4.KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

VİLMET, Tip 2 diyabeti olan yetişkinlerde aşağıda listelenen durumlarda glisemik kontrolü

iyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarak endikedir:

• Tek başına metformin hidroklorür ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda.

• Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin hidroklorür kombinasyonu ile tedaviedilen hastalarda.

• İnsülin de dahil olmak üzere diyabet tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerle kombinasyonhalinde, bu ürünlerle yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda (farklıkombinasyonlarla ilgili mevcut veriler için bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonu normal olan erişkinler (GFR> 90 ml/dk)

Hastanın güncel metformin dozuna dayanarak, VİLMET 50 mg/850 mg veya 50 mg/1000 mg

Belge Dtğönde ı{fc^utalilet,<^âbshi'bii3ve^akşam5 bir^tab^^ şeklinde ikuUânrmiıtbaştaitıla^ffrjov.tr/sagiik-titck-ebys

Maksimum günlük doz 100 mg vildagliptinin üzerindeki dozların kullanılması önerilmez.

- Tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemik kontrolünyetersiz olduğu hastalarda: VİLMET dozu, hâlihazırda alınmakta olan metformin dozunailave olarak, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) şeklindeverilmelidir.

Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin alan hastalarda, her bileşeni aynı dozda içeren VİLMET tabletlerine geçilebilir.

- Metformin ve sülfonilüre ile ikili kombinasyon ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyenhastalarda: VİLMET dozu, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg)ve halihazırda alınmakta olan metformin dozuna benzer bir doz verilmelidir. VİLMET birsülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak amacıyladaha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

- İnsülin ve tolere edilebilen maksimum metformin dozu ile ikili kombinasyon tedavisi ileyeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: VİLMET dozu, günde iki kez 50 mgvildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozunabenzer bir doz verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VİLMET'i yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı gastrointestinal semptomları azaltabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Eğer bir VİLMET dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Genel hedef popülasyon:

18 yaş ve üzeri erişkinler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Metformin içeren ürünler ile tedavi başlatılmadan önce ve ardından en az yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski olan hastalarda ve yaşlılardarenal fonksiyon her 3-6 ayda bir gibi; daha sık aralıklarla değerlendirilmelidir.

Metforminin maksimum günlük dozu tercihen günlük 2-3 doza bölünmelidir. GFR değeri <60 ml/dk olan hastalarda metforminin başlanması planlandığında hastada laktik asidoz riskiniartırabilecek faktörlerin (bkz. ®ö^.üm4i4)ıotup ielmadiğ^ıİMeenmelidir.

VİLMET ile beklenen dozaj gücü elde edilemiyorsa, sabit dozlu kombinasyon yerine ayrı ayrı monobileşenler kullanılmalıdır.

GFR ml/dk Metformin Vildagliptin 60-89 Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonun azalmasıdurumunda uygun şekilde doz azaltımıdüşünülebilir. Doz ayarlamasına gerek yoktur. 45-59 Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. Maksimum günlük doz 50 mg'dır. 30-44 Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. <30 Metformin kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (NÜS) > 3 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda VİLMETkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadığından VİLMET'in çocuklarda ve ergenlerde (<18 yaş) kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yoluyla atıldığından ve 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalma eğilimi gösterdiğinden, VİLMET kullanan yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu düzenliolarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz.Bölüm 6.1)

• Herhangi bir tipte akut metabolik asidoz varlığı (laktik asidoz,diyabetik ketoasidoz gibi)

• Diyabetik pre-koma• Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30 ml/dk) (bkz. Bölüm 4.4)

Belge Dot

ansiy

- dehidratasyon,

- şiddetli enfeksiyon,

- şok,

- damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (bkz. Bölüm 4.4)

• Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalık, örneğin:

- kardiyak veya respiratuar yetmezlik,

- yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü,

- şok,

• Karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8)

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm

• Emzirme (bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGenel

VİLMET, insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir ve tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

Laktik asidoz

Çok nadir görülen ancak ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz sıklıkla renal fonksiyonda akut kötüleşme veya kardiyorespiratuar hastalık veya sepsiste ortaya çıkmaktadır.Renal fonksiyondaki akut kötüleşme sırasında metformin birikimi meydana gelir ve bu durumlaktik asidoz riskini artırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı), metformin geçici olarak bırakılmalıdır ve hekime danışılması önerilir.

Metformin ile tedavi edilen hastalarda renal fonksiyonu ciddi şekilde bozabilme ihtimali olan ilaçlar (antihipertansifler, diüretikler ve non steroidal antienflamatuvar (NSAII) gibi) başlanırkendikkat edilmelidir. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı, hepatik yetersizlik,kontrol altında olmayan diyabet, ketoz, uzun süreli açlık ve hipoksi ile ilişkili tüm rahatsızlıklarınyanı sıra laktik asidoza neden olabilecek tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakıcıları laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz,

karakterizedir. Şüpheli semptomlar gözlemlenmesi durumunda, hasta metformin kullanmayı bırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuar bulguları; azalmış kan pH'sı (<7,35),artmış plazma laktat düzeyleri (>5 mmol/l) ve artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranıdır.

İyot içeren kontrast ajanlarının uygulanması

İyot içeren kontrast ajanlarının intravasküler yolla uygulanması kontrast ile indüklenen nefropatiye yol açabilir ve bu durum metformin birikimi ve artmış laktik asidoz riski ilesonuçlanabilir. Bu nedenle görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanındametformin bırakılmalı ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluylaen az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyon

GFR tedaviye başlanmadan önce ve sonrasında ise düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Metformin, GFR değeri <30 ml/dk olan hastalarda kontrendike olup, renalfonksiyonu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Renal fonksiyonu etkileyebilen, ciddi hemodinamik değişikliğe yol açabilecek ya da metforminin renal transportunu inhibe eden ve sistemik maruziyetini arttıran tıbbi ürünlerineşzamanlı kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri > 3x normalin üst sınırı (NÜS) olan karaciğer yetmezliği olan hastalar VİLMET ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir.

Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekel kalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT) tedavi sonlandırıldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.Hastanın başlangıç değerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyon testleri (KFT) VİLMETile tedaviye başlanmadan önce yapılmalıdır. VİLMET ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonuilk yıl üç ayda bir ve sonrasında periyodik olarak izlenmelidir. Transaminaz düzeyleri yükselenhastalarda, bu bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesiyapılmalı ve daha sonra bu hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık karaciğerfonksiyon testleri (KFT) yapılarak izlenmelidir. AST veya ALT düzeylerinde 3x (NÜS) veyadaha yüksek bir artış devam ettiği takdirde, VİLMET tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.Sarılık veya karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalardaVİLMET tedavisi sonlandırılmalıdır.

VİLMET tedavisinin sonlandırılması ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT)'nin normalizasyonundan sonra VİLMET tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile kabarcık ve ülserasyon gibi deri lezyonları geliştiği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Her ne kadarklinik çalışmalarda deri lezyonlarının insidansında bir artış gözlenmemişse de, diyabetikkomplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutinbakımıyla uyumlu olarak, kabarcık veya ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibiönerilmektedir.

Akut Pankreatit

Vildagliptin kullanımı, akut pankreatit gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları (inatçı, ciddi karın ağrısı) hakkında bilgilendirilmelidir.Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavisonlandırılmalıdır; akut pankreatit doğrulanırsa, vildagliptine yeniden başlanmamalıdır. Akutpankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hipoglisemi

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden oldukları bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı birgün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. VİLMET kullanırkenciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllözpemfigoid riskinden şüphe edilirse VİLMET derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hastabir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Cerrahi

Genel, spinal veya epidural anestezi altında gerçekleştirilecek ameliyatlar sırasında metformin bırakılmalıdır. Tedavi; ameliyatın en az 48 saat sonrasına veya oral beslenme yeniden başlatılanakadar ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilip, stabil bulunana kadar yenidenbaşlatılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VİLMET ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki Bölümler her etkin maddeye ilişkin mevcut bilgileri yansıtmaktadır.

Vildagliptin

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir

sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğinden veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisiolan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları hedef popülasyonda klinik olarak anlamlı hiçbirfarmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarak anlamlıhiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarak anlamlıhiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Ancak bu hedef popülasyonda doğrulanmamıştır.

ADE inhibitörleriyle kombinasyon:

VİLMET ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belirli etkin maddelerleazaltılabilir.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlar

Alkol

Alkol zehirlenmesi, özellikle de açlık, malnütrisyon veya hepatik bozukluk durumlarında artmış

Belge aSlSoZ^risfiiyf^lfişSkfö^lcfirifinMScâİİ^^^Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İyot içeren kontrast ajanları

Metformin, görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında bırakılmalı ve renal fonksiyonunun yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluyla en az 48 saat sonrasınakadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİİ'lar, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörü antagonistleri ve diüretikler, özellikle de kıvrım diüretikler gibi bazıilaçlar renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir ve bu durum laktik asidoz riskiniartırabilmaktadir. Bu tip ürünler başlandığında veya metformin ile kombine haldekullanıldığında renal fonksiyonun yakın takibi şarttır.

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrensik hiperglisemik aktivitesi vardır.

Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz takibi yapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde VİLMET dozunundüzenlenmesi gerekebilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbi ürünündozajı düzenlenmelidir.

Metforminin renal eliminasyonunda rol alan ortak renal tübüler transport sistemlerini (örn., organik katyonik taşıyıcı-2 [OCT] / çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu [MATE] inhibitörleri; örn.,ranolazin, vandetanib, dolutegravir ve simetidin) etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımı,metformine sistemik maruziyeti arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİLMET kullammınm insanda gebelik dönemine yönelik etkileri henüz bilinmediğinden; doğurganlık dönemindeki kadınların, gebelik açısından tedbirli ve dikkatli olmasıgerekmektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda VİLMET kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan metformin çalışmalarında ise üreme toksisitesi saptanmamıştır.Hayvanlarda yapılan vildagliptin ve metformin çalışmalarında herhangi bir teratojenitebulgusuna rastlanmamıştır, fakat maternotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (bkz.Bölüm 5.3).

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, VİLMET gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hem vildagliptinin hem de metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekle birlikte metformindüşük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisiriski ve vildagliptin ile insan veri eksikliği nedeniyle VİLMET emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

VİLMET'in insan üreme yeteneği üzerine etkileri hakkında çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktankaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Randomize plasebo kontrollü çalışmalarda vildagliptin/metformine maruz kalan toplam 6.197 hastadan güvenlilik verileri elde edilmiştir. Bu hastaların 3.698'i vildagliptin/metformin ve

2.499'u plasebo/metformin elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Koâu: lZW56Q3NRQ3NRQ3NRYnUyZW56Q3NRaklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

VİLMET ile yapılmış terapötik klinik çalışma yoktur. Ancak VİLMET'in birlikte uygulanan vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük dozarasında bir ilişki saptanmamıştır. Vildagliptin kullanımı pankreatit gelişme riski ile ilişkilidir.Özellikle altta yatan böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımım takiben laktikasidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Çift kör klinik çalışmalarda monoterapi ve ek tedaviler olarak vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve mutlak sıklığına göre sunulmaktadır. Hersıklık gruplandırması içinde advers ilaç reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göresunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdakisisteme dayanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1 Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde vildagliptin ve metformin (tek bileşenli veya sabit doz kombinasyonu olarak) veya diğer anti-diyabetik tedavilerlekombinasyon halinde alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı-advers reaksiyon	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın
Nazofarenjit	Yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hipoglisemi	Yaygın olmayan
İştah kaybı	Yaygın olmayan
B12 vitamini emiliminde azalma ve laktik asidoz	Çok seyrek*
Sinir sistemi hastalıkları
Sersemlik hali	Yaygın
Baş ağrısı	Yaygın
Titreme	Yaygın
Metalik tat	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
1^11 cm it belge, güvenli elektronik imza ile i jKUmma du: lZW56Q3NRQ3NRQ3NRYnUyZW56Q3NRaklU Belj	nYaygın- e T^lı^aresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İshal	Yaygın
Mide bulantısı	Yaygın
Gastroözofageal reflü hastalığı	Yaygın
Gaz	Yaygın
Kabızlık	Yaygın
Üst karın dahil karın ağrısı	Yaygın
Pankreatit	Yaygın olmayan
Hepatobiliyer hastalıklar
Hepatit	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları
.Hiperhidroz	Yaygın
Kaşıntı	Yaygın
Döküntü	Yaygın
Dermatit	Yaygın
Eritem	Yaygın olmayan
Ürtiker	Yaygın olmayan
Büllöz pemfigoid dahil eksfolyatif ve büllöz cilt lezyonları	Bilinmiyor A
Kutanöz vaskülit	Bilinmiyor *
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
Altalji	Yaygın
Miyalji	Yaygın olmayan
Genel hastalıklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar
Asteni	Yaygın
Bitkinlik	Yaygın olmayan
Ürperme	Yaygın olmayan
Periferik ödeme	Yaygın olmayan
Tetkikler
Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın olmayan
* Monoterapi olarak metformin alan hastalarda bile kombinasyonu alan hastalarda gözlenmeyen adversürün bilgilerine bakınız. A Bu belge, güvenli elektronik imza ile i /mpazftrlamasoniası2d«8|y^]meıfgyal^3NRakiu Bdg	irilen ve vildalgiptin+metformin sabit doz reaksiyonlar. Ek bilgi için metformin kısa tnzalanmıştır. e Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Vildagliptin

Karaciğer yetmezliği

Vildagliptin ile seyrek sıklıkla karaciğer fonksiyon bozukluğu (hepatit dahil) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda hastalar genellikle klinik sekel olmaksızın asemptomatik olmuş vetedavi kesildikten sonra karaciğer fonksiyonu normale dönmüştür. Süresi 24 haftaya kadar olankontrollü monoterapi ve ek tedavi çalışmalarından elde edilen verilerde, > 3x NÜS ALT veyaAST yükselmelerinin (en az 2 ardışık ölçümde veya tedavi sırasındaki son ziyarette mevcutolarak sınıflandırılır) insidansı günde bir kez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mgvildagliptin ve tüm karşılaştırıcılar için sırasıyla %0,2, %0,3 ve %0,2 bulunmuştur.Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatik olmuş, progresif yapıda olmadığıgörülmüş ve kolestaz veya sarılık ile ilişkili olmadığı belirlenmiştir.

Anjiyoödem

Vildagliptin ile kontrollere benzer oranda seyrek anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların daha büyük bir oranı, bir ACE inhibitörü ile kombinasyon halinde vildagliptin uygulandığındarapor edilmiştir. Olayların çoğu hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi iledüzelmiştir.

Hipoglisemi

Aktif bir karşılaştırıcı veya plasebo (%0,2) ile karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında vildagliptin (%0,4) monoterapi olarak kullanıldığında hipoglisemi yaygınolmayan sıklıkla görülmüştür. Ağır veya ciddi hipoglisemi olayı bildirilmemiştir. Metformineek olarak kullanıldığında, vildagliptin ile tedavi edilen hastaların %1'inde ve plasebo ile tedaviedilen hastaların %0,4'ünde hipoglisemi meydana gelmiştir. Pioglitazon eklendiğinde,vildagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların%1,9'unda hipoglisemi ortaya çıkmıştır. Sülfonilüre eklendiğinde, vildagliptin ile tedavi edilenhastaların %1,2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,6'sında hipoglisemi meydanagelmiştir. Sülfonilüre ve metformin eklendiğinde, vildagliptin ile tedavi edilen hastaların%5,1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,9'unda hipoglisemi görülmüştür. İnsülinile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalarda hipoglisemi insidansı vildagliptin için %14ve plasebo için %16 olmuştur.

Metformin

BI2 vitamini emiliminin azalması

Uzun süre metformin ile tedavi edilen hastalarda, serum seviyelerinde azalma ile vitamin B12 emiliminde azalma çok seyrek sıklıkla gözlenmiştir. Bir hasta megaloblastik anemi ilebaşvurursa, bu etiyolojinin dikkate alınması önerilir.

Karaciğer fonks^^onu

İzole karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya metforminin kesilmesiyle düzelen hepatit vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal advers reaksiyonlar en sık tedavinin başlangıcında meydana gelir ve çoğu vakada kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemek sırasında veyasonrasında günde 2 doz olarak alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış, gastrointestinal tolereedilebilirliği de iyileştirebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

VİLMET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin:

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Semptomlar

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin verilen sağlıklı deneklerde yapılan bir artan doz tolere edilebilirlik çalışmasından elde edilmiştir.400 mg dozunda üç olguda kas ağrısı ve birer olguda hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem velipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde ve ayaklardaödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artışgörülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisinde parestezi degörülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve laboratuvaranormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamasına rağmen, majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir.Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekeri düşürücü oral ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

Etki mekanizması:

VİLMET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı sınıfın birüyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin dipeptidil-peptidaz-4'ün (DPP-4) güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki eder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP'in (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibe ederek etkieder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModelDeğerlendirmesi-P) proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşmesağlamıştır. Diyabetik ol^yan (normal .glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımını

^ ^JBu-t)eTge, güvemi eleKtreniK imza ue'imzalanmıştır. '° ^

Belge Do Kodu: lZW5603ıNRQ3NRQ3NRYnUyZW56Q3NRaklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

uyarmaz veya ğrukoz düzeylerini duprmez. & f fjj

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır, bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salımına neden olur.Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagonoranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya ve dolayısıylagliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımındaartışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımınıartırma;

- bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır.

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerinserum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başına diyetinyetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılan busonuçların analizi şunları göstermiştir:

- metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı birazalma (29,8 olay/1000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1.000 hasta yılı),p=0,0023, ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları (40,1 olay/1.000 hastayılı), p=0,0034;

- diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1.000 hastayılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,0017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13,5 olay/1.000 hasta yılıkarşısında tek başına diyet 20,6 olay/1.000 hasta yılı (p=0,011), ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi grupları 18,9 olay/1.000 hasta yılı (p=0,021);

- miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 11 olay/1.000 hasta yılı,tek başına diyet 18 olay/1.000 hasta yılı (p=0,01).

Klinik etkililik ve güvenlilik

:

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalama HbÂ1C'deistatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklar vildagliptin 50 ve 100mg için sırasıyla %-0,7 ila %-l.l). HbA1C'de başlangıca göre > %0,7'lik bir düşüş sağlananhastaların oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artımetformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksekti.24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolünsağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30 mg)ile karşılaştırılmıştır. %8,4 olan başlangıç HbA1C değerine göre ortalama azalmalar, metformineeklenmiş vildagliptin ile -%0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1,0 olmuştur.Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1,9 kg olurken, metformineilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg'a kadar - 2. yılda ortalamadoz: 4,6 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, %7,3 olan ortalama başlangıç HbA1C değerinegöre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile -%0,4 ve metformine ilave glimepiridile -%0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0,2 kg iken, glimepirid ile +1,6 kg'dır.Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16,2) grubuna göre vildagliptin grubunda (%1,7) anlamlıoranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbA1C düzeyleri her iki tedavigrubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığı değişiklikleri ve hipoglisemifarklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalamagünlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbA1C'deki ortalama azalmalar,metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbA1C değeri %8,4) -%0,81 ve metformineilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbA1C değeri %8,5) -%0,85 olmuştur; istatistiksel olarakeşit-etkililik elde edilmiştir. (%95 CI -0,11 - 0,20). Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi +0,1

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya da gündeiki kere 50 mg/1000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımı değerlendirilmiştir.Ortalama HbAıc azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyasla vildagliptin artı metforminkombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ortalama %8,6 olanbaşlangıç HbA1C değerine göre, günde iki kez 50 mg/1000 mg vildagliptin/metformin ile -%1,82,günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile 50 mg/500 mg -%1,61, günde iki kez1000 mg metformin ile -%1,36 ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile -%1,09 oranındaazalmıştır. Başlangıç HbA1C değeri > %10,0 olan hastalarda daha fazla HbA1C azalmasıgözlenmiştir.

Metformin (>1500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318 hasta ile 24 haftasüreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Metformin veglimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1Cdeğerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA1C değerinde (%8.8) plaseboyagöre düzeltilen ortalama düşüş -%0,76 olmuştur.

Tip 2 diyabet tanısı yeni konmuş hastalarda, standart tedavi olarak başlangıçta metformin monoterapisi ve bunu takiben vildagliptinle kombinasyon tedavisi yaklaşımının karşısında (sıralıtedavi grubu) (N = 1003) vildagliptin ve metforminle erken kombinasyon tedavisi yaklaşımının(N = 998) etkisini değerlendirmek amacıyla yeni tanı tip 2 diyabet hastalarının katılımıyla beşyıllık, çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışma (VERIFY) yürütülmüştür. Günde iki kerevildagliptin 50 mg artı metformin kombinasyon rejimi, 5 yıllık çalışma süresi boyunca daha öncetedavi uygulanmamış tip 2 diyabet hastalarında metformin monoterapisi karşısında “ilkdoğrulanmış tedavi başarısızlığına kadar geçen süre” (HbA1c değeri >%7) için riskte istatistikselve klinik olarak anlamlı rölatif bir azalmaya yol açmıştır (HR [%95 CI]: 0,51 [0,45, 0,58];p<0,001). İlk tedavi başarısızlığının (HbA1c değeri >%7) insidansı, kombinasyon tedavigrubunda 429 hasta (%43,6) ve sıralı tedavi grubunda 614 hasta (%62,1) olarak belirlenmiştir.Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazalya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin(günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 haftasüreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA1C değerini anlamlıdüzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8,8 olan HbA1C değerinden,plaseboya göre düzeltilen ostalamadüştiştiftn-%072 ialdusu^örülmüştür. Eşzamanlı metformin

ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilen ortalama HbAıc düşüşü sırasıyla -%0,63 ve -%0,84 olmuştur. Popülasyonun genelindehipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8,4 ve %7,2 olarakbulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg) plasebo alanlarda kilodüşüşü gözlenmiştir (-0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insüline vildagliptin(günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA1C değerindeki ortalama düşüş, plasebo artı insülin ilekarşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur (%0,5 karşısında%0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda daha düşükbulunmuştur (%29,6 karşısında %22,9).

Kardiyovasküler risk

:

2 yıl sürelere sahip (ortalama maruziyet vildagliptin için 50 hafta ve karşılaştırıcılar için 49 hafta) 37 faz III ve IV monoterapi ve kombinasyon tedavisi klinik çalışmalarından bildirilen bağımsızve prospektif olarak karara bağlanmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi yapılmış vevildagliptin tedavisinin karşılaştırıcılara kıyasla kardiyovasküler riskte bir artış ile ilişkiliolmadığını göstermiştir. Akut miyokard enfarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölüm dahil,karara bağlanmış majör advers kardiyovasküler olaylardan (MACE) oluşan birleşik sonlanımnoktası, kombine aktif ve plasebo karşılaştırıcılara kıyasla vildagliptin için benzer olmuştur[Mantel-Haenszel risk oranı (M-H RR) 0,82 (%95 GA 0,61-1,11)]. Vildagliptin ile tedavi edilen9.599 (%0,86) hastanın 83'ünde ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen 7.102 (%1,2) hastanın 85'indebir MACE meydana gelmiştir. Her bir MACE bileşeninin değerlendirilmesi risk artışıgöstermemiştir (benzer M-H RR). M-H RR 1,08 (%95 CI 0,68-1,7) değerine sahip olupkarşılaştırıcı ile tedavi edilen 32 (%0,45) hastada ve vildagliptin ile tedavi edilen 41 (%0,43)hastada hastaneye yatmayı gerektiren veya yeni başlangıçlı KY olarak tanımlanan doğrulanmışkalp yetmezliği (KY) olayları rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerVİLMET:

Emilim

:

VİLMET (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarının biyoeşdeğerliği gösterilmiştir.

VİLMET tabletlerde vildagliptinin emilim oranı ve hızı besinlerden etkilenmez. VİLMET 50 mg/1000 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşeninin emilim oranı ve hızı besinlerlebirlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma Cmaks'daki %26, EAA'daki %7'lik düşüş veTmaks'daki (2 ila 4 sa) gecikme ile ortaya konmuştur.

Aşağıdaki bilgiler VİLMET'in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Vildagliptin:

Emilim

:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasınıgeciktirerek 2,5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması, Cmaks değerini açlık durumundakidozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlıolmadığından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım%85'tir.

Dağılım

:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumda vildagliptininortalama dağılım hacmi (VSS) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler dağılımı olduğunudüşündürür.

Biyotransformasyon

:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69'unu kapsar. Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidrolizürünüdür, dozun %57'sini kapsar ve ardından amid hidroliz ürünü gelir (dozun %4'ü). DPP-4eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir

in vivoİn vitro

çalışmalar vildagliptin'in CYP450 enzimlerini inhibe etmediğini/indüklemediğini göstermiştir. Bu nedenle vildagliptinin CYP1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veya CYP 3A4/5 tarafındanmetabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi muhtemel değildir.

Eliminasyon

:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85'i idrara atılır ve dozun %15''i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23'ü değişikliğe uğramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın ardından,vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 l/sa'tir. İntravenöz uygulamasonrası ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadan sonraeliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonları-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemen orantılıolarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptine sistemik maruziyet artmış (Cmaks %8-66; EAA %32-134) vetoplam vücut klerensi azalmıştır.

Karaciğer yetmezliği

:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum ~%30).

Pediyatrik hastalar

:

Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar

:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazmakonsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir.Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet

:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk

:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

Metformin:

Emilim

:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 2.5 saat sonra ulaşılır. 500 mg'lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklıolgularda yaklaşık %50-60'tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan Bölüm %20-30'dur.

Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir ve tamamlanmamıştır.

Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilim oranını azaltır. 850 mg'lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu %40 daha düşükolmuş, EAA %25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakikauzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım

:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde bölünür. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litre arasında değişir.

Biyotransformasyon

:

Metformin idrarda değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon

:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi > 400 ml/dk'dır ki bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir. Oralbir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir.Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer ve böylelikleeliminasyon yarılanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasına yol açar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Metformin emiliminin farmakokinetiklerinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır. Her zamanki metformin dozlarında ve doz programlarında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48saat içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 ^g/ml'nin altındadır. Kontrollü klinik çalışmalardamaksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda bile 4 ^g/ml'yigeçmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

VİLMET'te yer alan kombinasyon maddeleriyle 13 haftalık hayvan çalışmaları yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır. Aşağıda vildagliptin veya metformin ileayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular yer almaktadır.

Vildagliptin

:

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde akciğerde köpüksü alveolar makrofajların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA'ya göre insanlardakimaruziyetin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarakbelirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendirilmiştir. Sıçanlarda maternal vücutağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'ların insidansında artışherhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz (insan maruziyetinin 10-katı) ile saptanmıştır.Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetal ağırlıktaki azalma ve iskelet varyasyonlarıyalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkinin gözlenmediği 50 mg/kg doz(insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır. Sıçanlarda bir pre- ve postnatal gelişim çalışmasıyapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili bulgular gözlenmiştir vevücut ağırlığında geçici bir artış ve F1 neslinde motor aktivitede azalmayı da içermektedir.Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom^{insidansı ve hema}njⁱy^osarkPmeins^id§flsttrcXü^ksglmݧfera„rVİ^ld^ag^lip^{tin ve temel metabolitinin}

Belge Do Kodu: JZW56Q:iNjy23NRQ3NRYnUyZW56Q3NRaklU. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ehys .

genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesi ve tümörlerin

yüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde bu tümörlerin insidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında > 5 mg/kg/gün dozlar cilt lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar,kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinindevam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıklarısaptanmıştır. > 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyininyaklaşık 3 katına eşdeğer) histopatolojik değişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları, ciltsoyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. > 80 mg/kg/gün dozlarında kuyruktanekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4 haftalık biriyileşme döneminde cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Metformin

:

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin klinik dışı verilerinin hiçbiriinsanlarda özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.