Zovatin 40 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOVATİN ® 40 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Simvastatin 40 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz hidrus (sığır sütü kaynaklı).......... 282,904 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Bölünebilir film tablet

ZOVATİN 40 mg film tabletler, koyu pembe renkte, yuvarlak film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere cevabın (örn; egzersiz, kilo verme) yetersiz kaldığı durumlarda diyete ilave olarak, karma dislipidemi veya primer hiperkolesteroleminintedavisi.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (LDL aferezi) ilave olarak veya bu gibi tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesteroleminin tedavisi.

Kardiyovasküler koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesi ve diğer kardiyoprotektif tedavilere ilave olarak, kolesterol seviyeleri normal veya yükselmiş olan, aşikar diabetes mellitusu veyaaterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, kardiyovasküler mortalite vemorbiditenin azaltılması.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doz aralığı akşamları tekli doz şeklinde oral yolla verilen 5-80 mg/gün'dür. Gerekirse, doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılarak tek doz şeklinde akşamları verilenmaksimum günlük 80 mg doza ulaşılmalıdır. 80 mg dozu sadece şiddetli hiperkolesterolemisiolup kardiyovasküler komplikasyonlar için yüksek risk taşıyan ve daha düşük dozlar ile tedavihedeflerine ulaşamamış hastalarda tedavi yararları potansiyel risklerden fazla olduğu zamantavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Hiperkolesterolemi

Hasta standart bir kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve simvastatin tedavisi sırasında bu diyete devam etmelidir. Klasik başlangıç dozu akşamları tek doz şeklinde verilen günde 10-20mg'dir. LDL-kolesterolde (LDL-C) büyük bir düşüşe ihtiyaç duyan hastalar (%45'ten fazla)

ayarlamaları yukarıda belirtilen şekilde yapılmalıdır.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi

Kontrollü bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, tavsiye edilen doz, akşamları 40 mg/gün ZOVATİN'dir. ZOVATİN bu hastalarda, lipid-düşürücü diğer tedavilere (örneğin, LDLaferezi) bununla birlikte ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

Simvastain ile eş zamanlı olarak lomitapid alan hastalarda simvastatin dozu günde 40 mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

Kardiyovasküler koruma

Koroner kalp hastalığı (hiperlipideminin eşlik ettiği veya etmediği KKH) için yüksek risk taşıyan hastalarda klasik doz akşamları tek doz şeklinde verilen günde 20-40 mg'dır. İlaçtedavisine diyet ve egzersizle eş zamanlı başlanabilir. Gerekirse, doz-ayarlamaları yukarıdabelirtilen şekilde yapılmalıdır.

Eş zamanlı tedaviler

ZOVATİN tek başına veya safra asidi sekestranları ile birlikte kullanılabilir. Doz safra asidi sekestranı uygulanmadan en az 2 saat önce veya en az 4 saat sonra alınmalıdır.

Simvastatin ile birlikte gemfibrozil (bkz. Bölüm 4.3) veya fenofibrat dışındaki fibratları kullanan hastalarda, Simvastatin'in dozu günde 10 mg'ı aşmamalıdır. Simvastatin ile birlikteamiodaron, amlodipin, diltiazem veya verapamil alan hastalarda, Simvastatin'in dozu günde20 mg'ı aşmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

ZOVATİN, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetersizliği:

Orta şiddetteki böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Şiddetli böbrek yetersizliği (kreatinin klirensi <30 mL/dak.) olan hastalara günde 10 mg'ı aşandozların verilmesi dikkatle değerlendirilmeli ve gerekiyorsa, dikkatle verilmelidir.

Karaciğer yetersizliği:

ZOVATİN, aktif karaciğer hastalığı ya da serum transaminazlarda açıklanamayan kalıcı yükselmesi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Tedaviye başlanmadan öncekaraciğer fonksiyon testlerinin ölçülmesi ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğundatekrarlanması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Fazla miktarda alkol tüketen hastalardailaç dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda (erkekler: Tanner evresi II ve üzeri ve kızlar: menarştan sonra en az bir yıl geçmiş) tavsiyeedilen klasik başlangıç dozu günde bir kez akşamları verilen 10 mg'dır. Çocuklar veadolesanlara, simvastatin tedavisine başlamadan önce standart bir kolesterol düşürücü tedaviuygulanmalı ve simvastatin tedavisi süresince bu diyete devam edilmelidir.

Tavsiye edilen doz aralığı günde 10-40 mg'dır; tavsiye edilen en yüksek doz günde 40 mg'dır. Dozlar, pediyatrik tedavi kılavuzlarında yer alan tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Doz ayarlamaları 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.

Simvastatin, 10 yaşından küçük hastalarda ya da menarş öncesi kız çocuklarda incelenmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda simvastatin kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• ZOVATİN'in içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

• Aktif karaciğer hastalığı ya da serum transaminazlarında açıklanamayan kalıcıyükselme.

• Gebelik ve laktasyon (bkz. Bölüm 4.6)

• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (EAA'yı yaklaşık olarak 5 katı veya daha fazla artıranilaçlar) (örn. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin,klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn., nelfinavir), nefazodon,boceprevir, telaprevir ve kobisistat içeren tıbbi ürünler) ile birlikte uygulama (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.5).

• Gemfibrozil, siklosporin ya da danazol ile birlikte uygulama (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• HoFH'li (homozigot familyal hiperkolesterolemi) hastalarda, lomitapidin 40 mg'danyüksek simvastatin dozlarıyla eş zamanlı uygulanması (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyopati/Rabdomiyoliz

Diğer statinler gibi simvastatin de zaman zaman normal üst limitin (ULN) on kat üzerindeki kreatin kinaz (CK) seviyesi ile birlikte kas ağrısı, dokunmaya karşı duyarlılık ya da güçsüzlükolarak kendini gösteren miyopatiye neden olmaktadır. Miyopati bazen, miyoglobinüriyesekonder olarak ortaya çıkan akut böbrek yetersizliği ile ya da akut böbrek yetersizliğiolmaksızın rabdomiyoliz formunu almakta ve nadiren ölümler meydana gelmektedir.Miyopati riski, plazmadaki HMG-KoA redüktaz inhibitör etkinliğinin yüksek seviyeleri ileartmaktadır.

Diğer statinlerde olduğu gibi, miyopati/rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. En az dört yıl boyunca tedavi edilen 41.413 hastanın 24.747'sinin (yaklaşık % 60) simvastatin ile tedaviedildiği bir klinik çalışma veritabanında, miyopati insidansı 20, 40 ve 80 mg/gün dozlarındasırasıyla yaklaşık %0,03, %0,08 ve %0,61'dir. Bu çalışmalarda, hastalar dikkatli şekildeizlenmiş ve etkileşime giren bazı tıbbi ürünler hariç tutulmuştur.

Miyokard infarktüsü öyküsü olan hastaların günde 80 mg simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (ortalama takip süresi 6,7 yıl), miyopati insidansı yaklaşık %1 iken, günde20 mg alan hastalarda %0,02 olarak bulunmuştur. Bu miyopati olgularının yaklaşık yarısıtedavinin ilk yılında ortaya çıkmıştır. Tedavinin sonraki her yılında miyopati insidansıyaklaşık %0,1'dir. (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Simvastatin 80 mg alan hastalarda, miyopati riski benzer LDL-C azaltıcı etkinlik gösteren diğer statin tedavilerine göre daha yüksektir. Bundan dolayı, Simvastatin 80 mg dozu sadeceşiddetli hiperkolesterolemisi olan ve daha düşük dozlarda tedavi hedefine ulaşamayanhastalarda, yararların risklerin ötesine, geçtiği durumlar,da kullanılmalıdır. Simvastatin 80 mgalan ve başka bir tedaviye ihtiyacı olan hastalarda, daha düşük simvastatin dozu ya da daha az

ilaç etkileşim potansiyeli olan alternatif bir statin tedavisi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).

Kardiyovasküler hastalık riski yüksek hastaların 40 mg/gün simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (ortalama takip süresi 3,9 yıl) miyopati insidansı, Çinli olmayan hastalardayaklaşık %0,05'e karşılık (n = 7367) Çinli hastalarda %0,24 (n = 5468) olmuştur. Bu klinikçalışmada değerlendirilen tek Asyalı ırk Çinli olmasına rağmen, Asyalı hastalara simvastatinreçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli en düşük doz kullanılmalıdır.

Taşıyıcı proteinlerin fonksiyonunda azalma

Hepatik OATP taşıyıcı proteinlerin fonksiyonlarının azalması sistemik simvastatin asit maruziyetini artırarak miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırabilir. Fonksiyon azalması,etkileşim olan ilaçlar (örn. siklosporin) tarafından inhibisyon sonucu veya SLCO1B1c.521T>C genotipi taşıyıcısı olan hastalarda gerçekleşebilir.

Düşük aktiviteli OATP1B1 proteinini kodlayan SLCO1B1 gen alleli (c.521T>) taşıyıcısı hastalarda sistemik simvastatin asit maruziyetiyle miyopati riski artar. Yüksek doz simvastatin(80 mg) ile ilişkili miyopati, genetik test yapılmayan durumlarda genelde %1'dir. SEARCHçalışmasının sonuçlarına göre, 80 mg ile tedavi edilen homozigot C allel taşıyıcılarının (CCde denir) 1 yıl içerisinde miyopati riski %15'tir, heterozigot C allel taşıyıcılarında (CT) burisk %1,5'tir. En yaygın genotipe (TT) sahip hastalarda buna karşılık gelen risk %0,3'tür (bkz.Bölüm 5.2).80 mg simvastatinin hastaya reçetelenmesi öncesinde risk-yarar

değerlendirmesinin bir parçası olarak, mümkün olduğu durumlarda C allelinin varlığı için genotipleme düşünülmeli ve CC genotipini taşıdığı bulunan hastalarda yüksek dozdankaçınılmalıdır. Ancak, genotiplemede bu genin yokluğu miyopati oluşma ihtimalini dışlamaz.

Kreatin kinaz ölçümü

Ağır bir egzersizden sonra veya olası CK artışına neden olabilecek mantıklı bir alternatif sebebin varlığında CK artışını değerlendirmek zor olduğundan kreatin kinaz (CK) ölçümüyapılmamalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 x ULN)sonuçları dok için 5 ila 7 gün sonra tekrar ölçüm yapılmalıdır.

Tedaviden önce

Simvastatin ile tedaviye başlayan veya simvastatin dozu artırılan tüm hastalar miyopati riskine karşı uyarılmalıdır ve açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı hissetmeleridurumunda hemen rapor etmeleri tavsiye edilmelidir.

Önceden rabdomiyolize zemin hazırlayan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Referans taban değeri belirlemek için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CKseviyeleri ölçülmelidir:

- Yaşlılık (>65 yaş)

- Kadın cinsiyet

- Böbrek yetersizliği

- Kontrol altına alınamayan hipotiroid hastalığı

- Bireysel veya ailesel geçmişte kalıtsal kas hastalığı olması

- Daha önceden bir fibrat veya statine karşı musküler toksisite oluşumu

- Aşırı alkol

Bu tür durumlarda olası faydaları dikkate alınarak tedavinin riskleri değerlendirilmelidir.

Klinik monitorizasyon önerilmektedir. Eğer hasta daha önceden bir fibrat veya statine karşı bir kas bozukluğu yaşamışsa, bu sınıfın farklı bir üyesiyle tedaviye başlarken dikkatliolunmalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 ULN)tedaviye başlanılmamalıdır.

Tedavi sırasında

Bir statinle tedavi sırasında eğer hastada kas ağrısı, zayıflığı veya kramp oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer zorlu bir egzersiz yapılmamışsa ve değerler belirgin olarakyüksek çıktıysa (>5 ULN) tedavi durdurulmalıdır. Eğer kas semptomları şiddetli ise ve günlükhayatta sıkıntı oluşturuyorsa CK seviyeleri <5 ULN bile olsa tedaviye devam edilmemesidüşünülmelidir. Başka herhangi bir nedenden dolayı miyopatiden şüpheleniliyorsa tedaviyedevam edilmemelidir.

Bazı statinlerle tedavi sırasında veya sonrasında çok nadir immün aracılı nekrotizan miyopati (İANM) bildirimleri olmuştur. Klinik açıdan İANM, statin tedavisinin kesilmesine rağmendevam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yükselmiş serum kreatin kinaz ilekarakterizedir (bkz. Bölüm 4.8).

Eğer semptomlar düzelir ve CK seviyeleri normale dönerse, statinlere tekrar başlanması veya en düşük dozlarda alternatif bir statin verilmesine başlanması yakın gözlem altındadüşünülebilir.

80 mg dozuna çıkarılan hastalarda yüksek miyopati oranı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Periyodik CK ölçümleri, subklinik miyopati olgularını saptamakta olduğundan bu ölçümlerinyapılması tavsiye edilir. Ancak bu tip takibin miyopatiyi önleyeceği garantisi yoktur.

Önceden bilinen büyük bir ameliyattan birkaç gün önce veya herhangi bir şiddetlicerrahi veya operasyon durumu öncesinde simvastatin tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

İlaç etkileşimleri nedeniyle oluşan miyopati riskinin azaltılması için önlemler (bkz. Bölüm 4.5)

Simvastatin ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn.,nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, kobisistat içeren tıbbi ürünler) ve gemfibrozil,siklosporin ve danazol ile birlikte kullanımında miyopati ve rabdomiyoliz riski belirgin olarakartar (bkz. Bölüm 4.3). Bu tıbbi ürünlerin kullanımı kontrendikedir.

Aynı zamanda diğer fibratlarla birlikte veya amiodaron, amlodipin, verapamil veya diltiazem ile birlikte yüksek dozda simvastatin kullanımı ile de miyopati ve rabdomiyoliz riski artar(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Statinlerle birlikte fusidik asit kullanıldığında rabdomiyoliz dahilmiyopati riski artabilir (bkz. Bölüm 4.5). HoFH'li hastalarda, lomitapidin simvastatin ile eşzamanlı kullanımıyla bu risk artabilir.

düşünülmelidir). Ayrıca simvastatinin bazı diğer, daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.5). Greyfurt suyu ile birlikte simvastatin alımından kaçınılmalıdır.

Simvastatin ile birlikte gemfibrozil kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Artmış miyopati ve rabdomiyoliz riski nedeniyle, simvastatin ile birlikte fenofibrat hariç diğerfibratları kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 10 mg'ı aşmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.2ve 4.5).

Her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabildiğinden fenofibrat ile birlikte reçetelendirildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Simvastatin fusidik asid ile birlikte kullanılmamalıdır. Bu kombinasyonun verildiği hastalarda rabdomiyoliz (ölümcül vakalar dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Fusidik asittedavisinin zorunlu olduğunun düşünüldüğü hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statintedavisine ara verilmelidir. Hastalara kaslarda güçsüzlük, ağrı veya hassasiyet semptomlarınıhissetikleri anda acilen tıbbi destek almaları gerektiği belirtilmelidir. En son verilen fusidikasit dozundan 7 gün sonra statin tedavisine tekrar başlanabilir. Şiddetli enfeksiyonlarıntedavisi gibi uzun süreli sistemik fusidik asit kullanımı gerektiren özel durumlarda,simvastatin ile birlikte fusidik asit yalnızca vaka bazında değerlendirilerek ve yakın tıbbigözetim altında kullanılmalıdır.

20 mg/gün'den yüksek dozlarda simvastatinin amiodaron, amlodipin, diltiazem veya verapamil ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HoFH'li hastalarda, lomitapidin günlük40 mg'dan yüksek simvastatin dozlarıyla eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).

Simvastatin (özellikle yüksek dozlarda simvastatin) ile birlikte CYP3A4 üzerinde orta derecede inhibitör etkisi olan diğer ilaçları kullanan hastalarda miyopati riskinde artış olabilir.Simvastatin ile birlikte orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (EAA'yı yaklaşık olarak 2-5 katartıran) kullanılırken simvastatin dozunun ayarlanması gerekebilir. Diltiazem gibi bazı ortaderece CYP3A4 inhibitörlerinde tavsiye edilen maksimum simvastatin dozu 20 mg'dır (bkz.Bölüm 4.2).

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarının (>1 g/gün) birlikte kullanımı nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur; buajanlardan her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilmektedir.

10 mg ezetimible birlikte veya ezetimib olmadan 40 mg/gün simvastatinle LDL-C seviyeleri iyi kontrol altına alınmış kardiyovasküler hastalık riski yüksek hastaların dahil edildiği birklinik çalışmada (ortalama takip süresi 3,9 yıl), niasinin (nikotinik asit) lipid değiştiricidozlarının (>1 g/gün) eklenmesiyle kardiyovasküler sonuç açısından fayda artışı olmamıştır.Bu nedenle, simvastatin ile birlikte niasinin lipid değiştirici dozlarını (> 1 g/gün) veya niyasiniçeren ürünleri birlikte kullanmayı düşünen hekimler potansiyel faydaları ve risklerikarşılaştırmalı ve özellikle de, her bir ilacın dozunun yükseltildiği tedavinin ilk aylarındahastaları kaslarda ağrı, hassasiyet veya güçsüzlük semptom ve bulguları yönünden dikkatleizlemelidir.

Bununla birlikte bu çalışmada miyopati insidansı, 40 mg simvastatin veya 10/40 mg ezetimib/simvastatin kullanan Çinli hastalarda yaklaşık %0,24'e karşılık, 2000 mg/40 mgkontrollü sal ım nikotinik asit/laropiprant ile birlikte uygulanan 40 mg

w.tSSye.gov.tr)saglStı?ck-ebys

mg ezetimib/simvastatin kullanan Çinli hastalarda %1,24 olmuştur. Bu klinik çalışmada değerlendirilen tek Asyalı ırk Çinli olmasına rağmen, miyopati insidansı Çinli hastalarda Çinliolmayan hastalara göre daha yüksek olduğundan, Asyalı hastalarda simvastatinle birlikteniasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarının (>1 g/gün) kullanılması önerilmez.

Asipimoks yapısal olarak niasin'le ilişkilidir. Asipimoks çalışılmamış olmasına rağmen, kas ile ilişkili toksik etkiler niasin'e benzer olabilir.

Hepatik etkiler

Klinik çalışmalarda simvastatin alan az sayıda erişkin hastanın serum transaminazlarında kalıcı artışlar (ULN'nin 3 katından fazlasına kadar) meydana gelmiştir. Bu hastalarda ilaçtedavisi durdurulduğunda ya da kesildiğinde, transaminaz seviyeleri genellikle yavaş şekildetedavi öncesi seviyelere düşmüştür. Tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyontestlerinin ölçülmesi ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiyeedilmektedir. 80 mg doza titre edilen hastalar, tedavinin ilk yılı için titrasyondan önce, 80 mgdoza titrasyondan 3 ay sonra ve ardından periyodik olarak (örneğin, yılda iki kez) ilave testyaptırmalıdır. Transaminaz seviyelerinde artış meydana gelen hastalar, bulgunundoğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi ile izlenmeli ve sonrasındaanormallik(ler) normale dönene kadar sık yapılan karaciğer fonksiyon testleri ile izlenmelidir.AST ya da ALT'de ULN'nin 3 katı veya daha fazla kalıcı artış olursa, simvastatin ile yapılantedavinin kesilmesi tavsiye edilir. ALT, kas aracılığıyla da salınabileceği için, CK (kreatininkinaz) ile artış gösteren ALT miyopatiyi gösterebilir.

Simvastatin dahil statin kullanan hastalarda pazarlama sonrası ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetersizliği seyrek olarak rapor edilmiştir. Simvastatin tedavisi sırasında kliniksemptomlarla ve/veya hiperbilirübinemi veya sarılıkla birlikte şiddetli karaciğer hasarıgerçekleşirse, tedavi acilen sonlandırılmalıdır. Alternatif bir etiyoloji belirlenemezseSimvastatin tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.

Fazla miktarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda ilaç dikkatli kullanılmalıdır.

Lipid-düşürücü diğer ajanlarla olduğu gibi, ZOVATİN ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve serum glikoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyanhastalarda, ZOVATİN ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir." Simvastatin tedavisinitakiben serum transaminaz seviyelerinde orta dereceli (ULN'nin 3 katından az) yükselmelerbildirilmiştir. Bu değişimler, simvastatin tedavisinin başlamasından hemen sonra ortayaçıkmış, çoğunlukla geçici olmuş, beraberinde herhangi bir semptom oluşmamış ve tedavinindurdurulmasını gerektirmemiştir.

Diabetes Mellitus

Bazı bulgular, statinlerin sınıf olarak kan glukozunu artırdığını, bunun da bazı hastalarda ileri dönemde diyabet riskini artırarak, diyabet tedavisi gerektiren hiperglisemiye neden olduğunuileri sürmektedir. Bu risk, statin tedavisiyle, vasküler riskin azaltılmasıyla aşıldığından, statintedavisini durdurmak için bir neden oluşturmamaktadır. Risk altındaki hastalar (açlık glukozu5,6-6,9 mmol/L, VKİ>30 kg/m², yüksek trigliserit, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasaldeğerler açısından ulusal kılavuzlara göre takip edilmelidir.

olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Başvuru semptomları dispne, balgam üretmeyen öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir.Hastada interstisyel akciğer hastalığından kuşkulanılırsa statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Simvastatinin heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşları arasında yatan hastalardaki güvenlilik ve etkililiği, adolesan erkek ve menarştan sonra en az bir yıl geçmişkız çocuklarda yapılan kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Simvastatin iletedavi edilen hastalarda, genel olarak plasebo ile tedavi edilen hastalardakine benzer biristenmeyen etki profili görülmüştür. 40 mg'ın üzerindeki dozlar bu popülasyondaincelenmemiştir. Bu sınırlı kontrollü çalışmada, adolesan erkeklerde veya kızlarda büyümeveya cinsel olgunlaşma üzerinde saptanabilen bir etki veya kızlarda menstrüel siklus uzunluğuüzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1). Adolesan kızlarasimvastatin tedavisi sırasında uygun doğum kontrol yöntemleri hakkında bilgi verilmelidir(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). 18 yaşından küçük hastalarda, 48 haftadan uzun tedavi sürelerininetkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir ve fiziksel, zihinsel ve cinsel olgunlaşma üzerindekiuzun vadeli etkiler bilinmemektedir. Simvastatin 10 yaşından küçük hastalarda veyapüberteye girmemiş çocuklarda ve menarş-öncesi kızlarda çalışılmamıştır.

Yardımcı maddeler

Laktoz hidrus: Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetersizliği ya da glukoz--galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Farmakodinamik Etkileşimler

Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü ilaçlarla etkileşim:

Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, fibratlar ile birlikte kullanımda artmaktadır. Bununla birlikte gemfibrozil ile birlikte kullanımında farmakokinetik etkileşim oluşmakta vesimvastatinin plazma seviyelerinde artış meydana gelmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).Simvastatin ve fenofibrat birlikte verildiğinde miyopati riskinin her bir ilacın tek başınaoluşturduğu riskin toplamından fazla olduğuna dair bir kanıt yoktur. Diğer fibratlarla ilgiliyeterli farmakokinetik ve farmakovijilans verisi mevcut değildir. Niasinin lipid düzenleyicidozları (günde >1 g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyolizolgularıyla ilişkili olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Farmakokinetik Etkileşimler

Etkileşime giren ilaçlarla ilgili reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4'e bakınız)

Etkileşime giren ajanlar	Reçeteleme tavsiyeleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri örn: İtrakonazol Ketokonazol Posakonazol Vorikonazol Eritromisin Klaritromisin Telitromisin HIV proteaz inhibitörleri (örn., nelfinavir) Nefazodon Kobisistat Boceprevir Telaprevir Siklosporin Danazol Gemfibrozil	Simvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Diğer fibratlar (fenofibrat hariç)	Simvastatinin günlük kullanımı 10 mg'ı geçmemelidir.
Fusidik asit	Simvastatin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.
Niasin (nikotinik asit) (>1g/gün)	Asyalı hastalarda simvastatinle birlikte kullanımı önerilmemektedir.
Amiodaron Verapamil Amlodipin Diltiazem	Simvastatinin günlük kullanımı 20 mg'ı geçmemelidir.
Lomitapid	HoFH'li hastalarda, simvatatinin günlük kullanımı 40mg'ı geçmemelidir.
Greyfurt suyu	Simvastatin alırken greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Diğer ilaçların simvastatine etkileri CYP3A4'ün dahil olduğu etkileşimler

Simvastatin bir P450 3A4 substratıdır. Güçlü p4503A4 inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında plazmada HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin konsantrasyonunu artırarakmiyopati ve rabdomiyoliz riskini artırırlar. Bu inhibitörler, itrakonazol, ketokonozol,posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri(örn., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon ve kobisistat içeren tıbbi ürünlerdir.

İtrakonazolle birlikte uygulanmasi^enisimvastatin iiasiden^aktif beta-hidroksiasit metaboliti)

artırmıştır.

Bu nedenle itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin gemfibrozil,siklosporin, danazol, nefazodon ve kobisistat içeren tıbbi ürünler ile kombine kullanımkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (EAA'yı yaklaşıkolarak 5 katı veya daha fazla artıranlar) tedavisi sonlandırılamıyorsa bu tedavi sırasındasimvastatine ara verilmelidir (ve alternatif statin tedavisi düşünülmelidir). Ayrıcasimvastatinin bazı diğer daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, verapamil,diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Flukonazol

Flukonazolün simvastatinle birarada kullanımıyla ilişkili nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

Siklosporin

Simvastatin ile siklosporin beraber uygulandığında miyopati/rabdomiyoliz riski artar (bu nedenle siklosporin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Mekanizmatam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen, siklosporinin HMG-CoA redüktaz inhibitörlerininEAA'yı arttırdığı gösterilmiştir. Simvastatin asit için EAA'daki artışın nedenlerinden birimuhtemelen CYP3A4 ve/veya OATP1B1 inhibisyonudur.

Danazol

Simvastatin, ile danazol beraber uygulandığında miyopati/rabdomiyoliz riski artar; bu nedenle danazol ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil muhtemelen glukronidasyon yolağı ve/veya OATP1B1'in inhibisyonu nedeniyle simvastatin asidin EAA'sını 1,9 kat arttırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Gemfibrozil ile birliktekullanımı kontrendikedir.

Fusidik asit

Statinlerle birlikte sistemik fusidik asit tedavisi alan hastalarda miyopati/rabdomiyoliz riskinde artış olabilir. Bu kombinasyonun birlikte kullanımı her iki etkin maddenin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu etkileşimin mekanizması (farmakodinamik,farmakokinetik veya her ikisi nedeniyle) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonunkullanıldığı hastalarda rabdomiyoliz (ölümcül vakalar dahil) rapor edilmiştir. Fusidik asittedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi süresince simvastatin tedavisine ara verilmelidir (bkz.Bölüm 4.4).

Amiodaron

Yüksek dozlarda simvastatin amiodaron ile birlikte uygulandığında miyopati/ rabdomiyoliz riski artar (bkz. Bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alanhastaların %6'sında miyopati rapor edilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı olarak amiodaron alanhastalarda simvastatin dozu günde 20 mg'ı aşmamalıdır.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

riski artar (bkz. Bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin verapamil ile birlikte uygulandığında muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin aside maruzkalımda 2,3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle verapamil alan hastalarda simvastatin dozugünlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Diltiazem

80 mg simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırır (bkz. Bölüm 4.4). 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskindeartış olmamıştır (bkz. Bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmada muhtemelenCYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıylasimvastatin aside maruz kalımda 2,7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle diltiazem alanhastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Amlodipin

Simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatinaside maruz kalımda 1,6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle amlodipin alan hastalardasimvastatin dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Lomitapid

Lomitapidin simvastatin ile eş zamanlı uygulanmasıyla miyopati ve rabdomiyoliz riski artabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Bu nedenle, HoFH'li hastalardan simvastatini lomitapid ileeş zamanlı alanlarda günlük simvastatin dozu 40 mg'ı kesinlikle geçmemelidir.

CYP3A4 orta dereceli inhibitörleri

Simvastatinle birlikte verilen orta dereceli inhibitör etkiye sahip CYP3A4'ler özellikle daha yüksek simvastatin dozlarında artmış miyopati riski taşıyabilir; doz ayarlaması gerekebilir.

OATP1B1 taşıyıcı proteini inhibitörleri

Simvastatin asit, OATP1B1 taşıyıcı proteininin sübstratıdır. OATP1B1 taşıyıcı proteini inhibitörü ilaçların birlikte uygulanması simvastatin asit plazma konsantrasyonlarının vemiyopati riskinin artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Niyasin (Nikotinik asid)

Niyasinin lipid düşürücü dozları (günde >1 g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili olmuştur. Bir farmakokinetik çalışmasında, uzunsalımlı 2 g niasinin tekli dozunun 20 mg simvastatin ile birlikte uygulanması simvastatin vesimvastatin asidinin EAA'sında ve simvastatin asidinin plazma konsantrasyonlarında Cmaks'tahafif bir artışa yol açmıştır.

Greyfurt suyu

Greyfurt suyu sitokrom p4503A4'ü inhibe eder. Fazla miktarda greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alımı simvastatin aside maruz kalımda 7 kat artışa yol açar. Sabahları 240 mL greyfurtsuyu alımı ve akşam simvastatin alımı da 1,9 kat artışla sonuçlanmıştır. Simvastatin tedavisisırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.

Kolşisin

Böbrek yetersizliği olan hastalarda kolşisin ile simvastatinin birlikte uygulanması sırasında miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu grup hastalarda kolşisin ile simvastatinin

Rifampisin

Rifampisin güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi (öm.^tüberküloz tedavisi) alan hastalarda simvastatin etkililiğinde azalma görülebilir. Sağlıklıgönüllülerle yürütülen bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin asidinin plazmakonsantrasyonu (EAA) eş zamanlı rifampisin uygulanmasıyla %93 oranında azalmıştır.

Simvastatinin diğer ilaçların farmakokinetiğine olan etkileri

Simvastatinin sitokrom p4503A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin sitokrom p4503A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesibeklenmez.

Oral antikoagülanlar

Biri sağlıklı gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20-40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin türevi antikoagülanların etkisini orta derecedegüçlendirmiştir. Uluslararası Normalize Oran (INR) olarak rapor edilen protrombin zamanı,gönüllülerde başlangıçta 1,7 den 1,8'e ve hastalarda 2,6'dan 3,4'e artmıştır. Çok seyrek INRyükselme vakaları rapor edilmiştir. Kumarin alan hastalarda simvastatin tedavisinebaşlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeteri sıklıkta protrombin zamanı ölçümüyapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabilbir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin alan hastalar için genelde uygulananaralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer simvastatin dozu değiştirilir veya sonaerdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatintedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir lipid bozukluğundan dolayı ZOVATİN kullanmak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir.Gebe kalmaya çalışan kadınlarda ZOVATİN tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Eğergebelik meydana gelmişse ZOVATİN tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

ZOVATİN gebelikte kontrendikedir.

Gebe kadınlarda güvenlilik gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonranadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısalolarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trimesterindemaruz kalan ve 200 gebeliğin prospektif olarak izlendiği bir analizde, konjenital anomalilerininsidansı genel popülasyondaki insidansla kıyaslanabilir bulunmuştur. Analizdeki gebeliksayısı, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2,5 kat veya daha fazla artışıdışlamak için istatistiksel olarak yeterliydi.

Simvastatin veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansının genel popülasyondagözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin simvastatin ile

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipid düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolesterolemiyle ilişkili uzun vadedeki risk üzerinde çok azetki yaratır. Bu nedenlerle, simvastatin gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundankuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. Simvastatin tedavisine gebelik süresince veyakadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3.).

Laktasyon dönemi

Simvastatinin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden ve emzirilen bebeklerdeki şiddetli istenmeyen reaksiyonpotansiyelinden dolayı, ZOVATİN alan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir (bkz. Bölüm4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde veri bulunmamaktadır. Simvastatinin insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin hiçbir klinik çalışma verisi mevcut değildir. Simvastatinin erkek ve dişisıçanların fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Simvastatin'in araç ve makine kullanımı üzerinde ihmal edilebilir etkisi vardır ya da hiç etkisi yoktur. Ancak pazarlama sonrası deneyimlerde araç ve makine kullanımı esnasında nadirenbaş dönmesi rapor edildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar sırasında ve/veya pazarlama sonrası deneyimde rapor edilen istenmeyen etkilerin sıklığı insidans oranlarının büyüklüğüne göre, uzun süreli, plasebo kontrollü klinikçalışmalarda HPS ve 4S dahil olmak üzere sırasıyla 20.536 ve 4.444 hastadadeğerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). HPS için miyalji, serum transaminazlarındaki veCK'daki artışlar gibi yalnızca şiddetli istenmeyen etkiler bildirilmiştir. 4S için aşağıdabelirtilen istenmeyen etkilerin hepsi rapor edilmiştir. Bu çalışmalarda simvastatinin insidansoranı plasebodan az ise veya benzerse ve mantıklı olarak benzer nedensel ilişkisi olan spontanvakalar rapor edilmişse bu istenmeyen etkiler ''seyrek'' olarak nitelendirilmiştir.

HPS'ye (bkz. Bölüm 5.1) 20.536 hasta dahil olmuş ve 40 mg/gün simvastatin (n=10.269) veya plasebo (n=10.267) ile tedavi edilen hastalarda, simvastatin 40 mg ve plasebo ile tedaviedilen hastaların güvenlilik profilleri bu 5 yıllık çalışmanın ortalamasında karşılaştırılabilirolarak bulunmuştur. Yan etkilere bağlı olarak çalışmayı sonlandırma oranı (Simvastatin 40mg ile tedavi edilen hastalarda %4,8 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5,1) olarakbulunmuştur. Miyopati insidansı simvastatin 40 mg ile tedavi edilen hastalarda <%0,1'dir.Transaminazlarda yükselme (>3 x ULN tekrarlı testlerle saptanmıştır) simvastatin 40 mg iletedavi edilen hastalarda %0,21 (n=21) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,09 (n=9)'dur.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Anemi

Bilinmiyor: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, parestezi, baş dönmesi,periferiknöropati.

Çok seyrek: Hafıza bozukluğu

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Konstipasyon, abdominal ağrı,flatulans,dispepsi, diyare, bulantı, kusma,

pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit/sarılık

Çok seyrek: Ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetersizliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Döküntü, prurit, alopesi

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Miyopati* (miyozit dahil), akut böbrek yetersizliğinin eşlik ettiği veya

etmediği rabdomiyoliz (bkz. Bölüm 4.4), miyalji, kas krampları

*Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 m/gün alan hastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla %1 ve %0,02) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Bilinmiyor: Tendinopati, bazen yırtık komplikasyonuyla, immün-aracılı nekrotizan

miyopati (İANM)**

** Bazı statinlerle tedavi sırasında veya sonrasında çok nadir immün aracılı nekrotizan miyopati (İANM) bildirimleri olmuştur. Klinik açıdan İANM şunlarla karakterizedir: statintedavisinin kesilmesine rağmen devam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serumkreatin kinaz; belirgin enflamasyon olmaksızın nekrotizan miyopatiyi gösteren kas biyopsisi;immün supresif ajanlarla iyileşme (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Erektildisfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Asteni

Nadir olarak aşağıda belirtilen vakaları içeren aşırı duyarlılık sendromu gözlenmiştir: anjiyoödem,lupus-benzeri sendrom,romatizmalpolimiyalji,dermatomiyozit,vaskülit,

trombositopeni, eozonofilli, ESH (Eritrosit Sedimentasyon Hızı) artışı, artrit ve artralji, ürtiker, fotosensitivite, ateş, sıcak basması, dispne ve halsizlik.

Araştırmalar

Seyrek: Serumtransaminazlarındaartış(alaninaminotransferaz,aspartat

aminotransferaz,

1Ax turk^y),goa^.k/^^li9c-tf^cs-fays

artışı; serum CK seviyesinde artış (bkz. Bölüm 4.4).

Simvastatin dahil statinlerle HbA1c ve açlık serum glukoz seviyelerinde artış bildirilmiştir.

Simvastatin dahil statin kullanımıyla ilişkili pazarlama sonrası seyrek olarak kognitif bozukluk (örn. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir.Bunlar genellikle şiddetli olmayan, statin kullanımı bırakıldığında geri dönüşlü olan,semptomların başlangıcı (bir gün ila bir yıl) ve sonlanması (ortalama 3 hafta) değişkenlikgösteren durumlardır.

Bazı statinlerle aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir:

- Uykusuzluk ve kabusları içeren uyku bozuklukları

- Seksüel fonksiyon bozukluğu

- Diabetes mellitus:Sıklık risk faktörlerinin varlığına ya da yokluğunabağlıdır (açlık

kan glukozu>5.6 mmol/L, VKİ>30 kg/m², yüksek trigliseridler,hipertansiyon

geçmişi).

Pediyatrik popülasyon

48 haftalık kontrollübir çalışmada 10-17 yaş arasındaki heterozigot ailesel

hiperkolesterolemili erkekler ve en az 1 yıl menarş sonrası kızlar ile Tanner stage II ve üzeri erkekler (n=175) plasebo ve simvastatin ile (10-40 mg/gün) tedavi edildiğinde her iki gruptada güvenlilik ve tolerabilite profili benzer bulunmuştur.1 yıllık tedavi sonrasıyla ilgili yeterliveri şu an için bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanmasıbüyük önem

taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr;e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar simvastatin ile birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; alınan maksimum doz 3,6 g'dır. Tüm hastalar, sekel olmaksızın iyileşmiştir. Doz aşımının tedavisine ilişkin hiçbirspesifik bilgi yoktur. Aşırı doz durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grub: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu: C10AA01

Etki mekanizması

İnaktif bir lakton olan simvastatin, oral yoldan alındıktan sonra karaciğerde beta hidroksiasit formuna hidrolize olur ve bu metabolit HMG-KoA redüktazı (3 hidroksi-3 metilglutaril KoAredüktaz) inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bu enzim HMG-KoA'nın mevalonatadönüşümünü katalizleyerek, kolesterol biyosentezinde ilk ve hız kısıtlayıcı bir basamak olanHMG-KoA'nın mevalonata dönüşümünü katalize eder.

Simvastatin'in hem normal hem de yükselmiş LDL-C konsantrasyonunu düşürdüğü

.. Buıbel^e, ^vpnU'Ğİektrgnikimza^-İmzalanmıştır.1.. ı«ı ı« ı ı -ı ı

^{ein (VLDL)}'^dendroiuıiur/ve«nuCe:likiⁱv.filag^râ^kyü-^kse^k

afıniteli LDL reseptörleri tarafından katabolize edilir. Simvastatin'in LDL düşürücü etkisi mekanizması, hem VLDL-kolesterol (VLDL-C) konsantrasyonunun azalmasını hem de LDL-C üretiminin azalması ve katabolizmasının artışına yol açan, LDL reseptörlerininindüksiyonunu içerir. Apolipoprotein B de simvastatin tedavisi sırasında önemli ölçüde düşer.Simvastatin ek olarak, HDL-C'yi orta derecede artırır ve plazma TG'sini düşürür. Budeğişiklikler sonucunda total/ HDL-C oranı ve LDL-C/ HDL-C oranı azalır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yüksek koroner kalp hastalığı riski (KKH) veya mevcut koroner kalp hastalığı Simvastatin tedavisinin etkisi, kalp koruma çalışmasında (HPS) hiperlipidemisi olan veyaolmayan ve koroner kalp hastalığı, diğer oklüzif arter hastalığı veya diabetes mellitusu olan20.536 hastada tayin edilmiştir. Bu çalışmada ortalama 5 yıl süresince 10.269 hastasimvastatin 40 mg/gün ile ve 10.267 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta 6.793hastanın (%33) LDL-C seviyesi 116 mg/dL'nin altında, 5.063 hastanın 116 mg/dL ile 135mg/dL arasında ve 8.680 hastanın (%42) LDL seviyesi 135 mg/dL'nin üstündedir.

Simvastatin 40 mg/gün tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında tüm sebeplere bağlı mortaliteyi anlamlı düzeyde azaltmıştır (simvastatinle tedavi edilen hastalarda 1328 (%12,9), plaseboverilen hastalarda 1507 (%14,7); p=0,0003). Mortalitedeki bu azalma, koroner ölümoranında %18 azalmaya (587 (%5,7)'ye karşı 707 (%6,9); p=0,0005; tam risk azaltımı %1,2)bağlı olarak gerçekleşmiştir.

Vasküler olmayan ölümlerdeki azalma istatistiksel olarak belirgin değildir. Simvastatin aynı zamanda major koroner olayların (ölümcül olmayan Mİ veya KKH ölümlerini içeren birleşikbir sonlanma noktası) riskini de %27 azaltmıştır (p<0,0001). Simvastatin koronerrevaskülarizasyon prosedürleri (koroner arter bypass greftı veya perkütanöz translüminalkoroner anjiyoplasti dahil) ve periferik ve diğer koroner olmayan revaskülarizasyonprosedürlerine olan ihtiyacı sırasıyla %30 (p<0,0001) ve %16 (p=0,006) oranında azaltmıştır.

Simvastatin, iskemik inmedeki %30 azalma (p<0,0001) ile ilişkili olarak inme riskini %25 (p<0,0001) azaltmıştır. Bununla birliktediyabet alt grubundaki hastalarda simvastatin periferikrevaskülarizasyon prosedürleri (cerrahi veya anjiyoplasti), alt uzuv ampütasyonu veya bacakülserleri dahil makrovasküler komplikasyonların gelişme riskini %21 azaltmıştır (p=0,0293).

Bu çalışmada incelenen her bir hasta alt grubunda (koroner hastalığı olmayan ancak serebrovasküler veya periferik arter hastalığı olanlar; erkekler ve kadınlar; çalışmaya girişte70 yaş altı veya üzeri hastalar; hipertansiyonu olan veya olmayanlar ve özellikle deçalışmanın başında LDL kolesterolü 3 mmol/l'nin altında olan hastaları içerir) olay oranındaorantılı azalma benzerdir.

İskandinav Simvastatin Sağkalım Çalışmasında (4S) simvastatin tedavisinin toplam mortaliteye etkisi KKH'li ve başlangıçtaki total kolesterolü 212-309 mg/dL (5,5-8 mmol/l)olan 4.444 hastada tayin edilmiştir. Bu çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollüçalışmada anj ina veya önceden miyokard infarktüsü (Mİ) olan hastalar diyet, standart bakımile birlikte simvastatin 20-40 mg/kg/gün (n=2.221) veya plasebo (n=2,223) ile ortalama 5,4yıl süresince tedavi edilmişlerdir. Simvastatin ölüm riskini %30 azaltmıştır (mutlak riskazaltımı %3,3). KKH'ye bağlı ölümlerin riski %42 azalmıştır (mutlak risk azaltımı %3,5).Simvastatin aynı zamanda major koroner olayların (KKH'ye bağlı ölümler ve hastanede

Belge Do

ölümcül ve ölümcül olmayan serebrovasküler olay (inme ve geçici iskemik ataklar) riskini belirgin bir şekilde (%28) azaltmıştır. Kardiyovasküler dışı mortalite grupları arasındaistatistiksel olarak belirgin bir farklılık yoktur.

Kolesterol ve Homosisteinde İlave Azaltımların Etkinliği Çalışması (SEARCH) simvastatin 80 mg ile tedavinin (ortalama takip süresi 6,7 yıl) majör vasküler olaylar (MVO'lar; ölümcülKKH, ölümcül olmayan Mİ, koroner revaskülarizasyon prosedürü, ölümcül olan veyaolmayan inme ya da periferik revaskülarizasyon prosedürü) üzerindeki etkisini miyokardinfarktüsü öyküsü olan 12.064 hastada simvastatin 20 mg'a göre değerlendirmiştir. İki gruparasında MVO'ların insidansı bakımından anlamlı fark yoktur: Simvastatin 20 mg (n =1553; %25,7) ve simvastatin 80 mg (n = 1477; %24,5 ); RR 0,94, %95 GA: 0,88- 1,01.Çalışma süresince iki grup arasında LDL-C bakımından mutlak fark 0,35 ± 0,01 mmol/L'ydi.Miyopati insidansının simvastatin 80 mg alan hastalarda yaklaşık %1 ve 20 mg alanhastalarda %0,02 olması dışında, güvenlilik profilleri iki tedavi grubunda benzerdir. Bumiyopati olgularının yaklaşık yarısı tedavinin ilk yılında görülmüştür. Tedavinin sonraki herbir yılında miyopati insidansı yaklaşık %0,1'di.

Primer hiperkolesterolemi ve kombine hiperlipidemi

Hiperkolesterolemili hastalarda günde 10, 20, 40 ve 80 mg/gün dozundaki simvastatinin etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran çalışmalarda LDL-C'deki ortalama azalmasırasıyla %30, %38, %41 ve %47 olarak bulunmuştur. Kombine hiperlipidemili hastalardayapılan çalışmalarda 40 ve 80 mg simvastatin trigliseridlerde ortalama %28 ve %33(plasebo %2) düşüş yaparken, ortalama HDL-C'de sırasıyla %13 ve %16 (plasebo %3) artışyapmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14,1) heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (heFH) 175 hasta (99 erkek (Tanner evresi II ve üzeri) vemenarştan sonra en az bir yıl geçmiş 76 kız) 24 hafta süreyle simvastatin veya plaseboyarandomize edilmiştir (ana çalışma). Çalışmaya giriş için başlangıçtaki LDL -C düzeyinin 160400 mg/dL olması ve ebeveynlerden birinin LDL-C düzeyinin >189 mg/dL olmasıgerekiyordu. Simvastatin dozu (günde bir kez akşamları) ilk 8 haftada 10 mg, ikinci 8 haftada20 mg ve sonraki haftalarda 40 mg'dı. 24 haftalık bir uzatmada, 144 hasta tedaviye devametmeyi seçmiş ve simvastatin 40 mg veya plasebo almıştır.

Simvastatin plazmadaki LDL-C, TG ve Apo B düzeylerini anlamlı olarak azaltmıştır. 48 haftaya kadar uzatma döneminin sonuçları, ana çalışmada gözlenenlerle benzer bulunmuştur.

24 hafta tedaviden sonra, ulaşılan ortalama LDL-C değeri simvastatin 40 mg grubunda 124,9 mg/dL (aralık: 64 -289 mg/dL) iken plasebo grubunda 207,8 mg/dL'ydi (aralık: 128 -334mg/dL).

24 hafta simvastatin tedavisinden sonra (günde 10, 20 mg'dan 8 hafta aralıklarla 40 mg'a kadar çıkan dozajlarla), simvastatin ortalama LDL-C'yi %36,8 (plasebo: başlangıca göre %1,1artış), Apo B'yi %32,4 (plasebo: %0,5) ve medyan TG düzeylerini %7,9 (plasebo: %3,2)azaltmış ve ortalama HDL-C düzeylerini %8,3 (plasebo: %3,6) yükseltmiştir. Heterozigotailesel hiperkolesterolemili çocuklarda uzun vadede simvastatin'in kardiyovasküler olaylarafaydası bilinmemektedir.

Günde 40 mg'dan yüksek dozların güvenlilik ve etkililiği heterozigot ailesel

Belge Do Kodu: lZW56Q3NR03NRMÖFyZlAxZmxXZlAxZlAx ° Belge Takıp Adresımttps:/Avww.turkıye.gov.tr/CT^ık-tıtcK:-ebvs

hiperkolesterolemili çocuklarda çalışılmamıştır. Çocuklukta uygulanan simvastatin tedavisinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki uzun vadeli etkililiğibelirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Simvastatin, güçlü bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü olan beta-hidroksiasidein vivoolarak kolaylıkla hidrolize olan inaktif bir laktondur. Hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir;insan plazmasında hidroliz hızı çok yavaştır.

Farmakokinetik parametreler erişkinlerde incelenmiştir. Çocuklara ve adolesanlara ait farmakokinetik veriler yoktur.

Emilim:

İnsanda simvastatin iyi bir şekilde emilir ve karaciğerde büyük oranda ilk-geçiş metabolizmasına uğrar. Karaciğerdeki ekstraksiyon hepatik kan akışına balıdır. Karaciğer aktif formun esasetki bölgesidir. Simvastatinin oral bir dozundan sonra beta-hidroksiasidin sistemik dolaşımdakimiktarının, dozun %5'inden daha az olduğu saptanmıştır. Aktif inhibitörlerin maksimum plazmakonsantrasyonuna, simvastatin uygulandıktan yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. Eş zamanlı gıdaalımı emilimi etkilemez.

Simvastatinin tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği, çoklu dozlarda tıbbi ürünün birikim yapmadığını göstermiştir.

Dağılım:

Simvastatin ve aktif metabolitinin proteinlere bağlanma oranı %95'ten fazladır.Biyotransformasyon:

Simvastatin CYP3A4'ün bir sübstratıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Simvastatinin insan plazmasındaki majör metabolitleri beta-hidroksiasit ve diğer dört aktif metabolittir.

Eliminasyon:

Radyoaktif simvastatinin oral bir dozu insana uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %13'ü idrarla ve %60'ı feçesle 96 saat içerisinde atılmıştır. Feçesle atılan miktar safrayla atılanemilimi gerçekleşmiş ilaç maddelerini ve emilimi gerçekleşmemiş ilaç maddelerinikapsamaktadır. İntravenöz yolla enjekte edildikten sonra beta-hidroksiasit metabolitinin yarı-ömrü ortalama 1,9 saat olarak belirlenmiştir. İntravenöz dozun sadece ortalama %0,3'ü idrarlametabolitler şeklinde atılmıştır.

Simvastatin asit taşıyıcı OATP1B1 tarafından hepatositlere aktif olarak alınır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

SLCO1B1 polimorfizmi

SLCO1B1 geni c.521T>C alleli taşıyıcılarında OATP1B1 aktivitesi daha düşüktür. Ana aktif metabolit olan simvastatin asitin ortalama maruziyeti (EAA), en yaygın genotipe (TT) sahiphastalardakine oranla C allelinin heterozigot taşıyıcılarında (CT) %120'yken homozigot (CC)taşıyıcılarında %221'dir. C allelinin Avrupalı'larda frekansı %18'dir. SLCO1B1 polimorfizmiolan hastalarda artmış simvastatin asidi maruziyeti risk vardır, bu da rabdomiyoliz riskininartmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

çalışmaları, hasta açısından, farmakolojik mekanizmadan beklenenden başka hiçbir riskin olmadığını göstermiştir. Hem sıçanda hem de tavşanda, maksimum tolere edilen dozlardauygulanan simvastatin hiçbir fetal malformasyona yol açmamış ve fertilite, üreme fonksiyonuveya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet kısmında:

Laktoz hidrus (sığır sütü kaynaklı)

Butillenmiş Hidroksianisol (E320)

Askorbik asit (E300)

Sitrik asit monohidrat (E330)

Mikrokristalin Selüloz (E460)

Prejelatinize nişasta (Starch 1500)

Magnezyum stearat (E572)

Film kaplama kısmında:

Metilhidroksipropil selüloz Hidroksipropil selüloz (E463)

Titanyum dioksit (E171)

Talk

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30° C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film tabletlik PVC/PVDC-Aluminyum blister ambalajlarda.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

214/55

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhS3-t târihi' 11 02 İlk ruhsat tarihi: 11.02.2008