Sugvida 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SUGVİDA 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Prasugrel hidroklorür 10,98 mg (10 mg prasugrele eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

SUGVİDA, asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte, primer veya geç perkütan koroner girişim (PKG) ile tedavi edilecek akut koroner sendromlu (AKS) [ör. stabil olmayan angina ST-segmentelevasyonsuz miyokard enfarktüsü (UA/NSTEMI) ya da ST-segment elevasyonlu miyokardenfarktüsü (STEMI)] hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi için endikedir.

(Daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 5.1)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Yetişkinler

SUGVİDA tedavisine 60 mg'lık tek bir yükleme dozu ile başlanmalı ve sonra günde bir defa 10 mg ile devam edilmelidir. UA/NSTEMI geçiren ve hastaneye yatıştan sonra 48 saat içindekoroner anjiyografi uygulanan hastalarda yükleme dozu sadece PKG sırasında verilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). SUGVİDA alan hastalar ayrıca her gün ASA (75 mg - 325 mg) almalıdır.

PKG ile tedavi edilen AKS hastalarında SUGVİDA dahil antitrombosit tedavisinin erken kesilmesi; tromboz, miyokard enfarktüsü veya hastanın altta yatan hastalığına bağlı ölüm riskindeartışla sonuçlanabilir. SUGVİDA tedavisinin kesilmesinin klinik olarak endike olduğu durumlardışında tedaviye 12 ay devam edilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır. SUGVİDA yemeklerden önce veya sonra kullamlabilir. 60 mg prasugrel yükleme dozu aç karnına uygulandığında hızlı etki başlangıcına yol açabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Tabletikırmayınız ya da ezmeyiniz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Son evre böbrek hastalığı olan hastalar dahil böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalara ait sınırlı terapötikdeneyim bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A ve B) doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Hafif ve orta dereceli karaciğer fonksiyonbozukluğuna ait sınırlı terapötik deneyim bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4). Ağır karaciğeryetmezliğinde (Child Pugh sınıf C) kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle SUGVİDA'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Orak hücreli anemisi olan çocuklarla ilgili sınırlıveriler mevcuttur (bkz. bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzeri hastalarda kullanımı: SUGVİDA, 75 yaş ve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır.

75 yaş ve üzeri hastalar kanamaya karşı büyük hassasiyet ve prasugrelin aktif metabolitine karşı yüksek maruziyet gösterir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm6.1).

• Aktif patolojik kanama.

• İnme veya geçici iskemik atak (GİA) geçmişi

• Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh sınıf C)

• 75 yaş üstü veya 60 kg altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski:

Faz 3 klinik çalışmada (TRITON) ana dışlama kriterine kanama riskinin artması, anemi, trombositopeni, patolojik kafa içi bulguları geçmişi dahil edilmiştir. Akut koroner sendromu olanve prasugrel ve ASA ile perkütan koroner girişim (PKG) tedavisi gören hastalar, TIMIsınıflandırma sistemine göre majör ve minör kanama riskinde artış göstermişlerdir. Bu nedenle,SUGVİDA'nın artmış kanama riski olan hastalarda kullanımı, ciddi kanama riskine karşı iskemikolayların önlenmesindeki yararı fazlaysa dikkate alınmalıdır. Bu endişe özellikle aşağıdakihastalar için dikkate alınmalıdır:

• 75 yaş ve üzerindeki hastalar (aşağıya bakınız).

• Kanama eğilimi olan hastalar (ör: yakın zamanda travma, yakın zamanda cerrahi operasyon,yakın zamanda veya tekrarlayan gastrointestinal kanama, aktif peptik ülser hastalığı).

• Ağırlığı 60 kg'ın altında olan hastalar: SUGVİDA 60 kg'ın altında olan hastalardakullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

• Oral antikoagülanlar, klopidogrel, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) vefıbrinolitikler dahil kanama riskini artırabilen ilaçların birlikte uygulanması.

Aktif kanaması olan hastalarda SUGVİDA'nın farmakolojik etkilerinin geri dönüştürülmesi gerekirse, trombosit transfüzyonu uygun olabilir.

Prasugrelle terapötik deneyim böbrek yetmezliği (ESRD-End Stage Renal Disease/son dönem böbrek yetmezliği dahil) ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlıdır. Buhastalarda artan kanama riski olabilir. Bu nedenle prasugrel bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

SUGVİDA 75 yaş ve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır. Faz 3 klinik çalışmasında bu hastalar, 75 yaş altındakilerle karşılaştırıldığında kanamalar özellikle fatal kanamalar açısından büyük riskaltındadırlar (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Hastalar prasugrel (ASA ile birlikte) aldığında kanamanın durdurulmasının daha uzun sürebileceği konusunda uyarılmalıdır ve alışılmadık herhangi bir kanamayı (bölge veya süre)doktorlarına bildirmelidirler.

NSTEMI geçiren hastalarda yükleme dozu zamanlaması ile ilişkili kanama riski:

Randomizasyon sonrası 2-48 saat içerisinde koroner anjiyografi planlanmış NSTEMI hastalarında yapılan bir klinik çalışma (ACCOAST çalışması) ile prasugrel yükleme dozununkoroner anjiyografiden ortalama 4 saat önce uygulanmasının, PKG sırasında prasugrel yüklemedozunun uygulanmasına kıyasla major ve minör prosedürel kanama riskini arttırdığıgösterilmiştir. Bu nedenle UA/NSTEMI geçiren ve hastaneye yatıştan 48 saat içinde koroneranjiyografi uygulanan hastalara yükleme dozu PKG sırasında verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8ve 5.1)

Cerrahi:

Hastalar herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaç almadan önce hekim ve diş hekimlerini prasugrel kullandıklarına dair bilgilendirmelidirler. Eğer hasta elektif bircerrahi operasyon geçirecekse ve antitrombosit etki istenmiyorsa, SUGVİDA cerrahiden en az 7gün önce kesilmelidir. Prasugrelin bırakılmasından sonra 7 gün içinde koroner arter bypass greft(CABG) cerrahisi geçiren hastalarda kanamanın sıklığı (3 katı) ve şiddeti artabilir (Bkz. Bölüm

4.8) . Koroner anatomisi tanımlanmamış ve acil CABG cerrahi olasılığı olan hastalardaprasugrelin risk ve yararları dikkatle değerlendirilmelidir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

TTP prasugrel kullanımıyla bildirilmiştir. TTP ciddi bir durumdur ve derhal tedavi gerektirir.

Anjioödemi içeren hipersensitivite:

Prasugrel alan hastalarda, klopidogrele karşı hipersensitivite geçmişi olan hastalar dahil, anjioödemi de içeren hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Tienopiridinlere karşı bilinenalerjisi olan hastaların hipersensitivite belirtileri için gözlenmeleri tavsiye edilir. (bkz. bölüm

4.8) .

Morfin ve diğer opioidler

Prasugrel ve morfinin birlikte uygulandığı hastalarda prasugrel etkililiğinin azaldığı görülmüştür (bkz. bölüm 4.5).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Varfarin:

Prasugrelin varfarin dışındaki kumarin türevleri ile birlikte kullanımı araştırılmamıştır. Kanama riskindeki artış potansiyeli nedeniyle, varfarin (veya diğer kumarin türevleri) ileSUGVİDA birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Kronik olarak alınan NSAİİ'ler ile birlikte kullanım araştırılmamıştır. Kanama riskindeki artış potansiyeli nedeniyle, kronik olarak alınanNSAİİ (COX-2 inhibitörleri dahil) ile SUGVİDA birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

SUGVİDA (statinler dahil) sitokrom P450 enzimleriyle metabolize edilen ilaçlarla veya sitokrom P450 enzimlerinin indükleyicileri veya inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte uygulanabilir.SUGVİDA ASA, heparin, digoksin ve ayrıca proton pompası inhibitörleri ve H

2nn

b/IIIa inhibitörlerinin tipihakkında bilgi bulunmamaktadır) ile klinik anlamlı olarak advers reaksiyon kanıtları olmadanbirlikte uygulanmıştır.

Diğer tıbbi ürünlerin SUGVİDA üzerindeki etkileri:

Asetilsalisilik asit:

SUGVİDA ASA ile birlikte kullanılmalıdır. ASA ile farmakodinamik etkileşme kanama riskini artırmaya yol açıyorsa da, prasugrelin etkililik ve güvenliliği hastalarınASA ile birlikte tedavisi ile ortaya çıkmaktadır.

Heparin:

Tek bir intravenöz bolus fraksiyone olmayan heparin dozu (100 U/kg) trombosit agregasyonunun prasugrel-aracılı inhibisyonunu anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Bunun gibi,prasugrel heparinin koagülasyon ölçümleri üzerindeki etkisini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir.Bu nedenle, her iki tıbbi ürün birlikte uygulanabilir. SUGVİDA heparin ile birliktekullanıldığında kanama riski artabilir.

Statinler:

Atorvastatin (günde 80 mg) prasugrel farmakokinetiğini ve onun trombosit agregasyonunun inhibisyonunu değiştirmemiştir. Bu nedenle, CYP3A substratları olan statinlerinprasugrelin farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonu inhibisyonu üzerinde etkisininolması beklenmemektedir.

Gastrik pH'yı yükselten ilaçlar:

Ranitidin (bir H2 bloker) veya lansoprazolün (bir proton pompası inhibitörü) her gün birlikte uygulanması prasugrelin aktif metabolitinin EAA ve Tmaks değerlerinideğiştirmemiş ama Cmaks'ı sırasıyla %14 ve %29 azaltmıştır. Faz 3 klinik çalışmada, prasugrelproton pompası inhibitörü veya H2 blokeri kullanımına bakılmaksızın uygulanmıştır. 60 mgprasugrel yükleme dozunun proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanılmaması hızlı etkibaşlangıcını sağlar.

CYP3A inhibitörleri:

Selektif ve potent bir CYP3A4 ve CYP3A5 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), prasugrel-aracılı trombosit agregasyonu inhibisyonunu veya prasugrelin aktifmetabolitinin EAA ve Tmaks değerini etkilememiş ama Cmaks değerini %34 ila %46 oranındaazaltmıştır. Bu nedenle, azol antifungaller, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin,verapamil, diltiazem, indinavir, siprofloksasin ve greyfurt suyu gibi CYP3A inhibitörlerinin aktifmetabolitin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Sitokrom P450 indükleyicileri:

CYP3A ve CYP2B6'nın potent bir indükleyici ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2C8'in indükleyicisi olan rifampisin (günde 600 mg), prasugrelfarmakokinetiğini ve onun trombosit agregasyonunu inhibisyonunu anlamlı ölçüdedeğiştirmemiştir. Bu nedenle rifampisin, karbamazepin gibi bilinen CYP3A indükleyicilerinin vediğer sitokrom P450 indükleyicilerinin aktif metabolitin farmakokinetiği üzerinde anlamlı biretkisinin olması beklenmemektedir.

Morfin ve diğer opioidler:

Morfinle tedavi edilen akut koroner sendromu olan hastalarda prasugrel ve aktif metaboliti de dahil olmak üzere oral P2Y12 inhibitörlerine gecikmeli ve daha az maruziyet görülmüştür. Buetkileşim gastrointestinal motilitenin azalması ile ilgili olabilir ve diğer opioidler için degeçerlidir. Klinik anlamı bilinmemektedir; ancak veriler prasugrel ve morfinin birlikteuygulandığı hastalarda, prasugrel etkililiğinde azalma potansiyelini göstermektedir. Morfininkesilemeyeceği ve hızlı P2Y12 inhibisyonunun önemli olarak görüldüğü akut koroner sendromuolan hastalarda, parenteral P2Y12 inhibitörünün kullanılması düşünülebilir.

SUGVİDA'nın 'in diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Digoksin:

Prasugrelin digoksin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

CYP2C9 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

Prasugrel S-varfarin farmakokinetiğini etkilemediğinden CYP2C9'u inhibe etmemiştir. Artmış kanama riski potansiyeli nedeniyle,varfarin ve SUGVİDA birlikte dikkatle uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP2B6 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

Prasugrel CYP2B6'nın zayıf bir inhibitörüdür. Sağlıklıkişilerde,prasugrel bupropiyonun CYP2B6-aracılı birmetaboliti olan

hidroksibupropiyona maruziyeti %23 oranında azaltmıştır. CYP2B6'nın tek metabolik yolak olduğu ve terapötik penceresi dar olan ilaçlarla (ör: siklofosfamid, efavirenz) birlikte prasugrelkullanımında bu etkinin klinik olarak önemli olması muhtemeldir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmaları insan yanıtı için daima bir öngörü oluşturmadığından, SUGVİDA gebelikte daima yalnızca anneye olan potansiyel yarar, fetüse olan potansiyel riskten fazlaolduğunda kullanılmalıdır.

Prasugrel için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.(Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Prasugrelin insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları, prasugrelin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirme döneminde prasugrel kullanılmasıönerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Prasugrel'in günlük tavsiye edilen insan idame dozunun (mg/m² bazında) 240 katına kadar maruziyetinin erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etkisi olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Prasugrel'in taşıt ve makineleri kullanma yeteneği üzerinde etkisinin olmaması veya bu etkilerin ihmal edilebilir düzeyde olması beklenir.

4.8 İstenmeyen etkiler

a. Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

TRITON ÇALıŞMASıNDAKI YA DA SPONTAN OLARAK RAPOR EDILEN, HEMORAJIK VE HEMORAJIK OLMAYAN ADVERS REAKSIYONLAR, SıKLıK VE ORGAN SıNıFıNA GÖRE TABLO 1'DE ÖZETLENMEKTEDIR. SıKLıKLAR AŞAĞıDAKIGIBI TANıMLANMıŞTıR:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (elde edilen verilerden hareketletahmin edilemiyor.)

Tablo 1: Hemorajik ve hemorajik olmayan advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Anemi Trombositopeni Trombotik trombositopenikPurpura (TTP)- Bkz. Bölüm 4.4 Bağışıklık sistemi hastalıkları Anjioödemi içeren hipersensitivite Göz hastalıkları Gözde kanama Vasküler hastalıklar Hematom Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar Epistaksis Hemoptizi

Gastrointestinal hastalıklar	Gastrointestin al hemoraji	Retroperitoneal hemorajiRektal hemorajiHematokeziDiş eti kanaması
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü Ekimoz
Böbrek ve idrar hastalıkları	Hematüri
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Damara giriş yerinde hematom Damara giriş yerinde hemoraji
Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar	Kontüzyon	Prosedür sonrası kanama	Subkütan hematom

GİA veya inme öyküsü olan ya da olmayan hastalarda, faz 3 çalışmadaki inme insidansı aşağıdaki gibidir (Bkz. Bölüm 4.4):

GİA veya inme öyküsü	Prasugrel	Klopidogrel
Evet (N=518)	%6,5 (%2,3 IKK*)	%1,2 (%0 IKK*)
Hayır (N=13.090)	%0,9 (%0,2 IKK*)	%1 (%0,3 IKK*)

* IKK=intrakraniyal kanama.

b. Güvenlik profili özeti

PKG planlanan akut koroner sendromlu hastalardaki güvenliliği, klopidogrel-kontrollü bir çalışmada (TRITON) değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 6741 hasta medyan 14,5 ay süreyle (60mg yükleme dozu ve günde bir defa 10 mg idame dozunda) prasugrel almıştır (5802 hasta 6 ay ve4136 hasta 1 yıldan uzun süre tedavi edilmiştir). Advers olay nedeniyle çalışma ilacının kesilmeoranı prasugrel için %7,2 klopidogrel içinse %6,3 olmuştur. Bunlardan, kanama her iki ilaç içinde çalışma ilacının kesilmesine yol açan en sık görülen advers reaksiyondur (prasugrel için %2,5ve klopidogrel için %1,4).

Kanama

Koroner arter bypass greft (CABG) ile ilişkili olmayan kanama

TRITON çalışmasında, CABG ile ilişkili olmayan bir kanama olayı yaşayan hastaların sıklığı Tablo 2'de gösterilmiştir. CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör kanama veya TIMI minörkanama, UA/NSTEMI ve tüm AKS popülasyonlarında prasugrel ile tedavi edilen hastalardaklopidogrele göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir. STEMI popülasyonunda anlamlıfark görülmemiştir. En sık spontan kanama yeri gastrointestinal sistemdir (prasugrel ile oran%1,7 ve klopidogrel ile %1,3); girişimle oluşan kanamanın en sık görüldüğü yer, arterdekiponksiyon yeridir (prasugrel ile oran %1,3 ve klopidogrel ile %1,2).

Tablo 2: CABG ile ilişkili olmayan kanama insidansıa (Hastaların %'si)

Olay Tüm AKS UA/NSTEMI STEMI Prasugrel b+ASA (N=6741) Klopidogr elb+ASA (N=6716) Prasugrel b+ASA (N=5001) Klopidogr elb+ASA (N=4980) Prasugrel b+ASA (N=1740) Klopidogr elb+ASA (N=1736) TIMI majör kanamac 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2 Yaşamı tehdit edend 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1 Fatal 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1 Semptomatik ICHe 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2 İnotrop gerektiren 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2 Cerrahi müdahale gerektiren 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2 Transfüzyon gerektiren (>4ünite) 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8 TIMI minör kanamaf 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6

a Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz (TIMI) Çalışma Grubunca tanımlanmış kriterlere göre merkezi olarak hüküm verilen olaylar.b Uygun olduğunda diğer standart tedaviler kullanılmıştır.

c Hemoglobinin >5 g/dL 'den fazla düşmesi ile birlikte olan aşikar klinik kanama veya bir intrakraniyal kanama

d Yaşamı tehdit eden kanama, TIMI majör kanamanın bir alt grubudur ve aşağıdaki tipleri içerir. Hastalar birden fazla satırda sayılmış olabilir.e ICH=intrakraniyal kanama.

f Hemoglobin >3 g/dL ama <5 g/dL düşme ile birlikte olan aşikar klinik kanama75 yaş ve üzeri hastalar

CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör veya minör kanama oranları:

Yaş	Prasugrel 10 mg	Klopidogrel
>75 yaş (N=1785)*	%9,0 (%1 fatal)	%6,9 (%0,1 fatal)
<75 yaş (N=11.672)*	%3,8 (%0,2 fatal)	%2,9 (%0,1 fatal)
<75 yaş (N=7180)**	%2,0 (%0,1 fatal)a	%1,3 (%0,1 fatal)
	Prasugrel 5 mg	Klopidogrel 75 mg
> 75 yaş (N=2060)**	%2,6 (%0,3 fatal)	%3,0 (%0,5 fatal)

*TRITON çalışmasında, PKG planlanan AKS hastaları

**TRILOGY-ACS çalışmasında, PKG planlanmamış hastalar (Bkz. Bölüm 5.1) ^a 10 mg prasugrel; Eğer hasta 60 kg'ın altındaysa 5 mg prasugrel

60 kg'dan az olan hastalar

CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör veya minör kanama oranları:

Ağırlık	Prasugrel 10 mg	Klopidogrel
<60 kg (N=664)*	%10,1 (%0 fatal)	%6,5 (%0,3 fatal)
>60 kg (N=12.672)*	%4,2 (%0,3 fatal)	%3,3 (%0,1 fatal)
> 60 kg (N=7845)**	%2,2 (%0,2 fatal)a	%1,6 (%0,2 fatal)
	Prasugrel 5 mg	Klopidogrel 75 mg
<60 kg (N=1391)**	%1,4 (%0,1 fatal)	%2,2 (%0,3 fatal)

*TRITON çalışmasında, PKG planlanan AKS hastaları

**TRILOGY-ACS çalışmasında, PKG planlanmamış hastalar (Bkz. Bölüm 5.1) ^a 10 mg prasugrel; Eğer hasta 75 yaşın üzerindeyse 5 mg prasugrel

60 kg'ın üzerindeki ve 75 yaşın altındaki hastalar

60 kg'dan fazla olan ve 75 yaşın altındaki hastalarda CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör kanama oranları prasugrel için %3,6, klopidogrel için %2,8'dir. Fatal kanama oranları iseprasugrel için %0,2, klopidogrel için %0,1'dir.

CABG ile ilişkili kanama

Faz 3 klinik çalışmada, 437 hasta çalışma sırasında CABG geçirmiştir. Bu hastalarda, CABG ile ilişkili TIMI majör veya minör kanama oranı prasugrel grubunda %14,1 ve klopidogrel grubunda%4,5 olmuştur. Prasugrel ile tedavi edilen hastalardaki daha yüksek kanama riski çalışma ilacınınen son dozundan sonra 7 güne kadar sürmüştür. C^G'den önceki 3 gün içerisinde tienopiridinalan hastalarda, TIMI majör ve minör kanama sıklığı prasugrel grubunda %26,7 (45 hastanın12'si) iken, klopidogrel grubunda bu oran %5 (60 hastanın 3'ü) idi. CABG'den önceki 4-7 güniçinde tienopiridin son dozunu alan hastalarda sıklık prasugrel grubundakilerde %11,3 (80hastanın 9'u) iken klopidogrel grubunda %3,4 (89 hastanın 3'ü) olarak azalmıştır. İlacınbırakılmasından 7 günden sonra CABG ilişkili kanamaların tedavi gruplarında aynı olduğugözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

NSTEMI geçiren hastalarda yükleme dozu zamanlaması ile ilişkili kanama riski

Randomizasyon sonrası 2-48 saat içerisinde koroner anjiyografi planlanmış NSTEMI hastaları ileyapılan klinik çalışma (ACCOAST çalışması) ile koroner anjiyografiden ortalama 4 saat önce 30mg ve PKG sırasında 30 mg yükleme dozu verilen hastalarda, CABG ile ilişkili olmayanprosedürel kanama riskinde artış olduğu ve bunun PKG sırasında 60 mg yükleme dozu alanhastalara göre hiçbir ek faydasının bulunmadığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).Hastalardaki 7 günlük CABG ile ilişkili olmayan TIMI kanama oranları aşağıdaki gibidir:

Advers Reaksiyon	Koroner Anjiyografi Öncesi Prasugrela(N = 2037) %	PKG sırasında Prasugrela (N = 1996) %
TIMI majör kanamab	1,3	0,5
Yaşamı tehdit edenc	0,8	0,2
Fatal	0,1	0
Semptomatik IKKd	0	0
İnotrop gerektiren	0,3	0,2
Cerrahi müdahale gerektiren	0,4	0,1
Transfüzyon gerektiren (> 4 ünite)	0,3	0,1
TIMI minör kanamae	1,7	0,6

^a Uygun olduğunda diğer standart tedaviler kullanılmıştır.Aspirin ve günlük prasugrel idame dozu almak için tüm hastalara sağlanan klinik çalışma protokolü
^b Hemoglobinin > 5 g/dL'den fazla düşmesi ile birlikte olan aşikar klinik kanama veya bir intrakraniyal kanama
^c Yaşamı tehdit eden kanama TIMI majör kanamanın bir alt grubudur ve aşağıdaki tipleri içerir. Hastalar birden fazla satırda sayılmış olabilir^d IKK=intrakraniyal kanama.

^e Hemoglobinde >3 g/dL ama <5 g/dL düşme ile birlikte olan aşikar klinik kanama

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SUGVİDA'nın aşırı dozu kanama zamanında uzamaya ve bunu izleyen kanama komplikasyonlarına yol açabilir. Prasugrelin farmakolojik etkisinin geri dönüştürülmesine ilişkinveriler mevcut değildir; ancak, eğer kanama zamanının hızla düzeltilmesi gerekirse trombosittransfüzyonu ve/veya başka kan ürünlerinin transfüzyonu düşünülebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç)

ATC kodu: B01AC22

Etki mekanizması

Farmakodinamik etkiler

Prasugrel, aktif metabolitinin trombositlerin üzerindeki adenozin difosfat (ADP) reseptörlerinin P

212

sınıfına geri dönüşümsüz bağlanmasıyla trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibeetmektedir. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlarının başlatılmasındave/veya gelişmesinde yer aldığından, trombosit fonksiyonunun inhibisyonu ölüm, miyokardenfarktüsü veya inme gibi kardiyovasküler olayların oranının düşmesi ile sonuçlanabilir.

Prasugrel'in 60 mg'lık bir yükleme dozunu takiben, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonu inhibisyonu 5 mikromol ADP için 15 dakikada ve 20 mikromol ADP için 30 dakikada ortayaçıkmaktadır. Trombosit agregasyonunun maksimum inhibisyonu 5 mikromol ADP'de %83 ve 20mikromol ADP'de %79'dur. Stabil aterosklerozu olan hastaların ve sağlıklı kişilerin %89'undaher iki ADP konsantrasyonu için 1 saatte trombosit agregasyonu en az %50 inhibe olmaktadır.Trombosit agregasyonunun prasugrel aracılı inhibisyonu 5 mikromol ve 20 mikromol ADP ilebireyler-arası (%9) ve bireyin kendi içinde (%12) düşük seviyede değişkenlik göstermektedir.Trombosit agregasyonunun ortalama kararlı durum inhibisyonu 20 mikromol ve 5 mikromolADP için sırasıyla %69 ve %74 olup buna bir prasugrel yükleme dozundan sonra 3-5 gün 10 mgidame dozuyla ulaşılmaktadır. Kişilerin %98'inden fazlasından idame dozu sırasında trombositagregasyonunun inhibisyonu > %20 olmuştur.

Trombosit agregasyonu, prasugrelin tek bir 60 mg'lık yükleme dozundan 7-9 gün sonra ve kararlı durumda idame dozunun kesilmesinden sonra 5 gün içinde başlangıç değerlerine tedrici olarakgeri dönmüştür.

İlaç Değiştirme Verileri:

On gün süreyle günde bir defa 75 mg klopidogrel uygulamasını takiben, 40 sağlıklı kişi 60 mg yükleme dozu ile veya yükleme dozu olmaksızın günde bir defa 10 mgprasugrele geçmiştir. Benzer ya da yüksek trombosit agregasyonunun inhibisyonu prasugrel ilede görülmüştür. Prasugrel 60 mg yükleme dozuna direkt olarak geçiş yüksek trombositinhibisyonununun hızlı başlangıcına yol açar. 900 mg klopidogrel (ASA ile birlikte) yüklemesisonrası AKS'li 56 kişi 14 gün boyunca günde günde bir defa 10 mg prasugrel ya da günde birdefa 150 mg klopidogrel ile tedavi edilmiş ve daha sonra 14 gün boyunca ya 150 mg klopidogreleya da 10 mg prasugrele geçiş yapmışlardır. 150 mg klopidogrele kıyasla 10 mg prasugrele geçenhastalarda daha yüksek trombosit agregasyonu inhibisyonu gözlenmiştir. PKG planlanan 276AKS'li hasta ile yapılan bir çalışmada, koroner anjiyografi öncesi hastanede ilk yükleme dozuolarak 600 mg klopidogrel veya plasebo uygulanan hastalara bunun yerine, perkütan koronergirişim sırasında 60 mg prasugrel yükleme dozu uygulanması ile hastalarda, 72 saat süresincetrombosit agregasyon inhibisyonunun benzer şekilde arttığı görülmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Akut Koroner Sendrom (AKS):

Faz 3-TRITON çalışması prasugreli klopidogrel ile karşılaştırmış; ikisi de ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır. TRITON 13,608 hastanın dahil edildiği, çok merkezli,uluslararası, randomize, çift kör, paralel gruplu bir çalışmadır. Hastalarda orta ya da yüksek riskliUA, NSTEMI veya STEMI ile AKS vardır ve PKG ile tedavi edilmişlerdi.

Semptomların başlangıcından 72 saat içinde UA/NSTEMI geçirmiş hastalar veya 12 saat ile 14 gün arasında semptomları olan STEMI geçirmiş hastalar koroner anatominin öğrenilmesindensonra randomize edilmişlerdir. On iki saat içinde bulunan semptomları olan ve primer PKGplanlanan STEMI geçiren hastalar koroner anatomi bilinmeden randomize edilebilmiştir. Tümhastalar için yükleme dozu, randomizasyon ile hastanın kateterizasyon laboratuvarını terk ettikten1 saat sonrası arasında herhangi bir zamanda uygulanabilmiştir.

Prasugrel (60 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 10 mg) veya klopidogrel (300 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 75 mg) almak üzere randomize edilen hastalar medyan14,5 ay süreyle tedavi edilmiştir (minimum 6 aylık ve maksimum 15 aylık takip). Hastalar ayrıcaASA almışlardır (günde bir defa 75 mg - 325 mg). Hasta alımından 5 gün önceye kadartienopiridin kullanımı çalışmadan çıkarma kriteridir. Heparin ve GP IIb/IIIa inhibitörleri gibidiğer tedaviler hekimin kararına göre uygulanmıştır. Hastaların yaklaşık %40'ı (her tedavigrubunda) PKG desteğinde GP IIb/IIIa inhibitörleri kullanmışlardır (kullanılan GP IIb/IIIainhibitörlerinin tipi hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır). Hastaların yaklaşık %98'i (hertedavi grubunda) antitrombinleri (heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin veya diğerbileşikler) direkt PKG desteğinde kullanmışlardır.

Çalışmanın primer sonlanımı kardiyovasküler (KV) ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin ilk oluşmasına kadar geçen zamandır. Tüm AKSpopülasyonunda (kombine UA/NSTEMI ve STEMI kohortları) bileşik sonlanım noktasınınanalizi, UA/NSTEMI kohortunda klopidogrel karşısında prasugrelin istatistiksel üstünlüğününgösterilmesi yönünden uyumludur (p<0,05).

Tüm AKS popülasyonu:

Prasugrel primer bileşik sonlanım olaylarının azaltılmasında ve stent trombozu dahil önceden tanımlanmış sekonder sonlanım olaylarının azaltılmasındaklopidogrelden üstün etkinlik göstermiştir (Bkz. Tablo 3). Prasugrelin yararı ilk 3 gün içindebelirgin olup çalışmanın sonuna kadar süreklilik sağlamıştır. Yüksek etkililik majör kanamanınartışı ile birliktedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta popülasyonunun %92'si beyaz ırk, %26'sıkadın ve %39'u 65 yaş ve üzerindedir. Prasugrel ile bağlantılı olarak ortaya çıkan yararlarheparin/düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin, intravenöz GP IIb/IIIa inhibitörleri, lipid-düşürücü ilaçlar, beta-blokerler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri dahil akut veuzun dönemli kardiyovasküler tedavilerin kullanımından bağımsızdır. Prasugrelin etkinliği ASAdozundan (günde bir defa 75 - 325 mg) bağımsızdır. TRİTON çalışmasında, oralantikoagülanların, çalışma dışı antitrombosit ilaçların ve kronik NSAİİ'lerin kullanımına izinverilmemiştir. Tüm AKS popülasyonunda, prasugrel klopidogrel ile karşılaştırıldığında, yaş,cinsiyet, vücut ağırlığı, coğrafi bölge, GP IIb/IIIa inhibitörleri kullanımı ve stent tipi gibibaşlangıç özelliklerinden bağımsız olarak, daha düşük KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatalolmayan inme insidansı ile ilişkili olmuştur. Yarar başlıca fatal olmayan Ml'deki anlamlı düşüşebağlıdır (Bkz. Tablo 3). Diyabetli hastalarda primer ve bütün sekonder bileşik sonlanımnoktalarında anlamlı azalmalar olmuştur.

Prasugrelin gözlenen yararı 75 yaş altındaki hastalara göre 75 yaş ve üzeri hastalarda daha azdır. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda fatal dahil artan bir kanama riski vardır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve4.8). 75 yaş ve üzeri hastalarda prasugrelle elde edilen yarar diyabet, STEMI, stent tromboz riskiveya tekrarlayan olaylardan daha belirgindir.

Prasugrel tedavisi öncesi GİA geçmişi ya da 3 aydan fazla iskemik inme geçmişi olan hastaların primer karma sonlanım noktasında azalma olmamıştır. Tablo 3: TRİTON primer analizinde sonlanım olayları olan hastalar

Sonlanım olayları Prasugrel+ASA Klopidogrel+ASA Risk oranı (%95 CI) p-değeri Tüm AKS (N=6813) % (N=6795) % 0,812 (0,732, 0,902) <0,001 Primer bileşik sonuç olayları Kardiyovasküler (KV) ölüm, fatalolmayan MIveya fatalolmayan inme 9,4 11,5 Primer bireysel sonuç olayları KV ölüm 2,0 2,2 0,886 (0,701, 1,118) 0,307 Fatal olmayan MI 7,0 9,1 0,757 (0,672, 0,853) <0,001 Fatal olmayan 0,9 0,9 1,016 (0,712, 1,451) 0,93

inme
UA/NSTEMI Primer bileşiksonuç olayları	(N=5044) %	(N=5030) %
KV ölüm, fatal olmayan MIveya fatalolmayan inme	9,3	11,2	0,820 (0,726, 0,927)	0,002
KV ölüm	1,8	1,8	0,979 (0,732, 1,309)	0,885
Fatal olmayan MI	7,1	9,2	0,761 (0,663, 0,873)	<0,001
Fatal olmayan inme	0,8	0,8	0,979 (0,633, 1,513)	0,922
STEMI Primer bileşiksonuç olayları	(N=1769) %	(N=1765) %
KV ölüm, fatal olmayan MIveya fatalolmayan inme	9,8	12,2	0,793 (0,649, 0,968)	0,019
KV ölüm	2,4	3,3	0,738 (0,497, 1,094)	0,129
Fatal olmayan MI	6,7	8,8	0,746 (0,588, 0,948)	0,016
Fatal olmayan inme	1,2	1,1	1,097 (0,59, 2,04)	0,77

Tüm AKS popülasyonunda, her sekonder sonlanım noktasının analizi klopidogrele karşı prasugrel için anlamlı yarar (p<0,001) göstermiştir. Buna çalışma sonunda kesin veya olası stenttrombozu (%1,8'e karşılık %0,9; CI 0,364, 0,683); KV ölüm, fatal olmayan MI, veya 30 günboyunca acil hedef damar revaskülarizasyonu (%7,4'e karşılık %5,9; HR (tehlike oranı) 0,784; CI0,688, 0,894); tüm ölüm nedenleri, fatal olmayan MI; veya çalışma sonu boyunca fatal olmayaninme (%12,1 e karşılık %10,2; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); KV ölüm, fatal olmayan MI, fatalolmayan inme veya çalışma sonu boyunca kardiyak iskemik olay için tekrar hospitalizasyon(%13,8'e karşılık %11,7; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Tüm ölüm nedenlerinin analizi tüm AKSpopülasyonunda (%2,9 a karşılık %2,76); UA/NSTEMI popülasyonunda (%2,41'e karşı %2,58),ve STEMI popülasyonunda (%4,31'e karşılık %3,28) klopidogrel ile prasugrel arasında anlamlıbir farklılık göstermemiştir.

Prasugrel, 15 aylık takip süresi boyunca stent trombozunda %50 azalma ile ilişkilendirilmiştir. Prasugrelle stent trombozundaki azalma çıplak metal ve ilaç kaplı stentlerle hem erken hem de 30günü aşkın süreyle gözlenmiştir.

İskemik olaydan kurtulan hastaların analizinde, prasugrel sonradan ortaya çıkan primer sonlanım olaylarındaki azalma ile ilişkilendirilmiştir (klopidegrol için %11,9 iken prasugrel için %7,8).

Kanama prasugrel ile birlikte arttığı halde, fatal olmayan miyorkard infarktüsü, fatal olmayan inme ve CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör hemoraji gibi herhangi bir nedenle olan ölümünbileşik sonlanım noktası analizi klopidegrole karşı prasugreli üstün kılmaktadır (HR, 0,87; %85CI, 0,79 ila 0,95; p=0,004). TRITON'da, klopidogrelle karşılaştırıldığında prasugrelle tedaviedilen her 1000 hasta için, miyokard infarktüslü 22 daha az hasta ve CABG ilişkili olmayan TIMImajör hemorajili 5 fazla hasta vardı.

720 Asya kökenli AKS PKG hastası ile yapılan farmakodinamik/farmakogenomik çalışmanın sonuçları, prasugrelin klopidogrele kıyasla daha yüksek seviyede trombosit inhibisyonusağladığını, 60 kg üzerindeki ve 75 yaşın altındaki Asya kökenli kişilerde prasugrelin 60 mg'lıkyükleme ve 10 mg'lık idame dozunun uygun bir doz rejimi olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm4.2).

UA/NSTEMI AKS'li 9326 hasta, 30 ay süren bir çalışmada (TRILOGY-ACS) tıbbi olarak revaskülarizasyon olmadan (ruhsatsız endikasyon) tedavi edilmiş; prasugrel, klopidogrele kıyaslakardiyovasküler ölüm, MI veya inmede görülen birleşik sonlanım noktası sıklığını anlamlı olarakazaltmamıştır. Prasugrel ve klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda TIMI major kanama oranları(hayatı tehdit eden, ölümcül ve intrakraniyal kanama) benzerdir. 75 yaşın üzerindeki veya 60kg'ın altındaki hastalar (N=3022) 5 mg prasugrele randomize edilmiştir. 75 yaşın altındaki veağırlığı 60 kg'dan fazla olan hastalarda 10 mg prasugrel ile tedavide olduğu gibi, 5 mg prasugrelve 75 mg klopidogrel arasında da kardiyovasküler sonuçlar açısından herhangi bir fark olmadığıtespit edilmiştir. 5 mg prasugrel ile tedavi edilen ve 75 mg klopidogrel ile tedavi edilen hastalarınmajor kanama oranlarının benzer olduğu görülmüştür. 5 mg prasugrel, 75 mg klopidogrele göredaha fazla antiplatelet etki sağlamıştır.

Randomizasyon sonrası 2-48 saat içerisinde koroner anjiyografi ve takiben PKG planlanmış yüksek troponinli NSTEMI geçiren 4033 hasta ile yapılan 30 günlük bir çalışmada (ACCOAST),koroner anjiyografiden ortalama 4 saat önce 30 mg ve PKG sırasında 30 mg prasugrel yüklemedozu verilen hastalarda (n=2037) CABG ile ilişkili olmayan prosedürel kanama riskinin arttığı veuygulamanın PKG sırasında 60 mg yükleme dozu alan hastalara (n=1996) göre hiçbir ekfaydasının bulunmadığı gösterilmiştir. Özellikle, randomizasyonu takip eden 7 gün içindekoroner anjiyografi öncesi prasugrel alımının, PKG sırasında tam yükleme dozunda prasugrelalımı ile kıyaslandığında bu uygulamanın kardiyovasküler ölüm, MI, inme, acilrevaskülarizasyon (AR) veya glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitörü kullanımı bileşik sonlanımnoktası sıklığını anlamlı ölçüde azaltmadığı ve tedavi edilen tüm hastalarda randomizasyondanitibaren 7 gün boyunca tüm TIMI major kanamalar (CABG ve CABG ile ilişkili olmayan) içinana güvenlik hedefi oranının koroner anjiyografi öncesi prasugrel alan hastalarda önemli ölçüdedaha yüksek olduğu bulunmuştur. Bu nedenle UA/NSTEMI geçiren ve hastaneye yatıştan 48 saatsonra koroner anjiyografi uygulanan hastalara yükleme dozu PKG sırasında verilmelidir (bkz.Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8)

Pediyatrik popülasyon

TADO çalışması, bir faz 3 çalışması olarak, 2 ila 18 yaş altı orak hücreli anemi hastalarında prasugrel (n=171) ve plasebo (n=170) kullanımının vazo oklüzif kriz için azaltıcı etkisini test etti.Çalışma primer ve sekonder sonlanım noktalarını karşılama açısından başarısız oldu. Genelolarak, bu hasta popülasyonu için prasugrelin monoterapi olarak kullanımında yeni birgüvenilirlik bulgusu elde edilmedi.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Prasugrel bir ön ilaçtır (prodrug) ve in vivo olarak hızla bir aktif metabolite ve inaktif metabolitlere metabolize olmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA) bireyler arasında (%27)ve bireyin kendi içinde (%19) orta-düşük düzeyde değişkenliğe sahiptir. Prasugrel'infarmakokinetiği sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve perkütan koronergirişim geçiren hastalarda benzerdir.

Emilim:

Prasugrelin absorpsiyonu ve metabolizması hızlı olup aktif metabolitin doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ortalama 30 dakikada ulaşılmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA)terapötik doz aralığı içinde orantılı olarak artmaktadır. Sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada,aktif metabolitin EAA'ı yağ oranı yüksek, yüksek kalorili yemekten etkilenmemekte ancak Cmaks%49 oranında azalıp Cmaks (Tmaks) a ulaşma zamanı 0,5 den 1,5 saate artmıştır. PrasugrelTRITON'da yiyecekler olmadan alınmıştır. Bu nedenle, SUGVİDA açlık veya toklukdurumundan bağımsız olarak alınabilir; ancak en hızlı etki başlangıcı için prasugrelin yüklemedozunun aç karnına uygulanması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Aktif metabolitin insan serum albuminine bağlanması (%4 tamponlu solüsyon) %98'dir.

Biyotransformasyon:

Prasugrel oral uygulamayı takiben plazmada bulunamaz. Barsaklarda hızla bir tiyolaktona hidrolize olmakta bu tiyolakton da tek adımlı bir sitokrom P450 metabolizmasıyla (primer olarakCYP3A4 ve CYP2B6 ve daha az ölçüde CYP2C9 ve CYP2C19 tarafından) aktif metabolitedönüştürülmektedir. Daha sonra, aktif metabolit S-metilasyon veya sistein ile konjugasyonla ikiinaktif bileşiğe metabolize edilmektedir.

Sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve prasugrel alan AKS hastalarında, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP2C19'da ortaya çıkan genetik varyasyonların prasugrelfarmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonu inhibisyonu üzerine bir etkisi görülmemiştir.

Eliminasyon:

Prasugrel dozunun yaklaşık %68'i idrarda ve %27'si feçeste inaktif metabolitler olarak atılmaktadır. Aktif metabolitlerin yarı ömrü yaklaşık 7,4 saattir (aralık: 2-15 saat).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A ve B) doz ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu,sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, hafif ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan kişilerdebenzerdir. Ağır karaciğer hastalığı olan kişilerde prasugrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiğiaraştırılmamıştır. Prasugrel bu popülasyonda potansiyel kanama riski nedeniyle dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Son evre renal hastalığı (ESRD) olan hastalar dahil, renal fonksiyon azalması olan hastalar için dozaj ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonununinhibisyonu orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerül filtrasyon hızı (GFR) 30-<50 ml/dak/1,73m²) ve sağlıklı bireylerde benzerdir.

Trombosit agregasyonunun prasugrel-aracılı inhibisyonu hemodiyaliz gereken ESRD'li hastalarda aktif metabolitin Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla %51 ve %42 azalmış olmasınarağmen sağlıklı bireylere benzemektedir.

Yaşlılar:

Yaşları 20 ile 80 arasında olan sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada, yaşın prasugrel farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonunu inhibisyonu üzerinde anlamlı etkisiolmamıştır. Büyük bir faz 3 çalışmada aktif metabolitin ortalama hesaplanan maruziyeti (EAA)çok yaşlı hastalarda (75 yaş ve üzeri), 75 yaşından küçük hastalarla kıyaslandığında %19oranında daha yüksektir. Prasugrel bu popülasyondaki potansiyel kanama riski nedeniyle 75 yaşve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Stabil aterosklerozu olanhastalarla yürütülen bir çalışmada 75 yaşın üzerinde olup 5 mg prasugrel uygulanan hastalardaaktif metabolitin ortalama EAA değerinin, 65 yaşın altında olup 10 mg prasugrel uygulananhastalardaki değerin yaklaşık olarak yarısı kadar olduğu ve 5 mg'ın antiplatelet etkisinin azalmışolmasına rağmen 10 mg'la sağlanan etkiden daha düşük (non-inferior) olmadığı gösterilmiştir.

Vücut ağırlığı:

Prasugrelin aktif metabolitinin ortalama maruziyeti (EAA) vücut ağırlığı 60 kg'dan az olan sağlıklı bireylerde ve hastalarda 60 kg'dan fazla olanlarla karşılaştırıldığında, ortalama %30-40daha yüksektir. Prasugrel ağırlığı 60 kg'dan az olan hastalarda potansiyel kanama riski nedeniylekullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4). Stabil aterosklerozu olan hastalarla yürütülen bir çalışmada60 kg'ın altında olup 5 mg prasugrel uygulanan hastalarda aktif metabolitin ortalama EAAdeğerinin, 60 kg'ın üstünde olup 10 mg prasugrel uygulanan hastalardaki değere göre %38azaldığı ancak 5 mg'ın antiplatelet etkisinin 10 mg'a benzer olduğu tespit edilmiştir.

Etnik köken:

Klinik farmakoloji çalışmalarında, vücut ağırlığına göre ayarlama yapıldıktan sonra, aktif metabolitin EAA'sı beyaz ırktan olanlara göre ağırlıklı olarak 60 kg'dan az olan Asya kökenlikişilerde yüksek maruziyetle ilişkili olarak Çinli, Japon ve Koreli bireylerde ortalama %19 dahayüksektir. Çinli, Japon ve Koreli bireylerde maruziyette fark yoktur. Afrika ve İspanyol kökenlibireylerde maruziyet beyaz ırklar ile kıyaslanabilir düzeydedir. Sadece etnik duruma göre dozayarlaması önerilmez.

Cinsiyet:

Sağlıklı bireylerde ve hastalarda prasugrelin farmakokinetiği erkeklerde ve kadınlarda benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

Prasugrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği pediyatrik bir popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, toksisite veya üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik-dışı veriler insanlar içinözel bir tehlikeyi göstermemektedir. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler yalnızca, klinik kullanımlailgisi az olan maksimum insan maruziyetini çok aşan maruziyetlerde gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo fetal gelişimsel toksikoloji çalışmaları prasugrele bağlı hiçbir malformasyon bulgusu göstermemiştir. Maternal vücut ağırlığı ve/veya besin tüketimiüzerinde etkilere neden olan çok yüksek bir dozda (mg/m² bazında insanda önerilen idamedozunun >240 katı) yavruların vücut ağırlığında (kontrollere göre) hafif bir azalma olmuştur. Pre-ve post-natal sıçan çalışmalarında maternal tedavinin insanda önerilen idame dozunun 240 katınakadar olan doz maruziyetlerinde (mg/m2 bazında) yavruların davranışsal veya üreme gelişimiüzerinde etkisi görülmemiştir.

İnsanlarda önerilen terapötik maruziyetlerin (aktif ve dolaşımdaki majör insan metabolitlerine plazma maruziyetine dayalı olarak) 75 katından büyük prasugrel maruziyetleri ile sıçanlardayapılan 2 yıllık bir çalışmada bileşikle ilişkili tümörler gözlenmemiştir. İki yıl yüksek dozlara(insan maruziyetinin >75 katı) maruz kalan farelerde tümörlerin (hepatoselüler adenomlar)insidansında artış olmuştur ama bunun prasugrel ile indüklenen enzim indüksiyonuna sekonderolduğu düşünülmüştür. Karaciğer tümörleri ve ilaçla indüklenen enzim indüksiyonu arasındakikemirgenlere özgü ilişki literatürde iyi belgelenmiştir. Farelerde prasugrel uygulaması ilekaraciğer tümörlerinde artış olmasının insanlar için bir riskle ilişkili olduğu düşünülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Mannitol DC (E421)

Kroskarmelloz sodyum Hidroksipropil selülozMagnezyum StearatInsta Glow IG-001Opadry pink 03B84566

- HPMC 2910/Hypromellose

- Titanyum dioksit (E171)

- Makrogol/PEG

- Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet, Alüminyum /Alüminyum blister içinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş. Esenler / İSTANBUL

0 850 201 23 23 0 212 481 61 11[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/196

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.05.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ