Xarelto 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XARELTO® 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Rivaroksaban

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 27,90 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde BAYER logosu, diğer yüzünde 10 ve bir üçgen baskısı bulunan açık kırmızı, yuvarlak, bikonveks ve 6 mm çapında film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

XARELTO alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda, venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesinde endikedir.

XARELTO, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisinde ve rekürren DVT ve Pulmoner Embolizm (PE)'in önlenmesinde endikedir.

XARELTO, Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde ve rekürren PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatlarında VTE'nin önlenmesi

Önerilen doz günde bir kez oral yoldan alınan 10 mg rivaroksabandır. Hemostazın sağlanmış

olması koşuluyla, ilk doz ameliyattan 6 ila 10 saat sonra alınmalıdır.

Tedavinin süresi, hastanın ortopedik ameliyatın tipine göre saptanan venöz trombolizme ilişkin bireysel riskine bağlıdır.

• Majör kalça ameliyatından sonra hastalar 5 hafta süreyle tedavi önerilir.

• Majör diz ameliyatından sonra hastalar 2 hafta süreyle tedavi önerilir.

Bir doz unutulursa, hasta XARELTO'yu hemen almalı ve ertesi gün, eskisi gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVTve PE'nin önlenmesi

Akut DVT veya PE'nin başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta günde iki kez 15 mg ve ardından tedavinin devamı ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için günde bir kez 20mg'dır.

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce majör ameliyat veya travma) tetiklediği DVT'si veya PE'si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majör kalıcırisk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE'si, tetiklenmemiş DVT'si veyaPE'si veya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Rekürren DVT ve PE'ye yönelik genişletilmiş önleme endike edildiğinde (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg'dır.Komplike komorbiditeleri olan veya günde bir kez XARELTO 10 mg ile genişletilmiş önlemeuygulanırken rekürren DVT veya PE gelişmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riskiyüksek olarak değerlendirilen hastalarda, günde bir kez XARELTO 20 mg düşünülmelidir.

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin faydası dikkatlice değerlendirildikten sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

	Zaman periyodu	Dozaj planı	Toplam günlük doz
Rekürren DVT ve PE'nintedavisi veönlenmesi	İlk 21 gün	Günde iki kez 15 mg	30 mg
	22. Gün ve sonrası	Günde bir kez 20 mg	20 mg
Rekürren DVT ve PE'ninönlenmesi	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasınınardından	Günde bir kez 10 mg veya Günde bir kez 20 mg	10 mg veya 20 mg

Uygulama şekli:

XARELTO oral kullanım içindir.

XARELTO yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

Bütün haldeki tabletleri yutamayan hastalar için, XARELTO tablet kullanımdan hemen önce ezilip su veya elma püresiyle karıştırılarak oral yoldan alınabilir.

Ezilmiş XARELTO tablet, sondanın mideye doğru şekilde yerleştirildiği doğrulandıktan sonra, gastrik tüp yoluyla da verilebilir. Ezilmiş tablet, gastrik tüp aracılığıyla az miktarda suiçinde uygulanmalı ve ardından tüp su ile yıkanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Günde iki kez 15 mg tedavi aşamasında (gün 1 - 21) bir dozun unutulması halinde hasta, günde 30 mg XARELTO alımını sağlamak için XARELTO tableti derhal almalıdır. Budurumda, iki adet 15 mg tablet tek seferde alınabilir. Hasta, sonraki gün önerilen günde ikikez 15 mg tablet alımına devam etmelidir.

Günde bir kez tedavi aşamasında bir doz unutulursa, hasta XARELTO'yu hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisindeunutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

Tedavinin Vitamin K Antagonistlerinden (VKA) XARELTO 'ya değiştirilmesi

DVT, PE ve rekürresin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı veINR (Uluslararası normalizasyon oranı) < 2,5 olduğunda XARELTO tedavisi başlatılmalıdır.VKA tedavisi gören hastalarda tedavinin XARELTO'ya değiştirilmesinde, XARELTOalınmasının ardından INR değerleri yalancı yükselme gösterecektir. INR, XARELTO'nunantikoagülan aktivitesinin ölçümü için geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenlekullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

Tedavinin XARELTO'dan Vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi

XARELTO tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığımevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. XARELTO'nun INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.

XARELTO tedavisinden VKA tedavisine geçiş yapılan hastalarda INR > 2,0 olana dek VKA eş zamanlı olarak verilmelidir. Değişim periyodunun ilk iki gününde uygulanan standartbaşlangıç dozu kullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir.Hastalar hem XARELTO ve hem de VKA kullanırken INR testi, önceki XARELTOdozundan en az 24 saat önce ve sonraki XARELTO dozundan sonra yapılmamalıdır.XARELTO'nun kesilmesinin ardından son dozdan en az 24 saat sonra INR testi güvenilirbiçimde yapılabilir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

Tedavininparenteral antikoagülanlardan XARELTO 'ya değiştirilmesi

Halihazırda parenteral antikoagülan ile tedavi edilen hastalarda, parenteral antikoagülan kesilir ve XARELTO tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük moleküler ağırlıklı heparinler)bir sonraki planlanan dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral ilacın (örn.intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin XARELTO 'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki XARELTO dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardan (kreatinin klirensi: 15 - 29 mL/dak) elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığınaişaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kreatinin klirensi: <15 mL/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2).

- Elektif kalça ve diz replasmanı ameliyatı geçirmiş erişkin hastalarda VTE'ninönlenmesi için hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50 - 80 mL/dak) veyaorta böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30 - 49 mL/dak) olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

- DVT tedavisi, PE tedavisi ve DVT ve PE rekürrensinin önlenmesi için hafifböbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50 - 80 mL/dak) olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Orta (kreatinin klirensi 30 - 49 mL/dak) veya ciddi (kreatinin klirensi 15 - 29 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda: hastalar ilk 3 hafta boyunca günde ikidefa 15 mg ile tedavi edilmelidir. Dolayısıyla, önerilen doz günde bir defa 20 mgolduğunda hastanın değerlendirilen kanama riski rekürren DVT ve PE riskindenağır basarsa dozun günde bir defa 20 mg'den günde bir defa 15 mg'yedüşürülmesi düşünülmelidir. 15 mg kullanma tavsiyesi PK modellemesinedayanmaktadır ve klinik düzende araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.4, bölüm 5.1 vebölüm 5.2). Önerilen doz günde bir defa 10 mg olduğunda önerilen doz için dozayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği

:

XARELTO, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanhastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 5.2).

Geriatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde XARELTO kullanımıönerilmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda,

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malignneoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmişbeyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyalkanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar,vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomalilergibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar,

• Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavidegeçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm 4.2) hariç olmak üzere, herhangi bir diğerantikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin,dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar (varfarin,apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eş zamanlı tedavi (bkz. bölüm 4.5),

• Child Pugh B ve C'li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdananlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm 5.2),

• Gebelik ve laktasyon dönemi (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, XARELTO alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatlekullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse XARELTO uygulamasıkesilmelidir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKAtedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Buyüzden, yeterli klinik incelemeye ek olarak, uygun olarak değerlendirilecek şekildehemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve belirginkanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı olarak belirtilen pek çok hasta alt grubu artmış kanama riski altındadır. Bu hastalar, tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonlarının ve aneminin belirti vebulguları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Elektif kalça veya diz replasmancerrahisini takiben VTE'nin önlenmesi için XARELTO alan hastalarda bu, hastaların düzenlifizik muayeneden geçmesi, cerrahi yara drenajının yakın gözlemi ve periyodik hemoglobinölçümleri ile yapılabilir.

Hemoglobin veya kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa kanama odağı aranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavi, rutin maruziyet takibi gerektirmez. Bununla birlikte, doz aşımı ve acil cerrahi gereksinim gibi istisnai klinik durumlarda karar almaya yardımedebileceği durumlarda, kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülenrivaroksaban seviyeleri ile sağlanan rivaroksaban maruziyeti bilgisi faydalı olabilir. (bkz.bölüm 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi: <30 mL/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama 1,6 kat)yükselebilir.

XARELTO kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klirensi:<15 mL/dak olan hastalarda XARELTO'nun kullanılması

önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 5.2).

XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi: 30-49 mL/dak) ve eş zamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran ilaçlar almakta olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eş zamanlı sistemik tedavi gören hastalarda XARELTOönerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4'ün, hem de P glikoprotein (P-gp)'ingüçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinikolarak önemli derecede (ortalama 2,6 kat) arttırabilir; bu da kanama riskinde artışa yol açabilir(bkz. bölüm 4.5).

Hastalar non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'ler) veya serotoninnorepinefrin gerialım inhibitörleri (SNRI'ler) gibi hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinal hastalık riskialtındaki hastalarda uygun bir profilaktik tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

Diğer kanama risk faktörleri:

Rivaroksaban diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Kanama komplikasyonlarına yol açabilecek aktif ülserasyon olmayan diğergastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özefajit, gastrit vegastroözefageal reflü hastalığı)

• Vasküler retinopati

• Bronşektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Kanser hastaları:

Malign hastalığı olan hastalar aynı zamanda yüksek kanama ve tromboz riskiyle de karşı karşıya olabilir. Antitrombotik tedavinin bireysel faydası, tümörün yeri, antineoplastik tedavive hastalığın evresine bağlı olarak aktif kanserli hastalarda kanama riskine göredeğerlendirilmelidir. Gastrointestinal veya genitoüriner kanalda bulunan tümörlerrivaroksaban tedavisi sırasında kanama riskinde artışla ilişkilendirilmiştir.

Yüksek kanama riski bulunan malign neoplazmı olan hastalarda rivaroksaban kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Prostetik kalp kapağı olan hastalar

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapağı olan hastalardaXARELTO'nun güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır; dolayısıylaXARELTO'nun bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığını destekleyenveri mevcut değildir.

Bu hastalar için XARELTO ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid antikor sendromlu hastalar

Antifosfolipid antikor sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein Iantikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksekoranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Kalça kırığı cerrahisi:

Rivaroksaban, kalça kırığı cerrahisi geçiren hastalarda etkililik ve güvenlilik değerlendirmesi için girişimsel klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

XARELTO'nun hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı hastalardaki güvenlilikve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, XARELTO bu gibi klinik durumlarda fraksiyoneolmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarla tedavi gören hastalarda nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyonuygulandığında, uzun dönemli veya kalıcı paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinalhematom gelişme riski ile karşı karşıya gelir.

Bu olaylara ilişkin risk, kalıcı epidural kateterlerin kullanılması sırasında ya da hemostazı etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatik ya da tekrarlananepidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluk, belirti ve bulgularına (örn. bacaklarda hissizlik ya da zayıflık, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir. Eğernörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gereklidir. Antikoagüle olmuş hastalardaveya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaleden önce,doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir.

Nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyon uygulamaları ile eş zamanlı rivaroksaban kullanımı ile ilişkili potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanınfarmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır. Epidural kateter yerleştirme veyaçıkarma veya lomber ponksiyon işlemi en iyi şekilde, rivaroksabanın antikoagülan etkisidüşük iken uygulanabilir (bkz. bölüm 5.2).

Son rivaroksaban uygulaması üzerinden en az 18 saat geçmeden epidural kateter çıkarılmamalıdır.

Kataterin çıkarılmasının ardından en az 6 saat geçtikten sonra bir sonraki rivaroksaban dozu uygulanmalıdır.

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi dışındaki invaziv prosedürler ve cerrahi girişimlerden önce ve sonra doz önerileri:

Bir invaziv prosedür veya cerrahi girişim uygulanması gerektiğinde, XARELTO 10 mg hekimin klinik kararı doğrultusunda, mümkünse girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.Prosedür ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış girişimin aciliyeti göz önündebulundurularak değerlendirilmelidir. Klinik durumun izin vermesi ve tedaviyi yürütenhekimin belirttiği şekilde yeterli hemostazın sağlanması kaydıyla, XARELTO invazivprosedür veya cerrahi girişimden sonra mümkün olan en kısa sürede tekrar başlatılmalıdır(bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm 5.2).

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası izlem sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi derireaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonlarla ilgili en yüksek riskitedavi sürecinin başlarında taşımaktadır, reaksiyon başlangıcı vakaların büyük bölümündetedavinin ilk haftalarında meydana gelmektedir. Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn.yayılan, şiddetli ve/veya vezikül oluşturan) veya mukozal lezyonlarla ilişkili başka birhipersensitivite bulgusu ilk ortaya çıktığında kesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi

XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Bu ilaç film kaplı tablet başına 1 mmol'den (23 miligram) daha az sodyum içerir, yani esasen “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri:

Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir (günde iki kez 600 mg) ile eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecekanlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA (eğri altı alan)'sında 2,6 kat / 2,5 katartışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bu nedenle,XARELTO'nun eş zamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibiazol-antimikotikler veya HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) ile sistemik tedavi görenhastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin güçlüinhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 veya P-gp olmak üzere, rivaroksaban eliminasyon yollarından yalnızca birini kuvvetli şekilde inhibe eden etkin maddelerin rivaroksaban plazma konsantrasyonunu dahadüşük bir düzeyde artırması beklenmektedir. Örneğin, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve ortaderecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg),ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,5 kat, Cmaks değerinde ise 1,4 kat artışa yolaçmaktadır. Klaritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemelolmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrekyetmezliği olan hastalar için, bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (günde üç kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA' değerinde ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa neden olmaktadır. Eritromisinile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte,yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olanlarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg), normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 1,8 kat artışa veCmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda ritromisin,normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA'sında 2 katartışa ve Cmaks'ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğinin etkisine ekbir etki yaratmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Orta derecede bir CYP3A4 inhibitörü olarak kabul edilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 kat, ortalama Cmaks değerinde ise 1,3 kat artışa yolaçmaktadır. Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemelolmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrekyetmezliği olan hastalar için bkz. bölüm 4.4).

Dronedaron ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan, rivaroksaban ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar:

Enoksaparin (tek doz 40 mg) ile rivaroksabanın (tek doz 10 mg) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave etki olmaksızın anti-faktör Xa aktivitesine ilaveetki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilememiştir. Artankanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

NSAİİ'lar/trombosit agregasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 mg) ile 500 mg naproksenin eş zamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirginfarmakodinamik yanıt izlenen bireyler olabilir. Rivaroksaban 500 mg asetilsalisilik asit ilebirlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya da farmakodinamiketkileşimler gözlenmemiştir. Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idamedozu) rivaroksaban (15 mg) ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların biralt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P selektin ya da GPIIb/IIIa reseptörseviyesi ile korelasyon göstermeyen bir artış gözlenmiştir.

Hastalar NSAİİ'lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanamariskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

SSRI'ler/SNRfler:

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI'ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskinin yükselmeolasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlı kullanıldığında, tümtedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama oranlarının sayısalolarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Varfarin:

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) XARELTO'ya (20 mg) ya da XARELTO'dan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0) geçirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testindebeklenenden fazla artışa (12'ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yol açmıştır, bunakarşılık aPTT, faktör Xa (FXa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindekietkiler aditif olmuştur.

İlaç değişim periyodu sırasında rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde anti-Faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) veHepTest kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmemektedir. Varfarin kesildikten sonradördüncü günden itibaren tüm testler (PTZ, aPTT, faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu ve ETPdahil) yalnızca rivaroksaban etkisini yansıtır.

İlaç değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin verivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA değerinde yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerindeparalel bir azalmaya neden olmuştur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri(örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu

(H-ypericumperforatum))Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-gp substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) veya omeprazol (proton pompası inhibitörü) eş zamanlıuygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimgözlenmemiştir. Rivaroksaban, CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını inhibe etmez veindüklemez. Klinik açıdan önemli herhangi bir gıda etkileşimi gözlenmemiştir (bkz. bölüm4.2).

Laboratuvar parametreleri:

Rivaroksabanın etki mekanizmasından beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (örn. PTZ, aPTT, HepTest) etkilenmektedir (bkz. bölüm 5.1).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Olası üreme toksisitesi, doğalolarak meydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki verilernedeniyle XARELTO gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi:

Rivaroksabanın insan sütüyle atılıp atılmadığı, emziren kadınlarda güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, rivaroksabanın sütle atıldığınıgöstermektedir. XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da XARELTO tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve XARELTO tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etkigözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XARELTO'nun araç ve makine kullanımı üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Rivaroksabanın güvenliliği, 13 faz III çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 1).

Toplamda, 19 faz III çalışmada 69.608 yetişkin hasta ve 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında 488 pediyatrik hasta rivaroksabana maruz bırakılmıştır.

Tablo 1: Faz III çalışmalarında araştırılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon Hasta sayısı* Toplam günlük doz Maksimum Tedavi Süresi Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi 6.097 10 mg 39 gün Uzun süreli yatan medikal hastalığı bulunan hastalarda venöztromboembolizmin önlenmesi 3.997 10 mg 39 gün Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE)tedavisi ve nüksün önlenmesi 6.790 1 - 21. gün: 30 mg 22. gün ve devamında:20 mg En az 6 ay sonra: 10 mg veya 20 mg 21 ay Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi 7.750 20 mg 41 ay Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalarda aterotrombotikolayların önlenmesi 10.225 ASA veya ASA + klopidogrel veya tiklopidinile birlikte uygulanmaküzere sırasıyla 5 mg veya10 mg 31 ay KAH/PAH'li hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi 18.244 ASA ile birlikte uygulanmak üzere 5 mgveya tek başına 10 mg 47 ay

*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. bölüm 4.4 ve aşağıda yer alan Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis,5) ve gastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon	Herhangi bir kanama	Anemi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalardavenöz tromboembolizmin (VTE)önlenmesi	Hastaların %6,8'i	Hastaların %5,9'u
Uzun süreli yatan medikal hastalığı bulunan hastalarda venöztromboembolizmin önlenmesi	Hastaların %12,6'sı	Hastaların %2,1'i
DVT, PE tedavisi ve rekürrensin önlenmesi	Hastaların %23'ü	Hastaların %1,6'sı
Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemikembolizmin önlenmesi	100 hasta yılı başına 28	100 hasta yılı başına 2,5
AKS'den sonra hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta yılı başına 22	100 hasta yılı başına 1,4
KAH/PAH'li hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta yılı başına 6,7	100 hasta yılı başına 0,15**

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

Yetişkin hastalarda faz III klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda ve pediyatrik hastalarda yapılan 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında bildirilen tüm adversreaksiyonlar*

XARELTO kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila(>1/1.000 ila <1/100) seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)^A, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı,

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakranial kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde kanama (Konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın

:Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon ^A, diyare, kusma^AYaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı
Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışı^A, GGT artışı^A

Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama
Yaygın olmayan: Ürtiker,

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı^A Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas içine kanama

Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji^B dahil), renal bozukluk (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş^A, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)

Seyrek: Lokalize ödem^A

AraştırmalarYaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon,

yara yeri sızıntısı^A

Seyrek: Vasküler psödoanevrizma^C

^A: Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE'nin önlenmesinde gözlenmiştir.

^B: <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde gözlenmiştir.

^C: AKS sonrası önleme tedavisinde (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, buradabelirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil edilmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, XARELTO kullanımı posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizli kanama riskindeartışla ilişkili olabilir. Bulgular, belirti ve şiddet (olası bir ölümcül sonlanım dahil) kanamanınve/veya aneminin yeri, derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanamaları, gastrointestinal kanamalar, anormal vajinal veya artan menstrüel kanama dahil genitoüriner kanamalar) veanemi, VKA tedavisi ile kıyaslandığında uzun dönem rivaroksaban tedavisi ile daha sıkgörülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yöneliklaboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açıkkanamanın klinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Kanama riski belirli hasta gruplarında örn. kontrol edilmeyen şiddetli arteriyel hipertansiyon ve/veya hemostazı etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm 4.4). Mensturasyonkanamasının şiddeti artabilir ve/veya süresi uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda,aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya anjina pektoris gibi kardiyak iskemisemptomları gözlenmiştir.

XARELTO ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

1.960 mg'a kadar kullanımda doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hasta kanama komplikasyonlarına veya diğer yan etkilere karşı dikkatlice gözlemlenmelidir (bkz.“Kanama tedavisi” bölümü). Sınırlı emilim nedeniyle >50 mg ve üzerindeki supraterapötikdozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavan etkisibeklenmektedir.

Rivaroksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir geri dönüştürücü ajan (andeksanet alfa) bulunmaktadır (detaylı bilgi için bkz. bu preparata ait Kısa Ürün Bilgisi).Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımıdüşünülebilir.

Kanamanın yönetimi:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmeli ya da tedavi uygun şekilde sonlandırılmalıdır.Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5-13 saattir (bkz. bölüm 5.2). Kanamanın yönetimikanamanın şiddetine ve yerine göre uygulanmalıdır. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn.şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvıreplasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kanhücresi, taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Kanama yukarıdaki önlemlerle kontrol edilemediğinde, ya rivaroksabanın farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir faktör Xa inhibitörü geri dönüştürücü ajanı (andeksanetalfa) ya da protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi(APCC) veya rekombinant faktör VIIa (r-FVIIa) gibi spesifik prokoagülan ajan kullanılmasıdüşünülmelidir. Bununla birlikte, rivaroksaban kullanan hastalarda bu ilaçların kullanımınailişkin güncel klinik deneyim sınırlıdır.

Bu öneri klinik olmayan verilere de dayandırılarak yapılmaktadır. Kanamanın iyileşmesine dayalı olarak Rekombinant Faktör VlIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve titreedilebilir. Yerel bulunabilirliğe bağlı olarak, majör kanama durumunda bir hematoloji uzmanıile konsültasyon düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Rivaroksaban alan hastalarda, traneksamik asit ile ilgili deneyimsınırlıyken, aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban alanhastalarda sistemik hemostatik desmopresin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısından bilimselgerekçe veya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasınedeniyle rivaroksabanın diyaliz edilebilmesi beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir Faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

FXa'mn inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını kesmektedir. Rivaroksaban trombin(aktive Faktör II) inhibe etmez ve trombosit üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda FXa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılırsa, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98'eeşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktiflerfarklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler içinkalibre ve valide edildiğinden ve herhangi bir diğer antikoagülan için kullanılamadığından,PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır. Majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda,tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin®)13- 25 saniye arasında değişir (cerrahi öncesi başlangıç değerleri 12 ila 15 sn).

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksaban farmakodinamiklerinin tersinirliğine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, iki farklı PCC tipi olan 3 faktörlü PCC (Faktör II,IX ve X) ve 4 faktörlü PCC'nin (Faktör II, VII, IX ve X) tek dozlarının etkileri (50 IU/kg)değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC ortalama Neoplastin PT değerlerini 30 dakika içindeyaklaşık 1 saniye azaltırken, 4 faktörlü PCC ile yaklaşık 3,5 saniyelik düşüş gözlemlenmiştir.Buna karşın, 3 faktörlü PCC endojen trombin oluşumundaki değişiklikleri tersine çevirmeaçısından 4 faktörlü PCC'ye göre daha büyük ve daha hızlı bir genel etki sergilemiştir (bkz.bölüm 4.9).

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest de doza bağımlı şekilde uzamaktadır ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek içinönerilmezler. Rivaroksaban ile rutin klinik tedavi sırasında koagülasyon parametreleriningözlenmesine gerek yoktur. Buna rağmen eğer klinik olarak endike ise rivaroksaban düzeylerikalibre edilmiş kantitatif antifaktör Xa testleri ile ölçülebilir (bkz. bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör alt ekstremite ortopedik amel^^atı geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) önlenmesi

Rivaroksaban klinik programı, alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) (ör. proksimal ve distal derin ven trombozu(DVT) ve pulmoner embolinin (PE)) önlenmesinde rivaroksabanın etkinliğini göstermek içintasarlanmıştır. RECORD programında kontrollü, randomize, çift-kör faz III klinikçalışmalarında 9.500'den fazla hastada (7.050 total kalça replasmanı cerrahisinde - 2.531 totaldiz replasmanı cerrahisinde) çalışılmıştır.

Operasyondan en az 6 saat sonra başlanan ve günde bir kez uygulanan 10 mg rivaroksaban, operasyondan 12 saat önce başlanan ve günde bir kez uygulanan 40 mg enoksaparin ilekarşılaştırılmıştır.

Üç faz III çalışmasının hepsinde (bkz. Tablo 3) rivaroksaban, önceden belirlenmiş primer ve majör sekonder etkinlik sonlanım noktaları olan total VTE (venografik olarak saptanmış ya dasemptomatik herhangi bir DVT, fatal olmayan PE ya da ölüm) oranını ve majör VTE(proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE'ye bağlı ölüm) oranını anlamlı olarak azaltmıştır.

Ayrıca, üç çalışmanın hepsinde rivaroksaban ile tedavi edilmiş hastalarda enoksaparin ile tedavi edilmiş hastalara göre semptomatik VTE (semptomatik DVT, fatal olmayan PE,VTE'ye bağlı ölüm) oranı daha düşüktür.

Temel güvenlilik sonlanım noktası olan majör kanama, enoksaparin 40 mg ve rivaroksaban 10 mg ile tedavi edilen hastalar arasında karşılaştırılabilir oranlar göstermiştir.

Tablo 3: Faz III klinik çalışmalarından elde edilen etkililik ve güvenlilik sonuçları

	RECORD 1		RECORD2		RECORD 3
Çalışma	Total kalça replasman		Total kalça replasman		Total diz replasman
Popülasyonu	cerrahisi geçiren		cerrahisi geçiren		cerrahisi geçiren
	4541 hasta		2509 hasta		2531 hasta
Ameliyattan	Rivaroksaban Enoksaparin p		Rivaroksaban Enoksaparin p Rivaroksaban Enoksaparin p
sonraki	10 mg	40 mg	10 mg	40 mg	10 mg	40 mg
Tedavi Dozu	1x1	1x1	1x1	1x1	1x1	1x1
ve Süresi	35 ± 4 gün	35 ± 4 gün	35 ± 4 gün	12 ± 2 gün	12 ± 2 gün	12 ± 2 gün
Total VTE	18	58 <0,001	17	81 <0,001	79	166 <0,001
	(%1,1)	(%3,7)	(%2)	(%9,3)	(%9,6)	(%18,9)
Majör VTE	4	33 <0,001	6	49 <0,001	9	24 0,01
oranı	(%0,2)	(%2)	(%0,6)	(%5,1)	(%1)	(%2,6)
Semptomatik	6	11	3	15	8	24
VTE	(%0,4)	(%0,7)	(%0,4)	(%1,7)	(%1)	(%2,7)
Majör	6	2	1	1	7	6
kanamalar	(%0,3)	(%0,1)	(%0,1)	(%0,1)	(%0,6)	(%0,5)

Faz III çalışmalarının toplu sonuçlarının analizi, günde tek doz 40 mg enoksaparin ile karşılaştırıldığında, günde tek doz 10 mg rivaroksaban ile total VTE, majör VTE vesemptomatik VTE'deki düşüşle ilgili tekil çalışmalardan elde edilen verileri doğrulamıştır.

Faz III RECORD programına ek olarak, rivaroksabanı gerçek yaşam koşulları altında diğer farmakolojik tromboprofilaksi (bakım standardı) tedavileriyle karşılaştırmak amacıyla kalçaveya diz için majör ortopedik cerrahi geçiren 17.413 hastada ruhsat sonrası, girişimselolmayan, açık etiketli bir kohort çalışması (XAMOS) gerçekleştirilmiştir. Semptomatik VTE,rivaroksaban grubundaki (n=8.778) 57 (%0,6) hastada meydana gelirken, bakım standardıgrubundaki (n=8.635) 88 (%1) hastada görülmüştür (HR 0,63; %95 GA 0,43-0,91); güvenlilikpopülasyonu). Majör kanamaysa rivaroksaban ve bakım standardı gruplarındaki 35 (%0,4) ve29 (%0,3) meydana gelmiştir (HR 1,1; %95 GA 0,67-1,80). Dolayısıyla, bu sonuçlar pivotrandomize çalışmalarda elde edilen sonuçlarla tutarlıdır.

DVT, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi

XARELTO klinik programı XARELTO'nun akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır.12800'den fazla hasta dört randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT,Einstein PE ve Einstein Extension ve Einstein Choice) katılmıştır ve ek olarak Einstein DVTve Einstein PE çalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analiziyapılmıştır. Tüm çalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3.449 akut DVT hastası, DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır (semptomatik PE gösteren hastalar bu çalışmanın dışındatutulmuştur). Tedavi süresi araştırıcınm klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadarsürmüştür.

Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg rivaroksaban günde iki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4.832 akut PE hastası, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 3, 6 veya 12 ayadek sürmüştür.

Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında, en az 5 gün boyunca enoksaparin tedavisini ile K vitamini antagonist tedavisi kombinasyonundan oluşan karşılaştırma tedavirejimi PT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2,0) uygulanmıştır. Tedavi PT/INR değerlerininterapötik aralıkta (2 - 3) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitaminantagonisti ile sürdürülmüştür.

Einstein Extension çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda,araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür. XARELTO20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Einstein DVT, PE ve Extension da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve ölümcül ya da ölümcülolmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonderetkililik sonucu rekürren DVT, fatal olmayan PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin birleşimiolarak tanımlanmıştır.

Einstein Choice çalışmasında, 6-12 aylık antikoagülan tedavisini tamamlamış doğrulanmış semptomatik DVT ve/veya PE'li 3396 hasta üzerinde, ölümcül PE veya ölümcül olmayansemptomatik rekürren DVT veya PE'nin önlenmesi için çalışılmıştır. Devam eden terapötikdozlu antikoagülan için endike hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. Tedavi süresi,bireysel randomizasyon tarihine bağlı olarak 12 ay kadardır (medyan: 351 gün). Günde birkez XARELTO 20 mg ve günde bir kez XARELTO 10 mg, günde bir kez 100 mgasetilsalisilik asit ile karşılaştırılmıştır.

Primer etkililik sonucu, rekürren DVT veya ölümcül ya da ölümcül olmayan PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 4) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0,0001 (eşdeğerlik testi); tehlikeoranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın(primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,67 tehlike oranıyla birlikte ((%95 GA=

0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INRdeğerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin %60,3'dür ve 3, 6 ve 12aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin %55,4, %60,1 ve %62,8 ileterapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlülerde ortalama merkez TTR seviyesi ile rekürren VTE (etkileşim (P=0,932) insidansı arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze göreen yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur(%95 GA, 0,35 - 1,35).

Birincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranlarının (majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik sonuçlarının görülme oranları da (majörkanama olayları) her iki tedavi grubu için benzer olmuştur.Tablo 4: Faz III Einstein DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma Popülasyonu	Semptomatik akut derin ven trombozu olan 3449 hasta
	XARELTOa	Enoksaparin/VKAb
Tedavi Dozu ve Süresi	3, 6 ya da 12 ay	3, 6 ya da 12 ay
	N=1731	N=1718
Semptomatik rekürren	36	51
VTE*	(%2,1)	(%3)
Semptomatik rekürren	20	18
PE	(%1,2)	(%1)
Semptomatik rekürren	14	28
DVT	(%0,8)	(%1,6)
Semptomatik PE ve DVT	1 (%0,1)	0 (%0)
Ölümcül PE/PE	4	6
dışlanamayan ölüm	(%0,2)	(%0,3)
Majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama	139 (% 8,1)	138 (%8,1)
Majör kanama olayı	14 (%0,8)	20 (%1,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin

* p:< 0,0001 (önceden belirlenmiş 2 HR'ye eşit etkinlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68 (0,44 - 1,04)

Einstein PE çalışmasında (bkz. Tablo 5) rivaroksabanın primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA ile eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir (p = 0,0026 (eşit etkinlik testi); HR:1,123 (0,749 - 1,684)).

Önceden belirlenmiş net klinik fayda (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,849 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,633 - 1,139), nominal p değeri p= 0,275). INRdeğerleri ortalama 215 günlük ortalama tedavi süresi için sürenin ortalama %63 ile terapötik

aralık dahilindedir ve 3, 6 ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla sürenin%57, %62 ve %65'i olmuştur. Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçte birlik dilimlerdeortalama merkez TTR (2,0 - 3,0'lık Hedef INR Aralığında Süre) seviyesi ve rekürren VTEinsidansı arasında açık bir ilişki bulunmamıştır (etkileşim için p=0,082). Merkeze göre enyüksek üçte birlik dilim içinde, varfarin karşısında rivaroksaban ile HR 0,642 olmuştur (%95GA: 0,277 - 1,484).

Primer güvenlilik sonucu için insidans oranları (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), rivaroksaban tedavi grubunda (%10,3 (249/2412)) enoksaparin/VKA tedavigrubuna (%11,4 (274/2405)) göre biraz daha düşük olmuştur. Sekonder güvenlilik sonucu içininsidans (majör kanama olayları), rivaroksaban grubunda (%1,1 (26/2412)), 0,493 HR ile(%95 GA: 0,308 - 0,789) enoksaparin/VKA grubuna (%2,2 (52/2405)) göre biraz daha düşükolmuştur.

Tablo 5: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu Akut semptomatik pulmoner embolizmi olan 4832 hasta Tedavi dozu ve süresi XARELTOa Enoksaparin/VKAb 3,6 ve 12 ay 3,6, ya da 12 ay N=2419 N=2413 Semptomatik rekürren 50 44 VTE* (%2,1) (%1,8) Semptomatik rekürren 23 20 PE (%1) (%0,8) Semptomatik rekürren 18 17 DVT (%0,7) (%0,7) Semptomatik PE ve 0 2 DVT (%0) (<%0,1) Ölümcül PE/PE 11 7 dışlanamayan ölüm (%0,5) (%0,3) Majör veya klinik anlamlı 249 274 non-majör kanama (%10,3) (%11,4) Majör kanama olayı 26 52 (%1,1) (%2,2)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin * p < 0,0026 (önceden belirtilmiş 2'lik bir HR'ye eşit etkinlik); HR: 1,123 (0,749 -1,684)

Einstein DVT ve PE çalışma sonuçlarının önceden belirlenmiş havuzlanan analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış analizinden etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu	Akut semptomatik derin ven trombozu ya da pulmoner embolizmi olan 8281 hasta
Tedavi dozu ve süresi	XARELTOa	Enoksaparin/ VKAb

3,6 ve 12 ay 3,6, ya da 12 ay N=4150 N=4131 Semptomatik rekürren VTE* 86 95 (%2,1) (%2,3) Semptomatik rekürren PE 43 38 (%1) (%0,9) Semptomatik rekürren DVT 32 45 (%0,8) (%1,1) Semptomatik PE ve DVT 1 2 (<%0,1) (<%0,1) Ölümcül PE/PE 15 13 dışlanamayan ölüm (%0,4) (%0,3) Majör veya klinik olarak 388 412 anlamlı non-majör kanama (%9,4) (%10) Majör kanama olayı 40 72 (%1) (%1,7)

a) 3 hafta boyunca günde iki kez rivaroksaban 15 mg ve ardından günde bir kez 20 mg

b) En az 5 gün boyunca VKA ile örtüşen ve ardından VKA'nın takip ettiği enoksaparin* p < 0,0001 (önceden belirlenen 1,75 HR'ye eşit etkinlik); HR: 0,886 (0,661 -1,186)

Havuzlanan analizin önceden belirlenen net klinik faydası (primer etkililik sonucu artı majör kanama olayları) 0,771 HR ile bildirilmiştir ((%95 GA: 0,614 - 0,967), nominal p değeri p=0,0244).

Einstein Extension çalışmasında (bkz. Tablo 7) rivaroksaban, primer ve sekonder etkililik sonuçları açısından plasebodan üstün olmuştur. Primer güvenlilik sonucu (majör kanamaolayları) sonucu, plaseboya kıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilenhastalar için önemli olmayan sayısal olarak yüksek insidans oranı gözlenmiştir. Sekondergüvenlilik sonucu (majör veya klinik olarak anlamlı non-majör kanama olayları), plaseboyakıyasla günde bir kez rivaroksaban 20 mg ile tedavi edilen hastalar için daha yüksek oranlargöstermiştir.

Tablo 7: Faz III Einstein Extension çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu	Rekürren venöz tromboembolizmin önlenmesi ve sürekli tedavisi için 1197 hasta
Tedavi dozu ve süresi	XARELTOa 6 veya 12 ayN=602	Plasebo 6 veya 12 ayN=594
Semptomatik rekürren VTE*	8 (%1,3)	42 (%7,1)
Semptomatik rekürren PE	2 (%0,3)	13 (%2,2)
Semptomatik rekürren DVT	5 (%0,8)	31 (%5,2)
Ölümcül PE/PE dışlanamayan ölüm	1 (%0,2)	1 (%0,2)

4 0 Majör kanama olayları (%0,7) (%0) Klinik olarak anlamlı majör 32 7 olmayan kanama (%5,4) (%1,2)

a) Günde bir kez 20 mg rivaroksaban * p <0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Einstein Choice çalışmasında (bkz. Tablo 8), XARELTO 20 mg ve 10 mg'ın ikisi de, primer etkililik sonucu açısından 100 mg asetilsalisilik asitten üstün olmuştur. Primer güvenliliksonucu (önemli kanama olayları), 100 mg asetilsalisilik asit ile karşılaştırıldığında, günde birkez XARELTO 20 mg ve 10 mg ile tedavi edilen hastalar için benzer olmuştur.

Tablo 8: Faz III Einstein Choice çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu	Rekürren venöz tromboembolizmin sürekli önlenmesi
		için 3396 hasta
Tedavi dozu	Günde bir kez	Günde bir kez	Günde bir kez
	XARELTO	XARELTO	ASA
	20 mg	10 mg	100 mg
	N=1107	N=1127	N=1131
Tedavi süresi medyanı	349	353	350
[çeyrekler arası aralık]	[189-362] gün	[190-362] gün	[186-362] gün
	17	13	50
Semptomatik rekürren VTE	(%1,5)*	(%1,2)**	(%4,4)
Semptomatik rekürren PE	6	6	19
	(%0,5)	(%0,5)	(%1,7)
Semptomatik rekürren DVT	9	8	30
	(%0,8)	(%0,7)	(%2,7)
Ölümcül PE/PE dışlanamayan	2	0	2
ölüm PE/ölüm	(%0,2)	(%0)	(%0,2)
Semptomatik rekürren VTE,	19	18	56
MI, inme veya SSS olmayan sistemik embolizm	(%1,7)	(%1,6)	(%5)
	6	5	3
Majör kanama olayları	(%0,5)	(%0,4)	(%0,3)
Klinik olarak anlamlı	30	22	20
non-majör kanama	(2,7)	(2)	(1,8)
Semptomatik rekürren VTE	23	17	53
veya majör kanama (net klinik fayda)	(%2,1)+	(%1,5)++	(%4,7)

* p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez XARELTO 20 mg; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (üstünlük) günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez XARELTO 10 mg; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez XARELTO 20 mg; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal)

++ Günde bir kez ASA 100 mg'a karşı günde bir kez XARELTO 10 mg; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal)

Faz III EINSTEIN programına ek olarak, rekürren VTE, majör kanama ve ölümü içeren merkezi sonuç kararı ile prospektif, girişimsel olmayan, açık etiketli kohort çalışması(XALIA) yürütülmüştür. Akut DVT'li 5142 hasta, klinik uygulamada bakım standardıantikoagülasyon tedavisine kıyasla rivaroksabanın uzun süreli güvenliliğinin araştırılması içinkaydolmuştur. Rivaroksabanın majör kanama, rekürren VTE ve tüm sebeplerden mortaliteoranları sırasıyla %0,7, %1,4 ve %0,5'tir. Yaş, kanser ve böbrek yetmezliği dahil hastabaşlangıç özelliklerinde farklılıklar mevcuttur. Ölçülmüş başlangıç farklılıklarına göreayarlama yapmak için önceden belirlenmiş eğilim puanı katmanlı analiz kullanılmıştır, ancakbuna rağmen geri kalan etki karışımı sonuçları etkileyebilir. Majör kanama, rekürren VTE vetüm sebeplerden mortalite için rivaroksaban ile bakım standardının karşılaştırıldığı ayarlanmışHR sırasıyla 0,77 (%95 GA 0,40 - 1,50), 0,91 (%95 GA 0,54 - 1,54) ve 0,51 (%95 GA 0,24 -1,07) olmuştur. Klinik uygulamadaki bu sonuçlar bu endikasyondaki belirlenmiş güvenlilikprofili ile tutarlıdır.

Dört ülkeden kanser öyküsü olmayan 40.000'den fazla hastada ruhsatlandırma sonrası, girişimsel olmayan bir çalışmada, DVT ve PE'nin tedavisi veya önlenmesi için XARELTOreçete edilmiştir. Hastaneye yatışa yol açan semptomatik/klinik olarak belirginVTE/tromboembolik olaylar için 100 hasta yılı başına olay oranları Birleşik Krallık'ta 0,64(%95 GA 0,40 - 0,97) ile Almanya için 2,30 (%95 GA 2,11 - 2,51) arasında değişmektedir.

100 hasta yılı başına hastaneye yatışla sonuçlanan kanama olayı oranları intrakraniyal kanama için 0,31 (%95 GA 0.23 - 0.42), gastrointestinal kanama için 0,89 (%95 GA 0,67 - 1.17),ürogenital kanama için 0.44 (95% CI 0.26 - 0.74) ve diğer kanamalar için 0,41 (%95 GA 0,31- 0,54) arasında değişmektedir.

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid antikor sendromlu hastalar

Araştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ile antifosfolipid antikorsendromu tanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risk taşıyan (lupusantikoagülanı, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları şeklindeki 3fosfolipid testi pozitif olan) hastalarda rivaroksaban ve varfarin karşılaştırılmıştır. Bu çalışma,rivaroksaban kolundaki hastalarda fazla sayıda olay görülmesi sebebiyle, çalışmaya 120 hastaalındıktan sonra erken dönemde sonlandırılmıştır. Ortalama takip süresi 569 gündür. 59 hastarivaroksaban 20 mg (kreatinin klirensi < 50 mL/dak olan hastalar için 15 mg), 61 hasta isevarfarin (INR 2.0-3.0) almak üzere randomize edilmiştir. Rivaroksaban tedavisine randomizeedilen hastaların %12'sinde tromboembolik olaylar görülmüştür (4 iskemik inme ve 3 miyokardenfraktüsü). Varfarin tedavisine randomize edilen hastalarda olay bildirilmemiştir. Rivaroksabangrubundaki 4 hastada (%7) ve varfarin grubundaki 2 hastada (%3) majör kanama gelişmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.

Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-100). Yemeklerle birliktealınması, 2,5 mg ve 10 mg dozda rivaroksabanın EAA ya da Cmaks değerlerini etkilemez.XARELTO 2,5 mg ve 10 mg tablet yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Rivaroksaban farmakokinetiğindeki değişkenlik, ilaç temasındaki değişkenliğin yüksek (%70) olduğu ameliyat günü ve bir sonraki gün dışında, bireyler arası % 30-40 değişkenlik (%CV)ile orta derecededir.

Rivaroksabanın emilimi ilaç salınımının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalinde salındığı zamanEAA ve Cmaks bakımından tablete kıyasla emilimde %29 ve %56 azalma olduğubildirilmiştir. İlaç salınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolonda gerçekleştiğindemaruziyet daha da azalmaktadır. Rivaroksabanın midenin distaline uygulanmasındankaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve buna bağlı olarak ilaç maruziyetinin azalmasına nedenolabilir.

20 mg rivaroksabanın biyoyararlanımı (EAA ve Cmaks), tam bir tablet haline kıyasla, ezilmiş bir tabletin elma püresine karıştırılarak oral yoldan uygulanması veya suda süspansiyon halinegetirilerek sıvı bir öğünün ardından gastrik sonda ile uygulanması için benzerdir.Rivaroksabanın öngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, buçalışmada elde edilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük rivaroksaban dozları için degeçerli olma ihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi yaklaşık 50 L ile orta düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:

Degradasyona uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renalekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş aktif etken madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majör biyotransformasyonalanlarıdır.

In vitro

araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp(meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 L/saat'lik sistemik klirensi ile rivaroksaban düşükklirensli bir ilaç olarak sımflandmlabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulanmasından sonra,eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamadan sonra eliminasyon,absorbsiyon hız limitli hale gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 59 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 15 mg'lık dozuna kadar doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı ve azalmışbiyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim gösterir. Bu durum tokluk durumunakıyasla aç karnına daha belirgindir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar, temel olarak belirgin olarak azalmış total ve renal klirense bağlı olarak yaklaşık 1,5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazmakonsantrasyonları sergilerler. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg veya >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az). Doz ayarlamasıgerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve 18 yaşından küçük adölesanlarda güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastaları (Child Pugh A olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın farmakokinetik özelliklerinde neredeyse uygun sağlıklı kontrol gruplarınabenzer düzeyde, yalnızca minör değişiklikler sergilemiştir (ortalama olarak rivaroksaban EAAdeğerinde 1,2 kat artış). Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında (ChildPugh B olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın ortalama EAA değeri sağlıklı gönüllülerekıyasla 2,3 kat olmak üzere anlamlı derecede artmıştır. Serbest ilacın EAA değeri 2,6 katartmıştır. Bu hastalarda, orta derecede böbrek yetmezliği hastalarına benzer şekilde, renaleliminasyon da azalmıştır.

Ciddi karaciğer yetmezliği izlenen hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

FXa inhibisyonu, orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla 2,6 kat artmıştır; PT uzamasında da benzer şekilde 2,1 kat artış gözlenmiştir. Ortaderecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalar rivaroksabana karşı daha duyarlı olduğundankonsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FK/FD ilişkisi söz konusu olmuştur.

XARELTO, Child Pugh B ve C derecesinde siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı izlenen hastalardakontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla korele olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klirensi: 50-80 mL/dak), orta (kreatinin klirensi: 30-49 mL/dak) ya da ciddi (kreatinin klirensi: 15-29 mL/dak) böbrek yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazmakonsantrasyonları (EAA) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,4, 1,5 ve 1,6 katartmıştır. Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir.

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, FXa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2 kat artmıştır; PTZ uzamasıbenzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat artmıştır.

Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle, rivaroksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. XARELTO kreatinin kirensi 15-29 mL/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalardaki farmakokinetik veriler

VTE'nin önlenmesi için günde bir kez 10 mg rivaroksaban alan hastalarda, doz sonrası 2.- 4. saatte ve yaklaşık 24. saatte (yaklaşık olarak doz aralığı sırasındaki maksimum ve minimumkonsantrasyonları temsil eder) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı),sırasıyla 101 (7-273) ve 14 (4-51) mikrogram/L olarak saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Geniş bir aralıktaki (günde iki kez 5-30 mg) dozda uygulama yapıldıktan sonra rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birçok FD sonlanım noktası (faktör Xa inhibisyonu, PTZ, aPTT,Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki değerlendirilmiştir.Rivaroksaban konsantrasyonu ve FXa aktivitesi arasındaki ilişkiyi en iyi açıklayan yöntemEmaks modeli olmuştur. PTZ için genellikle doğrusal kesiştirme modeli verileri daha iyiaçıklamaktadır. Kullanılan farklı PTZ reaktiflerine bağlı olarak, eğim önemli orandadeğişiklik sergilemiştir. Neoplastin PTZ kullanıldığında başlangıç PTZ değeri yaklaşık 13saniye, eğri ise 3 ila 4 s/(100 mikrogram/L) olmuştur. Faz II ve III çalışmalarındaki FK/FDanalizlerinin sonuçları sağlıklı kişilerde elde edilen verilerle tutarlılık sergilemiştir.Hastalarda, başlangıç FXa ve PTZ değerlerinin ameliyattan etkilenmesi, konsantrasyon-PTZeğrisinde ameliyattan sonraki gün ile kararlı durum arasında fark olmasına yol açmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, fototoksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde elde edilen klinikdışı veriler, insanlarda herhangi belirli bir tehlike olmadığını göstermektedir. Tekrarlanan doztoksisitesi çalışmalarında gözlenen etkiler temel olarak rivaroksabanın aşırı farmakodinamikaktivitesi nedeniyle ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda klinik açıdan önemli maruziyet düzeylerindeIgG ve IgA plazma düzeylerinin arttığı görülmüştür. Sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesiüzerinde etki gözlenmemiştir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesinin rivaroksabanınfarmakolojik etki mekanizmasıyla ilgili olduğunu göstermiştir (örn. hemorajikkomplikasyonlar). Klinik açıdan önemli plazma konsantrasyonlarında embriyo-fetal toksisite(implantasyon sonrası kayıp, gecikmeli/progresyonlu osifikasyon, çok sayıda hepatik açıkrenkli leke) ve yaygın malformasyon insidansında artışın yanı sıra plasenta değişiklikleri degözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan prenatal ve postnatal çalışmalarda anne için toksik olandozlarda yavrunun yaşama kapasitesinin azaldığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

- Mikrokristalin selüloz

- Kroskarmelloz sodyum

- Hipromelloz 5 cP

- Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

- Magnezyum stearat

- Sodyum lauril sülfat

Film kaplaması

- Kırmızı demir oksit (E172)

- Hipromelloz 15 cP

- Makrogol 3350

- Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Aluminyum folyo blister ambalaj.

5, 10, 30 ve 100 tabletlik kutularda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.

No: 53 34770 Ümraniye/İstanbul Tel: 0216 528 36 00Faks: 0216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

2020/273

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2020 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ