15 kg) tedavi şemasıile başlatılan ve dozu iki haftada bir (Q2W) 200 mg ile arttırılan 6 ila 11 yaşındaki çocuklarda( > 15 ila < 60 kg) veya 300 mg (> 60 kg), ortalama ±SD kararlı durum çukur konsantrasyonu108±53.8 mcg/mL'dir. Her 4 haftada bir 300 mg alan, 6 ila 11 yaş arası çocuklar için, 1. ve 15.günlerdeki 300 mg'lık başlangıç dozları, FK simülasyonlarına dayalı olarak 1. gündeki 600

mg'lık başlangıç dozu ile benzer kararlı durum maruziyeti gösterir.

İki haftada bir (Q2W) 200 mg (<60 kg) veya 300 mg/kg (>60 kg) 12 ila 17 yaşında olan adölesan atopik dermatitli hastaların, dupilumabın kararlı durumdaki ortalama±SS dipkonsantrasyonu 54,5±27 pg/mL'dir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, tekrarlanan doz toksisitesi (güvenlilik farmakolojisi sonlanım noktaları dahil olmak üzere) ve üreme ve gelişim toksisitesinin konvansiyonel çalışmalara bağlı olarakinsanlara yönelik hiçbir özel risk olmadığını ortaya koymaktadır.

Dupilumabın mutajenik potansiyeli değerlendirilmemiştir; ancak monoklonal antikorların DNA'yı veya kromozomları değiştirmesi beklenmemektedir.

Dupilumab ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır. IL-4Ra inhibisyonuna ilişkin mevcut kanıtların ve terapötik antikorla eşdeğer işlevselliğe sahip antikorlar ile yapılan hayvantoksikolojisi verilerinin değerlendirmesi, dupilumaba yönelik karsinojenik potansiyelinarttığını göstermemektedir.

Maymunlarda yapılan bir üreme toksikolojisi çalışması sırasında, maymun IL-4Ra'ya özgü bir terapötik antikorla eşdeğer işlevselliğe sahip antikor kullanılarak, IL-4Ra'yı satüre edendozajlarda hiçbir fetal anormallik görülmemiştir.

Doğum öncesi ve doğum sonrasını kapsayan bir gelişim çalışması, doğum sonrası/doğumdan sonraki 6 aya kadar maternal hayvanlarda veya yavrularında herhangi bir advers etkigöstermemiştir.

IL-4Ra'ye karşı bir terapötik antikorla eşdeğer işlevselliğe sahip antikor kullanılarak erkek ve dişi farelerde yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin bozulmadığını göstermiştir (bölüm 4.6'yabakınız).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

L-Arjinin monohidroklorür L-Histidin

L-Histidin Monohidroklorür Monohidrat Polisorbat 80 (E433)

Sodyum asetat trihidrat Glasiyal asetik asit (E260)

Sukroz

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması yapılmadığı için, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

Gerekirse, kullanıma hazır enjektörler en fazla 14 gün boyunca 25 °C'ye kadar oda sıcaklığında muhafaza edilebilir.

Karton ambalajın buzdolabından kalıcı olarak çıkarılması gerekiyorsa, çıkarılması tarihi ambalaj üzerine kaydedilebilir. Buzdolabından çıkarıldıktan sonra DUPIXENT'in, 14 güniçinde kullanılması veya atılması gerekir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2 °C-8 °C) saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal karton ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Sabit bir 27 ayar 12,7 mm (^ inç), ince duvarlı paslanmaz çelik iğne ile donatılan iğne koruması olan, silikonlu tip-1 şeffaf cam kullanıma hazır enjektörde 1,14 mL'lik bir çözelti.

Ambalaj boyutu:

• 1 adet kullanıma hazır enjektör

• 2 adet kullanıma hazır enjektör

• 3 adet kullanıma hazır enjektör içeren çoklu ambalaj (1 adet 3'lü ambalaj)

• 6 adet kullanıma hazır enjektör içeren çoklu ambalaj (2 adet 3'lü ambalaj)

Tüm ambalaj büyüklükleri pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanıma hazır enjektörde DUPIXENT'in hazırlanması ve uygulanması için talimatlar kullanma talimatında yer almaktadır.

Çözelti, berrak ila hafif bulanık, renksiz ila açık sarı renkli olmalıdır. Çözelti, bulanık, rengi değişmiş veya görünür partikül maddesi içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektörü buzdolabından çıkardıktan sonra, DUPIXENT'i enjekte etmeden önce 30 dakika bekleyerek 25°C'ye kadar olan oda sıcaklığına ulaşmasına izin verilmelidir.

Kullanıma hazır enjektör ısıya veya doğrudan güneş ışığına maruz bırakılmamalı ve çalkalanmamalıdır.

Kullanılmayan tıbbi ürünler veya atık maddeler yerel yönetmeliklere uygun olarak bertaraf edilmelidir. Kullanımdan sonra, kullanıma hazır enjektörü delinmeye karşı dayanaklı bir kabayerleştiriniz ve yerel yönetmeliklerin gerektirdiği şekilde atınız. Kabı geri dönüştürmeyiniz.Kabı çocukların göremeyeceği ve ulaşamayacağı yerlerde saklayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Şişli - İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/182

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.05.2023

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ