Cozaar 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COZAAR® 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Losartan potasyum................. 100 mg

Her tablet etkin madde içeriğinde 8,48 mg potasyum ihtiva eder.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (geviş getiren hayvanlardan elde edilir).......51 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “960” baskısı ve diğer tarafı baskısız gözyaşı damlası şeklinde, beyaz renkte film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

COZAAR hipertansiyon tedavisinde endikedir.

Sol ventriküler hipertrofisi olan hipertansif hastalarda inme riskinde azalma

COZAAR sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansiyonlu hastalarda inme riskini azaltmada

endikedir.

Proteinürisi olan Tip 2 diyabetli hastalarda renal koruma

COZAAR, proteinüriyi azaltma ve ölüm, son evre böbrek hastalığı (diyaliz veya renal transplantasyon gerektiren) veya serum kreatinin seviyesinin iki katına çıkma süresi,insidansları ile ölçülen böbrek yetmezliğinin ilerlemesini geciktirmede endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hipertansiyon

COZAAR'ın başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Maksimum antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3-6 hafta içerisinde görülür. Bazı hastalar dozun günde100 mg'a yükseltilmesiyle (sabahları) ilave yarar görebilirler.

COZAAR diğer antihipertansif ajanlar ve özellikle diüretikler (örn., hidroklorotiyazid) ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Günde > 0,5 g proteinürisi olan hipertansif Tip 2 diyabetli hastalar

COZAAR'ın başlangıç dozu genellikle günde bir defa 50 mg'dır. Tedavi başlangıcından bir ay sonrasından itibaren kan basıncındaki yanıta göre doz günde bir defa 100 mg'a çıkarılabilir.Losartan diğer antihipertansif ajanlarla birlikte (ör., diüretikler, kalsiyum kanal blokörleri, alfaya da beta blokörler ve merkezi etkili ajanlar) olduğu gibi insülin ve diğer yaygın olarak

kullanılan hipoglisemik ajanlarla da kullamlabilir (ör. sülfonilüreler, glitazonlar ve glukozidaz inhibitörleri).

Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda inme riskinin azaltılmasıUygulama sıklığı ve süresi:

COZAAR 100 mg film kaplı tablet günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

COZAAR, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktar su ile yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve hemodiyaliz hastalarında başlangıç dozunda ayarlama gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalarda daha düşük doz düşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedavi deneyimi yoktur. Bu nedenle, losartanciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Losartan'ın çocuk ve ergenlerde hipertansiyon tedavisinde etkililiği ve güvenliliğiyle ilgili veri sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaşın üzerindeki hastalarda tedaviye 25 mg losartan ile başlanması düşünülmelidir ancak yaşlılarda doz ayarlaması genellikle gerekmez.

Diğer:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım

:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda (örn., yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenler) günde 25 mg losartan başlangıç dozu düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

COZAAR,

• Etkin madde losartan veya içeriğindeki bölüm 4.4. ve 6.1'de listelenen yardımcımaddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Gebelikte,

• Şiddetli karaciğer bozukluğunda,

• Losartanın aliskiren içeren ilaçlar ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

:

Anjiyoödem.

Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizlikleri

:

Aşırı diüretik tedavisi, diyetle alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra ve doz yükseltildikten sonrasemptomatik hipotansiyon ortaya çıkabilir. Bu tip durumlar COZAAR uygulanmadan öncedüzeltilmeli veya daha düşük başlangıç dozu kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Elektrolit dengesizlikleri:

Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygındır ve düzeltilmelidir. Nefropatili tip 2 diyabetli hastalarda yürütülen birklinik çalışmada hiperkalemi insidansı losartan ile tedavi edilen grupta plasebo grubuna göredaha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Buna bağlı olarak plazma potasyum konsantrasyonları vekreatinin klirens değerleri yakından izlenmelidir; özellikle kalp yetmezliği olan ve kreatininklirensi 30-50 mL/dak olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum tuz muadillerinin veya serum potasyum değerini arttırabilecek diğer ilaçların (örn., trimetoprim içeren ürünler) losartan ileeş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilerine dayanarak, karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalardadaha düşük doz düşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda losartanile tedavi deneyimi mevcut değildir. Bu nedenle, losartan ciddi karaciğer fonksiyonbozukluğu olan hastalara uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu sonucu, renal yetmezlik dahil renal fonksiyonda değişiklikler rapor edilmiştir (özellikle ciddi kardiyak yetmezliği veya önceden renalyetmezliği olan hastalar gibi böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlıolan hastalarda). Renin-anjiyiotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğugibi, çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan üre veserum kreatinin düzeylerinde artışlar bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişikliklertedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozuveya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın tarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

:

Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yanıt vermezler. Bu nedenle, losartantabletlerinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık

:

Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı düşüşü miyokard enfarktüsü veya inmeye yolaçabilir.

Kalp yetmezliği

:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezliği olan hastalarda (böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte veya hariç), ciddi arteryel hipotansiyon ve(genellikle akut) böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.

Kalp yetmezliği ve eşlik eden ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ağır kalp yetmezliği (NYHA sınıf IV) olan hastalarda ve kalp yetmezliğiyle birlikte yaşamı tehdit eden,semptomatik kardiyak aritmileri olan hastalarda losartan ile yeterli tedavi deneyimi yoktur.Dolayısıyla losartan bu hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır. Losartan ile bir beta-blokörün kombinasyonu dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati

:

Diğer vazodilatatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır.

Gebelik

:

Losartan gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Losartan tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım açısından belgelenmişgüvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmeleri gerekir. Gebeliksaptandığı anda losartan tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviyebaşlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer uyarılar ve önlemler

:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendiği gibi, losartan ve diğer anjiyiotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncını düşürmede belirgin şekilde daha azetkilidir; bunun muhtemel nedeni siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerininprevalansının daha yüksek olmasıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün 51 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer antihipertansif ajanlar losartanın hipotansif etkisini güçlendirebilir.

Trisiklik antidepre sanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: İstenmeyen bir reaksiyon olarak kan basıncını düşürebilen bu ilaçlarla birliktekullanım hipotansiyon riskini arttırabilir.

Losartan aktif karboksilik asit metabolitine esas olarak sitokrom P450 (CYP) 2C9 ile metabolize edilir. Klinik bir çalışmada flukonazolün (CYP2C9 inhibitörü) aktif metabolitemaruz kalımı yaklaşık %50 azalttığı gösterilmiştir. Losartan ve rifampisini (metabolizmaenzimlerini indükleyen bir ilaç) içeren kombine tedavide aktif metabolitin plazmakonsantrasyonunda %40 azalma olduğu saptanmıştır. Bu etkinin klinik önemibilinmemektedir. Fluvastatin (CYP2C9'un zayıf bir inhibitörü) ile kombine tedavide maruzkalım bakımından fark saptanmamıştır.

Anjiyiotensin II'yi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutan diğer ilaçlar (örn. potasyum tutucu diüretikler: amilorid, triamteren, spironolakton) veyapotasyum düzeylerini yükseltebilen ilaçlar (örn. heparin, trimetoprim içeren ürünler),potasyum takviyeleri veya potasyumlu tuzların eş zamanlı kullanımı serum potasyumundaartışlara neden olabilir. Eş zamanlı uygulama önerilmez.

Lityum ve ADE inhibitörlerinin birlikte uygulanmasısırasında serum lityum

konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile çok nadir olgular da bildirilmiştir. Lityum ve losartan eş zamanlı olarakdikkatle uygulanmalıdır. Bu kombinasyonun kullanımı zorunluysa, eş zamanlı kullanımdöneminde serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'ler (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit ve seçici olmayan NSAİİ'ler) ile birlikte uygulandığındaantihipertansif etkide azalma görülebilir. Anjiyotensin II antagonistleri veya diüretiklerinNSAİİ'ler ile eş zamanlı kullanımı özellikle böbrek fonksiyonu zaten bozulmuş hastalardaserum potasyumunda yükselmeye ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde (muhtemelakut böbrek yetmezliği dahil) artışa yol açabilir. Bu kombinasyon özellikle yaşlılara dikkatleuygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedaviye başlandıktansonra ve ardından periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibine dikkat edilmelidir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotension-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanının kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir. (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Greyfurt suyu, CYP450 enzimlerini inhibe edebilen ve losartanın aktif metabolitinin konsantrasyonunu düşürerek terapötik etkisini azaltabilen bileşenler içerir. Losartan tabletlerialınırken greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif antihipertansif tedaviye geçilmelidir.

Losartan ile tedavi sırasında uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

COZAAR'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

COZAAR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük birartış dışlanamaz. Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (ARB'ler) ile riske dair kontrollü hiçbirepidemiyolojik veri bulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir.ARB tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastalarıngebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansiftedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda losartan tedavisi derhal bırakılmalı veuygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde Anjiyotensin II Reseptör Blokör (ARB) tedavisine maruz kalmanın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatasıkemiklerinde gelişme geriliği) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde losartana maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Losartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmediğinden, losartan önerilmemektedir; özellikle yenidoğan veya prematüre bebekleri emzirirken, güvenlilik profili daha iyibelirlenmiş alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Anneleri losartan kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik veya klinik dışı üreme yeteneği üzerine çalışmalar mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasında ve özellikle de tedaviyebaşlanırken veya doz arttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zamanyaşanabileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

• Losartanın değerlendirildiği klinik çalışmalar aşağıdaki gibidir:

• Esansiyel hipertansiyon için, 18 yaş ve üstünde 3000'den fazla yetişkin hastanın dahilolduğu kontrollü klinik çalışma,

• 6-16 yaş arasındaki 177 hipertansif pediyatrik hastanın dahil olduğu bir kontrollü klinik çalışma

• 55 ila 80 yaş arasındaki 9000'den fazla sol ventriküler hipertrofisi olan hipertansif hastanındahil olduğu kontrollü klinik çalışma (bkz. LIFE çalışması, bölüm 5.1),

• Kronik kalp yetmezliği olan 7700'den fazla yetişkin hastanın dahil olduğu kontrollü klinik çalışma (bkz. ELITE I, ELITE II ve HEALL çalışması, bölüm 5.1),

• 31 yaş ve üstündeki 1500'den fazla proteinürili Tip II diyabet hastasının dahil olduğu bir kontrollü klinik çalışma (bkz. RENAA^ çalışması, bölüm 5.1),

Bu klinik çalışmalarda en yaygın görülen yan etki baş dönmesidir.

İstenmeyen etkiler aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde

tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), Yaygın (>1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (>1/1.000 ila

<1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kullanımda belirlenen

İstenmeyen etkiler	İstenmeyen etkilerin endikasyona göre sıklığı				Pazarlama sonrası deneyim
	Hipertansiyon	Sol ventriküler hipertrofili hipertansif hastalar	Kronik kalp yetmezliği	Hipertansiyon ve böbrekhastalıklarıylatip 2 diyabet
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi			Yaygın		Bilinmiyor
Trombositopeni					Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı duyarlılık reaksiyonları,anjiyoödem* vevaskülit**					Seyrek
Psikiyatrik hastalıklar
Depresyon					Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Somnolans	Yaygın olmayan
Baş ağrısı	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
Uyku bozukluğu	Yaygın olmayan
Parestezi			Seyrek
Migren					Bilinmiyor

Disgüzi					Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Vertigo	Yaygın	Yaygın
Kulak çınlaması					Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar
Palpitasyonlar	Yaygın olmayan
Anjina pektoris	Yaygın olmayan
Senkop			Seyrek
Atriyal fibrilasyon			Seyrek
Serebrovasküler olay			Seyrek
Vasküler hastalıklar
(Ortostatik) Hipotansiyon(Doza bağlıortostatik etkilerdahil) II	Yaygın olmayan		Yaygın	Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Dispne			Yaygın olmayan
Öksürük			Yaygın olmayan		Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar
Abdominal ağrı	Yaygın olmayan
İnatçı Kabızlık	Yaygın olmayan
Diyare			Yaygın olmayan		Bilinmiyor
Bulantı			Yaygın olmayan
Kusma			Yaygın olmayan
Hepato-bilier has	talıklar
Pankreatit					Bilinmiyor
Hepatit					Seyrek
Karaciğer fonksiyon bozuklukları					Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Ürtiker			Yaygın olmayan		Bilinmiyor
Pirürit			Yaygın olmayan		Bilinmiyor

Döküntü	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan		Bilinmiyor
Fotosensitivite					Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji					Bilinmiyor
Artralji					Bilinmiyor
Rabdomiyaliz					Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Böbrek fonksiyonunda bozukluk			Yaygın
Böbrek yetmezliği			Yaygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Erektil disfonksiyon / impotans					Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Asteni	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın
Yorgunluk	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın
Ödem	Yaygın olmayan
Halsizlik					Bilinmiyor
Araştırmalar
Hiperkalemi	Yaygın		Yaygın olmayant	YaygınJ
Alanin aminotransferaz-da artış (ALT) §	Seyrek
Kan üre, serum kreatinin veserum potasyumunda artış			Yaygın
Hiponatremi					Bilinmiyor
Hipoglisemi				Yaygın

*Larenks, küçük dil, yüz, dudaklar, farenks ve/veya dilde (havayolu tıkanıklığına neden olan) şişme; Bu hastaların bazılarında ACE inhibitörleri de dahil olmak üzere diğer ilaçlarınuygulanması ile bağlantılı olarak geçmişte anjiyoödem bildirilmiştir.
**Henoch-Schönlein purpura dahil

II Özellikle intravasküler deplesyonu olan hastalarda, ör. Şiddetli kalp yetmezliği olan veya yüksek doz diüretik ile tedavi gören hastalar.t 50 mg losartan yerine 150 mg losartan alan hastalarda yaygındır.

J Tip II diyabeti ve nefropatisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmada, losartan tabletle tedavi edilen hastaların %9,9'unda >5,5 mmol/L ve plaseboyla tedavi edilen hastaların%3,4'ünde hiperkalemi gelişmiştir.
§ Tedavinin bırakılmasıyla geri döner.

Sırt ağrısı, idrar yolu enfeksiyonu ve grip-benzeri belirtiler, plaseboya gore losartan alan hastalarda daha sık (sıklığı bilinmiyor) görülmüştür.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu sonucu, renal yetmezlik dahil renal fonksiyonda değişiklikler yüksek risk altındaki hastalarda daha sık görülmüştür; budeğişiklikler tedavinin bırakılmasıyla geri dönüşümlü olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntoksikasyon semptomları

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veriler mevcuttur. Doz aşımının en muhtemel semptomları hipotansiyon ve taşikardidir. Bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondankaynaklanabilir.

İntoksikasyon tedavisi

Semptomatik hipotansiyon meydana geldiğinde destekleyici tedavi verilmelidir. Önlemler ilacın alındığı zamana ve semptomların tipi ve şiddetine bağlıdır. Kardiyovasküler sisteminstabilizasyonuna öncelik verilmelidir. Oral alımından sonra yeterli dozda aktif kömüruygulanması endikedir. Ardından, yaşamsal parametrelerin yakın takibi yapılmalıdır.Gerekirse yaşamsal parametreler düzeltilmelidir. Ne losartan ne de aktif metabolitihemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan)

ATC Kodu: C09 CA01

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip AT1) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II, renin-anjiyotensin sisteminin primer aktifhormonudur ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II,birçok dokuda bulunan (örn., damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) AT1 reseptörünebağlanır ve vazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojiketkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.

Losartan seçici olarak AT1 reseptörünü bloke eder.

In vitroin vivo

losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174 kaynağından veya sentezyolundan bağımsız olarak anjiyotensin II'nin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.

Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ya da bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartanbradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarakbradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin lI'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'dakiartış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın,antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder vebu, anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA veanjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATı reseptörüne afinitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarakanlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı düşüklüğünün 24 saat devam ettiğinigöstermiştir; doğal diürnal ritm korunmuştur. Doz aralığı sonunda kan basıncı azaltımı,dozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin %70-80'idir.

Hipertansif hastalarda losartanın bırakılması kan basıncında ani artışa neden olmaz (rebound). Kan basıncında belirlenmiş azalmaya rağmen, losartan kalp atış hızında anlamlı bir etkiyeneden olmaz.

Losartan erkekler ile kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ile yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülenrandomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde bir kez 50 mg losartan veyagünde bir kez 50 mg atenolol alacak şekilde randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına(<140/90 mmHg) ulaşılmazsa, önce hidroklorotiyazid (12,5 mg) ilave edilmiş ve gerekirselosartan veya atenolol dozu günde bir kez 100 mg'a çıkarılmıştır. ACE-inhibitörleri,anjiyotensin II antagonistleri veya beta-blokerler hariç olmak üzere, hedef kan basıncınaulaşmak için gerekirse diğer antihipertansifler ilave edilmiştir.

Ortalama takip süresi 4,8 yıldır.

Primer sonlanım noktası kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimidir ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmaylaölçülmüştür. Kan basıncı iki grupta benzer düzeylerde anlamlı olarak azalmıştır. Losartantedavisi primer kombine sonlanım noktasına ulaşan hastalarda atenolole göre %13 riskazaltımı sağlanmıştır (p=0,021, %95 güven aralığı 0,77-0,98). Bu azalma esas olarak inmeinsidansında azalmaya bağlıydı. Losartan tedavisi inme riskini atenolole göre %25 azaltmıştır(p=0,001, %95 güven aralığı 0,63-0,89). Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsüoranları tedavi gruplarında anlamlı olarak farklı değildir.

Irk

LIFE çalışmasında losartan ile tedavi edilen siyah hastalarda, primer sonlanım noktası, diğer bir deyişle kardiyovasküler olay (örneğin miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler ölüm) veözellikle de inme riski atenolol ile tedavi edilen siyah hastalara göre daha yüksektir. Bunedenle LIFE çalışmasında losartan ile kardiyovasküler morbidite/mortalite açısından eldeedilen sonuçlar atenolol ile karşılaştırıldığında, hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olansiyah hastalar için geçerli değildir.

RENAAL çalışması

Tip II Diabetes mellitusta anjiyotensin II Reseptör Antagonisti Losartan ile Son Noktaların Azaltımı (RENAAL) çalışması hipertansiyonun eşlik ettiği veya etmediği proteinürisi olan1513 tip 2 diyabetli hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır. 751 hastalosartan ile tedavi edilmiştir.

Çalışmanın amacı kan basıncını düşürme yararının ötesinde ve buna ek olarak losartan potasyumun böbrekleri koruyucu etkisini göstermektedir.

Proteinürisi ve 1,3-3,0 mg/ dl serum kreatinini olan hastalar, ACE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonisti haricinde konvansiyonel antihipertansif terapi temelinde kan basıncıhedefine ulaşmak için, gerekirse titre edilerek, günde bir kez 50 mg losartan ya da plaseboalacak şekilde randomize edilmiştir.

Araştırmacılara çalışma ilacını uygun olduğunda 100 mg'a titre etme talimatı verilmiştir. Hastaların %72'si 100 mg'lık günlük dozu çalışma süresinin çoğunda almıştır. Diğerantihipertansif ajanlara (diüretik, kalsiyum antagonistleri, alfa ve beta reseptör blokörleri veayrıca merkezi olarak etkili antihipertansifler) her iki grubun gereksinimlerine bağlı olarak ektedavi olarak izin verilmiştir.

Hastalar 4,6 yıla kadar izlenmiştir (ortalama 3,4 yıl).

Çalışmanın primer sonlanım noktası serum kreatinin düzeyinde iki kat artış, son evre böbrek yetmezliği (diyaliz veya transplantasyon ihtiyacı) veya ölümü içeren birleşik sonlanımnoktasıydı.

Sonuçlar losartan tedavisinin (327 olay) primer birleşik sonlanım noktasına ulaşan hastaların sayısında plaseboya (359 olay) kıyasla %16,1 risk azaltımı sağladığını göstermiştir (p =0,022). Primer sonlanım noktasının ayrı ve kombine bileşenleri bakımından, sonuçlar losartanile tedavi edilen grupta anlamlı risk azaltımı göstermiştir: serum kreatinin düzeyinde iki katartışta %25,3 risk azaltımı (p = 0,006); son evre böbrek yetmezliğinde %28,6 risk azaltımı (p= 0,002); son evre böbrek yetmezliği veya ölümde %19,9 risk azaltımı (p = 0,009); son evreböbrek yetmezliği veya serum kreatinin düzeyinde iki kat artışta %21,0 risk azaltımı (p =0,01). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı, iki tedavi grubu arasında anlamlı olarak farklıdeğildir. Bu çalışmada, losartan genel olarak, plasebo grubuyla karşılaştırılabilir nitelikte olanadvers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranında gösterildiği gibi iyi tolere edilmiştir.

HEAAL Çalışması

Anjiyotensin II Antagonisti Losartanın Kalp Yetmezliği Son Noktasında Değerlendirilmesi (HEAAL) çalışması ADE inhibitör tedavisini tolere etmeyen 18-98 yaş arası kalp yetmezliği(NYHA Sınıf I-IV) olan 3834 hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır.Hastalar ADE inhibitörleri dışında klasik tedaviye ek olarak günde bir kez losartan 50 mgveya losartan 150 mg almak üzere randomize edilmişlerdir.

Hastalar 4 yıldan fazla süre takip edildiler (medyan 4,7 yıl). Çalışmanın birincil son noktası tüm nedenlere bağlı ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışı içeren birleşik birson noktadır.

Sonuçlar 150 mg losartan ile tedavinin (828 olay) birincil birleşik son noktaya ulaşan hastaların sayısında 50 mg losartana (889 olay) kıyasla %10,1 risk azaltımı sağladığınıgöstermiştir (p=0,027, %95 güven aralığı 0,82-0,99). Bu, temelde, kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatırılma insidansının azalmasından kaynaklanmıştır. 150 mg losartan ile tedavi,kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskini 50 mg losartana kıyasla %13,5 oranındaazaltmıştır (p=0,025, %95 güven aralığı 0,76-0,98). Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı açısındantedavi grupları arasında anlamlı bir fark yoktur. Böbrek yetmezliği, hipotansiyon vehiperkalemi 150 mg grubunda 50 mg grubuna oranla daha sık görülmüştür, ancak bu adversetkiler 150 mg grubunda daha fazla tedavi bırakılmasına neden olmamıştır.

ELITE I ve ELITE II çalışmaları

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 722 hastada 48 hafta süreyle yürütülen ELITE çalışmasında, losartan ile tedavi edilen ve kaptopril alan hastalarda böbrek fonksiyonundauzun vadede değişim (birincil son nokta) bakımından hiçbir fark gözlenmemiştir. ELITE Içalışmasında, losartan'ın mortalite riskini kaptorile göre azalttığı yönündeki gözlem takipeden ELITE II çalışmasında aşağıda belirtildiği gibi doğrulanmamıştır.

ELITE II çalışmasında losartan 50 mg/gün (başlangıç dozu 12,5 mg, 25 mg'a yükseltilir ve ardından günde 50 mg'a yükseltilir) kaptopril günde üç kez 50 mg ile karşılaştırılmıştır. Buprospektif çalışmanın birincil son noktası, tüm nedenlere bağlı mortalitedir.

Bu çalışmada, kalp yetmezliği (NY^A sınıf II-IV) olan 3152 hasta, yaklaşık 2 yıl (medyan: 1,5 yıl) losartanın tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltmada kaptoprilden üstün olupolmadığını belirlemek için takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, tüm nedenlere bağlımortaliteyi azaltmada losartan ve kaptopril arasında istatiksel olarak anlamlı bir farkgöstermemiştir.

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerine yapılan her iki karşılaştırıcı kontrollü (plasebo kontrollü olmayan) klinik çalışmada, losartanın tolere edilebilirliği, advers reaksiyonlar nedeniyletedaviyi bırakma oranının belirgin olarak daha düşük olması ve belirgin olarak daha düşüköksürük sıklığı nedeni ile kaptoprile kıyasla daha üstün bulunmuştur.

ELITE II'de başlangıçta beta bloker alan küçük alt grupta (tüm KY hastalarının %22'si) artmış mortalite gözlenmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE inhibitörüyle anjiyotension II reseptör blokerinin birlikte kullanımı, iki büyük randomize, kontrollü klinik çalışmada (ONTARGET (Tek Başına ve Ramipril'le birlikteTelmisartan Devam Eden Global Sonlanım Noktası Çalışması) ve VA NEPHRON-D (SavaşGazileri İşleri Diyabette Nefropati)) incelenmiştir.

ONTARGET, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık hikayesi, veya hedef organ hasarı bulgusuyla birlikte tip 2 diyabetes mellitusu olan hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır.VA NEPHRON-D, tip 2 diyabetes mellitus ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yapılan birçalışmadır.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde önemli bir fayda göstermezken, monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyonda artış görülmüştür. Benzer farmakodinamik özellikleri nedeniyle, bu sonuçlardiğer ADE inhibitörleri ve anjiyotension II reseptör blokerleri ile de alakalıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Sonlanım Noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya herikisi de olan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında, ADE inhibitörü veya anjiyotensin IIreseptör blokeri standart tedavisine aliskiren eklenmesinin yararlarını test etmek için dizaynedilmiş bir çalışmadır. Advers sonuçların riskinde artma nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, hem kardiyovasküler ölüm hem deinme, aliskiren grubunda sayıca daha sık olmuştur ve advers olaylarla, ilgilenilen ciddi adversolaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubunagöre daha sık rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerinsistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama dorukkonsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır.

Dağılım:

Hem losartan hem de aktif metaboliti, başta albumin olmak üzere > %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir.

Biyotransformasyon:

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık %14'ü aktif metabolitine dönüşür. ¹⁴C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasınıtakiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir.Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık %1'indegörülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak inaktif metabolitler de oluşur.

Eliminasyon:

Losartanın ve aktif metabolitinin plazma klirensi, sırasıyla yaklaşık 600 mL/dak. ve 50 mL/dak., renal klirensi ise, sırasıyla 74 mL/dak. ve 26 mL/dak.'dır. Losartan oral yoldanverildiğinde, idrarda dozun yaklaşık %4'ü değişmeden, yaklaşık %6'sı ise aktif metabolitiolarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg'a kadar orallosartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat,metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metabolitiplazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara ¹⁴C ile işaretli losartanın oral/intravenöz yolla uygulanmasından sonra,radyoaktivitenin yaklaşık %35/%43'ü idrarda, %58/%50'si feçeste saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.

Cinsiyet:

Kadın hipertansif hastalarda losartanın plazma düzeyleri erkek hipertansif hastalara göre iki kat kadar daha yüksektir; aktif metabolitin plazma düzeyleri ise erkeklerde ve kadınlardafarklı değildir.

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi dakikada 10 mL'nin üzerinde olan hastalarda losartanın plazma konsantrasyonları değişmez. Böbrek fonksiyonu normal hastalarla karşılaştırıldığında,hemodiyalize giren hastalarda losartan EAA'sı yaklaşık 2 kat daha yüksektir.

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyaliz hastalarında değişmez. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizleuzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekindensırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1,7 kat daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Tekrarlı doztoksisite çalışmalarında, losartan uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde(eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına ve bazen serumkreatinin yükselmesine, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) vegastrointestinal değişikliklere (muköz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar)yol açtı. Renin-anjiyotensin sistemini doğrudan etkileyen diğer maddeler gibi, losartanın dageç fetal gelişim üzerinde advers etkilere yol açtığı ve fetusta ölüme ve malformasyonlaraneden olduğu gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (E 460)

Laktoz monohidrat (geviş getiren hayvanlardan elde edilir)

Prejelatinize mısır nişastası Magnezyum stearat (E 572)

Hidroksipropil selüloz (E 463)

Hipromelloz (E 464)

Titanyum dioksit (E 171)

Karnauba vaks (E 903)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Ambalajı kapalı tutunuz. Işıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren opak beyaz alüminyum folyo kaplamalı PVC/PE/PVDC blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Organon Turkey İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Kanyon Blok No: 185 İç Kapı No:271 Şişli - İstanbulTelefon : (212) 268 20 68Faks:(212) 319 76 00

8. RUHSAT NUMARASI

2022/299

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.06.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ