Zolka 5mg/100ml I.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLKA® 5mg/lGGml I.V. İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BiLEŞiMEtkin madde :

Zoledronik asit monohidrat 5,33 mg

(5.0 mg susuz zoledronik aside eşdeğer )

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat 34, 18 mg

(30,0 mg Sodyum Sitrat'a eşdeğer)

Mannitol 495Gmg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZOLKA,

Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde,

Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesinde,

Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın veerkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg intravenözZOLKA infüzyonudur.

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ZOLKA infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmasıönerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Paget hastalığının tedavisi için, ZOLKA yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lık tek birintravenöz ZOLKA infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ZOLKA ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir. Yeniden tedavi,nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzun bir aralıksonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg ZOLKA uygulamasından oluşmaktadır.Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 )

Uygulama şekli:

ZOLKA 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısa olmamalıdır.(ZOLKA infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz.Bölüm 6.6.)

Hastalar, ZOLKA verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

ZOLKA uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyumakarşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLKA uygulandıktan sonraki 10 günsüreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ZOLKA uygulamasından önce oral yolla ya da intramusküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

ZOLKA uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz advers reaksiyonların insidansı, ZOLKA uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

: Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ZOLKA kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi > 35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ZOLKA kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon(>65 yaş):

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın

yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcımaddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)

• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan şidddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (bkz.Bölüm 4.4),

• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) ZOLKA kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan (bkz. bölüm 4.5) ya da zoledronik asituygulamasından (bkz. bölüm 4.8) sonra dehidratasyon oluşumu, dahil diğer risk faktörlerinitaşıyan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozuklukgözlenmiştir. Hastalarda tek bir zoledronik asit uygulamasından sonra böbrek bozukluğugözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan yada yukarıda tanımlanan risk faktörlerindenherhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren yada ölüm ile sonuçlananböbrek yetmezliği meydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Her ZOLKA dozundan önce Cockcroft-Gault formülü kullanılarak fiili vücut ağırlığı bazındakreatinin klerensi hesaplanmalıdır.

• Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki geçici artışdaha fazla olabilir.

• Risk altında olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin takibi düşünülmelidir.

• ZOLKA, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir arada verildiğindedikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar ZOLKA uygulamasından önce uygunşekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir ZOLKA dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır (Bkz.Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

ZOLKA tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozuklukları da(örn. paratioroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkinbiçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayı göz önündebulundurmalıdır.

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazensemptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ZOLKA infüzyonunda sonrakiilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz.bölüm 4.8).

ZOLKA uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyumakarşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLKA uygulandıktan sonraki 10 günsüreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, hipokalsemininbelirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyunca yeterli klinik gözetimaltında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda ZOLKA infüzyonu öncesindehastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

ZOLKA dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.8).

Çene osteonekrozu (ONJ):

Pazarlama sonrası koşullarda, osteoporoz için zoledronik asit kullanan hastalarda çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çene osteonekrozu, tedavi sonlandırıldıktansonra da ortaya çıkabilir.

Ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk faktörleri olan hastalardabifosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği tedbirlerini içeren bir dişmuayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

- Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (yüksek potense sahipbileşikler için daha yüksek risk), uygulama şekli (parenteral uygulama için dahayüksek risk) ve kemik rezorpsiyon terapisinin kümülatif dozu,

- Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon)

- Sigara kullanımı,

- Öncesinde bifosfonat tedavisinin alınması,

- Eşzamanlı tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, boyun vebaş radyoterapisi

- Uzun zamandır diş kontrolünün yapılmaması,

- Kötü oral hijyen, periodontal hastalık, tam oturmayan protezler, diş hastalığıöyküsü, invazif dental prosedürler örn. diş çekimleri gibi ağız veya diş sorunları.

Tüm hastalar zoledronik asit tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi, ya da iyileşmeyen ağızyaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları ile tam oturmayan diş protezleri ve planlanan dentalameliyatları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. Tedavi süresince invazif dental prosedürlersadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asituygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasında kaçınılmalıdır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve mümkünolduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine geçici olarakara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur kırıkları:

Başta osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bifosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar,femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangibir yerde meydana gelebilir.Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızınmeydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylar öncesinde,sıklıkla stres kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı yaşayabilir.Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle bifosfonat ile tedavi edilen ve femur şaft kırığı yaşayanhastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıkların yeterli düzeyde iyileşmediği debildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalıolarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.Bu kırıklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydanageldiğinden nedensellik belirlenememiştir.

ZOLKA dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tamolmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Genel:

ZOLKA uygulandıktan sonraki ilk üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, ZOLKA uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.

Etkin madde olarak zoledronik asit içeren başka ürünler de onkoloji endikasyonları için piyasada mevcuttur. ZOLKA ile tedavi gören hastalar bu tür ürünler veya diğer bifosfonatlar ile eşzamanlıolarak tedavi edilmemelidir zira bu ajanların birleşik etkisi bilinmemektedir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro

olarak etkilemez(bkz. Bölüm 5.2). Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık %43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirmeetkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ZOLKA böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZOLKA çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında zoledronik asit ile yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojiketkiler gözlenmiştir. (bkz. bölüm 5.3). Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğanüzerinde zararlı farmakolojik etkiler bulunmaktadır. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

ZOLKA, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOLKA, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fİ neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesisonucu doğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler, birbifosfonat sınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandırılması ile sonuçlanmıştır. Bunedenle bu bulgular Zoledronik asitin insanlarda fertilite üzerindeki kesin etkisini belirlemekaçısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. ZOLKA kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asitin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından advers reaksiyonların görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve % 10.2'dir. Birinci infüzyonu takiben bireyselbelirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), grip benzeri belirtiler (%6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1) Bu reaksiyonların insidansı zoledronik asitin dahasonraki yıllık dozlarını takiben belirgin oranda azalmıştır. Bu belirtilerin çoğunluğu, zoledronikasit uygulandıktan sonraki ilk 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-ortaderecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur Adversreaksiyonlar yaşayan hastaların yüzdesi, şiddetli advers reaksiyonlara karşı profilaksininkullanıldığı daha az sayıdaki bir çalışma grubunda daha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncüinfüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96'sı) ve % 1.9(3.852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronik asit alanhastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22'si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyalfibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur(sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronikasit için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.

ZOLKA ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10,000); çok seyrek(< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo 1

'degösterilmiştir. Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

ZOLKA ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok nadirgörülen anafilaktik reaksiyon/şok dahilolmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Hipokalsemi* İştah azalması Seyrek Hipofosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Baş ağrısı, baş dönmesi Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor** Göz kızarıklığı Konjuktivit, göz ağrısıÜveit, episklerit, iritisSklerit, ve orbital iltihap Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın Atriyal fibrilasyon Vasküler hastalıkları Yaygın olmayan Bilinmiyor** Hipertansiyon, kızarıklık Hipotansiyon (bazı hastalarda altta yatanrisk faktörleri mevcuttur) Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Yaygın olmayan Öksürük, Dispne Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan Bulantı, kusma, ishal Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağrısı,gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit # Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısıBoyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklemşişmesi, kas spazmları, kas güçsüzlüğü,eklem katılığı, kas-iskelet ağrısı, kas veiskelete bağlı gögüs ağrısı, artrit Seyrek Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfanat sınıfı adversreaksiyonu) Çok seyrek Dış kulak kanalının osteonekrozu (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu) Bilinmiyor** Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıf etkileri)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan Bilinmiyor**	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlıpı olan veya eş zamanlınefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlıdiüretik tedavisi alan yada ZOLKAuygulamasından sonra dehidratasyonoluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan,diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği dahilnadir böbrek bozukluğu vakaları ve ölümlesonuçlanan nadir vakalar rapor edilmiştir(bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıf etkileri))
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine	Çok yaygın	Ateş
ilişkin hastalıkları	Yaygın	Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik, infüzyonbölgesinde reaksiyon
	Yaygın olmayan	Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayangöğüs ağrısı
	Bilinmiyor**	Kusma, ateş ve ishal gibi advers reaksiyonlarla ikincil dehidratasyon
Laboratuvar	Yaygın	C-reaktif protein artması
bulguları	Yaygın olmayan	Kanda kalsiyum azalması

#Eşzamanlı olarak glukokortikosteroid kullanan hastalarda gözlemlenmiştir.

*Yalnızca Paget hastalığında yaygındır. Hipokalsemi için bkz. Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler)

** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığınıngüvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulmasımümkün değildir.

Pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Atriyal fibrilasyon

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışmasında [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2,5 (3,862 hastadan 96'sı) ve %1,9(3,852 hastadan 75'i) olmuştur. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronik asit alanhastalarda (% 1,3 , 3,862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0,6, 3,852 hastadan 22'si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyalfibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur(sırasıyla %2,6 ve %2,1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronikasit için %1,3, plasebo için %0,8 olmuştur.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrekyetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave riskfaktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksikilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mgzoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonundabozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.

Osteoporoza dair klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreyle zoledronikasit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit ile tedaviedilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0.8'inde, uygulamadan sonraki 10 güniçinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık % 0.2'sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21'inde kıyasla geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise

zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların mmol/L'dan daha az) altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleriHipokalseminin sıklığı daha sonraki infüzyonları takiben çok daha düşük olmuştur.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığınıtakip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, Vitamin D seviyesi düzenli olarakölçülmemiş olsa da zoledronik asit uygulaması öncesi hastaların çoğu vitamin D almıştır (bkz.Bölüm 4.2).

Lokal reaksiyonlar:

Büyük bir klinik çalışmada, zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

Zoledronik asit dahil kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünler ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilenraporların bir çoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti.Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi,kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon,önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir.Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğindendental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlıbir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plaseboverilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir. ONJ vakalarızoledronik asit için pazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda, oralkalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar, kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar, Bifosfonatlar

ATC kodu: M05 BA08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olanyüksek bağlanma afinitesine ve kemik mineraline güçlü bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12.haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığıiçerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerindeprogresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkinliği (PFT (Pivotal Fracture Trial [Ana kırık çalışması]):

Üç ardışık yıl boyunca yılda bir kez zoledronik asitin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu kemik mineral yoğunluğu (KMY)-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir ortadüzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2.5 ya da daha düşük olupvertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası post-menopozal kadında gösterilmiştir.Hastaların %85'i daha önce bifosfonat kullanmamıştır.Vertebra kırığı insidansı içindeğerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar içindeğerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin, raloksifen,tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Eşzamanlı osteoporoz tedavisidiğer bifosfonatlar hariç olmak üzere kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasmantedavisi, tibolonu içermektedir. Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyumve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit bir ya da daha fazla yeni vertebra kırığı insidansını üç yıl boyunca ve daha birinci yıl zaman noktasından itibaren anlamlı şekilde azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti

Sonuç Zoledronik asit (% ) Plasebo (% ) Kırık insidansındaki mutlak azalma %'si (GA) Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si(GA) En az bir yeni vertebra kırığı(0-1 yıl) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72)2 En az bir yeni vertebra kırığı(0-2 yıl) 2.2 7.7 5.5 (4.4,6.6) 71 (62, 78)2 En az bir yeni vertebra kırığı(0-3 yıl) 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 60 (62, 76)2 2 p < 0.0001

75 yaş ve üstü ve zoledronik asit ile tedavi gören hastaların vertebra kırığı riskinde plasebo hastalarına göre %60'lık bir azalma görülmüştür (p<0.0001).

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskinde % 41 azalma sağlamıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda %2.49 olmuştur. Riskin azalma oranı bifosfonat ile daha önce tedavi görmemiş hastalarda %51 veeşzamanlı osteoporoz terapisi almasına izin verilen hastalarda %42 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular

Tablo 3

'te özetlenmiştir.

Tablo 3

3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, tedaviler arası Karşılaştırması

Sonuç Zoledronik Plasebo Kırık olayı Kırık insidansında asit (N=3861) oranında bağıl risk azalması (N=3875) Olay oranı (% ) Olay oranı (% ) mutlak azalma (%) (%)

Herhangi bir kırık	8.4	12.8	4.4 (3.0, 5.8)	33 (23, 42)**
Vertebral kırık (2)	0.5	2.6	2.1 (1.5,2.7)	77 (63, 86)**
Vertebra dısı kırık	8.0	10.7	2.7 (1.4, 4.0)	25 (13, 36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001

parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini, (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1 ve distalradiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemikdöngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Zoledronik asit ile tedavi edilenhastalarda osteomalasi, ilik fibrozu veya örgülü kemik oluşumu tespit edilmemiştir. Tetrasiklinetiketi zoledronik asit alan hastalardan alınan 82 biyopsinin biri haricinde hepsinde görülmüştür.Mikrobilgisayarlı tomografi (^CT) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebogrubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunugöstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) tüm çalışma boyuncadüzenli aralıklarla değerlendirilmiştir.5 mg'lık yıllık bir zoledronik asit dozu ile tedavisonucunda 12 ayda başlangıca göre BSAP anlamlı şekilde %30 azalmış ve 36. aydabaşlangıcın %28 altında kalmıştır. P1NP 12. ayda başlangıca göre anlamlı şekilde %61 azalmışve 36. ayda başlangıcın %52 altında kalmıştır.Tüm bu süre boyunca kemik döngüsü (turnover)belirteçleri her yılın sonunda pre-menopozal aralıkta kalmıştır. B-CTx 12. ayda başlangıca göreanlamlı şekilde %61 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %55 altında kalmıştır. Tekrarlı dozlarkemik döngüsü (turnover) belirteçlerinde daha büyük bir düşüşe yol açmamıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ayakta dururken boy her yıl bir boy ölçer kullanılarak ölçülmüştür. Zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybıgörülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağrısına bağlı ortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla 17,9 gün ve 11,3 gün azaltmış ve kırıklara ortalamasınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla2.9 gün ve 0.5 gün azalmıştır (tümü p<0.01).

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş:74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir.Hastalarınyaklaşık %42'sinde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in altında iken yaklaşık %45'inde femoralboyun KMY T-skoru -2,5'in üstündedir. ZOLKA, çalışma popülasyonundaki en azından 211hastada doğrulanmış klinik kırıklar olana dek, yılda bir kez uygulanmıştır. D vitamini seviyelerirutin olarak ölçülmese de hastaların çoğunluğuna infüzyondan 2 hafta önce bir D vitaminiyükleme dozu (50,000 ila 125,000 IU oral veya kas içi yolla) verilmiştir. Tüm hastalar her gün1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 800-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır Hastalarınyüzde doksan beşine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süresonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından yaklaşık altıhafta sonra olmuştur Primer etkililik değişkeni çalışmanın süresi boyunca klinik kırıklarıninsidansıdır.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4

Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç Zoledronik asit (N=1065) Olay oranı(% ) Plasebo (N=1062)Olay oranı (% ) Kırık olayı oranında mutlak azalma (%) (GA) Kırık insidansında bağıl risk azalması (%) (GA) Herhangi bir kırık(1) 8.6 13.9 5.3 (2.3, 8.3) 35 (16, 50)** Vertebral kırık(2) 1.7 3.8 2.1 (0.5,3.7) 46 (63, 86)*

Vertebral dışı kırık(1) 7.6 10.7 3.1 (0.3, 5.9) 27 (2, 45)*

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01

(1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı mortaliteriskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [%3.2]) ve plasebo (29 [%2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi bazında total kalça ve femur boynunda KMY'yi tüm zaman noktalarında plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. aydazoledronik asit tedavisi plaseboya kıyasla total kalçada %5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lükKMY artışı sağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkililik

HOR

IZ

ON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde, post-menopozal kadınlarda gözlemlenmiş olan etkilere kıyasla benzer ve anlamlı artış %3,6'lık birartış gözlenmiştir. Çalışma erkeklerde klinik kırıklarda bir düşüş gösterecek şekildetasarlanmamıştır; klinik kırıkların insidansı ZOLKA ile tedavi edilen erkeklerde %7,5 olurkenplasebo için %8.7 olmuştur.

Erkekler üzerinde yapılan bir çalışma çalışmada (CZOL446M2308 çalışmasında) da, yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omurKMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Uzun süreli sistemik glukokortikoid terapisi ile bağlantılı osteoporozda klinik etkililik:

Zoledronik asitin glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında(ortalama yaş erkekler için 56,4 ve kadınlar için 53,5) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılanrandomize (yılda bir kez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift

kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Hastalar randomizasyon öncesindeki glukokortikoid kullanımmın süresine göre katmanlara ayrılmıştır (< 3 aya karşılık> 3 ay). Çalışmanın süresi bir yıldır. Hastalar ya tek bir zoledronik asit 5 mg infüzyonu ya dabir yıl boyunca her gün 5 mg oral risedronat alacak şekilde rastgele gruplara ayrılmıştır. Tümkatılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 1000 lU D vitamini desteği verilmiştir.Risedronatın sırasıyla tedavi ve engelleme alt popülasyonlarında 12. ayda başlangıca göre olanlombar omur KYT yüzde değişikliği açısından ardışık olarak eşdeğerliğinin gösterildiğihallerde etkililik kanıtlanmış sayılmıştır. Hastaların çoğunluğu çalışmanın bir yıllık süresiboyunca glukokortikosteroid almaya devam etmiştir.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

KMY'deki artışlar risedronata kıyasla 12. ayda lombar omur ve femur boynunda zoledronik asit ile tedavi edilen grupta anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (tümü p<0.03). Randomizasyonöncesinde 3 ayı aşkın bir süre glukokortikosteroid alan hastalar alt popülasyonunda, zoledronikasit lombar omur KMY'sini %4,06 arttırırken bu oran risedronat için %2,71 olmuştur (ortalamafark: %1.36 ; p<0.001). Randomizasyon öncesinde 3 ay veya daha kısa bir süre boyuncaglukokortikosteroid alan hastalar alt popülasyonunda, zoledronik asit lombar omurKMY'sini %2,60 arttırırken bu oran risedronat için %0.64 olmuştur (ortalama fark: %1,96 ;p<0.001). Çalışma klinik kırıklarda risedronata kıyasla bir düşüşü göstermek amacıylatasarlanmamıştır. Kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda 8 ikenrisedronat ile tedavi edilen hastalarda 7 olmuştur (p=0.8055).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2,6 - 3,0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonra zoledronikasit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96 (169/176)ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur (tümünde

P<

0,001).Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer birazalma gözlenmiştir.

6 aylık ana çalışmanın sonunda yanıt veren hastalar olarak sınıflandırılan hastalar uzatılmış bir gözlem dönemine katılmak için uygun bulunmuştur. Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlemçalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardandozun uygulanmasından itibaren ortalama 3,8 yıllık takip süresinin sonunda yeniden tedavigereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemi sonlandırılanların oranırisedronat için (48 hasta ya da %41,7) zoledronik asitten (11 hasta ya da %7,2) daha yüksekbulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksinimi nedeniyle Uzatılmış GözlemDöneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalama süre, zoledronik asit için (7,7 yıl)risedronattan (5,1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgugözlenmemiştir.

Avrupa İlaç Kurumu kemiğin Paget hastalığında pediyatrik popülasyon, artan bir kırık riski olan post-menopozal kadınlarda osteoporoz, artan bir kırık riski olan erkeklerde osteoporoz veerkekler ile kadınlarda bir kalça kırığı sonrasında klinik kırıkların engellenmesi alt gruplarındazoledronik asit ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir(pediatrik kullanıma dair bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirvedüzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştirve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini asmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun birdönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yerdeğiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokromP450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı dayoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t^ 0.24 ve t^ 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takiben terminalyarılanma ömrü t^ 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çoklu

dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazların (yukarıdaki t^ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekler yoluylaatılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16'sı idrarda saptanır, geriyekalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaşsalınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04± 2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazmaklerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğugösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidininfüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazmakonsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi (Clcr) ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29mL/dakika (22 - 143 mL/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonubulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindekieğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması veçoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Clcr = 5080 mL /dakika) ve orta (Clcr = 30-50 mL/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte dozayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olanhastalarda ZOLKA kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarakkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 mL olan hastalarda herhangi bir dozayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerinedoğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarakkapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemiile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronikasit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) vebağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlardagörülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0,6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kguygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolereedilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 15 dakikalık infüzyonlar ile 0.6 mg/kg'a varan dozlarda toplam 6 kez uygulamada (insan terapötik maruziyetinin yaklaşık 6katına karşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatif doz için) renal tolerabilitegözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 15 dakikada uygulanan 5 infüzyonda 0,25 mg/kg(insan terapötik maruziyetinin yaklaşık 7 katına karşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelenbir kümülatif doz için) dozları köpekler iyi tolere etmiştir. İntravenöz bolus çalışmalarında, iyitolere edilen dozlar artan çalışma süresi ile birlikte azalmıştır: Günlük 0,2 ve 0,02 mg/kgsırasıyla sıçanlar ve köpeklerde 4 hafta boyunca iyi tolere edilirken, 52 hafta boyuncauygulandığında sadece 0,01 mg/kg ve 0,005 mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpekler tarafından iyitolere edilmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointeştinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlardave intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinikönemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tümdozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışındanoluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkütan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskeletmalformasyonları şeklinde olmuştur. Tavsanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etkigözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg'da maternaltoksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite teştleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum sitrat dihidrat Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

ZOLKA infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. ZOLKA diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25° C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Flakonun ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8^oC'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLKA 5mg/100ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon, 1 adet flakon içeren paketler halinde sunulmuştur.

Flakon: Teflon kaplı kauçuk tıpalı ve flip off kapaklı, 100 mL tip I şeffaf cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.

ZOLKA diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadanönce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve ''Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği''ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Kaya Beşeri İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ahi Evran Cad. Polaris Plaza No: 1/26 Kat: 5 34398 Maslak /İstanbulTel: 0 212 346 07 77Faks: 0 212 346 07 78

8. RUHSAT NUMARASI

2017/673

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ