Posagil 100 Mg Gastro-rezistan Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIPOSAGİL 100 mg gastrc-rezistan tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:Her bir gastrc-rezistan tablet 100 mg pcsakcnazcl içerir.Yardımcı maddeler:laktcz granül (sığır sütü kaynaklı) 80 mg (laktcz mcnchidrat spreyle kurutulmuş)Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMGastrc-rezistan tablet Sarı renkli, bir yüzünde 'P100' baskılı, kapsül şeklinde bikonveks gastrc-rezistan tabletlerdir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarPOSAGİL gastrc-rezistan tablet yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1) : • İnvazif asperjiloz POSAGİL gastro-rezistan tablet 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1): • Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen invazif asperjiloz hastalığı olan hastalarda. • Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozishastalığı olan hastalarda; • İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyen kromoblastomikozya da miçetoma hastalığı olan hastalarda; • Amfoterisin B, itrakonazol ya da flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleritolere edemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda. Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olarak tanımlanmaktadır. POSAGİL gastrc-rezistan tablet invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir: • İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropenioluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom(MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda; • İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Grafit versus host hastalığına yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücre transplantı(HSCT) alıcısı olan hastalarda. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliTedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posakonazolün profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyici tedavisindedeneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. Uygulama şekli:Ağız yolu ile kullanılır. Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir. POSAGİL gastro-rezistan tablet oral kullanım içindir. Tabletler yiyecek ile birlikte veya tek başına alınabilir. POSAGİL gastro-rezistan tabletlerin biyoyararlanımı yiyecek alımına bağlı olarakdeğişmez (bkz. Bölüm 5.2). Tabletler bütün olarak su ile yutulmalı ve ezilmemeli, çiğnenmemelive kırılmamalıdır.
POSAGİL ile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından günler önce başlamalı venötrofil sayısı 500 hücre/mm3'ün üzerine
çıktıktan sonra, 7 gün daha devam etmelidir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliğiBöbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Maruz kalma değişkenliğinedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, ani mantar enfeksiyonları için yakından takipedilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliğinin (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) posakonazolün farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normalolan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması gerektiğini gösteren bir veriyoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğu için dikkat edilmesiönerilmektedir, Pediyatrik popülasyonPosakonazolün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyonGeriyatrik hastalar ile genç hastalar arasında güvenlilik konusunda genel bir fark gözlenmemiştir; bu nedenle geriyatrik hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir, (bkz. Bölüm 5.2) 4.3 Kontrendikasyonlar¦ Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı madde bileşenine karşı aşırıduyarlılık. ¦ Ergot alkaloidleriyle birlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5). ¦ CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veya kinidin ile birlikte eş zamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa yol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak da torsadesde pointes gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). ¦ HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikte eşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5) ¦ Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında venetoklaksın başlangıç ve doz titrasyonfazı sırasında birlikte uygulama (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAşırı duyarlılık Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazolreçetelenirken dikkat edilmelidir. Karaciğer toksisitesi Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve /veya klinik hepatit) bildirilmiştir.Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normaledönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür.Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir. Posakonazol kısıtlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. Posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarakizlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri vebilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğerhastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, posakonazol tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. QTc uzaması Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikteuygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). Posakonazol aşağıda listelenen pro-aritmik durumlarıolan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır: • Konjenital veya edinsel QTc uzaması • Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında • Sinüs bradikardisi • Mevcut olan semptomatik aritmi • QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3. de konu edilenlerden başka)birlikte kullanım Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli olduğundadüzeltilmelidir, İlaç etkileşimleri Posakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5). Midazolam ve diğer benzodiazepinler Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse düşünülmelidir. CYP3A4tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.5). Yinkristin Toksisitesi Fosakonazol da dahil olmak üzere azol antifungallerinin, vinkristin ile eş zamanlı uygulanması nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyon sendromuve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Fosakonazol de dahilolmak üzere azol antifungalleri; alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan,vinkristin de dahil olmak üzere vinka alkaloidi kullanan hastaların tedavisi için saklanmalıdır.(bkz. Bölüm 4.5). Venetoklaks toksisitesi Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riski dahilvenetoklaks toksisitelerini artırabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgi için venetoklaksKÜB'e bakınız. Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) ve efavirenz Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçların posakonazol ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Flazma maruziyeti Fosakonazol tablet uygulaması ardından posakonazol plazma konsantrasyonları, genel olarak posakonazol oral süspansiyon ile elde edilen konsantrasyonlara göre daha yüksektir. Fosakonazoltablet uygulaması ardından posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalarda zamanlayükselebilir (bkz. Bölüm 5.2). Gastrointestinal fonksiyon bozukluğu Ciddi gastrointestinal fonksiyon bozukluğu olan (örn., şiddetli diyare) hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik verileri mevcuttur. Şiddetli diyare veya kusma yaşayan hastalar yeni gelişenmantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir. POSAGİL, laktoz granül içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri: Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p- glikoprotein (F-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, bu klirens yolaklarının inhibitör ajanları(örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanları (örn.rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazmakonsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler. Rifabutin Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla %57 ve%51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolürifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere debakınız. Efavirenz Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolüefavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Fosamprenavir Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasındagelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir. Fosamprenavirintekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oral süspansiyonun Cmaksve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg günde iki kez, ardından 400mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır. Fosamprenavir ritonavirile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir. Fenitoin Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolüfenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birliktekullanmaktan kaçınılmalıdır. H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri Posakonazol tablet, antasidler, H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir. Posakonazol tablet, antasidler, H2reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında doz ayarlamasıgerekmemektedir. Posakonazolün Diğer Tıbbi Ürünlere Etkisi: Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiğigibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenözyoldan CYP3A4 subtratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratınındozunun azaltılması gerekebilir. Eğer Posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ilebirlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarındakabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4substratının plazma konsantrasyonları veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğindedoz ayarlaması yapılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin, aynı dozunverildiği hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşim çalışmalarıyapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi, sağlıklı gönüllülerdegözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin, posakonazole maruz kalanhastalar arasında değişken olması beklenebilir. Eş zamanlı olarak verilen posakonazolün CYP3A4substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi aynı hastada bile farklı olabilir. Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları) Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointesgelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3). Ergot Alkaloidleri Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eş zamanlı olarakuygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin) Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG -COA-COAredüktazinhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesi nedeniylekesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3).Vinka Alkaloidleri Vinka alkaloidlerinin çoğu (örneğin, vinkristin ve vinblastin) CYP3A4'ün substratlarıdır. Posakonazolün de dahil olmak üzere azol antifungallerinin vinkristin ile eş zamanlı uygulanması,ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. BUsebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedaviseçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastalarıntedavisi için saklayınız.Rifabutin Posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birliktekullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileri içinyukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eş zamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının ve artanrifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesiönerilmektedir. Sirolimus Posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla ortalama 6.7 kat ve 8.9 kat (3.1 - 17.5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardakiposakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olmasıbeklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanması önerilmemektedir ve mümkünolduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse, sirulimus dozunun, posakonazoltedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimuskonsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolleberaber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmelive sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına gore ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz- öncesikonsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eş zamanlı olarak posakonazol verildiğindedeğiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarınınalışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bunedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonlarısağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve dokubiyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir. Siklcspcrin Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasınıgerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan birlökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yükseksiklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazolile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ükadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eş zamanlı tedavisırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozugerektiği gibi ayarlanmalıdır. Takrolimus Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0.05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veyaposakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir.Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimusdozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Dahasonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazoltedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibiayarlanmalıdır. HIV Proteaz inhibitörleri HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca gündeiki defa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mg atazanavirle eş zamanlıolarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2.6 kat ve 3.7kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (7 günsüreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birliktegüçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir +ritonavir 100 mg) atazanavirin Cmaks ve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama 1.5 kat ve 2.5 kat (0.9-4.1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün artazanavir veya atazanavir ileritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.Hastalar posakonazol ve CY^3A4'ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eş zamanlı olarakuygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sıkaralıklarla dikkatle izlenmelidir. Midazolam ve CY^3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0.05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır.Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyontedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0.4 mg intravenözmidazolamın Cmaks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1.3 ve 4.6 kat (1.7 ila 6.4 kataralığında)artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon iseintravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1.6 kat ve 6.2 kat artmasına(1.6 ila 7.6 kat aralığında) neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir dozşeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla 2.2 ve 4.5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eş zamanlı uygulama sırasında, CYP3A4yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) içindoz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4). CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin) Posakonazol ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri içindoz ayarlaması gerekebilir. Digoksin Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir veposakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksinseviyelerinin izlenmesi gereklidir. Sulfonilüre Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir, All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetinartmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazolile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli vegerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir, Venetoklaks Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikteuygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 katarttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyonYalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi C'dir.Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. POSAGİL oral konraseptiflerle etkileşime girer. Bu nedenle, tedavisüresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır. Gebelik dönemiPosakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (Bölüm 5.3'e bakınız).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir, POSAGIL gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır. Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiPosakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazol'ün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirmekesilmelidir, Üreme yeteneği/FertiliteErkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 3.4 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda(insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 2.6 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. İnsanlardaposakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerPosakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiGüvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir. Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik çalışmalara dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarak değerlendirilmiştir. En sık bildirilenciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır. Posakonazol tablet Posakonazol tabletin güvenliliği, bir antifungal profilaksi klinik çalışmasına kayıtlı 104 sağlıklı gönüllü ve 230 hastada değerlendirilmiştir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol tabletin güvenliliği, aspergillozla ilgili bir klinik çalışmaya katılan 288 hastada değerlendirilmiştir; 161 hastaya infüzyonluk konsantreçözelti ve 127 hastaya tablet formülasyonu verilmiştir. Tablet formülasyonu, AML ve MDS hastalarında ve sadece HSCT geçiren ve Graft versus Host Hastalığı (GVHD) riski olan hastalarda araştırılmıştır. Tablete maksimum maruziyet süresi, oralsüspansiyondan daha kısadır. Tabletin plazma maruziyeti oral süspansiyona göre gözlenendendaha yüksektir, Posakonazol tabletin güvenliliği pivotal klinik çalışmaya katılan 230 hastada incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazol tablet üzerinde yapılan komparatifolmayan bir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir. Hastaların, hematolojikmalignite, kemoterapi sonrası nötropeni, GVHD ve HSCT sonrası dahil altta yatan sebepler ilebağışıklığı zayıflamıştır. Posakonazol tedavisi 28 günlük medyan süresince uygulanmıştır. Yirmihastaya 200 mg günlük doz ve 210 hastaya 300 mg günlük doz (her bir kohortta 1.Günde gündeiki kere dozlamanın ardından) verilmiştir. Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvazif aspergilloz tedavisininmaksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksi içintablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu. İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) şeklindedir. Tablo2:Klinik çalışmalarda ve /veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk konsantre
Seçili advers reaksiyonların tanımı: Hepatobiliyer bozukluklarPosakonazol oral süspansiyonun pazarlama sonrası izlemesi sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr:[email protected] Doz aşımı ve tedavisiFosakonazol tabletin doz aşımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyen reaksiyonbildirilmemiştir. 3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyongözlenmemiştir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler/tiriazol türevleri antimikotikler ATC Kodu: J02AC04 Etki Mekanizması: Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa- demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder. Mikrobiyoloji: Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitroAspergillus(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus),Candida(Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaeapedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve RhizopusRhizomucor, MucorRhizopus'akarşı etkili olduğunudüşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedensel mikroorganizmalara karşıetkililiğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdırAşağıdaki in vitroAspergillusin vitroMucoralesScedosporium apiospermum/S. boydiiExophiala dermatiditisPurpureocillium lilacinum(n=21).Direnç: Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır. Aspergillus spp.için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleriPosakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir. EUCAST ECOFF değerleri: • Aspergillusflavus:0.5 mg/L• Aspergillusfumigatus:0.5 mg/L• Aspergillus nidulans:0.5 mg/L• Aspergillus niger:0.5 mg/L• Aspergillus terreus:0.25 mg/LAspergillus spp.için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.Eşik değerler EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]: • Candida albicans: S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida tropicalis: S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida parapsilosis: S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida dubliniensis: S <0,06 mg/L, R > 0,06 mg/LDiğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir. Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon: Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyon tedavisinin ek bir faydasağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur. Klinik Deneyim Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tablet invazif asperiiloz çalışmasının özetiPosakonazolün invazif asperjilozlu hastaların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği,EORTC/MSG kriterlerine göre kanıtlanmış, muhtemel veya olası invazif mantar enfeksiyonu olan575 hastada çift kör kontrollü bir çalışmada (çalışma-69) değerlendirilmiştir.300 mg QD dozunda verilen (1. günde BID) posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet ile hastalar (n=288) tedavi edilmiştir. Karşılaştırma hastaları (n=287) 1. gün 6 mg/kg BIDdozunda IV vorikonazol ardından 4 mg/kg BID verilen vorikonazol (intravenöz), veya 1. gün 300mg BID ardından 200 mg BID dozunda oral yoldan verilen vorikonazol ile tedavi edilmiştir.Medyan tedavi süresi 67 gün (posakonazol) ve 64 gün (vorikonazol) idi. Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda (en az bir doz çalışma ilacı alan tüm gönüllüler), 288 hasta posakonazol ve 287 hasta vorikonazol almıştır. Tam analiz seti popülasyonu (FAS), ITTpopülasyonundaki bağımsız yargı tarafından kanıtlanmış veya olası invazif asperjiloz olaraksınıflandırılan tüm gönüllülerin alt kümesidir: posakonazol için 163 gönüllü ve vorikonazol için171 gönüllü. Bu iki popülasyondaki tüm nedenlere bağlı mortalite ve genel klinik yanıt, sırasıylaTablo 3 ve 4'te sunulmaktadır. Tablo 3.Posakonazol invazif asperjiloz tedavisi çalışması 1: ITT ve FAS popülasyonlarında 42. ve 84. günlerde tüm nedenlere bağlı mortalite
Posakonazol tablet köprüleme çalışması özeti Çalışma 5615, posakonazol tabletin farmakokinetik özellikleri, güvenliliği ve tolerabilitesinin incelendiği, komparatif olmayan, çok merkezli bir çalışmadır. Çalışma 5615, pivotal Posakonazoloral süspansiyon klinik programında daha önceden çalışılan ile benzer bir hasta popülasyonundayürütülmüştür. Çalışma 5615'den farmakokinetik ve güvenlilik verileri, oral süspansiyon ilemevcut olan verilerle (etkililik verileri dahil) köprülenmiştir. Denek popülasyonunda, 1) yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları, ya da 2) HSCT geçiren veGVHD'nin proflaksisi ya da tedavisi için immünosupresif tedavi gören hastalar bulunmaktadır.İki farklı doz grubu incelenmiştir: 1. Günde günde iki kere 200 mg, sonrasında günde bir kere 200mg (Kısım IA) ve 1. Günde günde iki kere 300 mg, sonrasında günde bir kere 300 mg (Kısım IBve Kısım 2). Tüm Kısım 1 deneklerinden ve Kısım 2 deneklerinin alt grubundan 1. Günde ve 8. Günde kararlı durumda, seri PK örnekleri alınmıştır. Ayrıca, daha geniş bir popülasyon için bir sonraki dozdanönce (C min), kararlı durum sırasında birkaç günde aralıklı PK numuneleri alınmıştır. OrtalamaCmin konsantrasyonlarına göre, 300 mg verileri ile 186 denek için tahmini bir ortalamakonsantrasyon Cort hesaplanabilir, Cort hastalardaki PK analizinde, günde bir kez 300 mg dozu iletedavi edilen deneklerin %81'inin kararlı durumda 500-2500 ng/ml aralığında tahmini Cort'yaulaştığı görülmüştür. Bir denek (<%1) 500 ng/ml'nin altında tahmini Cort ve deneklerin %19'u2500 ng/ml'nin altında tahmini Cort'ya ulaşmıştır. Denekler kararlı durumda 1970 ng/mL tahminiCort değerine ulaşmıştır. Tablo 3'de, kartil analiz olarak tarif edilen hastalarda terapötik dozlarda posakonazol tablet ve posakonazol oral süspansiyon uygulaması sonrası maruziyetin karşılaştırmasınıgöstermektedir. Tablet uygulamasının ardından maruziyetler, posakonazol oral süspansiyonuygulaması sonrasındaki maruziyetlerden genellikle daha yüksektir ancak örtüşmektedir. Tablo 5.Posakonazol tablet ve oral süspansiyon ile pivotal hasta çalışmalarının Cort kartil analizi
Posakonazol oral süspansiyon çalışmalarının özeti İnvazif Aspergilloz Bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol oral süspansiyon, refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil) veyaitrakonazol ya da bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda karşılaştırılmalı olmayan kurtarmatedavisi çalışmasında (Çalışma 0041) değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir öncekiçalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bukontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olan tedaviyialan ve posakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergilloz vakalarının çoğununhem posakonazol ile tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda (%79) öncekitedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür. Tablo 4'de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, posakonazol ile tedavi edilen hastalarda %42 olarakbulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenlekontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır. Tablo 4.Bir önceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubuna kıyasla, invazif aspergilloz tedavisi sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği
Fusarium spp. 24 hastadan 11'inin kanıtlanmış ya da olası fusaryozu, 212 güne kadar (medyan 124 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedaviedilmiştir. Amfoterisin B ya da itrakonazolü tolere edemeyen ya da bu enfeksiyonlara refrakterolan 18 hastadan 7'si tedaviye yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır. Kromoblastomikoz/Miçetom 11 hastadan 9'u, 377 güne kadar (medyan 268 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Bu hastaların 5'indeFonsecaeapedrosoiyebağlı kromobastomikoz, 4'ünde çoğuMadurellatürüne bağlı olan miçetombulunmaktadır.Koksidioi domikoz16 hastanın 11'i 460 güne kadar (medyan 296 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtakibelirtiler ve semptomlar tamamen ya da kısmen geçmiştir).İnvazif Fungal Enfeksiyonların (IFI) Profilaksisi (Çalışma 316 ve 1899)İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksis çalışması gerçekleştirilmiştir.Çalışma 316, GVHD'li allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hastaları üzerinde yapılan posakonazol oral süspansiyon (günde üç kere 200 mg) ve flukonazol kapsüllerinin (günde birkere 400 mg) karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Primer etkililik son noktası,bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, randomizasyondan 16 hafta sonrakanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, tedavi dönemindekanıtlanmış/olası IFI insidansıdır (araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna + 7 gün).Çalışmanın başında hastaların çoğunda (377/600 [%63]) akut 2. ya da 3. derece ya da kronikyaygın (195/600 [%32.5]) GVHD vardır. Ortalama tedavi süresi, posakonazol için 80 gün,flukonazol için 77 gündür.Çalışma 1899, akut miyelojenöz lösemi ya da miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi gören nötropenik hastlarda, posakonazol oral süspansiyonunun (günde üç kere 200mg) flukonazol süspansiyonuyla (günde bir kere 400 mg) ya da itrakonazol oral solüsyonuyla(günde iki kere 200 mg) karşılaştırıldığı, randomize ve değerlendiricileri kör olan bir çalışmadır.Primer etkililik son noktası, tedavi döneminde bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta,randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Altta yatan hastalıkların enyaygını, yeni akut miyelojenöz lösemi tanısıdır (435/602 [%72]). Ortalama tedavi süresiposakonazol için 29 gün, flukonazol/itrakonazol için 25 gündür.Her iki profilaksi çalışmasında, en yaygın ani enfeksiyon aspergillozdur. Her iki çalışmada elde edilen sonuçlar için bkz. Tablo 5 ve 6. Kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında posakonazolprofilaksisi alan hastalarda ani Aspergilloz enfeksiyonu sayısı daha azdır.Tablo 7. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının profilaksisine yönelik olarak yapılan klinik çalışmalarının sonuçları
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür.c: 1899'da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316'da,başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.d: Tümü randomizedir,e: Tümü tedavi edilmiştir.
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür.c: 1899'da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316'da,başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.d: Tümü randomizedir,e: Tümü tedavi edilmiştir, Çalışma 1899'da, posakonazol lehine tüm mortalite nedenlerinde belirgin bir düşüş görülmüştür [POS 49/304 (%16) vs. FLU/ITZ 67/298 (%22) p= 0.048]. Kaplan-Meier tahminlerine göre,randomizasyondan 100 gün sonrasına kadar hayatta kalma olasılığı posakonazol alan hastalar içinbelirgin biçimde daha yüksektir; hayatta kalmayla ilgili bu yarar, tüm ölüm nedenleriyle ilgilianalizlerde (P= 0.0354) ve IFI ile ilişkili ölümlerde kanıtlanmıştır (P = 0.0209). Çalışma 316'da, genel mortalite benzedir (POS, %25; FLU, %28); ancak, IFI ile ilişkili ölümlerin oranı, POS grubunda (4/301) FLU grubuna göre (12/299) belirgin biçimde daha düşüktür(p=0.0413). Fediyatrik popülasyon: POSAGİL tablet ile kısıtlı pediyatrik deneyim bulunmaktadır. İnvazif aspergilloz tedavisi çalışmasında, 14-17 yaşları arasındaki üç hasta posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve günde 300 mg tablet (1. Günde BID, ardından QD) ile tedaviedildi, Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ve başka bir posakonazol oral toz formülasyonunun güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir. Posakonazolünbu yaş gruplarında kullanımı, posakonazolün erişkinlerde yapılan yeterli ve iyi kontrollüçalışmalarından elde edilen kanıtlar ve pediyatrik çalışmalardan elde edilen farmakokinetik vegüvenlilik verileriyle desteklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik çalışmalarda posakonazolünpediyatrik hastalarda kullanımına ilişkin yeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır (bkz. Bölüm4.S). 2 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Elektrokardiyogram değerlendirmesi 18 ila 85 yaşları arasında 173 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde Posakonazol oral süspansiyonunun (günde iki kere 400 mg ile birlikte yüksek yağlı yemek) uygulanmadan önce ve uygulamasırasında 12 saatlik sürede, çoklu, zaman karşılaştırmalı EKG'ler toplanmıştır. Başlangıçtanitibaren ortalama QTc (Fridericia) intervalinde klinik ilişkili bir değişiklik görülmemiştir. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim: Posakonazol tablet ortalama Tmaks 4 ila 5 saat olacak şekilde emilir ve 300 mg'a kadar tek veya çoklu dozlama sonrası doz orantısal farmakokinetik gösterir. EAA0-72 saat ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde açken uygulamaya kıyasla yüksek yağ içeren öğün sonrasında 300 mg posakonazol tabletin tek dozlu uygulamasının ardından daha yüksektir (EAA0-72 saat ve Cmaks için sırasıyla %51 ve %16'dır). Popülasyon farmakokinetik modeline göre,posakonazol Cav, aç duruma kıyasla yemekle birlikte verildiğinde %20 artar. Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalarda zamanlar artabilir. Bu zamana bağlılığın sebebi tamamen anlaşılamamaktadır. Dağılım: Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazolün ortalama belirli dağılım hacmi 394L (%42) olup, sağlıklı gönüllülerdeki çalışmalarda 294-583L arasında değişmektedir. Posakonazol, en fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98) bağlanır. Biyotransformasyon: Posakonazolün ana dolaşım metaboliti yoktur ve konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümüposakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı)metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif madde işaretli dozunyaklaşık % 17'sini teşkil eder. Eliminasyon: Posakonazol tabletin uygulamasının ardından, posakonazol yavaşça elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (tı/ 2Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerPosakonazol farmakokinetiğini değerlendiren bir popülasyon farmakokinetik modeline dayalı olarak, invazif asperjiloz tedavisi ve invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için 1. gündeBID dozlamanın ardından günde bir kez 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veyagünde bir kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazol konsantrasyonlarıtahmin edilmiştir. Tablo 9.Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (l. günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. yüzdelik,
Çocuklar (18 yaşından küçüklerde) Posakonazol tablet ile ilgili kısıtlı (n=3) pediyatrik deneyim bulunmaktadır. Posakonazol oral süspansiyonun farmakokinetikleri pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi için posakonazolün bölünmüş dozlarda her gün 800 mgverilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalama çukur plazma konsantrasyonları (776ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukur konsantrasyonları (817 ng/ml) ilebenzer bulunmuştur. 8 yaşından küçük çocuklardan elde edilen farmakokinetik veribulunmamaktadır. Benzer şekilde, profilaksi çalışmalarında, yaşları 13-17 olan 10 adolesandaposakonazolün ortalama kararlı durum konsantrasyonları, yaşları 18 ve daha büyük olanyetişkinlerde ulaşılabilen konsantrasyonlarla karşılaştırılabilir bulunmuştur. Cinsiyet Posakonazol tabletin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir. Yaşlılar Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genellikle genç ve yaşlıhastalar (> 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (> 80 yaş) Cav %11 artar. Bunedenle, çok yaşlı hastaların (> 80 yaş) advers olaylar açısından yakından izlenmesi önerilir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (> 65 yaş) benzerdir. Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez. Irk Posakonazol tabletin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, Siyahve Kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir. Kilo Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg'ın üzerindeki hastalarda Cav%25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19 artar. Bu yüzden, 120 kg'den ağır hastalarda anifungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Bu yüzden, 120 kg'den ağır hastalardaani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Böbrek Yetmezliği Posakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [(n=18, kreatinin klerensi (n=18, Clcr > 20 ml/ dk /1.73m2)] posakonazolünfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlamasıgerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20ml/dk /1.73 m2),posakonazolün EAA'sı kalımı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40 varyasyonkatsayısı) büyük farklılıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazolböbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, şiddetli böbrek yetmezliğininposakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle dozayarlaması önerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruzkalma değişkenliği nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, ani mantar enfeksiyonlarıiçin yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; çalışma gerçekleştirilmemiştir. Karaciğer Yetmezliği
ancak, posakonazol tablet için spesifik bir Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grup başına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmişkontrole kıyasla 1.3 -1.6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştirve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60 artıştan daha fazlaolabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t m)yaklaşık 27 saatten ~43saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatliolunması önerilir.Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; ancak posakonazol tablet için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkilerMIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon görülmüştür. Aspergilloz enfeksiyonlu deneklerin kritik oranı ~200'dür. Aspergillozlu hastalardamaksimum plazma düzeylerine ulaşılmaya çalışılması özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleriiçin bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriAzol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçanve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da dahayüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunubaskılayıcı etkiler gözlenmiştir. İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir.Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlardaon iki ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazlasistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi birfonksiyonel etki görülmemiştir. Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik birpotansiyelin belirleyicisi değildir. İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8.5 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakolojiçalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etkigörülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2.1 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalarauğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında,ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötikdozlarla ulaşılandan 2.1 kat ve 8.5 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar vemaymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'ye kadar) saptanmıştır. Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine vemalformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutununküçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda,pcsakonazGİ terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumundaembriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindekibu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğu düşünülmüştür. Posakonazol in-vivoin-vitroçalışmalarda genotoksik değildir. Karsinogenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.Çok genç köpeklere (2-8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikül büyümesiinsidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanları ve tedaviedilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir. Bu bulgugörülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenil köpeklere (4günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veya juvenil köpeklere (10 haftalık ila 23haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasından sonra beyinde benzer bulgular görülmemiştir.Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeğiHipromelloz asetat süksinatHipromellozMısır nişastasıKolloidal silikon dioksitKroskarmelloz sodyumLaktoz granül (laktoz monohidrat sprey ile kurutulmuş) (sığır sütü kaynaklı) Silisifiye mikrokristalin selüloz L-Hidroksipropil selülozMagnezyum stearat Tablet kaplamaPolivinil alkol - Kısmen Hidrolize Makrogol Titanyum dioksit (E171) Talk Sarı demir oksit (E172) 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değildir 6.3 Raf Ömrü24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiPOSAGİL 100 mg gastrc-rezistan tabletler PVC/PE/PVDC ile alüminyum folyo blisterlerde ambalajlanmıştır. POSAGİL gastrc-rezistan tabletler, kutuda 24 tablet veya 96 tablet olarak bulunmaktadır. Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerGeçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imhaedilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİAbdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak /Sarıyer/İstanbulTel: 0212 336 84 00Fax: 0212 276 20 20 8. RUHSAT NUMARASI2019/247 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 09.05.2019 Ruhsat yenilenme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENILENME TARİHİ |
İlaç BilgileriPosagil 100 Mg Gastro-rezistan TabletEtken Maddesi: Posakonazol Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.