Vidaptin Met 50 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

VİDAPTİN MET 50 mg / 1000 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMI

Etkin maddeler:

Vildagliptin 50 mg

Metformin hidroklorür 1.000 mg

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Koyu sarı renkli, bir yüzü “1000” baskılı, kenarları oval şekilde kesilmiş film kaplı tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİDA^TİN MET, Tip 2 diyabeti olan yetişkinlerde aşağıda listelenen durumlarda glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

• Tek başına metformin hidroklorür ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda.

• Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin hidroklorür kombinasyonu ile tedaviedilen hastalarda.

• İnsülin de dahil olmak üzere diyabet tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerlekombinasyon halinde, bu ürünlerle yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda(farklı kombinasyonlarla ilgili mevcut veriler için bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloi ve uygulama şekli

Pozoloi / uygulama sıklığı ve süresi

:

Renal fonksiyonu normal olan erişkinler (GFR> 90 ml/dk)

Hastanın güncel metformin dozuna dayanarak, VİDA^TİN MET 50 mg/850 mg veya 50 mg/1.000 mg günde iki tablet, sabah bir ve akşam bir tablet şeklinde kullanımı başlatılabilir.

Maksimum günlük doz 100 mg vildagliptinin üzerindeki dozların kullanılması önerilmez.

- Tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemik kontrolün yetersiz olduğu hastalarda: VİDA^TİN MET dozu, halihazırda alınmakta olan metformindozuna ilave olarak, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) şeklindeverilmelidir.

Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin alan hastalarda, her bileşeni aynı dozda içeren VİDAPTİN met tabletlerine bgeçiŞeBFlir/kfonik imza ile imzalanmıştır.

-Metformin ve sülfonilüre ile ikili kombinasyon ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: VİDAPTİN MET dozu, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozuna benzer bir doz verilmelidir. VİDAPTİNMET bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmakamacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

-İnsülin ve tolere edilebilen maksimum metformin dozu ile ikili kombinasyon tedavisi ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: VİDAPTİN MET dozu, günde iki kez 50 mgvildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozunabenzer bir doz verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VİDAPTİN MET'i yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı gastrointestinal semptomları azaltabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Eğer bir VİDAPTİN MET dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Genel hedef popülasyon:

18 yaş ve üzeri erişkinler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metformin içeren ürünler ile tedavi başlatılmadan önce ve ardından en az yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski olan hastalarda veyaşlılarda renal fonksiyon her 3-6 ayda bir gibi; daha sık aralıklarla değerlendirilmelidir.

Metforminin maksimum günlük dozu tercihen günlük 2-3 doza bölünmelidir. GFR değeri <60 ml/dk olan hastalarda metforminin başlanması planlandığında hastada laktik asidoz riskiniartırabilecek faktörlerin (bkz. Bölüm 4.4) olup olmadığı incelenmelidir.

VİDAPTİN MET ile beklenen doza gücü elde edilemiyorsa, sabit dozlu kombinasyon yerine ayrı ayrı mono bileşenler kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst smmmn (NÜS) > 3 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaVİDAPTİN MET kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadığından vildagliptin/metformin kombinasyonunun çocuklarda ve ergenlerde (<18 yaş) kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yoluyla atıldığından ve 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalma eğilimi gösterdiğinden, VİDAPTİN MET kullanan yaşlı hastalarda böbrekfonksiyonu düzenli olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz.Bölüm 6.1)

- Herhangi bir tipte akut metabolik asidoz varlığı (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi)

- Diyabetik pre-koma

- Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30 ml/dk) (bkz. Bölüm 4.4)

- Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli bulunan akut durumlar, örneğin:

- dehidratasyon,

- şiddetli enfeksiyon,

- şok,

- damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (bkz. Bölüm 4.4).

- Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalık, örneğin:

- kardiyak veya respiratuar yetmezlik,

- yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü,

- şok,

- Karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8)

- Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm

- Emzirme (bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

VİDAPTİN MET, insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir ve Tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

Laktik asidoz

Çok nadir görülen ancak ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz sıklıkla renal fonksiyonda akut kötüleşme veya kardiyorespiratuar hastalık veya sepsiste ortayaçıkmaktadır.

Renal fonksiyondaki akut kötüleşme sırasında metformin birikimi meydana gelir ve bu durum laktik asidoz riskini artırır.

Metformin ile tedavi edilen hastalarda renal fonksiyonu ciddi şekilde bozabilme ihtimali olan ilaçlar (antihipertansifler, diüretikler ve non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) gibi)başlanırken dikkat edilmelidir. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı,hepatik yetersizlik, kontrol altında olmayan diyabet, ketoz, uzun süreli açlık ve hipoksi ileilişkili tüm rahatsızlıkların yanı sıra laktik asidoza neden olabilecek tıbbi ürünlerin eşzamanlıkullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakıcıları laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, karın ağrısı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben komanıngelişmesiyle karakterizedir. Şüpheli semptomlar gözlemlenmesi durumunda, hasta metforminkullanmayı bırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuar bulguları; azalmış kanpH'sı (<7,35), artmış plazma laktat düzeyleri (>5 mmol/l) ve artmış anyon açığı velaktat/piruvat oranıdır.

İyot içeren kontrast aanlarının uygulanması

İyot içeren kontrast aanlarının intravasküler yolla uygulanması kontrast ile indüklenen nefropatiye yol açabilir ve bu durum metformin birikimi ve artmış laktik asidoz riski ilesonuçlanabilir. Bu nedenle görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanındametformin bırakılmalı ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilerek stabil bulunmasıkoşuluyla en az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyon

GFR tedaviye başlanmadan önce ve sonrasında düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Metformin, GFR değeri < 30 ml/dk olan hastalarda kontrendike olup, renalfonksiyonu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Renal fonksiyonu etkileyebilen, ciddi hemodinamik değişikliğe yol açabilecek ya da metforminin renal transportunu inhibe eden ve sistemik maruziyetini arttıran tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri > 3 x normalin üst sınırı (NÜS) olan karaciğer yetmezliği olan hastalar VİDAPTİN MET ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekelkalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT) tedavi sonlandırıldıktan sonra normaldüzeylere dönmüştür. Hastanın başlangıç değerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyontestleri (KFT) VİDAPTİN MET ile tedaviye başlanmadan önce yapılmalıdır. VİDAPTİNMET ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu ilk yıl üç ayda bir ve sonrasında periyodikolarak izlenmelidir. Transaminaz düzeyleri yükselen hastalarda, bu bulgunun doğrulanmasıiçin ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu hastalar,anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık karaciğer fonksiyon testleri (KFT) yapılarakizlenmelidir. AST veya ALT düzeylerinde 3 x NÜS veya daha yüksek bir artış devam ettiğitakdirde, VİDAPTİN MET tedavisinin kesilmesi önerilmektedir. Sarılık veya karaciğerfonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalarda VİDAPTİN METtedavisi sonlandırılmalıdır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

VİDAPTİN MET tedavisinin sonlandırılması ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT)'nin normalizasyonundan sonra VİDA^TİN MET tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloi çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile kabarcık ve ülserasyon gibi deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Her ne kadarklinik çalışmalarda deri lezyonlarının insidansında bir artış gözlenmemişse de diyabetik derikomplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutinbakımıyla uyumlu olarak, kabarcık veya ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibiönerilmektedir.

Akut Pankreatit:

Vildagliptin kullanımı, akut pankreatit gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları (inatçı, ciddi karın ağrısı) hakkında bilgilendirilmelidir.

Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavi sonlandırılmalıdır; akut pankreatit doğrulanırsa, vildagliptine yeniden başlanmamalıdır. Akutpankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hipoglisemi:

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden oldukları bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

Artrali:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraliye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanıbir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında vesistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür.VİDAPTİN MET kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesihastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse VİDAPTİN METderhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Cerrahi:

Genel, spinal veya epidural anestezi altında gerçekleştirilecek ameliyatlar sırasında metformin bırakılmalıdır. Tedavi; ameliyatın en az 48 saat sonrasına veya oral beslenme yenidenbaşlatılana kadar ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilip, stabil bulunana kadar yenidenbaşlatılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vildagliptin/metformin kombinasyonu ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki bölümler her etkin m

Vildagliptin

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibeetmediğinden veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisiolan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları hedef popülasyonda klinik olarak anlamlı hiçbirfarmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarakanlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Ancak bu hedef popülasyondadoğrulanmamıştır.

ADE inhibitörleriyle kombinasyon:

VİDAPTİN MET ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, aniyoödem riskinde artış görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belirli etkin maddelerleazaltılabilir.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlarAlkol

Alkol zehirlenmesi, özellikle de açlık, malnütrisyon veya hepatik bozukluk durumlarında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilendirilmektedir.

İyot içeren kontrast aanları

Metformin, görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında bırakılmalı ve renal fonksiyonunun yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluyla en az 48 saat sonrasınakadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Seçici siklo-oksienaz (COX) II inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİİ'lar, ACE inhibitörleri, aniyotensin II reseptörü antagonistleri ve diüretikler, özellikle de kıvrımdiüretikler gibi bazı ilaçlar renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir ve bu durum laktikasidoz riskini artırabilmektedir. Bu tip ürünler başlandığında veya metformin ile kombinehalde kullanıldığında renal fonksiyonun yakın takibi şarttır.

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrensik hiperglisemik aktivitesi vardır. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz takibiyapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde VİDAPTİN METdozunun düzenlenmesi gerekebilir.

Aniyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbiürünün dozaı düzenlenmelidir.

Metforminin renal eliminasyonunda rol alan ortak renal tübüler transport sistemlerini (örn., organik katyonik taşıyıcı-2 [OCT] / çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu [MATE] inhibitörleri;örn., ranolazin, vandetanib, dolutegravir ve simetidin) etkileyen tıbbi ürünlerin eş zamanlıkullanımı, metformine sistemik maruziyeti arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİDAPTİN MET kullanımının insanda gebelik dönemine yönelik etkileri henüz bilinmediğinden; doğurganlık dönemindeki kadınların, gebelik açısından tedbirli ve dikkatliolması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda vildagliptin/metformin kombinasyonunun kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan metformin çalışmalarında ise üreme toksisitesi saptanmamıştır.Hayvanlarda yapılan vildagliptin ve metformin çalışmalarında herhangi bir teratoenitebulgusuna rastlanmamıştır, fakat maternotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (bkz.Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetalgelişim/ve-veya/doğum/ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir(bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, VİDAPTİN MET gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hem vildagliptinin hem de metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekle birlikte metformindüşük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisiriski ve vildagliptin ile insan veri eksikliği nedeniyle VİDAPTİN MET emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Vildagliptin/metformin kombinasyonunun insan üreme yeteneği üzerine etkileri hakkında

çalışma yapılmamıştır imzalanmıştır.

Belge Takıp Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktankaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Randomize plasebo kontrollü çalışmalarda vildagliptin/metformine maruz kalan toplam 6.197 hastadan güvenlilik verileri elde edilmiştir. Bu hastaların 3.698'i vildagliptin/metformin ve2.499'u plasebo/metformin almıştır.

Vildagliptin/metformin kombinasyonu ile yapılmış terapötik klinik çalışma yoktur. Ancak vildagliptin/metformin kombinasyonu birlikte uygulanan vildagliptin ve metforminebiyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlükdoz arasında bir ilişki saptanmamıştır. Vildagliptin kullanımı pankreatit gelişme riski ileilişkilidir. Özellikle altta yatan böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımınıtakiben laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Çift kör klinik çalışmalarda monoterapi ve ek tedaviler olarak vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve mutlak sıklığına göre sunulmaktadır.Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaç reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göresunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi,aşağıdaki sisteme dayanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Tablo 1: Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde vildagliptin ve metformin (tek bileşenli veya sabit doz kombinasyonu olarak) veya diğer anti-diyabetik tedavilerlekombinasyon halinde alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Belge Do

Sistem organ sınıfı-advers reaksiyon Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Nazofarenit Yaygın Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi Yaygın olmayan İştah kaybı Yaygın olmayan B12 vitamini emiliminde azalma ve laktik asidoz Çok seyrek* Sinir sistemi hastalıkları Sersemlik hali Yaygın Baş ağrısı Yaygın Titreme Yaygın Metalik tat .................. Yaygın olmayan p nıGasitr(oıintest(nal hasRa^!klarS3kOYnUvSHY3 Relpe Takın Adresi :httns://www.turkive.pov.tr/saplik-titck-ebvs Kusma Yaygın

İshal	Yaygın
Mide bulantısı	Yaygın
Gastroözofageal reflü hastalığı	Yaygın
Gaz	Yaygın
Kabızlık	Yaygın
Üst karın dahil karın ağrısı	Yaygın
Pankreatit	Yaygın olmayan
Hepatobiliyer hastalıklar
Hepatit	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Hiperhidroz	Yaygın
Kaşıntı	Yaygın
Döküntü	Yaygın
Dermatit	Yaygın
Eritem	Yaygın olmayan
Ürtiker	Yaygın olmayan
Büllöz pemfigoid dahil eksfolyatif ve büllöz cilt lezyonları	Bilinmiyor^
Kutanöz vaskülit	Bilinmiyor*
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
Artali	Yaygın
Miyali	Yaygın olmayan
Genel hastalıklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar
Asteni	Yaygın
Bitkinlik	Yaygın olmayan
Ürperme	Yaygın olmayan
Periferik ödem	Yaygın olmayan
Tetkikler
Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın olmayan
* Monoterapi olarak metformin alan hastalarda bildirilen ve vildalgiptin+metformin sabit
doz kombinasyonu alan hastalarda gözlenmeyen advers reaksiyonlar. Ek bilgi için
metformin kısa ürün bilgilerine bakınız.
^ Pazarlama sonrası deneyime dayalı.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

VildagliptinKaraciğer yetmezliği

Vildagliptin ile seyrek sıklıkla karaciğer fonksiyon bozukluğu (hepatit dahil) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda hastalar genellikle klinik sekel olmaksızın asemptomatik olmuş vetedavi kesildikten sonra karaciğer fonksiyonu normale dönmüştür. Süresi 24 haftaya kadarolan kontrollü monoterapi ve ek tedavi çalışmalarından elde edilen verilerde, > 3x NÜS ALTveya AST yükselmelerinin (en az 2 ardışık ölçümde veya tedavi sırasındaki son ziyarettemevcut olarak sınıflandırılır) insidansı günde bir kez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mgvildagliptin ve tüm karşılaştırıcılar için sırasıyla % 0,2, % 0,3 ve % 0,2 bulunmuştur.Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatik olmuş, progresif yapıdaolmadığı görülmüş ve kolestaz veya sarılık ile ilişkili olmadığı belirlenmiştir.

Aniyoödem

Vildagliptin ile kontrollere benzergoEanâa&ey^efeianiyıaödâmvakaları bildirilmiştir. Vakaların Belge Dtdaha^öüyükgbirgsrâSf^ bir gACE ishfbifsrügii^ kombinasyon ftalfeöegviftfagi'ipiiögüfgulanöığinda

rapor edilmiştir. Olayların çoğu hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi ile düzelmiştir.

Hipoglisemi

Aktif bir karşılaştırıcı veya plasebo (% 0,2) ile karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında vildagliptin (% 0,4) monoterapi olarak kullanıldığında hipoglisemi yaygınolmayan sıklıkla görülmüştür. Ağır veya ciddi hipoglisemi olayı bildirilmemiştir. Metformineek olarak kullanıldığında, vildagliptin ile tedavi edilen hastaların % 1'inde ve plasebo iletedavi edilen hastaların % 0,4'ünde hipoglisemi meydana gelmiştir. Pioglitazon eklendiğinde,vildagliptin ile tedavi edilen hastaların % 0,6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,9'unda hipoglisemi ortaya çıkmıştır. Sülfonilüre eklendiğinde, vildagliptin ile tedavi edilenhastaların % 1,2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0,6'sında hipoglisemimeydana gelmiştir. Sülfonilüre ve metformin eklendiğinde, vildagliptin ile tedavi edilenhastaların % 5,1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 1,9'unda hipoglisemigörülmüştür. İnsülin ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalarda hipoglisemiinsidansı vildagliptin için % 14 ve plasebo için % 16 olmuştur.

Metformin

BI2 vitamini emiliminin azalması

Uzun süre metformin ile tedavi edilen hastalarda, serum seviyelerinde azalma ile vitamin B12 emiliminde azalma çok seyrek sıklıkla gözlenmiştir. Bir hasta megaloblastik anemi ilebaşvurursa, bu etiyoloinin dikkate alınması önerilir.

Karaciğer fonksiyonu

İzole karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya metforminin kesilmesiyle düzelen hepatit vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal advers reaksiyonlar en sık tedavinin başlangıcında meydana gelir ve çoğu vakada kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemek sırasında veyasonrasında günde 2 doz olarak alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış, gastrointestinal tolereedilebilirliği de iyileştirebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakoviilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]

: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

VİDAPTİN MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Semptomlar

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin '¦¦“: birer ofguda hafif ve geçici parestezı, ateş.

ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde ve ayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobindüzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisindeparestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar velaboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştmlamamasına rağmen maör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir.Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekeri düşürücü oral ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

Etki mekanizması:

VİDAPTİN MET, Tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik aanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı sınıfınbir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)'ün güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endoen hepatik glukoz üretimini azaltarak etkieder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP'in (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibeederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endoen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endoen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukozaduyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModelDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüdeiyileşme sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülinsalınımını uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endoen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya vedolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımındaartışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- glukoneogenez ve glikoenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımınıartırma;

- bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikoen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikoen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır.

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinikçalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin toplam kolesterol, LDL kolesterolve trigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün Tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başınadiyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılanbu sonuçların analizi şunları göstermiştir:

- metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı birazalma (29,8 olay/1.000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1.000 hasta yılı),p=0,0023, ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları (40,1 olay/1.000 hasta yılı),p=0,0034;

- diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1.000 hastayılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,0017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13,5 olay/1.000 hasta yılıkarşısında tek başına diyet 20,6 olay/1.000 hasta yılı (p=0,011), ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi grupları 18,9 olay/1.000 hasta yılı (p=0,021);

- miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 11 olay/1.000 hasta yılı,tek başına diyet 18 olay/1.000 hasta yılı (p=0,01).

0,7'lik bir düşüş sağlanan hastaların oranı metformin artı plasebo grubu (% 20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artı metformin gruplarında (sırasıyla % 46 ve % 60) istatistikselolarak anlamlı olarak daha yüksekti.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2.020 mg) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30mg) ile karşılaştırılmıştır. % 8,4 olan başlangıç HbÂ1c değerine göre ortalama azalmalar,metformine eklenmiş vildagliptin ile % -0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile % -1,0olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1,9 kg olurken,metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1.894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg'a kadar - 2. yıldaortalama doz: 4,6 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, % 7,3 olan ortalama başlangıç HbÂ1cdeğerine göre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile % -0,4 ve metformineilave glimepirid ile % -0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0,2 kg iken,glimepirid ile +1,6 kg'dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (% 16,2) grubuna görevildagliptin grubunda (% 1,7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanımnoktasında (2 yıl), HbAic düzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzerolmuş ve vücut ağırlığı değişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1.928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalamagünlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbA1c'deki ortalama azalmalar,metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbA1c değeri % 8,4) % -0,81 vemetformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbA1c değeri % 8,5) % -0,85 olmuştur;istatistiksel olarak eşit-etkililik elde edilmiştir. (% 95 GA -0,11 - 0,20). Vildagliptin ile vücutağırlığı değişimi +0,1 kg'ken, gliklazid ile vücut ağırlığı değişimi +1,4 kg'dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya dagünde iki kez 50 mg/1.000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımıdeğerlendirilmiştir. Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyaslavildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Ortalama % 8,6 olan başlangıç HbA1c değerine göre, günde iki kez 50 mg/1.000 mgvildagliptin/metformin ile % -1,82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile 50mg/500 mg % -1,61, günde iki kez 1.000 mg metformin ile % -1,36 ve günde iki kez 50 mgvildagliptin ile % -1,09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbA1c değeri > % 10,0 olan hastalardadaha fazla HbA1c azalması gözlenmiştir.

Metformin (>1.500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldığında, HbA1c değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA1cdeğerinde (% 8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş % -0,76 olmuştur.

Tip 2 diyabet tanısı yeni konmuş hastalarda, standart tedavi olarak başlangıçta metformin monoterapisi ve bunu takiben vildagliptinle kombinasyon tedavisi yaklaşımının karşısında

' ve

gps^e^^^^:-tt-b

v'i "

yaklaşımının (T" “

katılımıyla beş yıllık, çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışma (VERIFY) yürütülmüştür. Günde iki kere vildagliptin 50 mg artı metformin kombinasyon reimi, 5 yıllık çalışma süresiboyunca daha önce tedavi uygulanmamış Tip 2 diyabet hastalarında metformin monoterapisikarşısında “ilk doğrulanmış tedavi başarısızlığına kadar geçen süre” (HbAlc değeri > % 7)için riskte istatistiksel ve klinik olarak anlamlı rölatif bir azalmaya yol açmıştır (HR [% 95GA]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). İlk tedavi başarısızlığının (HbAlc değeri > % 7) insidansı,kombinasyon tedavi grubunda 429 hasta (% 43,6) ve sıralı tedavi grubunda 614 hasta (%62,1) olarak belirlenmiştir.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindekivildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Plasebo ile karşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbAic değerinianlamlı düzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta % 8,8 olan HbAicdeğerinden, plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün % -0,72 olduğu görülmüştür.Eşzamanlı metformin ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplardaplaseboya göre düzeltilen ortalama HbAic düşüşü sırasıyla % -0,63 ve % -0,84 olmuştur.Popülasyonun genelinde hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8,4 ve % 7,2 olarak bulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg)plasebo alanlarda kilo düşüşü gözlenmiştir (-0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 lU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş Tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insülinevildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbAic değerindeki ortalama düşüş, plaseboartı insülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur (%0,5 karşısında % 0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda dahadüşük bulunmuştur (% 22,9 karşısında % 29,6).

Kardiyovasküler risk:

> 2 yıl sürelere sahip (ortalama maruziyet vildagliptin için 50 hafta ve karşılaştırıcılar için 49 hafta) 37 faz III ve IV monoterapi ve kombinasyon tedavisi klinik çalışmalarından bildirilenbağımsız ve prospektif olarak karara bağlanmış kardiyovasküler olayların bir meta analiziyapılmış ve vildagliptin tedavisinin karşılaştırıcılara kıyasla kardiyovasküler riskte bir artış ileilişkili olmadığını göstermiştir. Akut miyokard enfarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölümdahil karara bağlanmış maör advers kardiyovasküler olaylardan (MACE) oluşan birleşiksonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo karşılaştırıcılara kıyasla vildagliptin için benzerolmuştur [Mantel-Haenszel risk oranı (M-H RR) 0,82 (% 95 GA 0,61-1,11)]. Vildagliptin iletedavi edilen 9.599 (% 0,86) hastanın 83'ünde ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen 7.102 (% 1,20)hastanın 85'inde bir MACE meydana gelmiştir. Her bir MACE bileşeninin değerlendirilmesirisk artışı göstermemiştir (benzer M-H RR). M-H RR 1,08 (% 95 GA 0,68-1,70) değerinesahip olup karşılaştırıcı ile tedavi edilen 32 (% 0,45) hastada ve vildagliptin ile tedavi edilen41 (% 0,43) hastada hastaneye yatmayı gerektiren veya yeni başlangıçlı KY olarak tanımlanandoğrulanmış kalp yetmezliği (KY) olayları rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Vildagliptin/metformin kombinasyonu (50 mg/850 mg ve 50 mg/1.000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarınınbiyoeşdeğerliği gösterilmiştir.

VİDAPTİN MET tabletlerde vildagliptinin emilim oranı ve hızı besinlerden etkilenmez. VİDAPTİN MET 50 mg/1000 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşenininemilim oranı ve hızı besinlerle birlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma Cmaks.'taki % 26,EAA'daki % 7'lik düşüş ve Tmaks'daki (2,0 ila 4,0 sa.) gecikme ile ortaya konmuştur.Aşağıdaki bilgiler vildagliptin/metformin kombinasyonunun her bir etkin maddesininfarmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Vildagliptin:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1.7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasınıgeciktirerek 2,5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması, Cmaks. değerini açlık durumundakidozuna kıyasla düşürmüştür (% 19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlıolmadığından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlakbiyoyararlanım % 85'tir.

Dağılım:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (% 9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumdavildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler dağılımıdüşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin maör eliminasyon yoludur ve dozun % 69'unu kapsar. Maör metabolit (LAY 151) farmakoloik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidrolizürünüdür, dozun % 57'sini kapsar ve ardından amid hidroliz ürünü gelir (dozun % 4'ü). DPP-4eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir

in vivoİn vitro

çalışmalarvildagliptin'in CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğini/indüklemediğini göstermiştir. Bunedenle vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veyaCYP 3A4/5 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi muhtemeldeğildir.

Eliminasyon:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık % 85'i idrara atılır ve dozun % 15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun % 23'ü değişikliğe uğramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanınardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 l/saattir. İntravenözuygulama sonrası ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadansonra eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bu belge

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonları-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemenorantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptine sistemik maruziyet artmış (Cmaks % 8-66; EAA % 32-134) vetoplam vücut klerensi azalmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum ~% 30).

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) % 32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazmakonsantrasyonunda % 18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlıdeğildir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kütle endeksi (VKİ) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

Metformin:

Emilim:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 2,5 sa. sonra ulaşılır. 500 mg'lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklıolgularda yaklaşık % 50-60'tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan bölüm %20-30'dur.

Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir ve tamamlanmamıştır.

Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilim oranını azaltır. 850 mg'lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu % 40 daha düşükolmuş, EAA % 25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakikauzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde

Bdg.D.n'llwww.,„idy=.g...,™.g«t-,i,*=by.

Biyotransformasyon:

Metformin idrara değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 ml/dk'dır ki bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir.Oral bir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5saattir. Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer veböylelikle eliminasyon yarılanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasınayol açar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Metformin emiliminin farmakokinetiklerinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır. Her zamanki metformin dozlarında ve doz programlarında kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına 24-48 sa içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 ^g/ml'nin altındadır.Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks.) maksimumdozlarda bile 4 ^g/ml'yi geçmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vildagliptin/metformin kombinasyonunda yer alan kombinasyon maddeleriyle 13 haftalık hayvan çalışmaları yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır.Aşağıda vildagliptin veya metformin ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilen bulgularyer almaktadır.

Vildagliptin:

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir. Sıçanlardave farelerde akciğerde köpüksü alveolar makrofaların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlardaherhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA'ya göre insanlardaki maruziyetin 5katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarak belirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

genotoksisite testlerinde vildagliptin mutaenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulmakanıtlanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendirilmiştir.Sıçanlarda maternal vücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavyribs)'ların insidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz (insanmaruziyetinin 10 katı) ile saptanmıştır. Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetalağırlıktaki azalma ve iskelet varyasyonları yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığındaherhangi bir etkinin gözlenmediği 50 mg/kg doz (insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır.Sıçanlarda bir pre- ve postnatal gelişim çalışması yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızcamaternal toksisite ile ilişkili bulgular gözlenmiştir ve vücut ağırlığında geçici bir artış ve F1

i83RG83S^0YnUySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinoenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinoenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1.000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla memeadenokarsinom insidansı ve hemaniyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temelmetabolitinin genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesive tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde butümörlerin insidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloi çalışmasında > 5 mg/kg/gündozlar cilt lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller,ayaklar, kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAAmaruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar,tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatoloik anormalliklerle ilişkiliolmadıkları saptanmıştır. > 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyinin yaklaşık 3 katına eşdeğer) histopatoloik değişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları,cilt soyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. > 80 mg/kg/gün dozlarındakuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Metformin:

Konvansiyonel güvenlilik farmakoloisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinoenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin klinik dışıverilerinin hiçbiri insanlarda özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz Hidroksipropil metil selülozMagnezyum stearatHipromellozTalk

Titanyum dioksit

Makrogol

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve oriinal ambalaında saklayınız.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambala Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SAN. AŞ.

Kağıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2019/748

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys