Diloxol 75 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DİLOXOL® 75 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film tablet 75 mg klopidogrele eşdeğer 97,875 mg klopidogrel hidrojen sülfat içerir.

Yardımcı maddeler:

Hidrojene hint yağı 1,225 mg

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 2,800 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Açık pembe, yuvarlak, bikonveks film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Sekonder aterotrombotik olayların önlenmesi:

• Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik ArterHastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokardinfarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

• Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere akutkoroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil anjina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsüveya ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler ölüm, miyokardinfarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovasküler ölüm, miyokardinfarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.

Orta ila yüksek riskli Geçici İskemik Atak (TIA) veya minör İskemik İnme (IS) hastalarında klopidogrel, asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte endikedir:

- Erişkin orta ila yüksek riskli TİA (ABCD2¹ skoru >4) veya minör IS (NIHSS² <3) hastalarında, olayın başlamasından sonraki 24 saat içinde.

^Yaş, Kan basıncı, Klinik özellikler, Süre ve Diabetes mellitus teşhisi ² Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Ölçeği

• Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti (VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda, inme dedahil olmak üzere aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesinde, ASA ile kombineolarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

• Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter HastalığıKlopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

• Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil anjina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg veya 600 mg'lık tek bir yükleme dozuylabaşlanmalıdır. Perkütan koroner girişimin amaçlandığı 75 yaşın altındaki hastalarda 600 mg'lıkbir yükleme dozu düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4). Klopidogrel tedavisine günde bir kez 75mg'lık doz ile devam edilmelidir (günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA)ile birlikte). Yüksek doz ASA kanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100mg'dan fazla olmaması önerilir. Optimal tedavi süresi resmi olarak saptanmamıştır. Klinikçalışma verileri 12 aya dek kullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3 aydagörülmüştür (bkz. bölüm 5.1).

ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü olan hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300 mg'lık tek bir yüklemedozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir. 75 yaş üzeri tıbbiolarak tedavi edilen hastalar için klopidogrel tedavisine yükleme dozu olmadan başlanmalıdır.Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dörthafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreylekullanımının yararı araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

Orta ila yüksek riskli TIA veya minor IS hastalar:

Orta-yüksek riskli TIA (ABCD2 skoru >4) veya minör IS (NIHSS <3) hastalarında, 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben günde tek doz 75 mg klopidogrel, günde tek doz ASA (75mg-100 mg) ile birlikte uygulanmalıdır. Klopidogrel ve ASA tedavisine olayın başlangıcındanitibaren 24 saat içinde başlanmalı, tedaviye 21 gün devam edilmeli ve sonrasında tekliantiplatelet tedavisi uygulanmalıdır.

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Kanama diyateziolabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle,klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ciddi karaciğeryetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiş olduğundan klopidogrel kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

F armakogenetik:

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (bkz.bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• İlacın bileşimindeki etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırıduyarlılık

• Ciddi karaciğer hastalığı

• Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gereklitestler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla olduğugibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riskiartmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri, Cox-2inhibitörleri dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya selektif serotonin geri alıminhibitörleriyle, CYP2C19 güçlü indükleyicileriyle veya pentoksifilin gibi kanama riski ileilişkilendirilebilecek diğer ilaçları birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar,kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasındave/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanamaşiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer EtkileşimBiçimleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Buyüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyon uygulanmasındatedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi bir olağan dışıkanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Hastaların,herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimineve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

ST elevasyonsuz akut koroner sendromlu hastalarda ve 75 yaş ve üzeri hastalarda, bu popülasyondaki artan kanama riski nedeniyle, klopidogrel 600 mg yükleme dozu kullanımıönerilmemektedir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa bir maruziyet sonrasında çok seyrek olarak bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlıtedavi gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatikhemolitik anemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmente eritrositler) görülebilir),nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

• Tedavi başlangıcı

o Akut minör IS veya orta ila yüksek riskli TIA hastalarında olayın başlamasından en geç 24 saat sonra ikili antitrombosit tedavi (klopidogrel ve ASA) başlanmalıdır.o İntrakraniyal kanama (travmatik olmayan) öyküsü olan akut minör IS veya orta ilayüksek riskli TIA hastalarında kısa süreli ikili antiplatelet tedavisinin yarar- riskdengesine ilişkin veri yoktur.

o Minör olmayan IS hastalarında, klopidogrel monoterapisine sadece olayı takip eden ilk 7 günden sonra başlanmalıdır.

Minör olmayan IS hastaları (NIHSS >4)Veri eksikliği göz önüne alındığında, ikili antiplatelet tedavisinin kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.1).

• Girişimin gerekli olduğu veya planlandığı, yakın zamanda geçirilmiş minör IS veya orta ilayüksek riskli TIA hastalarında

Karotis endarterektomi veya intravasküler trombektomi ile tedavinin endike olduğu hastalarda veya tromboliz veya antikoagülan tedavi planlanan hastalarda ikili antiplatelet tedavisininkullanımını destekleyecek veri yoktur. Bu durumlarda ikili antiplatelet tedavisi önerilmez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel kullammım takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veya kanamasız, doğrulanmış izole aktive Parsiyel Tromboplastin Süresi (aPTT) uzaması vakalarında, edinilmişhemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyit edilmiş hastalar uzmanlarındenetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha azetkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik önemi kesin değildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (CYP2C19 inhibitörlerinin listesi için bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

CYP2C19 aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitinin ilaç seviyelerinde artışa neden olması beklenir ve kanama riskini artırabilir.Önlem olarak, güçlü CYP2C19 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır(bkz. bölüm 4.5).

CYP2C8 Substratları:

Klopidogrel ve CYP2C8 substratlarını içeren ilaçları birlikte kullanan hastalara dikkat edilmesi gerekmektedir (bkz. bölüm 4.5).

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların başka bir tiyenopiridine (örneğin, tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığı değerlendirilmelidir(bkz. bölüm 4.8). Tiyenopiridinler hafiften şiddetliye kadar değişebilen alerjik reaksiyonlara(döküntü, anjiyoödem veya trombositopeni ve nötropeni gibi hematolojik reaksiyonlar) nedenolabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine karşı alerjik reaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyongelişen hastalarda, bir başka tiyenopiridine karşı aynı veya farklı bir reaksiyonun gelişmeriskinde artış olabilir. Tiyenopiridine karşı bilinen bir alerjisi olan hastalarda hipersensitivitebulgularının izlenmesi önerilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler:

DİLOXOL laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

DİLOXOL bileşimindeki hidrojene hint yağı; mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ilaçlar:

Potansiyel katkı etkisi nedeni ile kanama riskinde artış bulunmaktadır. Dolayısıyla klopidogrelin, kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ürünler ile birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar

Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalarda EnternasyonelNormalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da, klopidogrelin varfarin ile eş zamanlıuygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsali silik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombositagregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreylegünde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının nedenolduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ileasetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşimolabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikteuygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideğiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparinarasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır.Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm

4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarakanlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımındagözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımısırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ'ler ileyapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütünNSAİİ'ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ'ler (Cox-2 inhibitörleridahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI) :

SSRI'ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI'lerin klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler:

CYP2C19 indükleyicileri

Klopidogrel kısmen CYP2C19 tarafından aktif metabolitine metabolize edildiğinden, bu enzimin aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitininartan ilaç seviyelerine neden olması beklenir.

Rifampisin, CYP2C19'u güçlü bir şekilde indükler ve hem klopidogrel aktif metabolitinin hem de trombosit inhibisyonuna neden olur ve bu da özellikle kanama riskini artırabilir. Önlemolarak, güçlü CYP2C19 indükleyicilerin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm

4.4).

CYP2C19 inhibitörleri

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

DİLOXOL ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır. Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya daminimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazol vepantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre DİLOXOL'ün antitrombosit aktivitesiüzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu)azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda %39 (yükleme dozu) ve %21(idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşimgöstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir. Önlemolarak, omeprazol veya esomeprazol ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eş zamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazmakonsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombositagregasyonu inhibisyonunda %15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkiliolmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğinigöstermektedir.

H2 blokörleri veya antasidler gibi mide asidini azaltan diğer tıbbi ürünlerin klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Desteklenmiş anti-retroviral tedavi (ART): Desteklenmiş anti-retroviral tedaviler (ART) ile tedavi edilen HIV hastalarının vasküler olay riski yüksektir.

Ritonavir veya kobisistat destekli ART ile tedavi edilen HIV hastalarında önemli ölçüde azalmış trombosit inhibisyonu gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi belirsiz olmaklabirlikte, tıkanmanın açılması sonrası tekrar tıkanma olayları yaşayan veya klopidogrel yüklemetedavisi programı altında trombotik olaylarla karşılaşan ritonavir ile desteklenmiş ART iletedavi edilen HIV ile enfekte hastaların spontan raporları vardır. Ortalama trombositinhibisyonu, klopidogrel ve ritonavirin birlikte kullanılmasıyla azaltılabilir. Bu nedenle,klopidogrelin ART ile desteklenmiş tedavilerle birlikte kullanılması önerilmemelidir.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eş zamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol,nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlıbiçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelinfarmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlıdüzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde eş zamanlı kullanılabileceğinigöstermektedir.

CYP2C8 substratları:

Klopidogrelin, sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir.

In vitro

çalışmalar, repaglinid maruziyetindeki artışın, klopidogrelin glukuronit metaboliti tarafındanCYP2C8'in inhibisyonu nedeniyle olduğunu göstermiştir. Plazma konsantrasyonlarındaki artışriski ile ilişkili olarak, klopidogrel ile öncelikli CYP2C8 metabolizması ile olarak temizlenenilaçların (örn. repaglinid, paklitaksel) birlikte kullanımlarına dikkat edilmelidir (bkz. bölüm

4.4).

Yukarıda belirtilen spesifik tıbbi ürün etkileşim bilgileri dışında, aterotrombotik hastalığı olan hastalarda klopidogrel ve yaygın olarak uygulanan bazı tıbbi ürünlerle etkileşim çalışmalarıgerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, klopidogrel klinik çalışmalarına katılan ve hastalar,klinik olarak anlamlı advers etkileşim kanıtı bulunmayan diüretikler, beta blokörler ACEI(anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü), kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürücüajanlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar (insülin dahil), antiepileptik ajanlar veGPIIb/IIIa antagonistleri dahil olmak üzere çeşitli tıbbi ürünleri eş zamanlı olarak almıştır.

Diğer oral P2Y12 inhibitörlerinde olduğu gibi, opioid agonistlerinin birlikte uygulanması muhtemelen gastrik boşalmanın yavaşlaması nedeniyle klopidogrel emilimini geciktirme veazaltma potansiyeline sahiptir. Klinik ilgisi bilinmemektedir. Morfin veya diğer opioidagonistlerinin birlikte verilmesini gerektiren akut koroner sendromlu hastalarda parenteral birantitrombosit ajan kullanılması düşünülmelidir.

Rosuvastatin:

300 mg klopidogrel dozunun uygulanmasından sonra hastalarda rosuvastatin maruziyetini 2 kat (EAA) ve 1,3 kat (Cmaks) arttırdığı ve 75 mg klopidogrel dozunun tekrarlayan uygulamasınınrosuvastatin maruziyetini 1,4 kat (EAA) arttırdığı Cmaks üzerinde etkisi olmadığıgösterilmiştir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon:

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi:

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, DİLOXOL'ün gebelik sırasındakullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.

DİLOXOL gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığınıgöstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Bir önlem olarak, DİLOXOL ile tedavi sırasındaemzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda klopidogrelin fertiliteyi gösterilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrelin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klopidogrel, güvenlilik açısından 12.000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere 44.000'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/günklopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün ASA'ya benzerbulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarında gözlenenklinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ek olarak,spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı %9,3 olarak bulunmuştur. Şiddetli olgu insidansı, klopidogrel ve ASA için benzerbulunmuştur.

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır. Bypassgraft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel +ASA grubunda %9,6, plasebo + ASA grubunda ise %6,3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzerbulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparintedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel + ASA grubunda (%6,7), plasebo + ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki grupta da dahaçok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda %5,3; plasebo+ASA grubunda%3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır (%3,5'e kıyasla %1,8).Klopidogrel + ASA tedavi grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla intrakraniyal kanamadaha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4'e karşılık %0,8). Gruplar arasında, fatal kanama(klopidogrel + ASA grubunda %1,1; plasebo + ASA grubunda %0,7) ve hemorajik inmeoranları (sırasıyla %0,8 ve %0,6) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekildetanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>%1/10); yaygın (>%1/100 ila <%1/10); yaygın olmayan (>%1/1.000 ila <%1/100); seyrek (>%1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<%1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili Seyrek:Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz. bölüm 4.4), aplastik anemi,

pansitopeni, agranülositoz, şiddetli trombositopeni, granülositopeni, anemi, edinilmiş hemofili A.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tienopiridinler (örneğin; tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç

aşırı duyarlılığı (bkz. bölüm 4.4), özellikle HLA DRA4 alt tipi bulunan hastalarda (Japon popülasyonunda daha sıklıkla) olmak üzere şiddetlihipoglisemiye neden olabilen insülin otoimmün sendromu.

Psikiyatrik hastalıklar:

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma, aguzi (tat alamama)

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjonktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Seyrek: Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Bilinmiyor: Klopidogrele hassasiyet reaksiyonu bağlamında oluşan Kounis sendromu

(Vasospastik alerjik anjina/alerjik miyokardiyal infarktüs)

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm,

interstisyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karın ağrısı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser

Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal kanama, pankreatit, kolit

(ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Eritematöz veya eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, anjiyoödem, büllöz dermatit

(eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırıduyarlılık sendromu, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaçkaynaklı döküntü (DRESS), egzama, liken planus

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hemartrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ameliyat alanında kanama

Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanması düşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu tersineçevirebilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:ATC kodu:

B01AC04

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için CYP450enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti selektif olarakadenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını inhibe ederek ve takibenglikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu trombosit agregasyonunu inhibeeder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenentrombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifikasyonunbloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombositinhibisyonu oluşturmayacaktır.

Farmakodinamik Etkiler:

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarakartarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ilegözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanamasüresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıçdeğerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 100.000'den fazla hastanın dahil edildiği 7 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT veACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerlebirlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ilekendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrelveya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir.Miyokard infarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastaların çoğu akut miyokardinfarktüsünü takip eden ilk birkaç günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları miyokard infarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını anlamlı düzeydedüşürmüştür. Tedavi amaçlı analizde, 2 yıl süreyle tedavi edilen her 1.000 hasta için yeni biriskemik olay yaşaması engellenmiş ek 10 [GA: 0 - 20] hastaya karşılık gelecek şekildeklopidogrel grubunda 939 olay ve ASA grubunda 1020 olay gözlemlenmiştir (bağıl riskazalması (RRR) %8,7; [%95 GA: 0,2 - 16,4]; p=0,045). İkincil sonlanım noktası olarak toplammortalite analizi, klopidogrel (%5,8) ve ASA (%6,0) arasında anlamlı bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard infarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p=0,003'te istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere)(RRR = %23,7; GA: 8,9 - 36,2) çalışmaya PAH nedeniyle alınan hastalarda (özelliklemiyokard infarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu orandaha düşüktür (ASA'dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil) (RRR = %7,3; GA: -5,7- 18,7 [p=0,258) görülmüştür. Sadece yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü temelalan çalışmaya kaydedilen hastalarda, klopidogrel sayısal olarak daha düşüktü, ancak ASA'danistatistiksel olarak farklı değildi (RRR = -%4; CI: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Ayrıca yaşlayapılan bir alt grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın,<75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumları açısından rölatif risk azalmasında bir fark bulunupbulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına ST segment elevasyonu olmayan akut koroner sendromlu (unstabil anjina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptomatağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12,562 hasta katılmıştır. Hastalarda yeniiskemi olayı ile uyumlu EKG değişiklikleri veya kardiyak enzimlerin veya troponin I veya T'ninnormal üst sınırının en az iki katı olması gerekiyordu. Hastalar, her iki gruba da kombinasyonhalinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, yaklopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda N=6.259) ya da plasebogrubuna (N=6.303) randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur. CUREçalışmasında 823 (%6,6) hasta eş zamanlı GPÜb/IIIa reseptör antagonisti tedavisi almıştır.Hastaların %90'ından fazlasına heparin uygulanmış ve eş zamanlı heparin tedavisindenklopidogrel ile plasebo arasındaki bağıl kanama oranı anlamlı olarak etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (%9,3), plasebo ile tedaviedilen grupta ise 719 (%11,4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta% 20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı % 10-28;p=0,00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentliveya stentsiz perkütan translüminal koroner girişimi ile %29 ve koroner bypass graft cerrahisi(CABG) durumunda ise %10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (birincilsonlanım noktası), 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 ay çalışma aralıklarında sırasıyla %22 (GA: 8,6;33,4), %32 (GA: 12,8; 46,4), %4 (GA: -26,9; 26,7), %6 (GA: -33,5; 34,3) ve %14 (GA: -31,6;44,2)) bağıl risk azalmalarıyla önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel +ASA grubu ile gözlemlenen yarar artmamış, ama kanama riski devam etmiştir. (bkz. bölüm 4.4)

CURE çalışmasında, trombolitik tedaviye (RRR = %43,3; GA: %24,3; %57,5) ve GPIIb/IIIa inhibitörlerine (RRR=%18,2; GA:%6,5;%28,3) ihtiyacın azalması klopidogrel

kullanımıyla ilişkilendirilmiştir.

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1.035 (%16,5), plasebo tedavisi alan grupta ise 1.187 (%18,8)oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'lük rölatif risk azalmasıolduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6-%21, p=0,0005). Bu yarar, çoğunlukla Mİinsidansındaki istatistiksel olarak anlamlı azalmadan kaynaklanmıştır [klopidogrel ile tedaviedilen grupta 287 (%4,6) ve plasebo ile tedavi edilen grupta 363 (%5,8)]. Stabil olmayananjina nedeniyle yeniden hastaneye yatış oranında bir etki gözlemlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn. unstabil anjina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır.

Özellikle, stent yerleştirilen (Stent-CURE)

2.172 hastada (toplam CURE popülasyonunun %17'si) yapılan bir post-hoc analizde veriler, klopidogrelin plaseboya kıyasla, klopidogrel ile eş-birincil sonlanım noktası (KV ölüm, Mİ,inme) için %26,2'lik anlamlı bir RRR ve ayrıca ikinci eş-birincil sonlanım noktası (KV ölüm,Mİ, inme veya refrakter iskemi) için %23,9'luk anlamlı bir RRR göstermiştir. Ayrıca, bu hastaalt grubunda klopidogrelin güvenlilik profili özel bir endişe yaratmamıştır. Bu nedenle, bu altkümeden elde edilen sonuçlar, araştırmanın genel sonuçlarıyla uyumludur.

Klopidogrel ile gözlemlenen yararlar, diğer akut ve uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü tıbbi ürünler, beta blokerler veACE inhibitörleri gibi) bağımsızdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mg gündetek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST-segment elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard infarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3.491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150-325 mg'lıkyükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan ve gerektiğinde heparinile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozunda,n=1.752) veya plasebo (n=1.739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir.

Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda infarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografi öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortayaçıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. günekadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır. Hasta popülasyonu %19,7'si kadın ve%29,2'si 65 yaş ve üzeri hastaları içermektedir. Hastaların toplam %99,7'si fibrinolitik (fibrinspesifik: %68,7'si, fibrin spesifik olmayan: %31,1'i), %89,5'i heparin, %78,7'si beta bloker,%54,7'si ACE inhibitörleri ve %63'ü statin kullanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15'i ve plasebo grubundaki hastaların %21,7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, temel olarak tıkalı infarktüsle ilişkiliarterlerdeki azalma ile ilgili olan klopidogrel lehine % 6,7 oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: % 95 24, %47; p<0,001). Bu yarar,hastaların yaşı ve cinsiyeti, infarktüsün yeri ve kullanılan fibrinolitik veya heparin türü dahilolmak üzere önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlı bulunmuştur.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben 24saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya hastanedentaburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA (162 mg/gün) ile kombine olarak,klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yenideninfarktüs oluşumu, inme veya ölümdür. Popülasyonun %27,8'i kadın, %58,4'ü 60 yaş veüzeri (%26'sı 70 yaş ve üzeri) ve %54,5'i fibrinolitik kullanmış hastadan oluşuyordu.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0,029) oranında azaltmıştır. Yeniden infarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatifriskini ise %9 oranında (p=0,002) azaltmıştır; bu da sırasıyla %0,5 ve %0,9 değerinde mutlakazalmayı temsil etmektedir. Bu yarar, yaş, cinsiyet ve fibrinolitik kullanan veyakullanmayanlar arasında tutarlıydı ve 24 saat gibi kısa bir sürede gözlemlenmiştir.

Akut Koroner Sendromda (AKS) P2Y12 İnhibitör Ajanlarının De-Eskalasyonu AKS'nin akut fazından sonra aspirin ile birlikte daha potent bir P2Y12 reseptörinhibitöründen klopidogrele geçiş, klinik sonuç verileri ile birlikte araştırmacı destekli (ISS) ikirandomize çalışmada -TOPIC ve TROPICAL-ACS- değerlendirilmiştir.

Daha potent P2Y12 inhibitörleri olan tikagrelor ve prasugrel ile kendi pivot çalışmalarından elde edilen klinik yarar, rekürren iskemik olaylarda (akut ve subakut stent trombozu (ST),miyokard infarktüsü (MI) ve acil revaskülarizasyon) anlamlı bir azalma ileilişkilendirilmektedir. İskemik yarar ilk yıl süresince tutarlı olsa da tedaviye başladıktansonra ilk günlerde AKS'den sonra iskemik rekürrenste daha büyük bir azalma gözlenmiştir.Bunun aksine

post-hoc

analizler, daha potent P2Y12 inhibitörleri ile kanama riskinde, ağırlıklıolarak AKS sonrası ilk aydan sonra idame faz sırasında olmak üzere istatistiksel açıdananlamlı artışlar ortaya koymuştur. TOPIC ve TROPICAL-ACS çalışmaları etkililik sürerkenkanama olaylarının nasıl azaltılabileceğini araştırmak için tasarlanmıştır.

TOPIC

(Akut Koroner Sendromdan Sonra Trombosit İnhibisyonunun Zamanlaması)

Bu randomize, açık etiketli çalışmaya PCI gerektiren AKS hastaları alınmıştır. Aspirin ve daha potent bir P2Y12 inhibitörü alan ve bir ayda advers etki izlenmeyen hastalar sabit dozaspirin artı klopidogrel (de-eskalasyon yapılmış ikili antitrombosit tedavisi (DAPT))tedavisine geçiş yapmak veya kendi ilaç rejimlerine devam etmek üzere (değiştirilmemişDAPT) atanmıştır.

Toplamda STEMI veya NSTEMI veya unstabil anjinalı 646 hastanın 645'i analiz edilmiştir (de-eskalasyon yapılmış DAPT (n=322); değiştirilmemiş DAPT (n=323)). De-eskalasyonyapılmış DAPT grubunda 316 hasta (%98,1) ve değiştirilmemiş DAPT grubunda 318 hasta(%98,5) için birinci yılda takip değerlendirmesi yapılmıştır. Her iki grup için medyan takipsüresi 359 gün olmuştur. Çalışılan kohortların özellikleri iki grupta da benzerlik göstermiştir.

AKS sonrasında 1. yılda kardiyovasküler ölüm, inme, acil revaskülarizasyon ve BARC (Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu) kanama derecesi en az 2 olma durumununbileşimi olan primer sonuç, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 43 hastada (%13,4) vedeğiştirilmemiş DAPT grubunda 85 hastada (%26,3) izlenmiştir (p<0,01). Bu istatistikselolarak anlamlı farkın temel nedeni, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda iskemiksonlanım noktalarında bir fark bildirilmeksizin (p=0,36) daha az kanama olayınıngözlenmesi ve BARC derecesi en az 2 olan kanama olaylarının daha az sıklıkla meydanagelmesi olup (%4,0) bu oran değiştirilmemiş DAPT grubunda %14,9 olarak kaydedilmiştir(p<0,01). Kanama olayları de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 30 hastada (%9,3) vedeğiştirilmemiş DAPT grubunda 76 hastada (%23,5) meydana gelen tüm BARC olaraktanımlanmıştır (p<0,01).

TROPICAL-ACS

(Akut Koroner Sendromlarına Yönelik Kronik Antitrombosit Tedavisi Sırasında Trombosit İnhibisyonuna Yanıt Verme Durumunun Test Edilmesi)

Bu randomize açık etiketli çalışmaya başarılı PCI sonrasında biyobelirteçleri pozitif olan 2610 AKS'li hasta alınmıştır. Hastalar prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-14. günler) (n=1309)veya ASA (<100 mg/gün) ile kombinasyon halinde prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-7.günler) ve sonrasında klopidogrel 75 mg/güne de-eskalasyon yapılan tedavi (8-14. günler)(n=1309) almak üzere rastgele atanmıştır. On dördüncü günde trombosit fonksiyon testi(PFT) yapılmıştır. Yalnızca prasugrel alan hastalar 11,5 ay boyunca prasugrel almaya devametmiştir.

De-eskalasyon yapılan hastalar yüksek trombosit reaktivitesi (HPR) testine tabi tutulmuştur. HPR > 46 birim olması halinde hastaların dozu 11,5 ay boyunca prasugrel 5 veya 10 mg/gündoza eskalasyon yapılmıştır. HPR <46 birim olması halinde ise hastalar 11,5 ay boyuncaklopidogrel 75 mg/gün almaya devam etmiştir. Dolayısıyla yönlendirilmiş de-eskalasyonkolunda prasugrel (%40) veya klopidogrel (%60) alan hastalar yer almaktadır. Tüm hastalaraspirin almaya devam etmiş ve bir yıl boyunca takip edilmiştir.

Primer sonlanım noktası (12 ayda bileşik KV ölüm, MI, inme ve BARC kanama derecesi >2 insidansı) benzer etkililik göstererek karşılanmıştır. Yönlendirilmiş de-eskalasyon grubundaki95 hastada (%7) ve kontrol grubunda 118 hastada (%9) bir olay meydana gelmiştir (benzeretkililik için p=0,0004). Yönlendirilmiş de-eskalasyon, iskemik olayların bileşik riskinde (de-eskalasyon grubunda %2,5 ve kontrol grubunda %3,2; benzer etkililik için p=0,0n5) veyaBARC kanama derecesi >2 olan ana sekonder sonlanım noktasında (de- eskalasyon grubunda%5 ve kontrol grubunda %6 (p=0,23)) bir artışa neden olmamıştır.

Tüm kanama olaylarının kümülatif insidansı (BARC sınıf 1 ila 5) yönlendirilmiş de- eskalasyon grubunda %9 (114 olay) ve kontrol grubunda %11 (137 olay) olmuştur (p=0,14).

Akut Minör IS veya Orta ila Yüksek Riskli TIA'da İkili Antiplatelet Tedavisi (DAPT)

CHANCE ve POINT adlı randomize araştırmacı destekli çalışmalarda (ISS) akut minör IS veya orta ila yüksek riskli TIA'dan sonra inmeyi önlemek için bir tedavi olarak klopidogrel ve ASAkombinasyonlu DAPT, klinik güvenlilik ve etkililik sonucu verileriyle değerlendirilmiştir.

CHANCE (Engelleyici Olmayan Akut Serebrovasküler Olay Görülen Yüksek Riskli Hastalarda Klopidogrel)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut TIA (ABCD2 skoru >4) veya akut minör inme (NIHSS <3) geçiren 5.170 Çinli hasta dahil edilmiştir. Her ikigruptaki hastalara 1. gün açık etiketli ASA verilmiştir (tedaviyi uygulayan doktorun takdirinebağlı olarak ASA dozu 75 ila 300 mg arasında değişiklik göstermektedir). Randomizasyon ileklopidogrel-ASA grubuna dahil olan hastalar 1. gün 300 mg klopidogrel yükleme dozu,ardından 2. günden 90. güne kadar günde 75 mg klopidogrel ve 2. günden 21. güne kadar 75mg ASA dozu almıştır. Randomizasyon ile ASA grubuna dahil olan hastalar ise, 1. günden 90.güne kadar klopidogrelin bir plasebo versiyonunu ve 2. günden 90. güne kadar günde 75 mgASA dozu almıştır.

Primer etkililik sonucu, akut minör IS veya yüksek riskli TIA'dan sonraki ilk 90 gün içinde herhangi yeni bir inme olayı (iskemik ve hemorajik) olmuştur. Bu ASA grubundaki 303 hastaya(%11,7) kıyasla klopidogrel-ASA grubundaki 212 hastada (%8,2) meydana gelmiştir (risk oranı[HR], 0,68; %95 güven aralığı [GA], 0,57 ila 0,81; P < 0,001). Klopidogrel-ASAgrubunda 204 hastada (% 7,9) IS görülürken ASA grubunda 295 (%11,4) hastada görülmüştür(HR, 0,67; %95 GA, 0,56-0,81; P <0,001). İki çalışma grubunun her birinde 8 hastada (hergrubun % 0,3'ü) hemorajik inme meydana gelmiştir. Klopidogrel-ASA grubundaki 7 hastada(%0,3) ve ASA grubundaki 8 hastada (%0,3) orta veya şiddetli kanama gözlenmiştir (P = 0,73).Herhangi bir kanama olayı oranı, ASA grubunda %1,6 iken klopidogrel-ASA grubunda %2,3olmuştur (HR, 1,41;% 95 GA, 0,95 - 2,1; P = 0,09).

POINT (Yeni TIA ve Minör İskemik İnmede Platelet Odaklı İnhibisyon)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut TIA (ABCD2 skoru >4) veya minör inme (NIHSS <3) görülen 4881 uluslararası hasta dahil edilmiştir. Heriki gruptaki tüm hastalar 1. günden 90. güne kadar açık etiketli ASA (tedaviyi uygulayandoktorun takdirine bağlı olarak 50-325 mg dozda) almıştır. Randomizasyon ile klopidogrelgrubuna dahil olan hastalar, 1. gün 600 mg klopidogrel yükleme dozu, ardından 2. günden90. güne kadar günde 75 mg klopidogrel almıştır. Plasebo grubuna dahil olan hastalar ise 190. günlerde klopidogrel plasebo almıştır.

Primer etkililik sonucu, 90. günde majör iskemik olayların (IS, MI veya iskemik vasküler olaya bağlı ölüm) bir bileşimi olmuştur. Bu tek başına ASA alan 160 hastada (%6,5) ve klopidogrel-ASA alan 121 hastada (%5) meydana gelmiştir (HR, 0,75; %95 GA, 0,59 ila 0,95; P = 0,02).Sekonder sonuç IS ise, klopidogrel-ASA alan 112 hastada (%4,6) görülürken tek başına ASAalan 155 hastada (%6,3) ortaya çıkmıştır (HR, 0,72; %95 GA, 0,56-0,92; P= 0,01). Primergüvenlilik sonucu majör kanama, klopidogrel-ASA alan 2432 hastanın 23'ünde (%0,9) ve tekbaşına ASA alan 2449 hastanın 10'unda (%0,4) meydana gelmiştir (HR, 2,32; %95 GA, 1,1 ila4,87; P = 0,02). Klopidogrel-ASA alan 40 hastada (%1,6) ve tek başına ASA alan 13 hastada(%0,5) minör kanama gözlenmiştir (HR, 3,12; %95 GA, 1,67 ila 5,83; P <0,001).

CHANCE ve POINT Zamana Bağlı Analizi

DAPT'a 21 günden fazla devam etmenin etkililik üzerinde bir faydası saptanmamıştır. DAPT'ın kısa dönemli zamana bağlı etkisini analiz etmek için atanılan tedaviye göre majör iskemikolayların ve majör kanamaların zamana bağlı dağılımı yapılmıştır.

Tablo 1- CHANCE ve POINT'te atanılan tedaviye göre majör iskemik olayların ve majör kanamaların zamana bağlı dağılımı (CLP: Klopidogrel)

Olay sayıs
CHANCE ve POINT'teki sonuçlar	Atanılan tedavi	Toplam	1.hafta	2.hafta	3.hafta
Majör iskemik olaylar	ASA (n=5035)	458	330	36	21
	CLP+ASA(n=5016)	328	217	30	14
	Fark	130	113	6	7
Majör hemoraji	ASA (n=5035)	18	4	2	1
	CLP+ASA(n=5016)	30	10	4	2
	Fark	-12	-6	-2	-1

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahiledilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin Kantagonisti (VKA) tedavisi (örneğin, varfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-Açalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyenhastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel + ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo + ASA (N=3782)karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyle tedaviedilmiştir.

ACTIVE programına randomize edilen hastalar belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan hastalardır (ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AF atağı

geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar: >75 yaş ya da ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş koroner arterhastalığı olan 55 - 74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi görüyor olmak; inme,geçici iskemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü; sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu <%45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu; belgelenmiş periferik vaskülerhastalık. Ortalama CHADS2 puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı, intraserebral kanama öyküsü, belirgin trombositopeni (trombosit sayısı <50 x10⁹/1),klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinimi, ya da her iki bileşenden birine karşıintoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların %73'ü hekim değerlendirmesi, INR (uluslararası normalleştirilen oran) izlemine uyum sağlayamama, düşme veya kafa travmasına yatkınlığıveya spesifik kananma riski nedeniyle VKA kullanamamıştır; hastaların %26'sı için hekimkararı hastanın VKA kullanma konusundaki isteksizliğine bağlı verilmiştir.

Hasta popülasyonunun %41,8'ini kadınlar oluşturmuştur. Ortalama yaş 71 olup hastaların %41.6'sı 75 yaş ve üzeri oluşturmuştur. Hastaların toplam %23'ü anti-aritmik, %52,1'i betabloker, %54,6'sı ACE inhibitörü ve %25,4'ü statin kullanmıştır.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel + ASA ile tedavi edilengrupta 832 (% 22,1), plasebo + ASA ile tedavi edilen grupta 924 (% 24,4) olmuştur (rölatif riskazalması % 11,1'dir; % 95 GA: % 2,4 - % 19,1; p=0,013).

İnme, klopidogrel + ASA alan hastaların 296'sında (% 7,8), plasebo + ASA alan hastaların 408'inde (% 10,8) ortaya çıkmıştır (rölatif risk azalması % 28,4; % 95 GA: % 16,8 - % 38,3;

p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon:

86 yeni doğan veya tromboz riski altındaki 24 aylığa kadar olan bebekler arasında yapılan doz arttırmalı bir çalışmada (PICOLO), klopidogrel art arda 0,01, 0,1 ve 0,2 mg/kg dozlarıyenidoğan ve bebeklerde, 0,15 mg/kg dozu sadece yeni doğanlarda olmak üzeredeğerlendirilmiştir. Klopidogrel 75 mg/gün alan yetişkinlerinki ile karşılaştırılabilir olan 0,2mg/kg'lık doz, %49,3'lük ortalama yüzde inhibisyonu (5 pM ADP-indüklenmiş trombositagregasyonu) sağlamıştır. Randomize, çift kör, paralel bir grup çalışmasında (CLARINET),sistemikden pulmoner arteriyel şant ile palyasyona uğrayan siyanotik konjenital kalp hastalığıolan 906 pediyatrik hastalara randomize olarak 0,2 mg/kg (n=467) veya plasebo (n=439)klopidogrel, ikinci basamak cerrahi işleme kadar arka plan tedavisi olarak verilmiştir. Şantınpalyasyonu ve çalışılan ilacın hastaya ilk verildiği gün arasında ortalama 20 gün vardır.Yaklaşık olarak hastaların %88'i beraberinde asetilsalisilik asit kullanmıştır (1-23 mg/kg/gündoz aralıklarında). Trombotik kaynaklı bir olayı takiben 120 günlük yaştan önce birincilkompozit sonlanım noktası, şant trombozu veya kardiyak müdahale ile ilgili gruplar arasındaanlamlı fark bulunmadı (klopidogrel grubu için 89 [%19,1] ve plasebo grubu için 90 [%20,5])(bkz. bölüm 4.2).

Klopidogrel ve plasebo grupları arasında en çok bildirilen yan etki kanamadır. Fakat gruplar arasında kanama oranları arasına çok ciddi bir fark yoktur. Bu çalışmanın uzun dönem güvenliktakibinde, bir yaşına gelmiş ve hala şantı bulunan 26 hastaya 18 aylık olana kadar klopidogrelverilmiştir. Bu çalışmanın uzun dönem takibinde yeni güvenlik endişeleri kaydedilmemiştir.

CLARINET ve PICCOLO testleri kullanırken hazırlanan çözeltilerle yürütülmüştür. Yetişkinlerde yapılan karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmasında, konstitüye klopidogrelsolüsyonlarının ruhsatlı tablete kıyasla; benzer derecede ve sirküle olan ana (inaktif)metabolitin nispeten yüksek oranda absorpsiyona uğradığı gösterilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonrayaklaşık 2,2-2,5 ng/mL'dir.), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar.Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az %50'dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitroin vitro

geniş birkonsantrasyon aralığında (100 mg/l konsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

In vitroin vivo,In vitro

ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüzolarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolitplazmada izole edilememiştir. Aktif metabolitin Cmaks değeri, 4 günlük 75 mg idamedozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozunverilmesinden sonra Cmaks'a 30-60 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, ¹⁴C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık %50 oranında idrarla ve yaklaşık %46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra,klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı ömrütek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin Cmaks değeri, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, olanın 2 katıdır.Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,

ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılıkgösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmışfonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır. Metabolizmanın olmaması veyaazalması ile ilişkili olan diğer gen çiftleri daha az sıklıkta görülür ve CYP2C19*4, *5, *6,*7ve *8'i içerir. Düşük metabolizer olan bir hastada, yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çiftiolacaktır.

Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık Kafkasyalılarda %2, Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14'tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testlermevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf^ 10'ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gündozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplardeğerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük farkgözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolizeedicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki %39 TAI (24 saat),%58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki %37 TAI (24 saat), %60 TAI (5. gün)ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) %24 (24 saat) ve %37 (5. gün) olmuştur.Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit maruziyeti 300mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve %61 (5. gün)değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mgrejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.

Yukarıdaki sonuçlara uygun olarak, kararlı durumda 335 klopidogrel ile tedavi edilen deneklerin 6 çalışmasını içeren bir meta analizde, aktif metabolit maruziyetinin arametabolizörler için %28 ve trombosit agregasyonu inhibisyonu (5 gM ADP) sırasında zayıfmetabolizörler için %72 azaldığı gösterilmiştir, yaygın metabolizörlere kıyasla IPA'da sırasıyla%5,9 ve %21,4'lük farklılıklar ile azalmıştır.

Klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerindeki etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte,genotipleme sonuçları olan klopidogrelle tedavi edilen hastalarda bu etkiyi değerlendirmek içinbir dizi retrospektif analiz yapılmıştır. CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) ve ACTIVE-A (n = 601) ve bir diziyayınlanmış kohort çalışması.

TRITON-TIMI 38'de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard infarktüsü ve inme)veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiş trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanamasüresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmaklabirlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerdegözlenenle aynıdır.

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresi uzamasındafark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olan hastalardaklopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğer advers klinikolaylar ve anormal klinik laboratuvar parametreleri erkeklerde ve kadınlarda benzerbulunmuştur.

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (bkz. Farmakogenetik bölümü). CYP genotiplemesininklinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna ait sınırlı veri mevcuttur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün'ün en az25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki metabolizma enzimlerininüzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel alan insanlarda, karaciğerdekimetabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik dozolan 75 mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivoin vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlaraverildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif maddeişaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya dametabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya dadolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz Mannitol

Mikrokristalin selüloz Polietilen glikolHidrojene hint yağıLaktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Hidroksipropil metil selüloz Titanyum dioksitTriasetin

Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, PVC/PVDC-Al blister içinde 28 ve 90 film tablet kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Beyoğlu-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

208/32

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.07.2006 Ruhsat yenileme tarihi: 11.03.2015

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ