Mirtaron 30 Mg Çentikli Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

MİRTARON 30 mg çentikli film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILE ŞIM

Etkin madde:

Mirtazapin

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı).

Yard ımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Turuncu renkli, oval, bir yüzü çentikli film kaplı tabletlerdir. Tablet iki eşit yarıma bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Majör depresif bozukluk ataklarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler:

Etkili günlük doz genelde 15 ve 45 mg arasındadır; başlangıç dozu 15 ya da 30 mg'dır. Mirtazapin genel olarak tedaviden 1-2 hafta sonra etkisini göstermeye başlar. Yeterli dozdakitedavi, 2-4 hafta içinde olumlu yanıta yol açmalıdır. Yeterli yanıt alınamadığı durumlarda, dozen yüksek doza kadar artırılabilir. Daha sonraki 2-4 haftada yanıt alınamaz ise tedavikesilmelidir.

Depresyonlu hastalar, semptomların tamamen ortadan kalktığından emin olabilmek için en az 6 ay olmak üzere yeterli bir dönem boyunca tedavi edilmelidir.

Yoksunluk semptomlarına yol açmamak için mirtazapin tedavisine yavaş yavaş son verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Mirtazapinin eliminasyon yarılanma ömrü 20-40 saattir. Bu nedenle günde tek seferlik uygulama için uygundur. Tercihen yatmadan önce, tek seferlik gece dozu olarak verilmelidir.MİRTARON gün içerisinde ikiye bölünmüş dozlar şeklinde de alınabilir (sabah bir sefer veakşam bir sefer). Eğer bölünmüş olarak alınan dozlar eşit değil ise yüksek doz gece alınmalıdır.

Tabletler, ağızdan bir miktar sıvı ile alınmalıdır ve çiğnenmeden yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Mirtazapinin klirensi orta ila şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda azalabilir (kreatinin klirensi < 40 mL/dak). Bu hasta kategorisine MİRTARON reçete edilirken bu durum gözönünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Mirtazapinin klirensi karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalabilir. Bu durum, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmadığı için özellikle bu hasta grubu olmak üzerekaraciğer yetmezliği bulunan hastalara MİRTARON reçete edilirken bu azalma göz önündebulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

MİRTARON, kısa dönem iki klinik çalışmada etkililiği gösterilmediği için (bkz. Bölüm 5.1) ve güvenlilik kaygıları nedeniyle (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1), çocuklar ve 18 yaşından küçükadölesanlarda kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Önerilen doz yetişkinlerle aynıdır. Yaşlılarda doz artımı, yeterli ve güvenilir bir yanıtın alınabilmesi için yakın gözlem altında gerçekleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı d uyarlılık.

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleriyle mirtazapinin birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşüncesi ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavininbaşlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerindehastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleriya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinenizlenmesi gerekir.

MİRTARON, 18 yaş üzerindeki hastalarda görülen majör depresif bozukluğun tedavisinde endikedir.

MİRTARON çocukların ve 18 yaş altındaki adölesanların tedavisinde kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda, antidepresanlarla tedavi edilen çocuk ve ergenlerde plasebo ile tedaviedilenlerle kıyaslandığında, intihar ile ilgili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri)ve düşmanca davranışlar (ağırlıklı olarak saldırganlık, asilik ve öfke) daha sık gözlenmiştir.Eğer yine de klinik gereksinime dayalı olarak, tedavi kararı alınırsa, hasta intiharsemptomlarının ortaya çıkması açısından yakından izlenmelidir. Ayrıca çocuk ve adölesanlardabüyüme, olgunlaşma, bilişsel ve davranış gelişimi ile ilgili uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

İntihar/intihar düşünceleri veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar etme düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilişkili olaylar) riskiyle ilişkilidir. Bu risk önemli ölçüde remisyon meydana gelene kadar devam eder.İyileşme, tedavinin ilk haftaları ya da sonrasında meydana gelemeyebileceği için, hastalarböyle bir iyileşme olana kadar yakından takip edilmelidir. Genel klinik tecrübeye göre intiharriski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

İntihar bağlantılı bir olay öyküsü olan hastaların veya tedavinin başlamasından önce önemli derecede intihar düşüncesi olan hastaların, intihar düşünceleri veya intihara kalkışma riskininyüksek olduğu bilinmektedir ve bu hastaların tedavi süresince dikkatlice izlenmelerigerekmektedir. Psikiyatrik rahatsızlıkları olan yetişkin hastalarda, antidepresanlarla plasebo-kontrollü klinik çalışmaların meta-analizi, 25 yaşın altındaki hastalarda plasebo kullanımıylakıyaslandığında, intihar davranışı riskinin daha da artmış olduğunu göstermiştir.

Hastaların ve özellikle yüksek risk altında olanların yakından izlenmesine, özellikle antidepresan tedavisinin ilk başlarında ve doz değişikliklerinde devam edilmelidir. Hastalar (vehastaların bakıcıları), herhangi bir klinik kötüleşme, intiharla ilgili bir davranış ya da düşünceve daha önce davranışta görülmeyen değişikliklerin gözlenmesi konusunda her an tetikte olmalıve bu semptomların herhangi birisi fark edilirse hemen tıbbi yardım istenmelidir.

İntihar olasılığına bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında, hastayı iyi takip ederek hastadaki doz aşımı riskini azaltabilmek için sadece az miktarda MİRTARON çentikli filmkaplı tablet verilmelidir.

Kemik iliği depresyonu:

MİRTARON tedavisi sırasında, genelde granülositopeni ya da agranülositoz şeklinde kendini gösteren kemik iliği depresyonu bildirilmiştir. MİRTARON ile yapılan klinik araştırmalarsırasında nadir olarak geri d önüşümlü agranülositoz bildirilmiştir. Pazarlama sonrası periyotta,MİRTARON ile çoğu geri dönüşümlü olmak üzere çok nadir fakat bazıları ölümcül olmaküzere agranülositoz olgusu bildirilmiştir. Ölüm ile sonlanan olguların tümünde hastalar 65yaşın üzerind edir. Hekim, ateş, boğaz ağrısı, stomatit veya d iğer enfeksiyon belirtilerine karşıdikkatli olmalıdır; böyle semptomlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kan testleri yapılmalıdır.

Sarılık:

Sarılık görüldüğünde tedavi kesilmelidir.

İzlemeye gerek duyulan durumlar:

Hastalarda düzenli ve yakın izlemle birlikte doz ayarlamasının dikkatle yapılması gereken durumlar:- Epilepsi ve organik beyin sendromu: Klinik deneyimler, diğer antidepresanlar ileolduğu gibi, mirtazapin tedavisi sırasında epileptik nöbetlerin nadir olduğunu gösterse deMİRTARON nöbet öyküsü olan hastalarda dikkatlice uygulanmalıdır. Tedavi, nöbet gelişenhastalarda veya nöbet sıklığında artışa neden olduğund a kesilmelidir.

- Karaciğer yetmezliği: Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda 15 mg'lıktek bir oral mirtazapin dozunu izleyen mirtazapin klirensinin, karaciğer fonksiyonu normal olaninsanlara kıyasla yaklaşık %35 azaldığı görülmüştür. Plazmadaki ortalama mirtazapinkonsantrasyonunun ise yaklaşık %55 yükseldiği görülmüştür.

- Böbrek yetmezliği: Orta şiddette (kreatinin klirensi < 40 mL/dak) ve şiddetli (kreatininklirensi <10 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda, 15 mg'lık tek bir oral mirtazapindozunun verilmesinden sonra, mirtazapin klirensi, normal olan insanlarınkine kıyasla sırasıyla%30 ve %50 azalmıştır. Mirtazapinin ortalama plazma konsantrasyonu sırasıyla %55 ve %115yükselmiştir.Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 80 mL/dak) olan hastalarda,kontrol grubuyla kıyaslandığında anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

- İleti bozuklukları, angina pektoris ve yakında geçirilmiş miyokard enfarktüsü gibi kardiyakhastalıklar: Normal önlemler alınmalı ve birlikte kullanılan ilaçlar dikkatle uygulanmalıdır.

- Düşük kan basıncı

- Diabetes mellitus: Diyabetli hastalarda, antidepresanlar glisemik kontrolü değiştirebilirler.İnsülin ve/veya oral hipoglisemiklerin doz ayarlamasına ihtiyaç duyulabilir ve yakın takipönerilir.

Diğer antidepresanlarda olduğu gibi, aşağıdaki durumlar dikkate alınmalıdır:

- Şizofreni veya diğer psikotik bozuklukları olan hastalara antidepresan ilaçlar verildiğinde,psikotik semptomlar kötüleşebilir; paranoid düşünceler şidd etlenebilir.
- Bipolar bozukluğun depresif fazının tedavisi sırasında, manik faza geçiş görülebilir.Mani/hipomani öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir. Mirtazapin, manik evreyegiren her bir hastada kesilmelidir.

- MİRTARON bağımlılık yapan bir ilaç olmamakla birlikte, pazarlama sonrası deneyim, uzunsüreli kullanımdan sonra tedavinin ani kesilmesinin bazen yoksunluk semptomlarına yolaçabileceğini göstermektedir. Yoksunluk reaksiyonlarının çoğu hafif şiddette ve kendinisınırlayan biçimdedir. Yoksunluk semptomları arasında en sık bildirilenler, sersemlik,ajitasyon, anksiyete, baş ağrısı ve bulantıdır. Bunlar yoksunluk semptomları olarak bildirilmişolmasına karşın, bu semptomların altta yatan hastalığa ait olabileceği düşünülmelidir. Bölüm4.2'de tavsiye edildiği gibi, mirtazapin tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilmektedir.

- (MİRTARON'un antikolinerjik etkisi çok zayıf olduğu için sorun yaşanma olasılığı çok azolmakla birlikte) Prostat hipertrofisi gibi idrar yapma bozuklukları olan hastalar ve akut daraçılı glokom ve göz içi basınç artışı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

- Akatizi/psikomotor huzursuzluk: Antidepresanların kullanımı, hoş olmayan veya rahatsızedici subjektif huzursuzluğun ve çoğu zaman oturma ya d a hareketsiz durma yeteneğindekikaybın eşlik ettiği, hareket etme ihtiyacıyla karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Akatizininen fazla görüldüğü dönem, tedavinin ilk birkaç haftasıdır. Bu semptomların geliştiği hastalarda,antidepresan dozunun artırılması zararlı olabilir.

Mirtazapinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında QT uzaması, Torsades de Pointes, ventriküler taşikardi ve ani ölüm vakaları rapor edilmiştir. Bu raporların çoğu doz aşımıylailişkili veya QT uzaması için diğer risk faktörlerine (QTc'yi uzatan ilaçların eş zamanlıkullanımı dahil) sahip hastalarla ilgili olmuştur (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.9). MİRTARON, bilinenkardiyovasküler hastalığı ya da ailesinde QT uzama öyküsü bulunan hastalara ve QTc aralığınıuzattığı düşünülen diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım için reçetelenirken dikkatliolunmalıdır.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar

Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), büllöz dermatit ve yaşamı tehdit eden veyaölümcül olabilen eritema multiforme dahil şiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCARs),MİRTARON tedavisi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, MİRTARON tedavisi hemen sonland ırılmalıd ır.

MİRTARON kullanımıyla bu reaksiyonlardan bir tanesi hastada gelişti ise, bu hastada MİRTARON ile tedavi hiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Hiponatremi:

Hiponatremi, büyük olasılıkla yetersiz antidiüretik hormon (ADH) salımı sebebiyle, mirtazapin kullanımlarında çok seyrek olarak bildirilmiştir. İleri yaştakiler veya eş zamanlı olarakhiponatremiye yol açtığı bilinen ilaçlar kullanan hastalar gibi risk altında olan hastalardad ikkatli olmak gerekir.

Serotonin sendromu:

Serotonerjik aktif maddelerle etkileşim: Serotonin sendromu, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI), diğer serotonerjik aktif maddelerle birlikte kullanıldığı zaman görülebilir(bkz. Bölüm 4.5). Serotonin sendromu semptomları; hipertermi, rijidite, miyoklonus, vitalbelirtilerde olası hızlı dalgalanmalarla birlikte otonom instabilite; konfüzyon, irritabilite vedelirium ve koma yönünde ilerleyen aşırı ajitasyon dahil mental durum değişiklikleridir. Buetkin maddelerin mirtazapinle kombinasyonu sırasında dikkatli olunması önerilir ve daha yakınklinik gözlem gerekir. Bu gibi olaylar meydana geldiğinde MİRTARON ile tedavisonlandırılmalıdır ve destekleyici semptomatik tedavi başlanmalıdır. Pazarlama sonrasıdeneyimde, yalnızca MİRTARON ile tedavi edilen hastalarda serotonin sendromunun çoknadir olarak ortaya çıktığı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

Yaşlılar:

Yaşlılar, özellikle istenmeyen etkileri açısından antidepresanlara karşı daha duyarlıdır. MİRTARON ile yapılan klinik çalışmalar sırasında yaşlı hastalarda diğer yaş gruplarına oranladaha sık istenmeyen etki bildirilmemiştir.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir görülen kalıtımsal sorunları olan hastalar, bu ilacı ku llanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

-Rypericum perforatum

(sarı kantaron) - preparatları)birlikte kullanılması, serotonin ile ilişkili etkilerin insidansını yükseltebilir (serotoninsendromu: bkz Bölüm 4.4). Bu etkin maddelerin mirtazapinle kombinasyonu sırasında dikkatliolunması önerilir ve daha yakın klinik izlem gerekir.

- Mirtazapin benzodiazepinlerin ve diğer sedatiflerin (özellikle antipsikotiklerin çoğu, histaminH1 antagonistleri, opioidler) etkisini artırabilir. Bu ilaçlar mirtazapin ile birlikte verilirkendikkatli olunmalıdır.

- Mirtazapin alkolün merkezi sinir sistemi (MSS) depresan etkisini artırabilir. Bu nedenlemirtazapin kullanırken hastalara alkollü içeceklerden kaçınmaları önerilmelidir.

- Günde tek doz 30 mg mirtazapin, varfarin tedavisi gören hastalarda küçük fakat istatikselolarak anlamlı düzeyde uluslararası normalize edilmiş oran (INR) artışına yol açmıştır. Dahayüksek doz mirtazapinin daha fazla etki oluşturma olasılığı göz ardı edilemez. Varfarin ilemirtazapinin birlikte kullanımında INR izlenmesi önerilir.

- QT uzaması ve/veya ventriküler aritmilerin (örn. Torsades de Pointes) riski, QTc aralığınıuzatan ilaçların (örn. bazı antipsikotikler ve antibiyotikler) eş zamanlı kullanımı ile artabilir.

Farmakokinetik etkileşimler

- CYP3A4 indükleyicileri olan karbamazepin ve fenitoin ile mirtazapin klirensi yaklaşık iki katartar, bu da ortalama plazma mirtazapin konsantrasyonunda sırasıyla %60 ve %45 oranındaazalmaya yol açar. Karbamazepin ya da diğer hepatik metabolizma indükleyicileri (rifampisingibi) mirtazapin tedavisine eklendiğinde, mirtazapin dozunun artırılması gerekebilir. Bu ilaçlarile tedavi kesildiğinde, mirtazapin dozunun azaltılması gerekebilir.

- Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile eşzamanlı kullanımda mirtazapinin plazmadoruk düzeyleri ve Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri sırasıyla yaklaşık %40 ve %50artırmıştır.

- Simetidin (CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4'ün zayıf inhibitörü) ile birlikte mirtazapinkullanıldığında mirtazapinin ortalama plazma konsantrasyonu %50'den daha fazla artabilir.Dikkatli olunmalı ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri, HIV proteaz inhibitörleri, azol antifungaller,eritromisin, simetidin veya nefazodon ile mirtazapin eşzamanlı kullanıldığında dozazaltılmalıdır.

- Etkileşim çalışmaları, mirtazapinin paroksetin, amitriptilin, risperidon veya lityum ile eşzamanlı tedavisi üzerinde ilişkili herhangi bir farmakokinetik etki göstermemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda endikasyon

popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doktorlar, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınları etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda yönlendirmelidir.

Gebelik dönemi

Mirtazapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen yeterli veri bulunmamaktadır. Mirtazapinin gebe kadınlarda kullanılmasına ilişkin sınırlıveriler, konjenital malformasyon riskinde artış olduğunu göstermemiştir. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar, klinik olarak anlamlı hiçbir teratojenik etki göstermemiştir, ancak gelişimseltoksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Epidemiyolojik veriler gebelikte, özellikle gebeliğin son zamanlarında, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI'lar) kullanımının yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon (PPH N) riskini arttırabileceğini göstermektedir. PPHN ve mirtazapin kullanımı arasındaki ilişkiyigösteren çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, ilgili etki mekanizması (serotoninkonsantrasyonlarında artış) göz önüne alındığında potansiyel risk göz ardı edilemez.

Gebe kadınlara reçete edilirken dikkatli olmak gerekmektedir. Eğer MİRTARON doğuma veya doğumdan kısa bir süre öncesine kadar kullanılırsa, olası kesilme etkileri göz önündebulundurularak yenidoğanın doğumdan sonra izlenmesi önerilir.

MİRTARON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında ve insanlardaki sınırlı veriler, mirtazapinin anne sütüne çok az miktarlarda geçtiğini göstermiştir. Bebeğin emzirilerek beslenmesi/beslenmemesi veyaMİRTARON tedavisine devam edilmesi/edilmemesi kararı, anne sütünün bebeğe faydası veMİRTARON tedavisinin anneye faydaları hesaba katılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan klinik olmayan üreme toksisitesi çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olduğunu göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MİRTARON araç ve makine kullanma yeteneğini hafif veya orta derecede etkilemektedir. MİRTARON, konsantrasyonu ve uyanıklığı bozabilir (özellikle tedavinin başlangıç evresinde).Hastalar, motorlu araç veya hareketli makinelerin kullanımı gibi dikkat ve iyi konsantrasyongerektiren, tehlike potansiyeli bulunan işlerden kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Depresyondaki hastalarda hastalığın kendisi ile ilişkili birçok semptom ortaya çıkar. Bu nedenle bazen bu semptomların hastalığın kendisine mi ait olduğu yoksa MİRTARONtedavisinin sonucu olarak mı geliştiğinin ayrıştırılması güçtür.

Güvenlilik profilinin özeti

Somnolans, sedasyon, ağız kuruması, kilo artışı, iştah artışı, sersemlik ve yorgunluk, plasebo-kontrollü, randomize çalışmalarda, MİRTARON ile tedavi edilen hastaların %5'inden fazlasında meydana gelen, en sık bildirilen advers reaksiyonlardır (aşağıya bakınız).

Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), büllöz dermatit ve eritema multiforme dahilşiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCARs), REMERON tedavisi ile ilişkili olduğubildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi

Hastalarda yapılan tüm plasebo-kontrollü, randomize çalışmalar (majör depresif bozukluk dışındaki endikasyonlarda yapılanlar dahil) MİRTARON'un advers reaksiyonları bakımındandeğerlendirilmiştir. Meta-analizde, planlanan tedavi süresi en fazla 12 hafta olan ve günde 60miligrama varan mirtazapin dozları verilen 1501 hastayla (134 hasta -yılı) plasebo verilen 850hastanın (79 hasta-yılı) yer aldığı 20 çalışma ele alınmıştır. Bu çalışmaların uzatma dönemleri,plasebo tedavisiyle karşılaştırılabilirliğin devam ettirilmesi amacıyla alınmamıştır.

Klinik çalışmalardaki mirtazapin tedavisi sırasında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlam taşıyacak şekilde daha fazla görülen advers olaylarla, bizzat hastalar tarafından bildirilen adversolayların kategorize edilmiş insidansları aşağıda gösterilmektedir. Spontan bildirimlerdenadvers reaksiyonların sıklığı, bu olayların klinik araştırmalarda bildirim oranına dayanır.Plasebo-kontrollü, randomize çalışmalarda olmayan vakaların spontan bildirimlerindenmirtazapin ile advers reaksiyon sıklığı 'bilinmiyor' olarak sınıflandırılmıştır.

Mirtazapin kullanıcılarında bildirilmiş olan advers ilaç reaksiyonlarının listesi, aşağıda verilmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kemik iliği depresyonu

trombositopeni), eozinofili

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Uygun olmayan antidiüretik hormon salınımı, hiperprolaktinemi (ve ilgili semptomlar örneğin galaktore ve jinekomasti)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo artışı¹, iştah artışı¹ Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar, konfüzyon, anksiyete^2,5, uykusuzluk^3,5

Yaygın olmayan: Kabuslar², mani, ajitasyon², halüsinasyonlar, psikomotor huzursuzluk (akatizi, hiperkineziyi içermektedir)

Seyrek: Saldırganlık

Bilinmiyor: İntihar düşüncesi⁶, intihar davranışı⁶, uyurgezerlik

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans^1,4, sedasyon^1,4, baş ağrısı Yaygın: Letarji¹, sersemlik, tremor, amneziYaygın olmayan: Parestezi², huzursuz bacak, senkopSeyrek: Myoklonus

Bilinmiyor: Konvülsiyonlar (travmalar), serotonin sendromu, oral parestezi, dizartri

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Yaygın olmayan: Hipotansiyon²

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu
Yaygın: Bulantı³, diyare², kusma⁴, konstipasyon¹
Yaygın olmayan: Oral hipoestezi
Seyrek: Pankreatit

Bilinmiyor: Ağızda ödem, tükürük salgısında artış

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Serum transaminazlarında yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekzantem²

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, bülloz dermatit, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, miyalji, sırt ağrısı¹ Bilinmiyor: Rabdomiyoliz⁷

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem¹, yorgunluk Bilinmiyor: Genel ödem, lokal ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kreatin kinaz artışı

sonuçlanmaz, ancak antidepresan etkinliğini riske atabilir.

⁵ Antidepresanlarla tedavi sırasında genel olarak, anksiyete ve uykusuzluk (depresyona aitsemptomlar olabilen) gelişebilir veya şiddetlenebilir. Mirtazapin tedavisi sırasında anksiyete veuykusuzluk gelişimi veya şiddetlenmesi bildirilmiştir.

⁶ Mirtazapin tedavisi sırasında veya tedavinin bırakılmasından sonra erken dönemde, intihardüşünceleri ve intihar davranışları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

⁷ Serotonin sendromu ve çoklu ilaç doz aşımı ile birlikte rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.Sonrasında mirtazapin ile nedensel bir ilişki tespit edilememiştir.

⁸ Çoğu vakada, hastalar ilac ın kesilmesinden sonra iyileşmiştir.

Klinik çalışmalar sırasındaki laboratuvar değerlendirmelerinde, transaminazlarda ve gamma-glutamiltransferazda geçici artışlar gözlenmiştir (ancak bunlara eşlik ed en advers olaylar mirtazapin tedavisi sırasında, plaseboya eşlik edenlerd en istatistik anlam taşıyacak şekilde dahasık görülmemiştir).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda yapılan klinik çalışmalard a yaygın olarak kilo alımı, ürtiker ve hipertrigliseridemi (aynı zamanda bkz. Bölüm 5.1) gibi advers olaylar gözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek başına mirtazapin doz aşımına ilişkin var olan deneyim semptomların genellikle hafif olduğunu göstermektedir. Merkezi sinir sistemi depresyonu ile birlikte oryantasyon bozukluğuve uzamış sedasyon, beraberinde taşikardi ve hafif hiper ya da hipotansiyon bildirilmiştir.Bununla birlikte, özellikle karışık doz aşımlarında ve ted avi edici dozdan çok yüksek dozlardadaha ciddi (ölümü de içeren) sonuçlarla karşılaşma olasılığı vardır. Bu vakalarda QT uzamasıve Torsades de Pointes de bildirilmiştir.

Doz aşımı olgularında yaşamsal işlevler için, uygun semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. EKG monitörizasyonu yapılmalıdır. Aktif kömür veya gastrik lavaj dad üşünülmelidir.

Pediyatrik hastalarda doz aşımı durumunda yukarıda yetişkinler için anlatılan uygun aksiyonlar alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar

ATC kodu: N06AX11

Etki mekanizması/farmakodinamik etkiler:

Mirtazapin, merkezi noradrenerjik ve serotonerjik nörotransmiter iletimini artıran, merkezi etkili bir presinaptik a2 antagonistidir. Serotonerjik nörotransmisyon artışı, özellikle 5-HT1reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir çünkü mirtazapin hem 5-HT2 hem de 5-HT3 reseptörlerinibloke eder. Mirtazapinin her iki enantiomerinin de antidepresif etkiye katkıda bulunduğu kabuledilmektedir; S(+) enantiomeri a2 ve 5HT2 reseptörlerini, R(-) enantiomeri 5-HT3reseptörlerini bloke eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Histamin H1-antagonistik etkisi, mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolinerjik etkisi pratik olarak yoktur ve tedavi edici dozlarda kardiyovasküler sistemüzerinde yalnızca sınırlı etkisi (örn: ortostatik hipotansiyon) vard ır.

Mirtazapinin QTc aralığı üzerine etkisi, randomize, plasebo ve moksifloksasin kontrollü, 45 mg'lık genel kullanım dozu ve 75 mg'lık supra terapötik doz alan 54 sağlıklı gönüllünün dahiledildiği bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Linear Emaks modeli QTc aralıklarınınuzamasının, klinik olarak anlamlı bir uzama için eşik değerin altında kaldığını göstermiştir(bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 7-18 arasında değişen ve majör depresif bozukluğu olan çocuklarda (n=259) esnek doz kullanılarak yapılan ve ilk 4 hafta boyunca 15-45 mg mirtazapin, sonraki 4 hafta boyunca 15,30 veya 45 mg mirtazapin verilen; çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize iki çalışmada,mirtazapinle plasebo arasında primer ve tüm sekonder sonlanım noktaları bakımındanistatistiksel anlama sahip hiçbir fark ortaya konulamamıştır. Plasebo verilen çocukların%5,7'sine karşılık mirtazapin verilen çocukların %48,8'inde istatistiksel anlama sahip (%7veya daha fazla) kilo artışı gözlenmiştir. Mirtazapin grubunda ürtiker (%6,8'e karşılık %11,8)ve hipertrigliseridemi de (%0'a karşılık %2,9), plasebo grubundakinden daha fazlagörülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

MİRTARON ağızdan alındıktan sonra etkin madde mirtazapin, hızla ve iyi biçimde emilir (biyoyararlanımı ~ %50). Plazma doruk konsantrasyonuna yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır. Gıdaalımının mirtazapinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Mirtazapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85'tir.

Biyotransformasyon:

Ana biyotransformasyon yolları demetilasyon, oksidasyon ve izleyen-konjugasyondur. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen

in vitro

verilere göre, mirtazapinin 8-hidroksimetabolitinin oluşumunda sitokrom P450 enzimlerinden CYP2D6 ve CYP1A2, N-demetil veN-oksit metabolitlerinin oluşumunda CYP3A4 enzimi görev almaktadır. Demetil metaboliti
farmakolojik olarak aktif olup, ana bileşik ile aynı farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Eliminasyon:

Mirtazapin yaygın biçimde metabolize olur ve birkaç günde idrar ve feçes ile atılır. Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 20-40 saattir; 65 saate dek süren daha uzun yarılanma ömrüdeğerleri nadiren bildirilmiştir ve genç erkeklerde daha kısa yarılanma ömrü izlenmektedir.Eliminasyon yarılanma ömrü günde tek doz kullanıma uygundur. Kararlı kan konsantrasyonuna3-4 gün sonra ulaşılır ve bundan sonra birikim olmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mirtazapinin farmakokinetiği önerilen doz aralığında doğrusaldır.

Özel popülasyonlar:

Mirtazapin klirensi, böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin sonucu olarak azalabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmaları temel alındığında; klinik olmayan verilerinsanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir. İnsanlardaki maksimum terapötik maruziyete kıyasla sıçanlarda bunun ikikatı sistemik maruziyette, laktasyonun ilk üç günü sırasında sıçanlarda implantasyon sonrasıkayıplarda artış, yavruların doğum ağırlığında azalma ve hayatta kalan yavru sayısında azalmagözlenmiştir.

Mirtazapin, bir dizi gen mutasyonu ve kromozomal ve DNA hasarı testinde genotoksik etkiye neden olmamıştır. Sıçan karsinojenite çalışmasında bulunan tiroid bezi tümörleri ve farekarsinojenite çalışmasında bulunan hepatosellüler neoplazmaların, hepatik enzimindükleyicilerinin yüksek dozları ile uzun süreli tedavi ile ilişkili, türe özgü ve nongenotoksikyanıtlar olduğu düşünülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (Monohidrat) (inek sütü kaynaklı)

Hidroksipropil Selüloz Nişasta (Mısır, Kurutulmuş)

Kolloidal Silika (susuz)

Magnezyum stearat Opadry Orange 04H23542⁵

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında, oda sıcaklığında saklayınız. Işık ve rutubetten koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

MİRTARON 30 mg çentikli film kaplı tablet, kutuda 14 ve 28 film kaplı tablet içeren opak PVC/PVDC-Alüminyum blister ambalajlarda bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şişli - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

213/70

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi Ruhsat yenileme tarihi

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

¹

Klinik çalışmalarda bu olaylar mirtazapin tedavisi sırasında, plasebo kullanılmasına kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür.
²

Klinik çalışmalarda bu olaylar mirtazapin tedavisi sırasında, plasebo kullanılmasına kıyasladaha sık görülmüştür, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir.
³

Klinik çalışmalarda bu olaylar plasebo tedavisi sırasında, mirtazapin tedavisine kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür.
⁴

NOT:Dozun azaltılması genellikle, somnolans/sedasyonun daha az görülmesiyle
⁵

Opadry Orange 04H23542: HPMC 15-Methocel E15-LV 15 % 38,850 (USP, Av. Far.), Titanyum dioksit % 33,80 (USP, Av.Far., JP), Talk % 12,5 (USP, Av.Far., JP), Demir OksitSarı% 5,87 (NF, JPE), Propilen Glikol % 4,17 (NF, Av. Far., JP), IF10015 / IC07484 % 3,76[(3/1 oranında), Methocel E15/ Demir Oksit Kırmızı], FD & C Sarı R NO 6 HT %1,05