Pularter 20 Mg Çentikli Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PULARTER 20 mg çentikli film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sildenafıl sitrat 28.096 mg (20 mg sildenafile eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklıdır) 1.125 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çentikli film kaplı tablet.

Beyaz renkli, oblong şekilli, iki tarafı da çentikli, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Fonksiyonel sınıfı WHO II-In olan pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde egzersiz kapasitesini iyileştirmede endikedir. Primer pulmoner hipertansiyonda ve bağ dokusuhastalıkları ile ilişkili pulmoner hipertansiyonda etkililiği gösterilmiştir.

Pediatrik popülasyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 1 ila 17 yaş arası pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir.

Egzersiz kapasitesinin veya pulmoner hemodinamiğin iyileştirilmesi açısından etkinlik, konjenital kalp hastalığı ile ilişkili primer pulmoner hipertansiyon ve pulmonerhipertansiyonda gösterilmiştir (bkz.Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda uzman klinisyen tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Erişkinlerde:

Önerilen doz, günde üç kez 20 mg'dır. Tabletler yaklaşık 6-8 saat arayla, aç ya da tok karnına alınabilir.

Üç ay sonra tedavi etkililiği değerlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon (1 - 17 yaş):

1 yaşından 17 yaşına kadar olan pediyatrik hastalar için önerilen doz, < 20 kg olan hastalarda günde üç kez 10 mg ve > 20 kg hastalar için günde üç kez 20 mg'dır. PAH'li pediyatrikhastalarda önerilenden daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).10 mg TİD uygulanması gereken durumlarda 20 mg çentikli tablet bölünerekkullanılmalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tedaviye başlarken, ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Ancak tedavi iyitolere edilmediğinde dikkatlice fayda/risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra günde iki kez 20mg'a kadar doz azaltılması düşünülebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıfı A ve B) başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir. Ancak tedavi iyi tolere edilmediğinde dikkatlice fayda/riskdeğerlendirmesi yapıldıktan sonra günde iki kez 20 mg'a kadar doz azaltılması düşünülebilir.

Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıfı C) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafil, onaylanmış endikasyonları dışında, riskleri faydasından daha ağır basan persistan pulmoner hipertansiyonu olan yenidoğanlarda kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 5.1). 1 yaşınaltındaki çocuklarda Pularter'in diğer durumlarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir.Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir. 6 dakikalık yürüme mesafesi sonrası yapılan ölçümler ile saptanan klinik etkililik yaşlılarda daha düşük çıkabilir.

Diğer ilaçları kullanan hastalarda kullanım:

Genel olarak; herhangi bir doz ayarlaması, dikkatle yapılacak bir yarar/zarar değerlendirmesi sonrası uygulanmalıdır.

Eritromisin ve sakinavir gibi sitokrom P450 (CYP)3A4 inhibitörleri alan hastalara sildenafil birlikte uygulandığında, günde iki kez 20 mg'a kadar bir doz ayarlanması düşünülmelidir.Klaritromisin, telitromisin ve nefazadon gibi CYP3A4'ün daha potent inhibitörleri ile birlikteuygulandığında, dozun günde bir k

Belge Do

indükleyicileri ile uygulamada sildenafil doz ayarlamaları gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5). En güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile sildenafil kullanımı için Bölüm 4.3'e bakınız.

Tedavinin sonlandırılması:

Sınırlı olan veriler, PULARTER'in birdenbire kesilmesinin, pulmoner arteriyel hipertansiyonun kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını gösterir. Buna rağmen, tedavininsonlandırılması esnasında ani klinik kötüleşmeden kaçınmak için dozun aşamalı olarakazaltılması düşünülmelidir. Sona erdirme döneminde daha yakından takip tavsiyeedilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Nitrik oksit donörleri (amil nitrit gibi) veya nitratların hipotansif etkileri nedeniyle herhangi bir biçimde nitratlarla birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafil de dahil olmak üzere PDE5 inhibitörlerinin riosiguat gibi guanilat siklaz uyarıcıları ile birlikte kullanılması, semptomatik hipotansiyona yol açma potansiyelinden dolayıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

En güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir gibi) birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

PULARTER non-arteritik anterior iskemik optik nöropatiden (NAION) dolayı bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu episodun önceki fosfodiesteraz PDE5 inhibitörümaruziyetine bağlı olup olmadığına bakılmaksızın kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

Ciddi karaciğer yetmezliği olanlarda, yakın geçmişte inme veya miyokard enfarktüsü geçirenlerde ve şiddetli hipotansiyonu (kan basıncı < 90/50 mmHg) olan hastalardasildenafilin güvenliliği çalışılmadığı için bu hasta gruplarında kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ağır pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarında (fonksiyonel sınıf IV) PULARTER'in etkililiği gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığınağır basamağında önerilen tedaviler (epoprostenol gibi) düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).Pulmoner arteriyel hipertansiyonun fonksiyonel sınıflandırmaya göre sınıf I olan hastalardasildenafilin fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.

Sildenafil ile yapılan çalışmalar; pulmoner arteriyel hipertansiyonun primer (idiopatik), bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili veya konjenital kalp rahatsızlıkları ile ilişkili formlarındayapılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Sildenafilin PAH'un diğer formlarında kullanımıönerilmemektedir.

Retinitis pigmentosa

Retinitis pigmentosa gibi kalıtsal dejeneratif retinal bozukluğu olduğu bilinen hastalarda (bu hastaların az bir kısmında retinal fosfodiesterazların genetik bozukluğu söz konusudur)sildenafilin güvenliliği çalışılmamıştır ve bu nedenle kullanımı önerilmez.

Vazodilatör etki

Hekimler sildenafil reçete ederken; ortostatik hipotansiyon, sıvı kaybı, ciddi sol ventrikül çıkış tıkanıklığı ya da otonom disfonksiyon gibi altta yatan rahatsızlıkları olan hastalarınsildenafilin hafif ila orta şiddette vazodilatör tesirlerinden etkilenebileceğini dikkatle gözönünde bulundurmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyovasküler risk faktörleri

Erektil disfonksiyon tedavisi için kullanıldığında pazarlama sonrası deneyimde, miyokard enfarktüsü, kararsız anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji,geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyonu içeren sildenafil kullanımı ile geçiciolarak ilişkili ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu hastaların hepsinde olmasa daçoğunluğunda zaten kardiyovasküler risk faktörlerinin bulunduğu saptanmıştır. Bu olaylarınçoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve birkaçının cinsel aktiviteolmaksızın sildenafil kullanımından hemen sonra oluştuğu gözlenmiştir. Bu olayların direktbu faktörlere veya diğer faktörlere bağlı olup olmadığını tespit etmek mümkün değildir.

Priapizm

Penisinde anatomik deformasyon olan hastalarda (örn. açılanma, kavernozal fibrozis ya da Peyronie hastalığı) ya da priapizme yatkınlığı arttırabilecek bozukluğu olan hastalarda (örn.orak hücre anemisi, multipl miyelom, lösemi) sildenafil kullanımı sırasında dikkatliolunmalıdır.

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardım almalıdır.Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ile sonuçlanabilir(bkz. Bölüm 4.8).

Orak hücre anemisi olan hastalarda vazo-oklüzif krizler

Orak hücre anemisine sekonder, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil kullanılmamalıdır. Bir klinik çalışmada hastaneye yatış gerektiren, vazo-oklüzif krizlerin,PULARTER alanlarda plasebo alanlara göre bu çalışmanın erken sonlandırılmasına nedenolacak şekilde daha yaygın olduğu bildirilmiştir.

Görüş ile ilgili olaylar

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı spontane olarak görüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Sildenafil ve diğer PDE5inhibitörlerinin alımı ile bağlantılı spontane olarak ve bir gözlemsel çalışmada seyrek görülenbir durum olan non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) vakaları raporedilmiştir (bkz. Bö^me,4.8)ni iHastâlarâ a ihes^^ştıbir ani görüş bozukluğu durumunda

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

PULARTER kullanmayı bırakmaları ve acilen bir hekime danışmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Alfa blokörler

Alfa adrenerjik reseptör blokörü tedavisi uygulanan hastalarda eşzamanlı sildenafıl kullanımı, duyarlı kişilerde semptomatik hipotansiyona neden olabileceğinden dikkatli olunması önerilir(bkz. Bölüm 4.5). Postüral hipotansiyon gelişimi olasılığını azaltmak için, sildenafiltedavisine başlanmadan önce alfa adrenerjik reseptör blokörü kullanan hastalar hemodinamikaçıdan stabilize edilmelidir. Hekimler, postüral hipotansiyon semptomlarının olduğudurumda ne yapılması gerektiği konusunda hastalarına önerilerde bulunmalıdırlar.

Kanama bozuklukları

İnsan trombositlerinde gerçekleştirilen çalışmalarda sildenafilin sodyum nitroprusiyatın anti-agregan etkisini

in vitro

olarak güçlendirdiği görülmüştür. Sildenafilin kanamahastalıkları ya da aktif peptik ülseri olan hastalarda kullanımı hakkında güvenlilik bilgisibulunmamaktadır. Bu nedenle, sildenafil bu hastalara sadece fayda/risk değerlendirmesindensonra dikkatle verilmelidir.

K vitamini antagonistleri

Özellikle bağ dokusu hastalığına bağlı olarak gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve K vitamini antagonisti kullanmakta olan hastalarda sildenafile başlandığında, kanamariskinin artması söz konusu olabilir.

Veno-oklüzif hastalık

Pulmoner veno-oklüzif hastalıkla ilişkili pulmoner hipertansiyonu olanlarda sildenafil kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu hastalarda vazodilatörlerin(başlıca prostasiklin) kullanımı ile yaşamı tehdit eden pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir.Bu nedenle, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil kullanıldığında pulmonerödem belirtileri gelişirse, veno-oklüzif hastalık ile ilişki olasılığı düşünülmelidir.

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)

Fosfodiesteraz 5 (PDE5) inhibitörleri (sildenafil, tadalafil, vardenafil) kullanmakta olan, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda venooklüziv oküler yan etki (arteritikolmayan anterior iskemik optik nöropati) riski artmaktadır. Hastalarda Hherhangi bir anigörüş bozukluğu durumunda PULARTER kullanmayı bırakmaları ve acilen bir hekimedanışmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Sildenafilin bosentan ile kullanılması

Halihazırda bosentan tedavisi alan hastalardagösterilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanılması

PAH hastalarında sildenafilin, Viagra'nın da dahil olduğu diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanımında etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır ve birlikte kullanım önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.5).

Galaktoz intoleransı

Her tablet laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sildenafil üzerine etkileri

In vitro

çalışmalar

Sildenafilin metabolizmasına esas olarak sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 3A4 (ana metabolik yol) ve 2C9 (minör metabolik yol) aracılık eder. Bu nedenle adı geçen izoenzimleriinhibe eden ilaçlar, sildenafilin klerensini azaltabilir ve bu izoenzimleri indükleyen ilaçlarsildenafil klerensini artırabilir. Doz önerileri için bölüm 4.2 ve 4.3'e bakınız.

In vivo

çalışmalar

Oral sildenafilin intravenöz epoprostenol ile birlikte kullanımı değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon için kullanılan diğer tedavilerle (örn. ambrisentan, iloprost) birlikte sildenafil uygulanmasının etkililik ve güvenliliği kontrollü klinik çalışmalardadeğerlendirilmemiştir. Bu nedenle, birlikte uygulama durumunda dikkat edilmesi gerekir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının etkililik ve güvenliliği çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon klinik çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi ile sildenafil, CYP3A4 substratlarıyla ve CYP3A4 substratı ile beta blokörükombinasyonuyla birlikte kullanıldığında sildenafilin klerensinde azalma ve/veya oralbiyoyararlanımında artış görülmüştür. Bu faktörler, pulmoner arteriyel hipertansiyonhastalarında sildenafilin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel açıdan önemli etki yapanfaktörlerdir. CYP3A4 substratıyla ve CYP3A4 substratı ile beta adrenerjik reseptör blokörükombinasyonuyla sildenafil birlikte kullanıldığında, bu ilaçları kullanmayanlara kıyaslasildenafile maruziyet, sırası ile %43 ve %66 daha yüksek olmuştur. Günde 3 kez 80 mg,günde 3 kez 20 mg ile karşılaştırıldığında sildenafile maruziyeti 5 kat arttırmıştır. Bukonsantrasyon aralığı, özel olarak CYP3A4 inhibitörleri için tasarlanmış ilaç etkileşimçalışmalarındaki sildenafil maruziyetindeki artışı kapsar (Ketokonazol, itrakonazol, ritonavirgibi en potent CYP3A4 inhibitörleri hariç).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafılin farmakokinetiğine önemli ölçüde etkisi olduğu görülmüş ve bu durum CYP3A4 indükleyicisiolan bosentan ile yapılan

in vivo

etkileşim çalışmasında doğrulanmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (orta kuvvette CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemel CYP2C19 indükleyici) ile günde 3 kez 80 mg sildenafilin (kararlıdurumda) eş zamanlı kullanımı sildenafil eğri altı alan (EAA) değerinde %63 azalmaya sebepolmuştur.

Bosentanın stabil bir dozuna (günde iki kez 62.5 mg - 125 mg) eklendiğinde günde üç kez 20 mg oral sildenafil uygulamasının etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için yapılan 12haftalık bir çalışmayı da içeren klinik çalışmalarda yetişkin PAH hastalarından elde edilensildenafil verilerinin değerlendirildiği bir popülasyon farmakokinetik analizi, sağlıklıgönüllülerde gözlenenlere benzer şekilde bosentan ile birlikte uygulamada sildenafilmaruziyetinde bir azalma olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron), rifampisin gibi potent CYP3A4 indükleyicileri ile sildenafili eş zamanlı olarak kullanan hastalarda sildenafilinetkililiği yakından takip edilmelidir.

Çok güçlü bir sitokrom P450 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü ritonavirin kararlı durum seviyelerinde (500 mg, günde iki kez) sildenafil (100 mg, tek doz) ile birlikte kullanımı,sildenafil C maks değerinde %300 (4 kat) ve sildenafil plazma EAA değerinde %1000 (11 kat)artışa yol açmıştır. 24 saat sonra, sildenafilin tek başına uygulanmasıyla yaklaşık 5 ng/ml olanplazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Budurum ritonavirin sitokrom P450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirginetkileri ile uyumludur. Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, pulmoner arteriyelhipertansiyon hastalarında sildenafil ile ritonavirin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Bir HIV proteaz inhibitörü ve CYP3A4 inhibitörü olan sakinavirin kararlı durumda (1200 mg, günde 3 kez), 100 mg'lık tek doz sildenafil ile birlikte kullanımı, sildenafilin C maks değerinde%140 ve EAA değerinde %210 oranında artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavirfarmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız.

100 mg'lık tek doz sildenafil, orta düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisin (500 mg, günde 2 kez, 5 gün) ile birlikte kullanıldığında, sildenafilin sistemik maruziyet düzeyinde(EAA) %182 oranında artış olmuştur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız. Sağlıklı erkekgönüllülerde uygulanan azitromisinin (günde 500 mg, 3 gün), sildenafil veya dolaşımdakibaşlıca metabolitinin EAA, Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarılanma ömrüüzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Doz ayarlaması gerekli değildir.Sitokrom P450 inhibitörü ve non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan simetidin (800 mg),sildenafil (50 mgV ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında plazma sildenafilkonsantrasyonunda %56 oranında bir artışa sebep olmuştur. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ketokonazol ve itrakonazol gibi en potent CYP3A4 inhibitörlerinin, ritonavir gibi etkisi olması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibiCYP3A4 inhibitörlerinin, ritonavir ile orta kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri (örn.Sakinavir/eritromisin) arasında bir etki göstermesi beklenmektedir, maruziyette 7 kat artışvarsayılmaktadır. Bu nedenle CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımında doz ayarlaması tavsiyeedilir (bkz. Bölüm 4.2.).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, beta blokörleri ile CYP3A4 substratlarının kombine kullanımının, sadece CYP3A4 substratıkullanımı ile karşılaştırıldığında, sildenafil maruziyetinde ilave artışa yol açtığı görülmüştür.

Greyfurt suyu, barsak çeperindeki CYP3A4 metabolizması üzerinde zayıf inhibisyona yol açtığı için, plazma sildenafil düzeylerinde orta düzeyde artışlara neden olabilir. Dozayarlamasına gerek yoktur fakat sildenafil ile greyfurt suyunun birlikte kullanılmasıönerilmemektedir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Oral kontraseptiflerle (etinilestradiol 30 mikrogram ve levonorgestrel 150 mikrogram) birlikte kullanım sildenafilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Nikorandil, bir potasyum kanal aktivatörü ve nitratın hibrididir. Nitrat bileşeninden ötürü, sildenafil ile ciddi etkileşime girme potansiyeline sahiptir.

Sildenafilin diğer ilaçlar üzerine etkisi

In vitro

çalışmalar

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 (IC 50>150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür.

Sildenafilin, teofilin ya da dipridamol gibi spesifik olmayan PDE inhibitörleri ile etkileşimi ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

In vivo

çalışmalar

CYP2C9 tarafından metabolize edilen varfarin (40 mg) ve tolbutamid (250 mg) ile sildenafil (50 mg) birlikte kullanıldığında önemli bir etkileşim göstermemiştir.

Sildenafilin atorvastatin maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur (EAA'da %11 artış), bu da sildenafilin CYP3A4'ün üzerinde klinik bağlamda bir etkisi olmadığı izlenimini verir.

Sildenafil (100 mg tek doz) ile asenokumarol arasında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.

Sildenafil (50 mg) asetilsalisilik asidin (150 mg) neden olduğu kanama zamanındaki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

Sildenafil (50 mg), kanda 80 mg/dL'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, kararlı durumdaki sildenafil kullanımı (80 mg, günde üç kez) bosentanın (125 mg, günde iki kez) EAA değerinde %50 ve bosentanın Cmaksdeğerinde % 42 oranında artışa yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Bosentan tedavisi alan (gündeiki kez 62.5 mg - 125 mg) yetişkin PAH hastalarında yapılan bir çalışmada elde edilenverilerin değerlendirildiği bir popülasyon farmakokinetik analizinde, birlikte kararlı durumaulaşacak sildenafil uygulamasının (günde üç kez 20 mg) bosentan EEA'sında bir artışa (%20(% 95 GA: 9.8 ila 30.8)) neden olduğunu göstermiştir. Bu artış sağlıklı gönüllülerde günde üçkez 80 mg sildenafil ile birlikte uygulandığında gözlenene göre daha düşük değerdedir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1).

Spesifik bir etkileşim çalışmasında hipertansif hastalarda sildenafil (100 mg) ve amlodipin birlikte kullanıldığında, yatar durumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'lik, diastolik kanbasıncında 7 mmHg'lik ek azalma olmuştur. Kan basıncındaki bu ilave azalmalar, sağlıklıgönüllülere sadece sildenafil verildiğinde görülen büyüklüğe benzer olmuştur (bkz. Bölüm5.1).

Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa adrenerjik reseptör blokörüdoksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Buçalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilenhastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa,semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bubildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır.Alfa adrenerjik reseptör blokörü tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamandasildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yolaçabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sildenafil (100 mg'lık tek doz); HIV proteaz inhibitörü sakinavirin (bir CYP3A4 substratı ve inhibitörüdür), kararlı durumdaki farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Nitrik oksit/cGMP yolu üzerinde bilinen etkilerine uygun olarak (bkz. Bölüm 5.1), sildenafil nitratların hipotansif etkilerini arttırmıştır. Bu sebeple nitrik oksit salıveren bileşiklerin veyanitratların sildenafil ile beraber kullanılması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Riosiguat: Preklinik çalışmalar PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birlikle kullanılmasmın sistemik kan basıncı düşürücü etkisine ilave etkisi olduğunu göstermiştir. Klinikçalışmalarda, riosiguatın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığı gösterilmiştir.Çalışılan popülasyonlarda bu kombinasyonun faydalı bir klinik etkisi olduğuna dair herhangibir kanıt bulunamamıştır. Sildenafil de dahil olmak üzere, PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ilebirlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Sildenafil oral kontraseptiflerin plazma düzeyleri üzerine önemli bir klinik etkisi yoktur (etinil estradiol 30 mikrogram ve levonorgestrel 150 mikrogram).

Sakubitril/valsartan ile hipertansiyonu kontrol altında olan hipertansiyon hastalarında tedaviye tek doz sildenafil eklenmesi tek başına sakubitril/valsartan uygulamasına kıyasla kanbasıncında önemli ölçüde daha fazla azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenlesakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastalarda sildenafil başlanırken dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sildenafil için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ayrıca uygun bir kontrasepsiyon uygulanmıyorsa; PULARTER kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Sildenafilin gebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve embriyonal/fetal gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, doğum sonrası gelişim bakımından toksisitegöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri olmadığından, kesinlikle gerekli olmadıkça gebe kadınlar PULARTER kullanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda yeterli kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Bir emziren kadından elde edilen veriler, sildenafil ve onun aktif metaboliti N-desmetilsildanafilin çok düşükseviyelerde anne sütüne atıldığını göstermektedir. Emzirilen bebeklerde görülen yan etki ileilgili herhangi bir klinik veri mevcut değildir, ancak alınan miktarların herhangi bir yan etkiyeneden olması beklenmemektedir. Reçeteleyen hekimler annenin sildenafil için klinikihtiyacını ve anne sütü ile beslenen çocukta olabilecek herhangi bir olumsuz etkiyi dikkatledeğerlendirmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı veriler; fertilite üzerine konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PULARTER'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta derecede etkisi vardır.

Klinik çalışmalarında baş dönmesini de içeren sersemlik hali ve görmede değişiklik bildirildiği için araç ya da makine kullanımından önce hastalar PULARTER'in olası etkilerikonusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde PULARTER'nun plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 207 hasta günde üç kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg günlük dozlarla tedaviedilmiş, 70 hastaya ise plasebo uygulanmıştır. Tedavi süresi 12 hafta sürmüştür. Pivotalçalışmayı tamamlayan 259 birey uzun süreli uzatma çalışmasına dahil edilmiştir. Günde üçkez 80 mg'a kadar dozlar (günde üç kez 20 mg olarak önerilen dozun 4 katı) çalışılmıştır(N=149 hasta en az 1 yıl, 101 hasta günde üç kez 80 mg). Sildenafil ile tedavi edilenhastalarda günde üç kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg önerilen dozda tedavinin genel olarakkesilme sıklığı plasebo (% 2.9) ile karşılaştırıldığında sırasıyla % 2.9, % 3 ve % 8.5 olmuştur.Pivotal çalışmada tedavi edilen 277 hastadan 259'u uzun süreli uzatma çalışmasınakatılmıştır. Günde 3 kez 80 mg'a kadar dozlar çalışıldı ve 3 yıl sonunda tedavideki 183hastanın % 87'si günde 3 kez PULARTER 80 mg alıyordu.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonda intravenöz epoprostenole yardımcı olarak kullanılan PULARTER'in plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 134 hasta PULARTER (gündeüç kez 20 mg ile başlayıp, 40 mg'a ve sonra 80 mg'a kadar sabit titrasyon) ve epoprostenol ile,131 hasta plasebo ve epoprostenol ile tedavi edilmiştir. Tedavi süresi 16 hafta sürmüştür.Sildenafil/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda advers etkilere bağlı olarak tedaviningenel olarak kesilme sıklığı % 5.2, plasebo/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda % 10.7oranında olmuştur. Son zamanlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları, plasebo/epoprostenolgrubunda daha sık gözlenmiş olup, gözlerde kızarıklık, bulanık görme, burun tıkanıklığı, geceterlemesi, sırt ağrısı ve ağız kuruluğudur. Sildenafil/epoprostenol ile tedavi edilen hastalardabaş ağrısı, yüz kızarması, ekstremite ağrısı ve ödem gibi bilinen advers etkilerplasebo/epoprostenol ile tedavi edilen hastalara oranla daha sık bildirilmiştir. 242 hastabaşlangıç çalışmasını tamamlayıp uzun süreli uzatma çalışmasına katılmıştır. Günde 3 kez 80mg'a kadar dozlar uygulanmış ve 3 yıl sonunda tedavideki 133 hastanın % 68'i günde 3 kezPULARTER 80 mg kullanıyordu.

İki plasebo kontrollü çalışmada advers etkiler genellikle hafif - orta şiddette olmuştur. Plaseboya kıyasla PULARTER'de en yaygın (> %10) görülen yan etkiler baş ağrısı, yüzkızarması, dispepsi, diyare ve ekstremite ağrısıdır.

Sildenafilin farklı doz seviyelerinin etkilerini değerlendirmek için yapılan bir çalışmada, günlük sildenafil 20 mg (önerilen doz) ve günlük sildenafil 80 mg (önerilen dozun 4 katı) içingüvenlilik verileri, önceki yetişkin PAH çalışmalarında sildenafilin belirlenmiş güvenlikprofili ile tutarlıdır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisini değerlendiren PULARTER'in pivotal çalışmasında ya da PULARTER'in kombine kullanıldığı her iki plasebo kontrollü çalışmadaPULARTER kullanan (günde üç kez 20, 40 ya da 80 mg) hastaların >%1'inde görülen vePULARTER kullanımında daha sık (fark>%1) karşılaşılan advers reaksiyonlar, sınıf ve sıklıkgruplandırmasına (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) göre aşağıda listelenmiştir. Her sıklık gruplamasında,yan etkilerin ciddiyeti azalan sırayla gösterilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimden gelen raporlar italik gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sellülit, influenza, bronşit, sinuzit, rinit, gastroenterit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Anemi

Psikiyatrik hastalıklar

: Uykusuzluk, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

: Baş ağrısı

: Migren, tremor, parestezi, yanma hissi, hipoestezi

:Retinal hemoraji, görme bozukluğu, bulanık görme, fotofobi, kromatopsi, siyanopsi, göz iritasyonu, gözde kızarıklık: Görme keskinliğinde azalma, diplopi, gözde anormal hassasiyet: Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*, retinalvasküler tıkanıklık*, görme alanı kusuru*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın :Vertigo

Bilinmiyor :Ani sağırlık

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın :Yüzde kızarma

Bilinmiyor :Hipotansiyon

Solunum, göğüs kafesi bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Burun kanaması, öksürük, burun tıkanması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, dispepsi

Yaygın :Gastrit, gastroözofajiyel reflü hastalığı, hemoroid, karın gerginliği,

ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Saç dökülmesi, eritem, gece terlemeleri

Bilinmiyor : Döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Kol ve bacaklarda ağrı

Yaygın : Miyalji, sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Penil hemoraji, hematospermi, jinekomasti Bilinmiyor: Priapizm, uzamış ereksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Yüksek ateş

*Bu yan etkiler erkek erektil disfonksiyon tedavisi için sildenafil alan hastalarda bildirilmiştir.

Pediatrik popülasyon

Sildenafil'in 1 ila 17 yaşları arasındaki pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda plasebo kontrollü çalışmasında, toplam 174 hasta günde üç kez düşük (> 20 kg hastalarda 10 mg; < 20kg altındaki hiçbir hasta düşük doz almamıştır), orta (> 8-20 kg hastalarda 10 mg; > 20-45 kghastalarda 20 mg; > 45 kg hastalarda 40 mg) veya yüksek doz (> 8-20 kg hastalarda 20 mg; >20-45 kg hastalarda 40 mg; > 45 kg hastalarda 80 mg) Sildenafil rejimleri ile, 60 hasta iseplasebo ile tedavi edilmiştir.

Bu pediyatrik çalışmada görülen advers reaksiyon profili yetişkinlerdeki ile genellikle tutarlıdır (yukarıdaki tabloya bakınız). Sildenafil hastalarında (> %1 sıklık) (kombinedozlarda) ve plasebo hastalarına göre > %1 sıklıkta meydana gelen en yaygın adversreaksiyonlar ateş, üst solunum yolu enfeksiyonu (her biri %11,5), kusma (%10,9), ),ereksiyon artışı (erkek deneklerde spontan penil ereksiyonlar dahil) (%9.0), bulantı, bronşit(her biri %4.6), farenjit (%4.0), rinore (%3.4), pnömoni ve rinit (her biri %2.9) olmuştur.

Kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediyatrik hastadan 220'si uzun vadeli uzatma çalışmasına katılmıştır. Aktif sildenafil tedavisi gören hastalar aynı tedavirejimine devam ederken, kısa süreli çalışmada plasebo grubundakiler rastgele sildenafiltedavisine yeniden atanmıştır.

Kısa ve uzun süreli çalışmalar süresince bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar genellikle kısa süreli çalışmada gözlemlenenlere benzer bulunmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen 229hastanın (uzun süreli çalışmaya devam etmeyen 9 hasta dahil kombine doz grubu) >%10'undabildirilen advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu (%31), baş ağrısı (%26), kusma(%22), bronşit (%20), farenjit (%18), ateş (%17), diyare (%15), grip ve burun kanaması (herbiri %12) olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğu, hafif ila orta şiddette olarak kabuledilmiştir.

Sildenafil alan 229 hastanın 94'ünde (%41) ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Ciddi bir advers olay bildiren 94 hastadan, 14/55'i (%25.5) düşük doz grubunda, 35/74'ü (%47.3) orta dozgrubunda ve 45/100'ü (%45) yüksek doz grubundaydı. Sildenafil hastalarında (kombinedozlar) > %1 sıklıkta meydana gelen en yaygın ciddi advers olaylar pnömoni (%7.4), kalpyetmezliği, pulmoner hipertansiyon (her biri %5.2), üst solunum yolu enfeksiyonu (%3.1),

Bu bel^e

sağ ventrikül yetmezliği, gastroenterit (her biri

pulmoner arteriyel hipertansiyon (her biri %2.2), göğüs ağrısı, diş çürüğü (her biri %1.7), kardiyojenik şok, viral gastroenterit ve idrar yolu enfeksiyonu (her biri %1.3) olmuştur.

Enterokolit, konvülsiyon, aşırı duyarlılık, stridor, hipoksi, nörosensoriyel sağırlık ve ventriküler aritmi olarak sıralanan ciddi advers olayların tedavi ile ilişkili olduğu kabuledilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek doz gönüllü çalışmalarında, 800 mg'a kadar dozların neden olduğu advers reaksiyonlar daha düşük dozlarda görülene benzer olmuş ancak sıklık oranı ve şiddeti artmıştır. 200 mg tekdozda advers reaksiyonların (baş ağrısı, yüzde kızarma, baş dönmesi, dispepsi, buruntıkanıklığı, görme bozukluğu) sıklık oranı artmıştır.

Doz aşımı durumunda, standard destekleyici tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için, renaldiyalizin sildenafil klerensini hızlandırması beklenmez.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC kodu: G04BE03

Etki mekanizması

Sildenafil, dokuda siklik guanozin monofosfat (cGMP) yıkımından sorumlu cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin güçlü ve selektif inhibitörüdür. Bu enzim penistekikorpus kavernozumunun yanı sıra pulmoner damar yatağında da bulmaktadır. Böyleliklesildenafil vasküler düz kas hücrelerindeki cGMP'yi arttırarak, damar çeperinde gevşemeyeneden olur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafil kullanımı pulmonervasküler yatakta ve daha az oranda sistemik dolaşımda vazodilatasyona yol açabilir.

Farmakodinamik etkiler

Yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin PDE5 için seçici olduğunu göstermiştir. Sildenafilin PDE5 üzerindeki etkikiigdigeHbiIifleHktüm iifosfodpesterazlara olan etkisinden daha fazladır.

Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDE6'ya oranla 10 kez selektiftir. PDEl'e karşı 80 kez ve PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9,10 ve 11' e karşı 700 kez daha selektiftir. Özellikle, PDE5'e karşı,kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan cAMP-spesifık fosfodiesteraz izoformuolan PDE3'den 4.000 kez daha selektiftir.

Sistemik hipertansiyonlu hastalarda günde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, sistolik ve diyastolik kan basıncında başlangıç değerinden ortalamadeğişim sırasıyla 9.4 mmHg ve 9.1 mmHg düşüş olmuştur. Pulmoner arteriyelhipertansiyonlu hastalarda günde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik tedavisonrasında, kan basıncında daha az azalma gözlenmiştir (hem sistolik hem diastolik kanbasıncında 2 mmHg'lik azalma). Önerilen günde üç kez 20 mg dozunda sistolik ve diyastolikbasınçta azalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar sildenafilin tek oral dozlarının, EKG üzerinde klinik olarak anlam ifade eden bir etkisi olmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalaragünde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik dozlama sonrasında, EKG üzerindeklinik olarak anlamlı bir etki bildirilmemiştir.

Sildenafilin tek oral 100 mg dozunun hemodinamik etkisi hakkında ciddi koroner arter hastalığı olan (en az bir koroner arterin >%70 daralması) 14 hastada yapılan bir çalışmada,ortalama dinlenme sistolik ve diyastolik kan basıncı, başlangıç değerine göre sırasıyla %7 ve%6 oranlarında azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır. Yapılan buçalışmada sildenafilin kardiyak debi üzerine etkisi olmadığı ve daralmış koroner arterlerdekan akımını azaltmadığı görülmüştür.

Sildenafilin 100 mg dozunu takip eden 1. saatte Farnsworth-Munsell 100 renk testi ile bazı deneklerde renk ayırımında (mavi/yeşil) hafif ve geçici değişiklikler tespit edilmiş, dozutakiben 2. saatte bu etkiye rastlanmamıştır. Renk ayırımındaki değişikliğin PDE6inhibisyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. PDE6, retinadaki fototransdüksiyonkaskadına katılan bir enzimdir. Sildenafil görme keskinliği ya da kontrast duyarlılığı,elektroretinogram, intraoküler basınç, pupillometri üzerinde etkiye sahip değildir.Belgelenmiş erken yaşa-bağlı maküler dejenerasyonu olan hastalarda küçük ölçekli (n=9),plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafil (tek doz, 100 mg), yapılan görme testlerinde(görme keskinliği, Amsler grid testi, trafik ışığı ile simule edilmiş renk ayrımı, Humphreyperimetresi ve fotostres) anlamlı bir değişikliğe sebep olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu erişkin hastalardaki etkililik

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH), bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve konjenital kalp lezyonlarının ameliyatladüzeltilmesini takiben oluşmuş PAH'lı 278 hastada yapılmıştır. Hastalar şu dört tedavi

g^{rubundan birine ra}stgele , dateik e^d^toşifEa piasâfeö^,ıgü.^{nde ü}ç ^{kez sildenafil 20 m}g. ^sildenaf^il

Belge Do0: yÇalı şma

popülasyonu 68'i (%25) erkek ve 209'u (%75) kadın ortalama yaş 49 (aralık:18-81) idi ve başlangıçta 100 metre ile 450 metre (ort: 344 metre) arasında 6 dakikalık yürüyüş testiuygulanmıştır. Dahil edilen 175 hastaya (%63) primer pulmoner hipertansiyon, 84'üne (%30)bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve 18 (%7) hastaya konjenital kalp lezyonlarınınameliyatla düzeltilmesini takiben oluşmuş PAH teşhisi konmuştur. Çoğu hasta başlangıçtaWHO fonksiyonel sınıf II (107/277,%39) veya III (160/277, %58) olarak; birkaç hasta sınıf I(1/277, %0.4) veya IV (9/277, % 3) olarak tanımlanmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu<%45 veya sol ventrikül kasılma fraksiyonu <0.2 olan hastalar dahil edilmemiştir.

Antikoagülan, digoksin, kalsiyum kanal blokörü, diüretik ya da oksijen kombinasyonlarını da içerebilen tedaviye ek olarak hastalara sildenafil ya da plasebo verilmiştir. Prostasiklin,prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına veya arginintakviyesine izin verilmemiştir. Daha önce bosentan tedavisinde başarılı olmayan hastalarçalışmadan çıkarılmıştır.

Primer etkililik sonlanım noktası 12. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. Sildenafilin tüm dozlarında 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboyakıyasla istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. Plasebo etkisi düzeltilmiş yürümemesafesindeki artış sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg için sırasıyla 45 metre (p<0.0001), 46metre (p<0.0001) ve 50 metre (p<0.0001) olmuştur. Sildenafil dozları arasında etkililikaçısından belirgin fark olmamıştır. Başlangıç 6 dakikalık yürüme mesafesi <325 metre olanhastalar için yüksek dozlarda artmış etkililik gözlenmiştir (plasebo etkisi düzeltilmişgelişmeler günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg dozlar için sırasıyla 58 metre, 65 metre ve 87metre olmuştur).

WHO fonksiyonel sınıf grupları açısından analiz edildiğinde, 20 mg doz grubunda 6 dakikalık yürüme mesafesinde istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. WHO fonksiyonel sınıfII'de ve III'te plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindeki artış sırasıyla 49 metre(p=0.0007) ve 45 metre (p=0.0031) olmuştur.

Dört haftalık tedavinin ardından yürüme mesafesinde farkedilebilir iyileşme olmuştur ve 8 ve 12. haftalarda bu etkinin korunduğu görülmüştür. Başlangıç yürüme mesafesi, etiyoloji(primer ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon), WHOfonksiyonel sınıf, cinsiyet, ırk, bölge, ortalama pulmoner arteriyel basınç ve pulmonervasküler dirence göre oluşturulan altgruplarda sonuçlar genelde tutarlıydı.

vasküler dirençteki azalma yüzdesinden (%7.2, %5.9, Sildenafilin mortalite üzerine etkisi bilinmemektedir.

12 haftada plasebo (%7) ile karşılaştırıldığında, günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg'lık her bir sildenafil dozunu alan hastalar yüzde olarak daha yüksek oranda (sırasıyla %28, %36 ve%42'si) en az bir WHO fonksiyonel sınıfında iyileşme göstermiştir. Sırasıyla olasılık oranları2.92 (p=0.0087), 4.32 (p=0.0004) ve 5.75 (p<0.0001) olmuştur.

Uzun Süreli Sağkalım Verisi

Pivotal çalışmada yeralan hastalar uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına girmeye uygun bulundu. Pivotal çalışmada toplam 207 hasta PULARTER ile tedavi edildi ve hastaların uzunsüreli sağkalım durumları minimum 3 yıl boyunca değerlendirildi. Bu toplulukta; 1, 2 ve 3yıllık sağkalımlar için Kaplan-Meier tahminleri sırası ile %96, %91 ve % 82 idi. 1., 2. ve 3.yıllarda sağkalımlar başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II hastalarında sırasıyla %99, %91 ve%84; WHO fonksiyonel sınıf III hastalarında sırasıyla %94, %90 ve %81 idi.

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastalardaki etkililik (epoprostenol ile birlikte kullanıldışında)

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, intravenöz epoprostenol ile stabilize edilmiş PAH'lı 267 hastada yapılmıştır. PAH hastaları primer pulmoner hipertansiyon(212/267, %79) ve bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH (55/267, %21) hastalarındanoluşmaktadır. Çoğu hasta başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II (68/267, %26) veya III(175/267, %66); daha az sayıda hasta ise sınıf I (3/267, %1) veya IV (16/267, %6)'de; birkaçhastanın (5/267, %2) ise WHO fonksiyonel sınıfı bilinmiyordu. Hastalar intravenözepoprostenol ile kombine kullanımdayken rastgele olarak plasebo veya sildenafil (günde üçkez, 20 mg'dan başlayıp 40 mg ve sonra 80 mg ile sabit titrasyon) grubuna alınmıştır.

Primer etkililik sonlanım noktası 16. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyasla sildenafilin istatistikselolarak anlamlı faydası olmuştur. Sildenafil lehine 26.0 metrelik plasebo etkisi düzeltilmişortalama bir artış (% 95 güven aralığı: 10.8, 41.2) (p=0.0009) gözlenmiştir. Başlangıç yürümemesafeleri > 325 metre olan hastalar için, tedavi etkisi sildenafil lehine

38.4 metre; başlangıç yürüme mesafesi < 325 metre olan hastalar için tedavi etkisi plasebo lehine 2.3 metre olmuştur. Primer PAH'u olan hastalar için, tedavi etkisi 31.1 olurken; bağdokusu hastalıkları ile ilişkili PAH hastalarında 7.7 olmuştur. Bu randomizasyon altgruplarının sonuçları arasındaki fark, örneklem büyüklüğü nedeniyle şans eseri yükselmişolabilir.

Sildenafil kullanmakta olan hastalarda ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) plasebo grubundakilere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlanmıştır. Plasebo etkisidüzeltilmiş ortalama tedavi etkisi - 3.9 mmHg olarak sildenafil lehine (% 95 güven aralığı:-5.7, - 2.1) (p=0.00Qp3), gözlenmiştir.-

^ güvenil eleKirom

Klinik kötüleşmeye kadar olan zaman, randomizasyonun yapıldığı andan klinik tabloda bir kötüleşme olayının (ölüm, karaciğer nakli, bosentan tedavisine başlanması veya epoprostenoltedavisinde bir değişiklik gerektiren klinik gerileme) gerçekleştiği zamana kadar geçen süreolarak tanımlanmıştır. Sildenafıl ile tedavi, PAH'ın klinik kötüleşmesine kadar olan zamanınıplasebo ile karşılaştırıldığında belirgin olarak geciktirmiştir (p=0.0074). Sildenafılgrubundaki 8 hastaya kıyasla (%6.0) plasebo grubunda 23 hasta (%17.6) klinik kötüleşmegöstermiştir.

Eposprostenol tedavi zemininde sildenafilin uzun dönemli sağkalım verisi Epoprostenol ekleme tedavisi çalışmasına alınan hastalar; bir uzun dönem açık etiketli uzatma çalışmasınakatılmak için uygun bulunanlardan oluşmaktaydı. 3 yılda hastaların %68'i günde 3 kez 80 mgkullanıyorlardı. İlk çalışmada toplam 134 hasta PULARTER ile tedavi edilmişti ve buhastaların uzun dönem sağkalım durumu en az 3 yıl değerlendirildi. Bu popülasyonda 1, 2 ve3 yıllık beklenen Kaplan-Meier sağkalımları sırasıyla %92, % 81 ve %74 olmuştur.

PAH'lı hastalarda etkililik ve güvenlilik (bosentan ile birlikte kullanıldığında)

En az üç aylık bir periyot boyunca bosentan tedavisi almış klinik olarak stabil olan PAH'lı (WHO Fonksiyonel Sınıf II ve III) 103 hastada randomize, çift-kör, plasebo kontrollü birçalışma yapılmıştır. Çalışmadaki PAH hastaları, primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ileilişkili PAH hastalarını içermiştir. Hastalar bosentan (günde iki kez 62.5 mg - 125 mg) ilebirlikte plasebo veya sildenafile (günde üç kez 20 mg) randomize edilmiştir. Primer etkililiksonlanım noktası 6 dakikalık yürüme mesafesinde 12. haftada başlangıca göre olandeğişimdir. Sonuçlar, sildenafil (günde üç kez 20 mg) ve plasebo ile gözlenen ortalamadeğişimlerde belirgin bir fark olmadığını (sırasıyla 13.62 m (%95 GA: -3.89 ila 31.12) ve14.08 m ((%95 GA: -1.78 ila 29.95)) göstermiştir.

Primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH olan hastalarda 6 dakikalık yürüme mesafesinde farklılıklar gözlenmiştir. Primer PAH olan hastalarda (67 hasta) sildenafil veplasebo grupları için başlangıca göre ortalama değişimler sırasıyla 26.39 m (%95 GA: 10.70ila 42.08) ve 11.84 m (%95 GA: -8.83 ila 32.52) olmuştur. Bağ dokusu hastalıkları ile ilişkiliPAH olan hastalarda (36 hasta) ise sildenafil ve plasebo grupları için başlangıca göre ortalamadeğişimler sırasıyla -18.32 m (%95 GA: -65.66 ila 29.02) ve 17.50 m (%95 GA: -9.41 ila44.41) olmuştur.

Toplamda, gözlenen yan etkiler iki tedavi grubu (sildenafil ile bosentana kıyasla tek başına bosentan) arasında genel olarak benzer olmuştur ve sildenafilin tek başına kullanımındakibilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

PAH'lı erişkinlerde mortalite üzerindeki etkiler

Pediatrik hastalarda uzun dönem klinik araştırma sonuçlarına göre vücut ağırlığına göre yüksek doz sildenafil kullananlarda daha düşük doz alanlara kıyasla daha yüksek mortaliteriskinin gözlemlenmesinin ardından, PAH'lı erişkinlerde sildenafilin farklı dozlarınınmortalite üzerindeki etkilerini araştırmak için bir çalışma dizayn edilmiştir.

Çalışma; 385 PAH'lı erişkinin yer aldığı, randomize, çift kör, paralel grup çalışmasıydı. Hastalar 1:1:1 üç dozaj grubundan birine (günlük 5 mg (önerilen dozun 4 katı daha düşük),günlük 20 mg (önerilen doz) ve günlük 80 mg (önerilen dozun 4 katı)) randomize edilmiştir..Çalışmaya katılan hastaların çoğu (%83.4) daha önce PAH tedavisi görmemiştir. Çoğu hasta(%71.7) için PAH etiyolojisi idiyopatikti. En yaygın DSÖ Fonksiyonel Sınıflamasına göreSınıf III'tür (hastaların %57.7'si). Tedavi grupları, demografik açıdan, PAH tedavi öyküsü,PAH etiyoloji açısından ve DSÖ Fonksiyonel Sınıflamasına göre dengeli bir dağılımgöstermektedir.

Ölüm oranları günlük 5 mg dozu için %26.4 (n=34), 20 mg TID dozu için %19.5 (n=25) ve 80 mg TID dozu ile %14.8 (n=19) idir.

Pediatrik popülasyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

1 ila 17 yaşları arasındaki toplam 234 hasta, randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü paralel gruplu, doz aralığı çalışmasında tedavi edilmiştir. Hastalar (% 38 erkek ve %62 kadın) > 8 kg vücut ağırlığına sahipti ve primer pulmoner hipertansiyon (PPH) [% 33] veyakonjenital kalp hastalığına ikincil PAH [sistemik-pulmoner şant % 37, cerrahi onarım % 30]tanısı almışlardı. Bu çalışmaya katılan, 234 hastanın 63'ü (% 27) < 7 yaşındaydı (sildenafildüşük doz = 2; orta doz = 17; yüksek doz = 28; plasebo = 16) ve 234 hastanın 171'i (% 73) 7yaş ve üstündeydi (sildenafil düşük doz = 40; orta doz = 38; ve yüksek doz = 49; plasebo =44). Hastaların çoğu, başlangıçta DSÖ Fonksiyonel Sınıf I (75/234, % 32) veya II (120/234,% 51) idi; daha az sayıda hasta Sınıf III (35/234,% 15) veya IV'dü (1/234, % 0.4 ); birkaçhasta için ise (3/234, % 1.3), WHO Fonksiyonel Sınıfı bilinmiyordu.

Spesifik PAH tedavisi almamış naif hastalardı. Çalışmada prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına izin verilmemiştir ve arginin takviyesi,nitratlar, alfa blokerleri ve güçlü CYP450 3A4 inhibitörleri de kullanılmamıştır.

Çalışmanın birincil amacı, gelişimsel olarak testi uygulayabilen hastalarda Kardiyopulmoner Egzersiz Testi (CPET) ile ölçülen egzersiz kapasitesini iyileştirmek için pediyatrik hastalardaoral sildenafil ile 16 haftalık kronik tedavinin etkinliğini değerlendirmek olmuştur, n = 115).İkincil sonlanım noktaları hemodinamik izleme, semptom değerlendirmesi, WHOfonksiyonel sınıfı, arka planda yapılan tedavide değişiklik ve yaşam kalitesi ölçümleri olarakbelirlenmiştir.

Hastalar, günde üç kez verilen üç sildenafil tedavi grubundan birine, düşük (10 mg), orta (10-40 mg) veya yüksek doz (20-80 mg) sildenafil rejimlerine veya plaseboyapaylaştırılmıştır. Bir grup içinde gerçek dozlar vücut ağırlığına göre uygulanmıştır (bkz.Bölüm 4.8). Başlangıçta destekleyici tıbbi ürünler (antikoagülanlar, digoksin, kalsiyum kanalblokerleri, diüretikler ve / veya oksijen) alan hastaların oranı, kombine sildenafil tedavi

^ ^_ _x Bu belge, güvenli ebktronik imza ile imz^fimışlır^, ^

i.

Birincil sonlanım noktası, kombine doz gruplarında CPET testi ile değerlendirilen, başlangıçtan 16. haftaya kadar pik VO2'de plasebo ile doğrulanmış yüzde değişimi idi (Tablo2). 234 hastadan 7 yaş ve üzeri olan ve gelişimsel olarak testi yapabilen 106 (% 45) çocuk,CPET için değerlendirmeye uygundu. 7 yaşından küçük çocuklar (sildenafil kombine dozu =47; plasebo = 16) yalnızca ikincil sonlanım noktaları için değerlendirmeye uygunbulunmuştur. Ortalama başlangıç tüketilen oksijen pik hacmi (VO2) değerleri, sildenafiltedavi grupları arasında kıyaslanabilir (17.37 ila 18.03 ml/kg/dak) ve plasebo tedavi grubuiçin biraz daha yüksek bulunmuştur (20.02 ml/kg/dak). Ana analizin sonuçları (kombine dozgruplarına karşı plaseboya) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p = 0.056) (bakınız Tablo 2).Medyan sildenafil dozu ile plasebo arasındaki tahmini fark% 11,33'tür (% 95 CI: 1,72 ila20,94) (bakınız Tablo 2).

Tablo 2: Plasebo ile Doğrulanmış Aktif Tedavi Grubuna Göre Zirve VOı'de Başlangıca Göre Yüzde Değişimi

Tedavi grubu	Tahmini fark	% 95 güven aralığı
Düşük doz	3.81	-6.11, 13.73
(n= 24)
Medyan doz	11.33	1.72, 20.94
(n= 26)
Yüksek doz	7.98	-1.64, 17.60
(n= 27)
Kombine doz grupları	7.71	-0.19, 15.60
(n= 77)	(p = 0.056)

n = 29 plasebo grubu için

Ortak değişkenler başlangıç tepe VO2, etiyoloji ve ağırlık grubu için ayarlamalarla birlikte ANCOVA'ya dayalı tahminler

Doza bağlı iyileşmeler, pulmoner vasküler direnç indeksi (PVRI) ve ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) gözlendi. Sildenafil medyan ve yüksek doz gruplarının her ikisi deplaseboya kıyasla PVRI'de sırasıyla % 18 (% 95 CI: % 2 ila % 32) ve % 27 (% 95 CI: % 14 ila% 39) azalma gösterdi; oysa düşük doz grubu plasebodan anlamlı bir fark göstermedi (% 2fark). Sildenafil medyan ve yüksek doz grupları, plaseboya kıyasla başlangıca göre sırasıyla-3.5 mmHg (% 95 CI: -8.9, 1.9) ve -7.3 mmHg (% 95 CI: -12.4, -2.1) mPAP değişikliklerigösterdi; buna karşılık düşük doz grubu plasebodan çok az farklılık gösterirdi (1.6 mmHg'likfark). Üç sildenafil grubunun tümünde plaseboya göre, sırasıyla düşük, orta ve yüksek dozgrupları için % 10, % 4 ve % 15 olmak üzere kardiyak indekste iyileşmeler gözlenmiştir.

Fonksiyonel sınıfta önemli iyileşmeler, yalnızca sildenafil yüksek dozu alan deneklerde plaseboya kıyasla gösterilmiştir. Plaseboya kıyasla sildenafil düşük, orta ve yüksek doz

grupları için olasılık oranları sırasıyla 0.6 (% 95 CI: 0.18, 2.01), 2.25 (% 95 CI: 0.75, 6.69) ve 4.52 olmuştur (% 95 CI: 1.56, 13.10).

Uzun vadeli uzatma verileri

Kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediyatrik hastadan 220'si uzun süreli uzatma çalışmasına girmiştir. Kısa süreli çalışmada plasebo grubunda bulunan hastalarrastgele sildenafil tedavisine atanmıştır; < 20 kg ağırlığındaki hastalar orta veya yüksek dozgruplarına (1:1) girerken, > 20 kg ağırlığındaki hastalar düşük, orta veya yüksek dozgruplarına (1:1:1) girmiştir. Sildenafil alan toplam 229 hasta sırasıyla düşük, orta ve yüksekdoz gruplarına 55, 74 ve 100 olarak dağıtılmıştır. Kısa süreli ve uzun süreli çalışmalarda,toplam tedavi süresi her bir hasta için çift körün başlangıcından itibaren 3 ila 3129 günarasında değişmiştir. Sildenafil tedavi grubuna göre, sildenafil tedavisinin medyan süresi1696 gün bulunmuştur (çift kör olarak plasebo alan ve uzun süreli uzatma çalışmasında tedaviedilmeyen 5 denek hariç).

Başlangıçta ağırlığı> 20 kg olan hastalarda 3 yıllık Kaplan-Meier sağkalım tahminleri, düşük, orta ve yüksek doz gruplarında sırasıyla % 94, % 93 ve % 85 bulunmuştur; başlangıçta ağırlığı< 20 kg olan hastalar için, sağkalım tahminleri orta ve yüksek doz gruplarındaki denekler içinsırasıyla % 94 ve % 93 olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Çalışmanın yürütüldüğü sırada, ister tedavide isterse hayatta kalma takibinin bir parçası olarak bildirilmiş olsun, toplam 42 ölüm rapor edilmiştir. Veri İzleme Komitesinin, artansildenafil dozları ile gözlemlenen ölüm dengesizliğine dayalı olarak hastaları daha düşük birdoza düşürme kararından önce 37 ölüm meydana gelmiştir. Bu 37 ölüm içinde, sildenafildüşük, orta ve yüksek doz gruplarında ölüm sayısı (%) sırasıyla 5/55 (% 9,1), 10/74 (% 13,5)ve 22/100 (% 22) olmuştur. Daha sonra 5 ölüm daha rapor edilmiştir. Ölüm nedenleri PAH ileilişkili bulunmuştur. PAH'li pediyatrik hastalarda önerilenden daha yüksek dozlarkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pik VO2, plasebo kontrollü çalışmanın başlamasından 1 yıl sonra değerlendirilmiştir. Gelişimsel olarak CPET uygulanabilen sildenafil ile tedavi edilen 114 hastadan 59'unda (%52), sildenafilin başlangıcından itibaren Zirve VO2'de herhangi bir kötüleşme görülmemiştir.Benzer şekilde, sildenafil alan 229 kişiden 191'inde (% 83), 1 yıllık değerlendirmede DSÖFonksiyonel Sınıf korunmuş veya iyileşmiştir.

Yenidoğan'da persistan pulmoner hipertansiyon

Yenidoğan'da persistan pulmoner hipertansiyon (PPHN) veya hipoksik solunum yetmezliği (HRF) olan ve oksijenasyon indeksi ile PPHN riski taşıyan 59 yenidoğanda randomize, çiftkör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür (OI) >15 ve <60.Birincil amaç, tek başına iNO ile karşılaştırıldığında inhale nitrik oksite (iNO) eklendiğindeIV sildenafilin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmekti.

Bu Delge

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Eş-birincil sonlanım noktaları, PPHN'yi hedefleyen ek tedavi ihtiyacı, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) ihtiyacı veya çalışma sırasında ölüm olarak tanımlanantedavi başarısızlığı oranı; ve tedavi başarısızlığı olmayan hastalar için IV çalışma ilacınınbaşlatılmasından sonra iNO tedavisi süresi olarak belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığıoranlarındaki fark, iki tedavi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (iNO +IV sildenafıl ve iNO + plasebo gruplarında sırasıyla, %27.6 ve %20.0). Tedavi başarısızlığıolmayan hastalar için, IV çalışma ilacının başlatılmasından sonra iNO tedavisinin ortalamasüresi, iki tedavi grubu için yaklaşık 4.1 gün olmuştur.

Tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar ve ciddi advers olaylar, NO + IV sildenafıl tedavi grubunda sırasıyla 22 (%75.9) ve 7 (%24.1) hastada, iNO + plasebo grubunda ise sırasıyla 19(%63.3) ve 2 (%6.7) hastada bildirilmiştir. Tedaviyle ortaya çıkan en yaygın advers olaylariNO + IV sildenafil tedavi grubunda; hipotansiyon (8 [%27,6] hasta), hipokalemi (7 [%24,1]hasta), anemi ve ilaç yoksunluğu sendromu (her biri 4 [%13,8] hasta) ve bradikardi (3 [%10.3]hasta) olurken, iNO + grubunda ise pnömotoraks (4 [13.3%] hasta), anemi, ödem,hiperbilirubinemi, C-reaktif protein artışı ve hipotansiyon (her biri [%10.0] hasta) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sildenafil gastrointestinal sistemden hızla emilir. Açlık durumunda maksimum plazma konsantrasyonları oral alımı takiben 30-120 dakika sonra gözlenir (t maks ortalama 60 dakika).Mutlak oral biyoyararlanımı %41'dir (aralık: %25-63). Sildenafil 20-40 mg arasındakidozlarda günde üç kez kullanıldığında, EAA ve C maks değerleri, dozla orantılı olarak artar.Ancak günde üç kez 80 mg kullanıldığında, sildenafil plazma seviyesinde gözlenen artış dozlaorantılı artıştan daha fazladır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, sildenafilin oralbiyoyararlanımı günde üç kez 80 mg kullanıldıktan sonra düşük dozlara göre ortalama %43(% 90 güven aralığı : %27-%60) daha yüksektir.

Sildenafil yemeklerle birlikte alındığında absorpsiyon hızı, tmaks'da ortalama 60 dakikalık bir gecikme ve C maks'da ise ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorpsiyon oranıanlamlı olarak etkilenmez (EAA'da %11 düşme).

Dağılım:

Sildenafilin kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi (Vss) 105 L'dir ve bu dokulara dağılımı gösterir. Günde üç kez 20 mg'lık oral dozların ardından, kararlı durumdaki sildenafilinortalama maksimum total plazma konsantrasyonu yaklaşık 113 ng/mL'dir. Hem sildenafilhem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazmaproteinlerine bağlanır. Proteinlere bağlanma toplam ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

Bu belge

Belge Do

Biyotransformasyon:

Sildenafilin klerensinden sorumlu başlıca hepatik mikrozomal enzimler CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9'dur (yan yol). Dolaşımdaki ana metabolit, sildenafilin N-demetilasyonundankaynaklanır. Bu metabolit sildenafilin fosfodiesteraz seçiciliğine benzer bir seçiciliğe sahiptirve PDE5'e gösterdiği

in vitro

etki gücü, sildenafilin gösterdiğinin yaklaşık % 50'si kadardır.N-desmetil metaboliti daha sonra yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ilemetabolize olur. N-desmetil metabolitin plazma konsantrasyonları, günde üç kez 20 mgsildenafil dozundan sonrakinin %72'si kadardır (%36 sildenafilin farmakolojik etkilerinekontribüsyon transferi). Etkililik üzerine sonuçtaki etkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Sildenafilin total vücut klerensi 41 L/saattir ve buna bağlı olarak terminal faz yarılanma ömrü 3-5 saattir. Oral ya da intravenöz uygulamadan sonra, sildenafil büyük oranda dışkıyla(uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha düşük ölçüde de idrarla (uygulanan oral dozunyaklaşık %13'ü) metabolit olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sildenafilin günde üç kez oral uygulanması ile, 20-40 mg doz aralığında EAA ve Cmaks dozla orantısal olarak artmıştır. Günde üç kez 80 mg'lık oral dozları takiben, plazma sildenafildeğerlerinde doz orantısallıktan daha fazla bir artış gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (> 65 yaş) sildenafil klerensindeki azalmaya bağlı olarak, plazma sildenafil ve N-desmetil metabolitinin konsantrasyonları, daha genç gönüllülerdeki (18-45yaş) konsantrasyondan yaklaşık %90 oranında daha yüksek bulunmuştur. Plazmaproteinlerine bağlanma yaşa bağlı olarak farklılık gösterdiğinden, sildenafilin serbest plazmakonsantrasyonundaki artış yaklaşık %40 kadardır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (kreatinin klerensi = 30-80 mL/dak) 50 mg'lık tek oral dozun ardından sildenafilin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağırböbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) sildenafil klerensininazalması, böbrek yetmezliği olmayan aynı yaştaki gönüllülerle karşılaştırıldığında EAA veCmaks değerlerinde sırasıyla %100 ve % 88 artışa yol açmıştır. N-desmetil metabolitinin EAAve Cmaks değerleri, ağır böbrek yetmezliği olan bireylerde böbrek fonksiyonu normal olanbireylere kıyasla sırasıyla %200 ve %79 oranında belirgin olarak artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette hepatik sirozu bulunan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B) sildenafil klerensinin azalmasına bağlı olarak, karaciğer bozukluğu olmayan aynı yaştaki gönüllülerlekarşılaştırıldığında, EAA (%85) ve Cmaks (%47) değerleri artmıştır. N-desmetil metabolitinin

EAA ve Cmaks değerleri, hepatik sirozu olan bireylerde karaciğer fonksiyonu normal olan

bireylere kıyasla sırasıyla %154 ve %87 oranında belirgin olarak artmıştır. Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) bulunan hastalarda sildenafilin farmakokinetik özellikleriçalışılmamıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizi:

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda araştırılan günde üç kez 20 mg-80 mg doz aralığında, ortalama kararlı durum konsantrasyonları sağlıklı gönüllülere kıyasla %20 - %50daha fazla olmuştur. Cmin değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla iki misli olmuştur. Her iki bulgu,pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafilin sağlıklı gönüllülere kıyasla dahadüşük klerens ve/veya daha yüksek oral biyoyararlanımı olduğunu öne sürmektedir.

Pediatrik popülasyon

Pediyatrik klinik çalışmalarda yer alan hastalarda sildenafil farmakokinetik profil analizinden, vücut ağırlığının çocuklarda ilaç maruziyetinin iyi bir göstergesi olduğukanıtlanmıştır. Sildenafil plazma konsantrasyonu yarı ömür değerlerinin, 10 ila 70 kg vücutağırlığı aralığı için 4,2 ila 4,4 saat arasında değiştiği tahmin edilmiş ve klinik olarak anlamlıbulunan herhangi bir farklılık gösterilememiştir. PO uygulandıktan sonra 20 mg'lık tek birsildenafil dozundan sonra Cmax'ın sırasıyla 70, 20 ve 10 kg olan hastalarda 49, 104 ve 165ng/ml olduğu hesaplanmıştır. PO uygulandıktan sonra tek bir 10 mg sildenafil dozundan sonraise Cmax'ın, sırasıyla 70, 20 ve 10 kg olan hastalarda 24, 53 ve 85 ng/ml olduğuhesaplanmıştır. Tmax yaklaşık 1 saat olarak hesaplanmış ve neredeyse vücut ağırlığındanbağımsız olduğu bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ile ilişkili konvansiyonel çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli, fertilite, embriyonal/fetal gelişim ve reprodüktiftoksisite konusunda gerçekleştirilen pre-klinik çalışmalarda, insanlar için tehlikeli özel birdurum görülmemiştir.

Pre- ve postnatal dönemde 60 mg/kg sildenafil ile tedavi edilen sıçan yavrularında, günde üç kez 20 mg ile insanda beklenenin yaklaşık 50 katı maruziyet durumunda, doğan yavrusayısında azalma, birinci günde düşük yavru ağırlığı, 4 gün sağkalımda düşüş gözlenmiştir.Bu etkiler, klinik kullanım ile görülmesi pek muhtemel olmayan, insan maruziyetininmaksimumunu yeterince geçecek kadar değerlendirilen maruziyetlerde gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda da gözlenmeyen, klinik olarak ilgili maruziyet seviyelerinde hayvanlarda görülen, klinik kullanımla olası ilişkisi olan hiçbir advers reaksiyon olmamıştır.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selülSz''(RQ104'f lektronik imza ile imzalanmıştır.
Belge Do