Klax 250 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

KLAX 250 mg film tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

250 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 21,75 mg Propilen glikol4,25 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film tablet

Düzgün yüzeyli, sarı renkli, oblong bikonveks film tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KLAX yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda aşağıdaki durumlarda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlarının sebep olduğu, hafiften orta dereceye kadar olanenfeksiyonların tedavisinde endikedir.

1) Üst solunum yolu enfeksiyonları:

Streptococcus pyogenes'inHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcuspneumoniae'nın

sebep olduğuakut maksiller sinüzit.

2) Alt solunum yolu enfeksiyonları:

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'nınHaemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, StreptococcuspneumoniaeChlamydia pneumoniae

(TWAR)'nın sebep olduğu toplumdan kazanılmışpnömoni. ¹

4)

Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasifye

bağlı lokal enfeksiyonlar.

5) Klaritromisin CD4 lenfosit sayıları 100/mm¹'e eşit veya daha az olan HIV enfeksiyonluhastalarda, yaygın

Mycobacterium avium

kompleksi (MAC) enfeksiyonu profilaksisinde kullanılır.

6) Klaritromisin asit supresyonunda duodenum ülserinin nüksünün azaltılmasında

H.pylori4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:Yetişkinler için Doz Rehberi

ENFEKSİYON	12 saatte bir doz	Normal süre (gün)
Üst solunum yolu enfeksiyonları	250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg	6-14
- Farenjit/Tonsillit	250 mg	6-14
- Akut maksiller sinüzit	Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg
Alt solunum yolu enfeksiyonları	250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg	6-14
Aşağıdaki suşlara bağlı kronik bronşitin akut alevlenmelerinde
- S. pneumonieae	250 mg	7-14
- M. catarrhalis	250 mg	7-14
- H. influenzae	500 mg	7-14
Aşağıdakilere bağlı pnömonide
- S. pneumoniae	250 mg	7-14
- M. pneumoniae	250 mg	7-14
Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları	250 mg	6-14

Mikobakteriyel enfeksiyonlar: Mikobakteriyel enfeksiyonlu yetişkin hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg'dır. Eğer 3 ila 4 hafta içinde klinik veya bakteriyolojik yanıt elde edilmezse,doz günde 2 defa 1000 mg'a çıkartılabilir. Yaygın MAC enfeksiyonlarının tedavisine, klinik vemikrobiyolojik yarar sağlanıncaya kadar devam edilmelidir. Klaritromisin diğer antimikobakteriyelilaçlarla kombinasyon halinde uygulanmalıdır.

Tüberküloz olmayan mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisi doktorun kararına göre devam etmelidir.

MAC profilaksisi: Yetişkinler için tavsiye edilen klaritromisin dozu günde 2 defa 500 mg'dır.

H. pyloriH. pylori

eradikasyonu için şu doz rejimleri önerilmektedir.

Üçlü tedavi rejimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 30 mg lansoprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 20 mg omeprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Üst solunum yolu ve komplike olmayan deri enfeksiyonları için gereken 6-14 günlük tedavinin dışında, normal tedavi süresi 7-14 gündür.

Uygulama şekli:

Tabletler aç ya da tok karnına ve her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-60 mL/dakika) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz 500 mg'dır.

Günlük 500 mg'dan daha az doz ile sonuçlanan doz azaltımları için, diğer klaritromisin formülleri (örn. klaritromisin oral süspansiyonlar) bu hasta popülasyonlarında kullanılabilir. Bu hastalardatedaviye 14 günden uzun süre devam edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara KLAX uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Klaritromisin tabletler 12 yaşından küçük çocuklarda çalışılmadığından çocuklara verilmemelidir. Bu yaş altındaki çocuklarda kullanılmak üzere süspansiyon formları bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Şiddetli renal bozukluğu olan yaşlı hastalarda, doz ayarı düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KLAX, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisinin oral midazolam ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda, klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

H. p^lori

enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa hasta fetusun uğrayacağıpotansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir. Tavsiye edilen maksimum insan dozları ile tedaviedilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2-17 katı plazma seviyelerini oluşturan dozlaruygulanan maymun, sıçan, fare ve tavşanlarda klaritromisinin hamilelikte ve/veya embriyo-fetalgelişiminde advers etkileri tespit edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuruş/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbiürünler ile eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitiminden bir yılya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisinkoroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Buriskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koronerarter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-riskdeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla,antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficile

ile ilişkili diyare (CDAD) klaritromisin de dahil olmak üzere hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımında bildirilmiştir ve diyarenin şiddeti hafiften ölümcül kolite

kadar değişmektedir. Antibakteriyel ajanların tedavisi

C. diffıcile'nin

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar.

CDAD antibiyotik kullanımım takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDAD oluşumununrapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalınbağırsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium diffıcile'nin

ürettiği bir toksinin antibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunugöstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıt verirler. Ortaile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridium difficile

kolitine karşıetkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğer enzimlerinde artış vesarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti de içeren hepatik disfonksiyonbildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Bazıolgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir ve genellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veyaeş zamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir. Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karındahassasiyet gibi hepatit belirti ve semptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliği olsunveya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Bu hastalarınbazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması gereken durumlarda hastalarkolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir. Kolşisin dozu, kolşisin veklaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikteuygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Makrolid antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozidlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitme işlevleri izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eş zamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibi belirlihipoglisemik ilaçlarla eş zamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3A enziminininhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glukozseviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eş zamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eş zamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eş zamanlı tedavinin plazmakonsantrasyonlarını artırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Bu statinler ile eş zamanlı olarakklaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz isetedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eş zamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin)kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoniae"nın

makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumdan edinilmiş pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir. Hastanekökenli pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenesCorynebacterium minutissimum

(eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibibazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda roloynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisikesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Sodyum:

KLAX her bir film kaplı tablette 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir; yani aslında 'sodyum içermez'

Propilen glikol:

KLAX her bir film kaplı tablette 4,25 mg propilen glikol içerir. Bu madde yetişkinlerde ancak 400 mg/kg üzerindeki dozlarda (çocuklarda 200 mg/kg üzerinde) alkol benzeri semptomlara nedenolabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu, özellikle kalp hastalarında QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyonve Torsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birliktekullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.3. Kontrendikasyonlar). 14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikteuygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandaki seviyesinin 2-3 kat artması ve tespit edilebilirhiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralık uzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğermakrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm veiskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin veergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium aviumDiğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A indükleyicisi ilaçlar (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's wort bitkisi) klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacındüzeyi artabilir (Bkz. Kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinineş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveitriski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojikolarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini) artırarak klaritromisininplazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktivitelerifarklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyleamaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum Cmin ve AUC artmış; sırasıyla %33 ve %18olarak elde edilmiştir. 14-OH-klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları, flukonazol ile birlikteuygulanımından önemli derecede etkilenmez.

21 sağlıklı gönüllüye günlük 200 mg flukonazol ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (C min) ve eğri altındakialan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesindenaktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecedeetkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisinin C maks'unu %31, Cmin'unu%182 ve EAA'ını %77 oranında artırmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisin oluşumunun tamameninhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeniyle böbrek fonksiyonunormal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olanhastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

<30 mL/dak olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan dahayüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli).

Renal fonksiyonları azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer doz ayarlamalarıdüşünülmelidir (Bkz. Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de pointes bildiren pazarlama sonrası raporlar vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesisırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Bu ilaçların serumdüzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYPSA-kaynaklı etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de adversetkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzim substratlarıolarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örn. karbamazepin)ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavilerialan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Eğer mümkünse, CYP3A tarafından primer olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir. Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolizeedildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oralantikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus,takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, hekzobarbital, teofilin ve valproat. Bu listedaha kapsamlı olabilir.

Teofilin, karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiksel olarak anlamlı (P<0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkinlerde, 500 mg klaritromisin ve 40 mg omeprazol her 8 saatte bir birlikte uygulandığında, omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlarında (C maks, EAA0-24 ve T%sırasıyla %30, %89 ve %34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama

24 saatlik gastrik pH 5.2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5.7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarının artışı ilesonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil,tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitör maruziyetine yolaçabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçlarındozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodinin primer metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yoluCYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksekserum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3Ainhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı,varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örn. alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2.7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 kat artmıştır. Oralmidazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır. Eğer klaritromisinile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynıönlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır.Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam,lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlamasonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinirsistemi (MSS) etkileri (örn. uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSSfarmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'mn hem de dışarı-akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P- glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'mnklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa neden olabilir. Hastalar kolşisintoksisitesinin klinik semptomları yönünden izlenmelidir. Kolşisin, böbrek ve karaciğer fonksiyonunormal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığında kolşisin dozu azaltılmalıdır.Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmışserum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazıhastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgulargözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksinkonsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere eş zamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eş zamanlı uygulanan oralzidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlikaralarla kullanılması ile önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudinveya dideoksinozin alan pediyatrik HIV enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim,klaritromisin intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya da

yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair

in-vi^voin-vitro

verilerin bu ilaçların CYP3Asubstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan,klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikte

uygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontan veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CY^3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atazanavir(günde 1 kez 400 mg) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28 artışa yol açar.Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalardadoz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 3060 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi <30 mL/dak olan hastalardauygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'danyüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CY^3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktikasidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CY^3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken, itrakonazolklaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakinavir:

Klaritromisin ve sakinavirin her ikisi de CYP3A'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (günde 2 kez 500 mg) ve sakinavir (yumuşak jel kapsüller, günde 3 kez 1200 mg) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavirin ortalama sabit durum eğri altındakialan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakinavir alımına göre %177 ve %187olarak saptanmıştır. Klaritromisinin AUC ve C maks değerleri tek başına klaritromisin alımına göreyaklaşık%40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan

dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşimçalışmalarının gözlemleri sakinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir.Tek başına sakinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakinavir/ritonavirtedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarakverildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri,

Ritonavir).Didanosin:

HIV enfekte yetişkin hastalarda, klaritromisin tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, KLAX'ın dikkatli biçimde yarar riskdeğerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer. Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/gün'lük dozlar erkek ve dişi sıçanların, östrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiye sebepolmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastaların araç ya damakine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlargenellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyonu olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı farkbulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesinegöre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Yaygın (>1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)	Bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Kandidiazis, vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökopeni, nötropeni, eozinofili	Agranülositoz, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Anoreksi, iştah azalması	Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomni	Anksiyete	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon,depresyon, dezoryantasyon,halüsinasyon, anormal rüyalar,mani
Sinir sistemi hastalıkları	Disguzi, baş ağrısı, tat değişikliği	Baş dönmesi, tremor	Konvülsiyon, aguzi, parosmi, anosmi, parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar		Elektrokardiyogramda uzamış QT, palpitasyonlar	Torsades de pointes, ventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar			Hemoraji
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, kusma, dispepsi, bulantı, karın ağrısı	Gastrit, stomatit, glossit, abdominal distansiyon,konstipasyon, ağızkuruluğu, erüktasyon,flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişte renkdeğişikliği
Hepato-bilier hastalıklar	Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestaz, hepatit, alanin aminotransferaz artışı,aspartat aminotransferazartışı, gama glutamiltransferaz artışı	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker	Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz,eozinofili ve sistemiksemptomlu ilaç döküntüsü(DRESS), akne,Henoch-Schonlein purpurası
Kas iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları			Miyopati
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Renal yetmezlik, interstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, titreme, yorgunluk
Araştırmalar		Kanda alkalen fosfataz artışı, kan laktatdehidrojenaz artışı	Uluslararası normalleştirilmiş oran artışı, protrombinzamanında uzama, anormalrenkte idrar
*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Bu hastalarınbazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıylailişkili advers etkileri birlikte seyreden HIV hastalığının veya diğer hastalıkların altta yatanbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: Bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPT yükselmesidir.Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1000 mgve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mg klaritromisin tedavisindeinsidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da 2000 mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyazkan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha azoranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubunda beyaz kanhücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Laboratuar Bulgularında Değişiklikler

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) <%1, SGOT (AST) <%1, GGT <%1, alkalen fosfataz <%1, LDH <%1 ve total bilirubin <%1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı <%1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini <%1.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide-barsak) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan ve 8 g klaritromisin almış olan bir hastada mentaldurumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlikeden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ilekontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyelerihemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller-Makrolidler ATC kodu: J01FA09

KLAX (Klaritromisin) bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir.

Kimyasal adı, 6-O-metileritromisin A'dır. Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt birimlerine bağlanarak ve protein sentezini engelleyerek antibakteriyel etki gösterir. 14-OH-klaritromisin metaboliti de klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivite taşımaktadır.

Mikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite gösterir. Geniş bir aerob ve anaerob gram pozitif ve gram negatif organizmaya karşı yüksek birpotense sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibisyon konsantrasyonları (MİK) genellikleeritromisin MİK'lerinden bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae'yeMycobacteriumaviumHelicobacterpylorf yeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae, Pseudomonas

türleri ve laktozufermente etmeyen diğer gram negatif basillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı, hem

in vitro

olarak, hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar ve Bölüm

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli):

Gram pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Gram negatif aeroblar:

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Diğer aeroblar:

Mycoplasmapneumoniae, Chlamydiapneumoniae

(TWAR).

Mikobakteriler

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium aviumMycobacterium aviumMycobacterium intracellulare,

Beta-laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT: M

etisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokoklarm çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:

Helicobacter pylori.

Helicobacter pyloriH. pylori

eradikasyonunun duodenumülser nüksünü azalttığı ve dolayısıyla antisekretuvar tedavinin sürdürülmesi gereksinimini azalttığıgösterilmiştir.

Klaritromisin aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

aktivite göstermektedir; ancak, klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinik enfeksiyonların tedavisindekigüvenliliği ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmiş değildir.

Gram pozitif aeroblar:

Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci.

Gram negatif aeroblar:

Bordetellapertussis, Pasteurella multocida.

Gram pozitif anaeroblar:

Clostridiumperfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:

Borrelia burgdorferi, Treponemapallidum.

Kampilobakterler:

Campylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoMycobacterium aviumMycobacterium aviumDuyarlılık testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklerkullanılmaktadır (Kirby-Bauer difüzyon testi); bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ileklaritromisinin MİK değerleri arasında korelasyon vardır. MİK değerleri buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki “duyarlı” ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki “dirençli” ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir. Rapordaki“ara duyarlılık” ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksek dozlarkullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynı zamandaorta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak lütfen ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Klaritromisin, antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol, metanol ve asetonitrilde biraz çözünür, suda çözünmez.

Emilim:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal (mide-barsak) kanaldan hızla absorbe edilir. Klaritromisin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Dozdan hemen önce besinalımı klaritromisinin biyoyararlanımını ortalama %25 artırmaktadır. Toplamda bu artış minör birartıştır ve önerilen doz rejimlerinde küçük bir klinik anlamlılık taşır. Bu nedenle klaritromisin açya da tok karnına alınabilir.

Günde iki defa 500 mg dozunda, klaritromisin ve hidroksillenmiş metaboliti için kararlı durum Cmaks değerine beşinci dozda ulaşılır. Beşinci ve yedinci dozlardan sonra klaritromisin için kararlıdurum Cmaks ortalama 2.7 ile 2.9 mcg/mL ve hidroksillenmiş metaboliti için 0.88 ile 0.83mcg/mL'dir. 500 mg doz düzeyinde yarılanma ömrü ana ilaç için 4.5 ile 4.8 saat iken, 14-hidroksiklaritromisin için 6.9 ile 8.7 saattir. Kararlı durumda 14-hidroksiklaritromisin düzeyleriklaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz ve klaritromisin ve hidroksillenmiş metabolitiningörünür yarılanma ömürleri daha yüksek dozlarda daha uzun olma eğilimindedir.

Dağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH-klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Az sayıda hastadan alınan sınırlı veriler, klaritromisinin oral dozlardan sonra beyin omurilik sıvısındaanlamlı düzeylere ulaşmadığını düşündürmektedir. Dokulardaki konsantrasyonlar, serumkonsantrasyonlarından birkaç kat daha yüksektir. Doku ve serum konsantrasyonlarından örnekleraşağıda gösterilmektedir.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg dozdan sonra)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/mL)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Biyotransformasyon:

Her 12 saatte bir 250 mg'lık bir doz ile, ana metaboliti 14-OH-klaritromisin, yaklaşık 0.6 mcg/mL'lik kararlı durumda pik konsantrasyonunu verir ve eliminasyon yarı ömrü 5-6 saattir. Her12 saatte bir 500 mg'lık bir doz ile, 14-OH klaritromisinin kararlı-durumda pik konsantrasyonları,biraz daha yüksektir (1 mcg/mL'ye kadar) ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 7 saattir. Her iki dozdada, bu metabolitin kararlı-durum konsantrasyonlarına genellikle 2-3 günde ulaşılır.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritromisin verilen erişkin insanlarda idrarla atılım, düşük dozlarda atılımın %37.9'undan ve yüksek dozlarda %46.0'ından sorumludur. Fekaleliminasyon bu dozların sırasıyla %40.2 ve %29.1 'inden sorumludur (bunlar arasında sadece tek birdışkı örneğinde atılım oranı %14.1 olan bir kişi de bulunmaktadır).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı, daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetilasyon ürünlerinin oluşumundaki genel azalmayla beraber, klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasının daha yüksek dozlarda daha belirgin olduğunugöstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sağlıklı bireylerin karaciğer yetmezliği olan bir grup ile karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz 250 mg klaritromisin verildikten sonra gruplar arasındakararlı durum plazma düzeyleri ve klaritromisinin sistemik klerensi yönünden anlamlı bir farkbulunmamıştır. Buna karşılık, 14-OH metabolitinin kararlı durum konsantrasyonları karaciğeryetmezliği olan olguların grubunda belirgin ölçüde daha düşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyonyoluyla metabolik klerensindeki bu azalma, ana ilacın renal klerensindeki artışla kısmendengelenmekte ve sonuçta ana ilaç için, karaciğer yetmezliği olan ve sağlıklı bireylerdekıyaslanabilir kararlı durum düzeyleri ortaya çıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetlikaraciğer yetmezliği olan ama böbrek fonksiyonu normal bireylerde doz ayarlamasına gerekolmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda, klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür, Cmaks VG Cmin daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Kelim ve üriner atılım düşüktür. Buparametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek bozukluğunun derecesi ile orantılıdır; böbrekyetmezliği ne kadar şiddetli ise, fark o derecede anlamlıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli).

Yaşlılarda:

Yaşlılarda, hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti için dolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek, eliminasyon ise daha yavaştır. Ancak, klaritromisinin renal klerensi kreatinin klerensiyle koreleedildiğinde iki grup arasında fark bulunmaz. Bu sonuçlara dayanarak klaritromisinle ilgili etkilerin,bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Mycobacterium avium

enfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisin dozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları, sağlıklıgönüllülerden elde edilene benzerdir. Ancak

Mycobacterium aviumBirlikte omeprazol uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullanıldığında, tek başına omeprazol kullanımına kıyasla ortalama omeprazol EAA0-24 %89 daha yüksek ve omeprazol T% için harmonik ortalama %34 dahayüksektir. Klaritromisin ile omeprazol birlikte uygulandığında klaritromisinin kararlı durum C maks,Cmin ve EAA0-8 değerleri, klaritromisinin plaseboyla verilmesiyle elde edilen değerlere göresırasıyla %10, %27 ve %15 artış gösterir.

Kararlı durumda, gastrik mukoza klaritromisin konsantrasyonları tek başına klaritromisin grubuyla karşılaştırıldığında klaritromisin/omeprazol grubunda dozdan altı saat sonra yaklaşık 25 kat dahayüksektir.

Dozdan 6 saat sonra, klaritromisin omeprazol ile birlikte verildiğinde, klaritromisinin ortalama gastrik doku konsantrasyonları, klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, Subkronik ve Kronik Toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirini takip eden ay süresincetek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında,5 g/kg vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla,medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisin ile ilişkilendirilebilecek hiçbir advers etki görülmemiştir.Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozuna veya 6 aysüreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiçbir advers etki görülmemiştir. 50mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, adversetki görülmeksizin tolere eden köpeklerin, klaritromisine daha hassas olduğu gözlenmiştir.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidratasyon ve hiperaktiviteyiiçerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi gününde ölmüştür; 28 günboyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayan maymunlarda, bazı izole durumlardasarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gama-glutamil transferaz ve/veyalaktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacınkesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akması sadeceköpeklerde görülmüştür. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda, kornealdonukluk ve/veya ödem görülmüştür.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, östrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasındahiçbir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisinden kaynaklanan birteratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda Sprague-Dawleysıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz insidansta (yaklaşık %6)kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerinspontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılangünlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı doz uygulanmasını takiben değişkeninsidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığı görülmüştür; günlük klinik dozun 35 katıuygulandığında bu anomalinin görülmemesi, maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojeniteolmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba (düşüğe) sebep olmuştur. Buetki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesine bağlanmıştır. Maksimum günlük dozunyaklaşık 2.5-5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarargelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygulandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve 80 gün boyuncagünde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozunun yaklaşık 35 katı)uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin bu çok yüksek dozlarına böylesineuzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmamıştır.

Mutajenite: K6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Avicel pH 101 Avicel pH 102Starch RX 1500Magnezyum stearatTalk

Aerosil 200 (silikon dioksit)

PVK P 30

Ac-di-sol (Kroskarmelloz sodyum)

Kinolin sarısı (E 104)

Opadry OY-S 22819 Yellow (hipromelloz, titanyum di oksit, hidroksipropil selüloz, sorbitan monooleat, propilen glikol, sorbik asit, vanilin, kinolin sarısı-alüminyum lake)

Propilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/PVdC alüminyum folyo blisterde 14 film tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamışolan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “AmbalajAtıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Toprak İlaç ve Kimyevi Mad. San. Ve Tic. A.Ş.

Hobyar Mah. Ankara Cad. Hoşağası İşhanı No: 31/516 Fatih/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

183/90

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.07.1997 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
¹

Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes'e

bağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genelliklecerrahi drenaj gerektirir.