Tarsinib 100 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

TARSİNİB 100 mg film tablet Sitotoksik

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Her bir film tablet:

Etkin madde:

Erlotinib hidroklorür..................................................

erlotinibe eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (pharmatose 200 M) (inek sütünden üretilir) Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film tablet

Beyaz renkli, bikonveks, yuvarlak film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK):

TARSİNİB, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21(L858R) mutasyonu, akredite bir laboratuvarda gösterilen, metastatik non-skuamöz küçükhücreli dışı akciğer kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde ve yukarıda tanımlananmutasyon ve delesyonu olan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında birbasamak kemoterapi sonu progresyonunda ikinci basamak tedavisinde progresyona kadarkullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TARSİNİB tedavisi, antikanser terapilerin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz:

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri:

İleri veya metastatik evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan birinci basamak kemoterapi almamış hastalarda TARSİNİB tedavisine başlamadan önce EGFR mutasyon testiyapılmalıdır.

Önerilen günlük TARSİNİB dozu yemeklerden en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınmak üzere 150 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg'lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 substratları ve düzenleyicileri ile eş zamanlı kullanımında doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5 ).

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Hafif derece karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalar karaciğerfonksiyonu yeterli olan hastalar ile karşılaştırıldığında, erlotinib atılımı benzer olmasınarağmen, karaciğer yetmezliği olan hastalarda TARSİNİB uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Eğer ciddi advers olaylar gelişirse, doz azaltımı veya TARSİNİB'e ara verilmesidüşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (AST/SGOT veALT/SGPT değerleri > 5 x normal üst sınır) erlotinibin güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır(Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). Total bilirubini normal üst limitten 3 kat yüksek olan hastalardaTARSİNİB kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

TARSİNİB'in güvenlilik ve etkililiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (serum kreatinin konsantrasyonu >1,5 x normal üst sınır) araştırılmamıştır. Farmakokinetik çalışmalara görehafif veya orta derece böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir (Bkz.Bölüm 5.2). İleri derece böbrek yetmezliği hastalarında TARSİNİB kullanımıönerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

TARSİNİB'in güvenlilik ve etkililiği onaylı endikasyonlarda 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

TARSİNİB'in güvenlilik ve etkililiği yaşlı hastalarda araştırılmamıştır.

Sigara içenler:

Sigara içmenin erlotinib maruziyetini %50-60 azalttığı gösterilmiştir. Halihazırda sigara içen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında tolere edilebilen maksimumTARSİNİB dozu 300 mg'dır.

Sigara içmeye devam eden hastalarda, başarısız kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg doz kullanımı etkililikte artışgöstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasında karşılaştırılabilirdirancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyel akciğer hastalığı vediyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. Halihazırda sigara içen hastalara sigarayıbırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

TARSİNİB, erlotinib veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması:

Erlotinibin lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken, hastanın EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi önemlidir.

Doku örneğinden elde edilen tümör DNA'sını veya kan (plazma) örneğinden elde edilen dolaşımdaki serbest DNA'yı (cfDNA) kullanan, önceden belirlenmiş pozitiflik limitleri olan veEGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydası kanıtlanmış, valide, sağlam,güvenilir ve duyarlı bir test uygulanmalıdır.

Eğer plazma bazlı cfDNA kullanılmış ve sonuç aktive edici mutasyonlar yönünden negatif bulunmuşsa, plazma bazlı testle yalancı negatif sonuçlar çıkması muhtemel olduğundanmümkünse doku testi de yapılmalıdır.

Sigara içenler:

Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlere sigarayı bırakmaları önerilmelidir.Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir (bkz.Bölüm 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı:

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için erlotinib almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı (İAH) benzeriolgular bildirilmiştir. KHDAK'deki BR.21 isimli faz III çalışmada ciddi interstisyel akciğerhastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo ve erlotinib gruplarında %0,8 olmuştur.

KHDAK için randomize kontrollü klinik çalışmaların (kontrol grubu olmaması nedeniyle faz I ve tek kollu faz II çalışmaları hariç) meta analizinde, İAH benzeri olguların insidansıerlotinib grubunda %0,9 ve kontrol grubundaki hastalarda %0,4 olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılık pnömonisi, interstisyelpnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit, pulmoner fibrozis, akut solunumsıkıntısı sendromu (ASSS), akciğer infiltrasyonu, alveolittir. Bu semptomlar erlotinibtedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Eş zamanlıveya öncesindeki kemoterapi, öncesinde radyoterapi, daha önceden mevcut olan parankimalakciğer hastalığı, metastatik akciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibi, karışıklığa

neden olan veya katkıda bulunan sık görülmüştür. Japonya'da yapılan çalışmalarda daha yüksek interstisyel akciğer hastalığı insidansı (%1,5 mortalite oranı ile yaklaşık olarak %5)görülmüştür.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, TARSİNİB tedavisi tanısal değerlendirmeler tamamlanana dekkesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, TARSİNİB tedavisi kesilmelive gereken uygun tedaviye başlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.8).

Diyare, dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği:

Erlotinib kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50'sinde diyare (bazı nadir vakalarda ölümle sonuçlanabilen) gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedavi edilmesigerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda 50 mg'lıkadımlar şeklinde doz düşürülmesi yapılmıştır. 25 mg'lık adımlar şeklinde doz azaltma üzerineçalışılmamıştır. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı, iştahsızlık ve dehidratasyon ile birliktekusma görülmesi halinde TARSİNİB tedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek içingerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Hipokalemi ve akut renal yetmezlik vakaları(bazıları ölümcül olabilen) seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eşzamanlıkemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığabağlı dehidratasyona sekonder olmuştur. Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veyadehidratasyona yol açan vakalarda, özellikle kötüleştiren risk faktörü (özellikle beraberkullanılan kemoterapi ve diğer ilaçlar, semptomlar veya hastalıklar veya ileri yaş dahil diğeryatkınlık durumları) bulunan hasta gruplarında, TARSİNİB tedavisi kesilmelidir ve hastayıintravenöz olarak yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Ekolarak, dehidratasyon riski bulunan hastalarda, böbrek fonksiyonları ve potasyum dahil serumelektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir.

Hepatit, hepatik yetmezlik:

Erlotinib tedavisi sırasında, ölümcül de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakaları bildirilmiştir. Karışıklığa neden olan faktörler önceden var olan karaciğer hastalığı veya eşlikeden hepatotoksik medikasyonları içermektedir. Bu yüzden, bu hastalarda periyodik karaciğerfonksiyon testleri düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ciddi olduğundaTARSİNİB dozlamasına ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). TARSİNİB'in ciddi hepatikdisfonksiyonu olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon:

TARSİNİB kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir. Antianjiyogenikilaçlar, kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ile eşzamanlı tedavi alan veyadaha önceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalık geçmişi olan hastalarda riskyüksektir. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda, TARSİNİB tedavisi kalıcı olarakkesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları:

Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Hastalar ciddi büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif deri rahatsızlıkları geliştirirse,TARSİNİB tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Büllöz ve eksfolyatif derirahatsızlıkları bulunan hastalar deri enfeksiyonuna karşı test edilmeli ve lokal tedavikılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Oküler hastalıklar:

Hastalarda göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomlarıngörülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır. Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişseTARSİNİB tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviyedevam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır. TARSİNİB keratit,ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontaktlens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür. Erlotinib kullanımı sırasında çok seyrekkorneal perforasyon veya ülserasyon vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim:

CYP3A4'ün potent indükleyicileri TARSİNİB'in etkililiğini azaltabilirken CYP3A4'ün potent inhibitörleri toksisitede artışa yol açabilir. Bu tip tedavi ajanlarının birliktekullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşim şekilleri:

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Proton pompası inhibitörleri, H2 antagonistleri ve antasidler gibi üst gastrointestinal sistemin pH'sınıdeğiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıyla biyoyararlanımınıdeğiştirebilir. Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında TARSİNİB dozunun artırılması, maruziyetdüşüşünü telafi etmeyecektir. Erlotinibin proton pompası inhibitörleriyle birliktekullanımından kaçınılmalıdır. Erlotinibin, H2 antagonistleri ve antasidlerle birliktekullanımındaki etki bilinmemektedir, ancak düşük biyoyararlanım beklenmektedir.Dolayısıyla, bu kombinasyonların birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).TARSİNİB tedavisi sırasında antasid kullanımı gerekliyse, günlük TARSİNİB dozundan enaz 4 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.

Diğer:

TARSİNİB, daha önce herhangi bir EGFR yolağı inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılmaz.

Yardımcı maddeler:

TARSİNİB, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Erlotinib ve diğer CYP substratları:

Erlotinib CYP1A1'in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibitörü ve

in vitro

UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür. CYP1A1'in güçlüinhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYP1A1'in insan dokularındaki çok sınırlı ekspresyonusebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib, CYP1A2'nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öte yandan maksimumkonsantrasyon (Cmaks) seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir değişimbulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruziyet sırasıyla EAA ve Cmaks seviyeleriiçin yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusu artışların klinik anlamlılığısaptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin) erlotinibile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Erlotinib kaynaklı advers reaksiyonlarıngözlenmesi halinde, erlotinibin dozu azaltılabilir.

Erlotinibin ön tedavisi veya eşzamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klirensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oral biyoyararlanımını %24'ekadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada, erlotinibin eşzamanlı uygulananCYP3A4/2C8 substratı paklitakselin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Bunedenle diğer CYP3A4 substratlarının klirensi ile anlamlı etkileşimlerin olması pek mümkündeğildir.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1A1'in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyon seviyeleri bulunan veyagenetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilbert hastalığı) sahip olan hastalar, artmışbilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde C^1A2 ile metabolize edilmektedir. Bağırsakta CYP3A4 ile akciğerde CYP1A1 ileve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilen ekstrahepatik metabolizma daerlotinibin metabolik klirensine ayrıca katkıda bulunmaktadır. Bu enzimler tarafındanmetabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyeletkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ileinhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruz kalma(medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızca erlotinibekıyasla Cmaks değerinde %69'luk bir artışa yol açmıştır. Bu nedenle, erlotinib azolantifungalleri (başka deyişle ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) proteaz inhibitörleri,eritromisin veya klaritromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine edildiğindedikkatli olunmalıdır. Gerekli ise, özellikle toksisite görülüyorsa, erlotinib dozu azaltılmalıdır.

CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmada erlotinib ve güçlübir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdan günde 1 kez 600 mg)eşzamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde %69'luk düşüş ile sonuçlanmıştır.Rifampisinin 450 mg tek erlotinib dozu ile eşzamanlı uygulaması, erlotinibe ortalamamaruziyeti (EAA) rifampisin tedavisi olmaksızın uygulanan tek doz 150 mg erlotinib dozu ilegözlenen seviyenin %57,5'i ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, erlotinib'in CYP3A4indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır. Erlotinib'in rifampisin gibi güçlübir C^3A4 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulanması gerektiği hastalarda güvenlilik (böbrekve karaciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleri dahil) yakından izlenerek dozda 300 mg'akadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2 haftadan uzun süreyle iyi tolere edilmesi halinde,yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg'a kadar bir artış daha yapılması dikkate alınabilir. Örneğinfenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veya St. John's Wort

(hypericum perforratum)

gibi diğerindükleyicilerle de maruziyet düzeyinde azalma oluşabilir. Söz konusu etkin maddeler erlotinibile kombine edildiğinde dikkat edilmelidir. Mümkün olduğu zamanlarda güçlü CYP3A4indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar:

Erlotinib alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR - International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olanvarfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimler bildirilmiştir. Kumarin türeviantikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleriaçısından düzenli olarak izlenmelidir.

Erlotinib ve statinler:

Erlotinib ile bir statin kombinasyonu, miyopati potansiyelini artırabilir.

Erlotinib ve sigara içenler:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda erlotinib uygulaması sonrasında EAAinf, Cmaks ve plazma konsantrasyonunda sigara kullanmayanlara kıyasla 24saatte sırasıyla anlamlı 2,8-, 1,5- ve 9-katı azalma olduğunu göstermiştir. Bu nedenlehalihazırda sigara içmekte olan hastalar erlotinib ile tedavi başlatılmadan önce mümkün olanen kısa sürede sigarayı bırakmaları için teşvik edilmelidir, çünkü aksi takdirde plazma erlotinibkonsantrasyonları azalmaktadır.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg'lık yüksek erlotinib dozunun fayda gösterdiğine dair herhangi birkanıt göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyelakciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve5.2).

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri:

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (ör: siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve /veya eliminasyonunudeğiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, ör. MSS toksisitesi açısından neler olduğusaptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler:

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim kanalının pH'sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlı olarakbiyoyararlanımını değiştirebilir. Erlotinibin bir proton pompası inhibitörü olan omeprazol ilebirlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [Cmaks]sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tmaks ve yarı ömründe herhangi bir değişiklik olmamıştır.Erlotinib ve bir H2-reseptör antagonisti olan ranitidinin 300 mg'ı ile beraber kullanılması,erlotinibe maruziyeti [EAA] ve Cmaks'ı sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tipajanlarla eşzamanlı uygulandığında erlotinibin dozunun arttırılmasının maruziyetteki bu kaybıtelafi etmesi pek mümkün değildir. Bununla birlikte, erlotinib 150 mg günde iki kere,ranitidinden 2 saat önce veya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinibmaruziyeti [EAA] ve Cmaks sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerinerlotinib emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazmaseviyelerinde düşüşe yol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri ilekombinasyonundan kaçınılmalıdır. Erlotinib ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımıdüşünülüyorsa, bu ilaçların erlotinibin günlük dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonraalınması gerekir. Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerek kullanılmalı, başkadeyişle erlotinib ranitidin dozu alınmadan en az 2 saat önce veya alındıktan 10 saat sonraalınmalıdır.

Erlotinib ve Gemsitabin:

Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisinerastlanmamıştır.

Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel:

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA0-48 değerinde %10,6'lık bir artışa yol açmıştır.İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinik açıdan önemli olduğudüşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini artıran, böbrek yetmezliğigibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiği üzerine karboplatin veya paklitakselinanlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin:

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikte uygulananerlotinib çalışmasında, erlotinib EAA'sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır ve

Cmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabin farmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri:

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim, proteazomdan EGFRdegradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinik çalışmalarla desteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARSİNİB'in 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARSİNİB kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinintamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TARSİNİB kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgili bir sonuçgöstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay, tavşan ve sıçanlarda artanembriyo/fetal letalite görüldüğünden gözardı edilememektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar içinpotansiyel risk bilinmemektedir. TARSİNİB kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anne için beklenen faydaların, fetüs içindoğabilecek risklerden daha üstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Erlotinibin süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bebek içinpotansiyel zarar bilinmediğinden, anneler TARSİNİB kullanırken ve son dozu aldıktan en az 2hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerineadvers etkiler göz ardı edilemez. (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Erlotinibin güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg erlotinib monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg erlotinib alan 300 hastanınverilerine dayanmaktadır.

Erlotinib ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC)Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenen istenmeyen etkiler erlotinib ile tedaviedilen hastalarda plasebo grubuna göre daha sık (>%3) ve erlotinib grubunda hastaların en az%10'unda ortaya çıkan advers reaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalarda ortaya çıkanistenmeyen etkiler Tablo 2'de özetlenmektedir.

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimler kullanılmıştır:çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek(>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

(TARSİNİB, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi

154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFR aktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinibingüvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yeni güvenlilik sinyallerigözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Derece 1/2'dir ve girişim olmadanyönetilebilmiştir. Derece 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'u ve %4'ündegörülmüştür. Derece 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntü hem de diyare,hastaların %1'inde erlotinibin bırakılmasına neden olmuştur. Döküntü ve diyare için dozmodifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıyla hastaların %11'i ve %7'sinde gerekliolmuştur.

İdame Tedavi

Diğer iki çift kör, randomize, plasebo kontrollü Faz III çalışmalarında BO18192 (SATURN) ve BO25460 (lUNO); erlotinib, birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarak uygulanmıştır.Bu çalışmalar, birinci basamak standart platin bazlı kemoterapiyi takiben ileri evre, tekrarlayan

veya metastatik KHDAK'li toplam 1532 hastada yürütülmüş ve yeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır.

BO18192 ve BO25460 çalışmalarında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar döküntü (BO18192: tüm dereceler %49,2, derece 3: %6,0; BO25460: tümdereceler %39,4, derece 3: %5,0) ve diyaredir (BO18192: tümü dereceler %20,3, derece 3:%1,8 BO25460: tüm dereceler %24,2, derece 3: %2,5). Her iki çalışmada da Derece 4 döküntüveya diyare gözlenmemiştir. BO18192 çalışmasında hastaların sırasıyla %1'inde ve <%1'indedöküntü ve diyare erlotinib tedavisinin kesilmesine neden olurken, BO25460 çalışmasındahiçbir hasta döküntü veya diyare nedeniyle erlotinib tedavisini bırakmamıştır. BO18192çalışmasında hastaların sırasıyla %8,3 ve %3'ünde ve BO25460 çalışmasında hastalarınsırasıyla %5,6 ve %2,8'inde döküntü ve diyare için doz modifikasyonları (kesilmeler veyaazaltmalar) gerekli olmuştur.

İkinci ve heri Basamak Tedavi

Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; erlotinib ikinci seçenek tedavi olarak uygulanmıştır), döküntü (%75) ve diyare (%54) en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlarolmuştur. Çoğu şiddet açısından Derece 1 veya Derece 2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerekkalmaksızın düzelmişlerdir. Derece 3/4 döküntü ve diyare erlotinib ile tedavi edilen hastalarınsırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştır ve her biri hastaların %1'inin çalışmadanayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare için hastaların sırasıyla %6 ve %1'inde dozdüşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21 çalışmasında, döküntünün başlamasına kadar geçen medyansüre 8 gün ve diyarenin başlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarak bulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini belli etmektedir. Gün ışığınamaruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneş koruyucu preparat (örn. mineraliçeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (Erlotinib ile tedavi) ve PA.3 (Erlotinib+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların % > 10'unda görülen ve plasebo grubuna göre daha sık (> 3%) görülen yan etkiler

Erlotinib (BR.21) N=485 Plasebo (PA.3) N=259 Sıklık kategorisive enyüksekinsidans NCI-CTC Evresi Tüm Derecel er 3 4 Tüm Derecel er 3 4 MedDRA tercih edilen terimi % % % % % % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon* 24 4 0 31 3 <1 Çok yaygın Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Çok yaygın

Anoreksiya Kilo azalması 52 8 1 39 2 0 Göz hastalıkları Kuru göz sendromu (keratokonjonktivit sikka) 12 0 0 Çok yaygın Konjonktivit 12 <1 0 - - - Çok yaygın Psikiyatrik hastalıklar Depresyon . - — 19 2 0 Çok yaygın Sinir sistemi hastalıkları Nöropati — — 13 1 <1 Çok yaygın Baş ağrısı - - - 15 <1 0 Çok yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne 41 17 11 Çok yaygın Öksürük 33 4 0 16 0 0 Çok yaygın Gastrointestinal hastalıklar Diyare** 54 6 <1 48 5 <1 Çok yaygın Bulantı 33 3 0 - - - Çok yaygın Kusma 23 2 <1 - - - Çok yaygın Stomatit 17 <1 0 22 <1 0 Çok yaygın Karın ağrısı 11 2 <1 - - - Çok yaygın Dispepsi - - - 17 <1 0 Çok yaygın Flatulans - - - 13 0 0 Çok yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü*** 75 8 <1 69 5 0 Çok yaygın Kaşıntı 13 <1 0 - - - Çok yaygın Kuru cilt 12 0 0 - - - Çok yaygın Alopesi - - - 14 0 0 Çok yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk 52 14 4 73 14 2 Çok yaygın Pireksi - - - 36 3 0 Çok yaygın Titreme - - - 12 0 0 Çok yaygın

* Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir. ** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir. *** Dermatit akneiform dahil döküntü - Eşik altında kalan yüzdeye denk gelir.

Sistem organ sınıfı Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ila<1/10) Yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100) Seyrek (>1/10,000ila <1/1,000) Çok seyrek (<1/10,000) Göz hastalıkları - Keratit - Konjonktivit1 - Kirpik değişiklikleri2 - Kornealperforasyonlar - Kornealülserasyon - Üveit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar - Epistaksis - İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)3 Gastrointesti nal hastalıklar - Diyare7 - Gastrointestina l kanama4,7 - Gastrointestinal perforasyonlar7 Hepato- biliyer hastalıklar - Karaciğer fonksiyontestleri anormallikleri5 - Karaciğer yetmezliği6 Deri ve deri altı dokuhastalıkları -Döküntü - Alopesi - Cilt kuruluğu1 - Paronişi - Folikülit - Akne/akneyebenzerdermatit - Deri çatlakları - Hirşutizm - Kaş değişiklikleri - Tırnak kırılması vekaybı - Hiperpigmentasyongibi hafif derireaksiyonları - Palmar plantareritrodisestezisendromu - Stevens-Johnson sendromu/Toksik epidermalnekroliz7 Böbrek ve idrar yoluhastalıkları - Böbrek yetmezliği1 - Nefrit1 - Proteinüri1

1 PA.3 klinik çalışmasında. 2 Kirpiklerin uzaması, anormal uzaması ve kalınlaşmasını içerir. 3 KHDAK veya diğer gelişmiş solid tümörlerin tedavisinde erlotinib kullanan hastaların fatalitesini içerir.Japonya'daki hastalarda daha yüksek insidans görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). 4 Klinik çalışmalarda, bazı olaylar aynı zamanda varfarin kullanımıyla, bazılarıysa aynı zamanda NSAİİkullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). 5 Alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin yükselmesi dahildir. Bu olaylar,PA.3 klinik çalışmasında çok yaygındır ve BR.21 klinik çalışmasında yaygındır. Görülen olaylar genellikle hafifila orta ciddiliktedir, geçicidir veya karaciğer metastazıyla ilişkilidir. 6 Fataliteler dahildir. Altta yatan faktörler, önceden var olan karaciğer hastalığı veya aynı zamanda hepatotoksikilaç kullanımını içermektedir. (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 03122183599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Sağlıklı kişilerde 1000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, doz uygulamasının henüzbirkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Bu çalışmaların verilerine dayanarak,önerilen dozun üzerinde diyare, döküntü ve olası karaciğer transaminazları yükselmesi gibişiddetli advers olaylar ortaya çıkabilir.

Yönetim:

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, TARSİNİB kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörü, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EB02

Etki mekanizması:

Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR'ninintrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörü normalhücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışı modellerde,EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ile sonlanmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFR aracılı sinyalleri engelleyengüçlü etkisi, EGFR'nin mutant kinaz bölgesindeki ATP bağlayan bölgesine erlotinibin sıkıcabağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalin engellenmesi nedeniyle, hücre çoğalmasıdurmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücre ölümü başlamaktadır. EGFR'yi aktive eden bumutasyonların ekspresyonunun tetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir.

Klinik etkililik

- EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak TARSİNİB uygulaması):

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinib ilacınm etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmada gösterilmiştir (ML20650,EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ileri evre (evre IIIB ve IV) KHDAK olan,daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapi veya sistemik antitümör tedavisi almamış, EGFRtirozin kinaz bölgesinde mutasyonları (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 mutasyonu) bulunanbeyaz ırktan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük erlotinib 150 mg veya dört döngüplatin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 3'te verilmektedir.

Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli)

Tablo 3: ML20650 (EURTAC) çalışmasında erlotinibin kemoterapi ile karşılaştırmalı etkililik sonuçları

		Erlotinib	Kemoterapi	Risk Oranı (95% GA)	p-değeri
Önceden planlanmış araanaliz (%35 OS matürite) (n=153)		n=77	n=76
	Birincil sonlanım noktası:ProgresyonsuzSağkalım (PFS,ay olarak	9,4	5,2	0,42	P<0,0001

Kesiliş tarihi: Ağu 2010 medyan)* Araştırmacıtarafındandeğerlendirilen ** [0,27-0,64] Bağımsız inceleme ** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] P=0,003 En İyi Genel Yanıt Oranı(CR/PR) %54,5 %10,5 p<0,0001 Genel Sağkalım (OS) (ay) 22,9 18,8 0,8 [0,47-1,37] p=0,417 Araştırma n=86 n=87 amaçlı analiz (%40 OSmatürite)(n=173) PFS (ay olarak medyan), Araştırmacı tarafından değerlendirilen 9,7 5,2 0,37 [0,27-0,54] p<0,0001 Kesim tarihi: Oca 2011 En İyi Genel Yanıt Oranı(CR/PR) %58,1 %14,9 p<0,0001 OS (ay) 19,3 19,5 1,04 [0,65-1,68] p=0,8702 Güncellenmiş analiz n=86 n=87 (%62 OS matürite) (n=173) Kesim tarihi: Nisan 2012 PFS (ay olarak medyan) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001 OS*** (ay) 22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149

CR=komple yanıt; PR=kısmi yanıt * Hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskinde %58'lik bir düşüş gözlemlenmiştir ** Araştırmacı ve IRC arasındaki genel uyum oranı %70'tir. *** Kemoterapi kolundaki hastaların daha sonra bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi alan %82'si ve bu hastaların 2'si dışında tümünün daha sonra erlotinib kullanması ile yüksek bir çapraz geçiş oranı gözlemlenmiştir.

Birinci basamak kemoterapi sonrası KHDAK'nin idame tedavisi (monoterapi olarak erlotinib uygulaması)

KHDAK için birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarak erlotinibin etkililiği ve güvenliliği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmıştır (BO18192,SATURN). Bu çalışma, 4 kür platin bazlı ikili kemoterapiden sonra progresyon göstermemiş,lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK'li 889 hastada gerçekleştirilmiştir. Hastalar,hastalık progresyonuna kadar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almaküzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası, tümhastalarda progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Temel demografik ve hastalık özellikleri, ikitedavi kolu arasında iyi dengelenmiştir. ECOG PS>1 olan, önemli hepatik veya renalkomorbiditesi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bu çalışmada, genel popülasyonda, birincil PFS sonlanım noktası (HR= 0,71 p<0,0001) ve ikincil OS sonlanım noktası (HR= 0,81 p=0,0088) için fayda görülmüştür. Ancak en büyükfayda, önemli bir PFS faydası (HR=0,10, %95 GA, 0,04 - 0,25; p<0,0001) ve 0,83'lük birgenel sağkalım HR'si (%95 GA, 0,34 -2,02) gösteren, EGFR aktive edici mutasyonları olanhastalarda (n= 49) önceden tanımlanmış bir keşif analizinde gözlenmiştir. EGFR mutasyonupozitif alt gruptaki plasebo hastalarının %67'si, EGFR-TKİ'lerle ikinci veya daha ileribasamak tedavisi almıştır.

BO25460 (IUNO) çalışması, tümörleri EGFR aktive edici bir mutasyon (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyonu) bulundurmayan ve dört kür platin bazlı kemoterapidensonra hastalık progresyonu göstermemiş ileri evre KHDAK'li 643 hastada gerçekleştirilmiştir.

Çalışmanın amacı, erlotinib uygulanan birinci basamak idame tedavisinin genel sağkalımını, hastalığın ilerlemesi sırasında uygulanan erlotinib ile karşılaştırmaktır. Çalışma birincilsonlanım noktasını karşılamamıştır. Tümörü EGFR aktive edici bir mutasyon bulundurmayanhastalarda birinci basamak idame tedavisinde erlotinibin genel sağkalımı, ikinci basamaktedavi olarak uygulanan erlotinibden üstün değildir (HR= 1,02, %95 GA, 0,85 - 1,22, p=0,82).PFS'nin ikincil sonlanım noktası, idame tedavisinde erlotinib ve plasebo arasında farkgöstermemiştir (HR=0,94, %95 GA, 0,80 - 1,11; p=0,48).

BO25460 (I^NO) çalışmasından elde edilen verilere göre, EGFR aktive edici mutasyonu olmayan hastalarda birinci basamak idame tedavisi için erlotinib kullanımı önerilmemektedir.

- En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak erlotinib uygulaması):

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak erlotinib ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BR.21) gösterilmiştir. Bu çalışmada yer alan 731 hastada enaz bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK vardır.Hastalar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmişlerdir. Çalışma sonlanım noktaları: genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım(PFS), yanıt oranı, yanıt süresi, akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispne ve ağrı)kötüleşmesine dek geçen süre ve güvenliliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu(PS) 2 olup, % 9'unda başlangıç ECOG PS 3'tür. Erlotinib ve plasebo grubundaki hastalarınsırasıyla %93 ve %92 kadarı daha önce platin içeren rejim ve sırasıyla %36 ve %37 kadarıtaksan tedavisi almıştır.

Erlotinib grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0,73 (%95 GA, 0,6

- 0,87) (p =0,001) olarak saptanmıştır. 12. ayda yaşayan hastaların oranı erlotinib ve plasebo grupları için sırasıyla %31,2 ve %21,5 olarak saptanmıştır. Medyan genel sağkalım erlotinibgrubunda 6,7 ay iken (%95 GA, 5,5 - 7,8 ay) plasebo grubunda 4,7 aydır (%95 GA, 4,1 - 6,3ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine erlotinib etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu (ECOG) 2-3 (HR = 0,77,%95 GA, 0,6-1) veya 0-1 (HR = 0,73, %95 GA, 0,6-0,9), erkek (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-0,9)veya kadın (HR = 0,8, %95 GA, 0,6-1,1), <65 yaş (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-0,9) veya dahayaşlı hastalar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6-1), daha önce bir rejim alan hastalar (HR = 0,76, %95GA, 0,6-1) veya daha önce birden fazla rejim alan (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-1), beyazlar (HR= 0,79, %95 GA, 0,6-1) veya Asyalı hastalar (HR = 0,61, %95 GA, 0,4-1), adenokarsinomuolanlar (HR = 0,71, %95 GA, 0,6-0,9) veya skuamöz hücreli karsinomu olanlar (HR = 0,67,%95 GA, 0,5-0,9). Şu hastalarda ise benzer değildir: diğer histolojileri olanlar (HR 1,04, %95GA, 0,7-1,5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar (HR = 0,92, %95 GA, 0,7-1,2) veya tanıdahastalığı evre <IV olanlar (HR = 0,65, %95 GA, 0,5-0,8). Daha önce hiç sigara içmemiş olanhastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlere nazaran (HR = 0,87, %95 GA, 0,71-1,05)erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalım HR = 0,42, %95 GA, 0,28-0,64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların tehlike oranı 0,68 (% 95 GA, 0,49-0,94) ve EGFR-negatif tümörü olanların tehlike oranı 0,93(% 95 GA, 0,63-1,36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kit kullanılan IHC iletanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFR negatif olarak tanımlanmıştır.Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumu bilinmemektedir ve HR 0,77 (%95 GA, 0,610,98) olarak saptanmıştır.

Erlotinib grubunda ortalama PFS 9,7 haftadır (%95 GA, 8,4 - 12,4 hafta) ve plasebo grubunda 8 haftadır (%95 GA, 7,9 - 8,1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne (RECIST) göre erlotinib grubunda %8,9 olarak saptanmıştır (%95 GA, 6,4 - 12). İlk 330 hasta merkezi olarakdeğerlendirilmiştir (yanıt oranı %6,2); 401 hasta araştırmacı tarafından değerlendirilmiştir(yanıt oranı %11,2).

Medyan yanıt süresi 34,3 hafta olup, 9,7 ila 57,6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla erlotinib ve plasebo gruplarında %44 ve %27,5olarak saptanmıştır (p = 0,004).

Erlotinib için sağkalım faydası, (RECIST'e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresif hastalık olan hastalararasında ölüm için HR'nin 0,82 (%95 GA, 0,68 - 0,99) olmasıyla ortaya konmuştur.

Erlotinib, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük, dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

Lokal ileri veya metastatik, sigara içen (yılda ortalama 38 paket) KHDAK hastalarında kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide iki erlotinib dozunun karşılaştırıldığı (300 mg'akarşılık 150 mg) çift-kör, randomize Faz III çalışmada (MO22162, CURRENTS), 300 mg dozprogresyonsuz sağkalım faydası göstermemiştir (sırasıyla 7 hafta ve 6.86 hafta).

Sekonder sonlanım noktalarının tümü primer sonlanım noktalarıyla tutarlıdır ve günde 300 mg ve 150 mg erlotinib ile tedavi edilen hastalar arasında sağkalım farkı görülmemiştir (HR 1,03,%95 GA 0,8 - 1,32). Güvenlilik verileri, 300 mg ve 150 mg dozları arasında karşılaştırılabilirdirancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyel akciğer hastalığı vediyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler,sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg dozla herhangi biryarar görülmediğini göstermiştir.

CURRENT çalışmasındaki hastalar EGFR mutasyon durumuna göre seçilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim

:

Oral uygulama sonrasında erlotinib ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık %59'luk birbiyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım, yiyeceklerle birliktearttırılabilir.

Dağılım

:

Erlotinib, 232 L'lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral erlotinib dozu almakta olan 4 hastada (3'ü küçük hücreli dışı akciğerkanserli (KHDAK), biri de larinks kanserli) yapılan bir çalışmada, tedavinin 9. günündekicerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri, tümördeki erlotinib konsantrasyonlarınınortalama 1,185 ng/g doku olduğunu ortaya koymuştur. Bu da kararlı durumda gözlenen dorukplazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının %63'üne karşılık gelmektedir (%5-161aralığı). Primer aktif metabolitler ortalama 160 ng/g doku konsantrasyonlarında tespit edilmişolup bu değer de kararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının %113'lük genelortalamasına denk gelmektedir (%88-130). Plazma protein bağlanması yaklaşık olarak %95'tir.Erlotinib serum albumine ve alfa-1 asit glikoproteine (AAG) bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon

:

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokrom enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. CYP4A4'ün bağırsaktaki,CYP1A1'in akciğerdeki, CYP1B1'in tümör dokusundaki ekstrahepatik metabolizmasıerlotinibin metabolik klirensine potansiyel olarak yardım eder.

Tespit edilen 3 ana metabolik yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmının oksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmının aromatikhidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan OSI 420 ve OSI 413primer metabolitleri preklinik

in vitroin vivo

tümör modellerindeki erlotinib ilekarşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlar plazmada erlotinibin <%10'u oranında mevcutbulunup, erlotinib ile benzer farmakokinetik gösterirler.

Eliminasyon

:

Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılık gelir. Tek ajanolarak erlotinib verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetik analizi, 36,2 saatlikortalama yarı-ömürle, 4,47 L/saatlik ortalama görünen klirens ortaya koymuştur. Bu nedenle,kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarına ulaşılmasının yaklaşık 7-8 gün içindegerçekleşmesi beklenmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklenen görünür klirens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastaya ait faktörler,serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları ve sigarakullanımının devam etmesidir. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonları ve albümin vealfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinib klirensi ile birliktelikgöstermiştir. Bu farklılıkların klinik relevansı belli değildir. Bununla birlikte, sigara içenlerdedaha hızlı bir erlotinib klirensi gözlenmiştir. Bu durum, tek bir oral doz olarak 150 mg erlotinibalan, sigara içmeyen ve halihazırda sigara içen sağlıklı bireylerde yapılan farmakokinetikçalışmada doğrulanmıştır. Cmaks'ın geometrik ortalaması sigara içmeyenlerde 1056 ng/mL ikensigara içenlerde 689 ng/mL olmuştur ve sigara içenler için sigara içmeyenlere göre ortalamaoran %65,2'dir (95% GA: 44,3 ila 95,9, p = 0,031). EAA0-inf için geometrik ortalama sigaraiçmeyenlerde 18726 ngxh/mL ve sigara içenlerde 6718 ngxh/mL olmuştur ve ortalama oran%35,9'dur (95% GA: 23,7 ila 54,3, p < 0,0001). C24h için geometrik ortalama sigaraiçmeyenlerde 288 ng/mL ve sigara içenlerde 34,8 ng/mL olmuştur ve ortalama oran %12,1'dir(95% GA: 4,82 ila 30,2, p = 0,0001).

Pivotal faz III KHDAK çalışmasında, halihazırda sigara içenlerde erlotinib için kararlı durum plazma konsantrasyonu 0,65 mcg/mL olmuştur ve bu değer sigarayı bırakanlarda veya hiçsigara içmemiş bireylerde görülen konsantrasyonun iki katından daha azdır (1,28 mcg/mL,n=108). Bu etki ile birlikte görülen erlotinib plazma klirensinde %24'lük bir artış gözlenmiştir.Daha önce sigara içmiş olan KHDAK hastaları üzerinde yapılan faz I doz eskalasyonçalışmasında, kararlı durumdaki farmakokinetik analizleri erlotinib dozu 150 mg'denmaksimum tolere edilebilir doz olan 300 mg'ye artırıldığında erlotinib maruziyetinde dozorantılı artış göstermiştir. Bu çalışmadaki halihazırda sigara içenlerde uygulanan 300 mg dozdakararlı durum plazma konsantrasyonu 1,22 mcg/mL olmuştur (n=17) (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5ve 5.1).

Farmakokinetik çalışmaların sonuçlarına göre, plazma konsantrasyonlarını düşürebileceği için, halihazırda sigara içen hastalara TARSİNİB tedavisi alırken sigarayı bırakmaları önerilmelidir.

Popülasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlara göre bir opioid varlığının maruziyeti %11 oranında artırdığı görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalara spesifik çalışma bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara spesifik çalışma bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir. Solid tümörleri olan ve orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9) erlotinibEAAo-t ve Cmaks geometrik ortalaması sırası ile 27000 ngxh/mL ve 805 ng/mL olmuştur ve budeğerler primer karaciğer kanseri veya hepatik metastazları olanlar da dahil olmak üzere hepatikfonksiyonları yeterli olan hastalarda sırası ile 29300 ngxh/mL ve 1090 ng/mL şeklindedir. Cmaksdeğerinin orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda istatiksel olarak anlamlıderecede daha düşük olmasına karşın bu farkın klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.Şiddetli hepatik disfonksiyonun erlotinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi ile ilgili veribulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, total bilirubinin artmış serumkonsantrasyonlarının daha düşük erlotinib klirensi hızı ile ilişkili olduğu görülmüştür.

Böbrek yetmezliği

:

Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9'dan azı idrar ile atılmaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, erlotinib klirensi vekreatinin klirensi arasında klinik olarak anlamlı bir ilişki görülmemiştir ancak kreatinin klirensi15 ml/dk'den az olan hastalar ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofi, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon, kızarıklık ve alopesi),overler (atrofi), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renal papiller nekroz ve tübülerdilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasında gecikme ve diyare) üzerine etkileriiçermiştir. Kırmızı kan hücresi parametreleri düşmüş ve beyaz kan hücreleri, öncelikle denötrofiller artmıştır. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) vebilirubinde tedavi ile ilişkili artışlar meydana gelmiştir. Bu bulgular, klinik olarak anlamlımaruziyetlerin altındaki maruziyetlerde görülmüştür.

Etki mekanizmasına dayanarak, erlotinibin teratojenik olma potansiyeli bulunmaktadır. Sıçanlarda ve farelerde maksimum tolere edilebilir doz ve/veya maternal olarak toksik dozlardayapılan reproduktif toksikoloji testlerinden elde edilen veriler reproduktif (sıçanlardaembriyotoksisite, tavşanlarda ise embriyo resorpsiyon ve fetotoksisite) ve gelişimsel (yavrubüyümesinde düşüş ve sıçanlarda sağkalım) toksisite göstermiştir ancak bu teratojenik değildirve fertiliteyi olumsuz bozmamıştır. Bu bulgular klinik olarak anlamlı tüm maruziyetlerdegörülmüştür.

Konvansiyonel genotoksisite çalışmalarında erlotinib negatif sonuç göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde erlotinib ile yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmaları insan terapötik maruziyetiniaşan maruziyetlere kadar negatif olmuştur (Cmaks ve/veya EAA'ya dayanarak, sırası ile 2 katave 10 kata kadar daha fazla).

Sıçanlarda UV irradyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (pharmatose 200 M) (inek sütünden üretilir)

Mikrokristalin selüloz (avicel pH 102)

Sodyum nişasta glikolat (primojel)

Sodyum lauril sülfat (SLS)

Kolloidal silikon dioksit (aerosil 200)

Magnezyum stearat

Opadry Beyaz OY 58900:

HPMC 2910/ hipromelloz Titanyum dioksitMacrogol/PEG

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında, nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/Aklar ve Aluminyum folyo blister ile ambalajlanır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir karton kutu içerisinde 30 tablet içeren blister kullanma talimatı ilebirlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası:

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

2017/690

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ