Aromasin 25 Mg Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI12BEŞERI TIBBI URUNUN ADIAROMASIN® 25 mg kaplı tablet KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMEtkin madde:Eksemestan 25 mg Yardımcı maddeler:30,190 mg 0,003 mg Sukroz Metil p-hidroksibenzoat Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTIK FORMKaplı tablet Yuvarlak, bikonveks, yaklaşık 6 mm çapında gri beyaz - hafif gri, bir yüzü siyah mürekkep ile “7663” baskılı şeker kaplı tablet. 4. KLİNIK ÖZELLIKLER4.1. Terapötik endikasyonlarPostmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan erken evrede meme kanserli hastalarda 2-3 yıl tamoksifen kullanımı sonrasındaAROMASİN'e geçilmesi ile toplam hormonal tedavi süresi 5 yıla tamamlanacak süre ileendikedir. Postmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan ilerlemiş meme kanserli hastaların tedavisinde ve endokrin tedavi sonrası ilerlemişhastalığı olanlarda endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:Yetişkin ve yaşlı hastalar Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeki kadınlarda AROMASİN tedavisine 5 yıllık yardımcı endokrin tedavi tamamlanıncaya kadar veya lokal ya da uzaknükse veya diğer memede yeni kanser görülene kadar devam edilmelidir. İlerlemiş meme kanseri bulunan kişilerde AROMASİN tedavisine tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir. Uygulama sıklığı ve süresi:Erken evre ve ilerlemiş meme kanserinde AROMASİN'in tavsiye edilen günlük dozu, tercihen yemeklerden sonra günde bir kez 25 mg'lık bir kaplı tablettir. Günlük doz zamanında alınmazsa, hatırlandığında derhal alınmalıdır; ancak, bu arada bir sonraki dozun vakti yaklaştıysa, atlanan doz telafi edilmemelidir. Uygulama şekli:Sadece ağızdan kullanım içindir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek / Karaciğer yetmezliği:Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon:Çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon:Doz ayarlaması gerekli değildir. 4.3. KontrendikasyonlarAROMASİN, etkin maddeye veya 6.1 bölümünde bahsi geçen diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda, premenopozal kadınlarda ve gebe ya daemziren kadınlarda kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAROMASİN, premenopozal endokrin durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Bu nedenle, klinik olarak uygun görüldüğünde, LH, FSH ve östradiol seviyelerinindeğerlendirilmesi ile postmenopozal durum tespit edilmelidir. AROMASİN, karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. AROMASİN kuvvetli bir östrojen düzeyi düşürücü etkin madde olduğundan, uygulamayı takiben kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalma ve dalgalanma hızında artışgözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). AROMASİN ile adjuvan tedavi başlangıcında,osteoporozu olan veya osteoporoz riski olan kadınlar güncel klinik kılavuz veuygulamalara göre kemik mineral değerlendirmesi referans alınarak tedavi almalıdır.İlerlemiş hastalığı olan kişilerin kemik mineral yoğunluğu duruma bağlı olarakdeğerlendirilmelidir. AROMASİN ile tedavi edilen hastalarda, AROMASİN'e bağlıKMY azalmayı gösteren yeterli veri bulunmamasına rağmen, AROMASİN ile tedaviedilen hastalar dikkatle izlenmeli ve osteoporoz açısından risk altında olan hastalardatedavi veya profilaksi başlanmalıdır. Erken evre meme kanseri olan kadınlarda şiddetli eksikliğin yüksek prevalansta olması nedeniyle, aromataz inhibitörü tedavisi başlatılmadan önce 25-hidroksi D vitaminidüzeyleri rutin şekilde değerlendirilmelidir. D vitamini eksikliği olan kadınlar D Vitaminitakviyesi almalıdır. AROMASIN sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir. AROMASİN'in içindeki metil p-hidroksibenzoat alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir. AROMASİN her “doz”unda (film kaplı tablette) 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriResmi ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. İn vitrobulgular, ilacın sitokrom P450 CYP3A4 ve aldoketoredüktazlar (bkz. Bölüm 5.2) tarafından metabolize edildiğini vetemel CYP izoenzimlerinin hiçbirini inhibe etmediğini göstermiştir. Bir klinikfarmakokinetik çalışmada, CYP3A4'ün ketokonazol tarafından spesifik inhibisyonueksemestanın farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir.Güçlü bir CYP450 indükleyici olan rifampisin ile yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmasında (günlük 600 mg rifampisin ve tek doz 25 mg eksemestan) eksemestan EAAdeğeri %54, Cmaks'ı ise %41 düşmüştür. Bu etkileşimin klinik uygunluğudeğerlendirilmediğinden, rifampisin, antikonvülzan (örn: fenitoin ve karbamazepin) ve hypericumperforatum(sarı kantaron) içeren bitkisel preparatlar gibi CYP3A4'ün bilinenindükleyicilerinin birlikte kullanımı AROMASİN'in etkililiğini azaltabilir.AROMASİN, CYP3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır ve dar bir terapötik aralığa sahiptir. Eksemestanın diğer antikanser ilaçlarla eş zamanlıkullanımıyla ilgili klinik deneyim yoktur. Östrojen içeren ilaçlar AROMASİN'in farmakolojik aktivitesini etkisiz hale getireceğinden, birlikte uygulanmamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik Kategorisi: X Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Perimenopozal dönemde olan veya kısa zaman önce postmenopozal döneme giren kadınlar dahil çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, postmenopozal dönemetamamıyla geçene kadar uygun doğum kontrol yönteminin kullanılması düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4). Gebelik dönemiAROMASİN'in gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. AROMASIN gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Gebelikte AROMASİN ile yürütülmüş klinik veri mevcut değildir. Premenopozal endokrin durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır.Laktasyon dönemiAROMASİN'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği / FertiliteHayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerEksemestanın araç ve makine kullanma üzerinde orta derecede etkisi vardır. İlacın kullanımı ile birlikte uyuşukluk, uyku hali, asteni ve baş dönmesi rapor edilmiştir. Bu gibi şikayetlerin oluşması durumunda, taşıt ve makine kullanımı için gereken fizikselve/veya zihinsel yeteneğin bozulabileceği hususunda hastalar uyarılmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkilerGünlük 25 mg'lık standart doz AROMASİN ile yürütülen klinik çalışmalarda, AROMASİN genel olarak iyi tolere edilmiştir, görülen advers olaylar çoğunlukla hafifve orta şiddette olmuştur. Adjuvan tamoksifen tedavisini takiben AROMASİN tedavisi alan erken evre meme kanserli hastalarda advers etkiler nedeniyle ilacı bırakma oranı %7,4'tür. En yaygınolarak rapor edilen istenmeyen yan etkiler, sıcak basması (%22), artralji (%18) veyorgunluk (%16) olmuştur. İlerlemiş meme kanserli hastalarda advers olaylar nedeniyle ilacı bırakma oranı ise %2,8'dir. En yaygın olarak rapor edilen yan etkiler, sıcak basması (%14) ve bulantı (%12)olmuştur. Advers etkilerin çoğunluğu östrojen yoksunluğunun normal farmakolojik sonucu olarak da yorumlanabilir. Bildirilen advers etkiler, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)) aşağıda listelenmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Lökopeni ** Yaygın: Trombositopeni** Bilinmiyor: Lenfositopeni Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Hipersensitivite Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın: Anoreksi Psikiyatrik hastalıklarÇok yaygın: Depresyon, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın: Karpal tünel sendromu, paresteziSeyrek: Uyku hali Vasküler hastalıklarÇok yaygın: Sıcak basması Gastrointestinal hastalıklarÇok yaygın: Karın ağrısı, bulantı Yaygın: Kusma, diyare, konstipasyon, dispepsi Hepato-biliyer hastalıklarSeyrek: Hepatit^, kolestatik hepatit^ Deri ve deri altı doku hastalıklarıÇok yaygın: Hiperhidroz Yaygın: Saç dökülmesi, döküntü, ürtiker, prurit Seyrek: Akut jeneralize ekzantematöz püstüloz^ Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıklarıÇok yaygın: Eklem ve kas-iskelet ağrısı* Yaygın: Kemik kırılması, osteoporoz Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Ağrı, yorgunluk Yaygın: Periferal ödem, asteni AraştırmalarÇok yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış, kan bilirubin değerinde artış, kan alkalin fosfataz değerinde artış * Artralji ve daha seyrek kol ve bacaklarda ağrı, osteoartrit, sırt ağrısı, artrit, miyalji ve eklemlerde sertleşmeyi içerir. ** İlerlemiş meme kanseri olan hastalarda trombositopeni ve lökopeni seyrek olarak rapor edilmiştir. AROMASİN kullanan ve özellikle daha önceden lenfopenisi olan hastalarınyaklaşık %20'sinde ara sıra lenfositlerde azalma gözlemlenmiştir. Fakat bu hastalardakiortalama lenfosit değeri belirgin olarak değişmez ve viral enfeksiyonlarda ilgili artışgözlenmez. Bu etkiler erken evre meme kanseri çalışmalarındaki hastalardagözlenmemiştir. ^ Sıklık 3/X kuralına göre hesaplanmıştır. Erken evre meme kanseri çalışması, gruplar arası AROMASİN çalışmasında (lES), çalışma tedavisi esnasında ve sonrasında 30 güne kadar, nedenselliğine bakılmaksızınönceden belirlenmiş advers etkilerin ve hastalıkların görülme sıklığı aşağıdaki tablodadır:
Erken evre meme kanseri çalışmasında, AROMASİN ve tamoksifen tedavi grubunda iskemik kardiyak olayların sıklığı sırasıyla %4,5 ve %4,2 olmuştur. Hipertansiyon(%9,9'a karşı %8,4), miyokard enfarktüsü (%0,6'ya karşı %0,2) ve kalp yetmezliği(%1,1'e karşı %0,7) dahil münferit kardiyovasküler olaylarda belirgin farkgörülmemiştir. Erken evre meme kanseri çalışmasında, tamoksifenle karşılaştırıldığında AROMASİN daha yüksek hiperkolesterolemi insidansıyla ilişkilendirilmiştir (tamoksifende %2,1'ekarşılık eksemestanda %3,7). Erken evre meme kanseri açısından düşük risk grubunda yer alan postmenopozal kadınların 24 ay süreyle eksemestan (N=73) veya plasebo (N=73) kullandığı farklı bir çiftkör, randomize çalışmada, eksemestan plazma HDL-kolesterol seviyesinde %7-9'luk birazalma ile ilişkilendirilmişken, plaseboda %1'lik bir artış olmuştur. Eksemestangrubunda ayrıca apolipoprotein A1'de %5-6'lık bir azalma olmuşken, plaseboda bu değer%0-2'dir. Analiz edilen diğer lipid parametrelerinde (total kolesterol, LDL kolesterol,trigliserit, apolipoprotein B ve lipoprotein-a) etki, iki tedavi grubunda birbirine benzerolmuştur. Bu sonuçların klinik anlamı belirgin değildir. Erken evre meme kanseri çalışmasında, eksemestan grubunda tamoksifen grubuna oranla hafifçe daha fazla sıklıkta (%0,7'ye karşı %0,1) mide ülseri gözlenmiştir. Eksemestangrubundaki mide ülserli hastaların çoğu, steroidal olmayan antiinflamatuvar ilaçlarlaeşzamanlı olarak ve/veya geçmişte tedavi görmüştür. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599) 4.9. Doz aşımı ve tedavisiEksemestan ile yürütülen klinik çalışmalarda, sağlıklı kadın gönüllülere 800 mg'a kadar tek doz, ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlara ise 600 mg'akadar olan dozlar verildiğinde, bu dozlar iyi tolere edilmiştir. Eksemestanın yaşamı tehditeden semptomlarla sonuçlanabilen tek dozu bilinmemektedir. Mg/m2 esasına göreinsanlara tavsiye edilen dozun 2000 ve 4000 katına eşit dozların, sırasıyla sıçanlara veköpeklere, tek doz oral uygulanmasından sonra ölüm görülmüştür. Doz aşımı için spesifikbir antidot yoktur ve tedavi semptomatiktir. Yaşam belirtilerinin sık monitorizasyonu vehastanın yakın takibini içeren genel destekleyici tedavi yapılmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar, Aromataz inhibitörleriATC Kodu: L02BG06 Etki mekanizması AROMASIN, yapısal olarak doğal substrat androstenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak,periferik dokularda androjenlerin aromataz enzimi ile östrojenlere dönüştürülmesiyleoluşur. Aromataz inhibisyonu yoluyla östrojenin azaltılması, hormona bağımlı memekanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlar için etkili ve seçici bir tedavidir.Postmenopozal kadınlarda oral yoldan kullanılan eksemestan, 5 mg dozundan itibarenbelirgin olarak serum östrojen seviyelerini düşürmekte ve 10-25 mg doz ile maksimumsupresyon seviyesine (>%90) ulaşmaktadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilenpostmenopozal meme kanseri hastalarında, tüm vücut aromatizasyonu %98 düzeyindeazalır. AROMASIN herhangi bir östrojenik veya progestojenik aktiviteye sahip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağlı olarak hafif androjenikaktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalışmalarda, ACTH uyarılması öncesi veyasonrasında yapılan ölçümlerde, eksemestanın kortizol veya aldosteronun adrenalbiyosentezi üzerinde farkedilebilir bir etkisi olmamış ve böylece steroidojenik yolda yeralan diğer enzimler de göz önüne alındığında seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenleglukokortikoid veya mineralokortikoid replasman tedavisi gerekmemektedir. Düşük dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı olmayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etki, bu farmakolojik gruptan beklenmekle birlikte, muhtemelenpostmenopozal dönemdeki kadınlarda da hipofiz salgısını uyaran östrojen seviyelerindekidüşüş nedeniyle, hipofiz seviyesindeki geri bildirimin sonucudur. Klinik etkililik ve güvenlilik Erken evre meme kanseri adjuvan tedavisi Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifentedavisi aldıktan sonra hastalıksız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamakiçin 3-2 yıl A^OMASİN (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) randomizeedilmiştir. Medyan 52 Ay Hasta Takibi Medyan 30 aylık tedavi ve 52 aylık takip sonrasında sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ilekarşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalımı (DFS,disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlemanalizleri eksemestanın tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetmeriskini %24 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0,76, p= 0,00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarakeksemestanın tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi açıkça ortadadır. Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini de önemli oranda azaltmış (HR 0,57, p =0,04158). Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı AROMASİN (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azalma ile genel sağkalımda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0,85 [log-rank test: p=0,07362]) Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatların kullanımı) göreuyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında AROMASİN'in, %23 oranındaistatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm riskini azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşamsüresi genel sağkalım HR 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069). Tüm hastalardaki ve östrojen reseptörü pozitif hastalardaki 52 aylık ana etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:
Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, klinik anlamda ve istatiksel olarak ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalım HR'ı0,83 olmuştur (log-rak test: p=0,04250). Bir kemik alt-grup çalışmasında, 2-3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra AROMASIN kullanan kadınlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür.Çalışmanın tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda kırık tedavisi AROMASIN kullananhastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla daha yüksek oranda çıkmıştır (sırası ile%4,5 ve %3,3, p = 0,038). Bir endometriyal alt-grup çalışmasında, 2 yıllık tedavi sonrasında AROMASİN kullanan hastalarda endometriyal kalınlığın ortalama %33 oranında azaldığı görülmüştür; bunakarşın tamoksifen kullanan hastalarda dikkate değer bir değişim görülmemiştir.Başlangıcında endometriyal kalınlaşma bildirilen hastaların %54'ünde AROMASİNtedavisi ile endometriyal kalınlık normale dönmüştür (< 5 mm). Medyan 87 ay hasta takibi Medyan 30 aylık tedavi döneminden ve medyan 87 aylık takipten sonra bulgular; 2 ila 3 yıllık adjuvan tamoksifen tedavisi ardından eksemestan ile ardışık tedavinin, tamoksifentedavisine devam edilmesine kıyasla hastalıksız sağkalımda klinik ve istatistiksel anlamlıiyileşmeyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Analiz, gözlem yapılan çalışma dönemiboyunca eksemestanın tamoksifene kıyasla meme kanserinin yineleme riskini %16azalttığını göstermiştir (HR 0,84, p = 0,002). Genel olarak hastalıksız sağkalım açısından AROMASİN'in tamoksifene karşı yararlı etkisi, nodal durum veya geçmiş kemoterapiden bağımsız şekilde belirgin olmuştur.Küçük örneklem büyüklüklerine sahip birkaç alt grupta istatistiksel anlamsaptanmamıştır. 9'dan fazla pozitif nodül olan veya önceden SMF kemoterapisiuygulanan hastalarda eksemestan lehine bir eğilim ortaya çıkmıştır. Nodal durumubilinmeyen hastalarda, hem önceki kemoterapi, hem de önceki hormonal tedavininbilinmeyen / eksik durumu, tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı olmayan bireğilim gözlenmiştir. Eksemestan ayrıca meme kanseri olmaksızın sağkalımı (HR 0,82, p = 0,00263) ve uzun süre rekürenssiz sağkalımı (HR 0,85, p = 0,02425) anlamlı şekilde uzatmıştır. AROMASİN ayrıca kontralateral meme kanseri riskini azaltmıştır; bununla birlikte, bu etki istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır (HR 0,74, p = 0,12983). Çalışmapopülasyonunun tamamında, HR 0.89 (log sıra testi: p = 0,08972) olmak üzeretamoksifene (420 ölüm) kıyasla eksemestan (373 ölüm) için genel sağkalımda iyileşmeeğilimi gözlenmiştir ve bu değer, eksemestan yararına ölüm riskinde %n'lik bir azalmayıtemsil etmiştir. Çalışma popülasyonunun tamamında, önceden belirlenen prognostikfaktörler (yani ER durumu, nodal durumu, geçmiş kemoterapi, HRT (hormon replasmantedavisi) kullanımı ve bifosfonat kullanımı) için düzeltme yapıldığında tamoksifenekıyasla eksemestan için ölüm riskinde istatistiksel anlamlı %18'lik bir azalmagözlenmiştir (genel sağkalım için hazard oranı 0,82; Wald chi square testi: p = 0,0082). Bununla birlikte, östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen durumda olan hasta alt grubu için düzeltilmemiş genel sağkalım hazard oranı 0,86 olmuştur (log sıra testi: p = 0,04262);bu değer, ölüm riskinde klinik ve istatistiksel açıdan anlamlı %14'lük bir azalmayı temsiletmektedir. Bir kemik alt çalışmasından elde edilen bulgular; 2 ila 3 yıllık tamoksifen tedavisi ardından 2 ila 3 yıllık eksemestan tedavisinin, tedavi sırasında kemik kaybını arttırdığınıgöstermektedir (36 ayda BMD (bone mineral density) için başlangıca göre ortalama %değişim: eksemestan için -3,37 [omurga], -2,96 [total kalça] ve tamoksifen için -1,29[omurga], -2,02 [total kalça]). Ancak 24 aylık takip dönemi sonu itibariyle, tümbölgelerdeki BMD açısından tamoksifen kolunda son azalmaların biraz daha fazlaolmasıyla birlikte, başlangıca göre BMD'deki değişim için tedavi kolları arasındaminimum düzeyde fark belirlenmiştir (BMD için başlangıçtan tedavi sonrası 24 aya kadarortalama % değişim: eksemestan için -2,17 [omurga], -3.06 [total kalça] ve tamoksifeniçin -3,44 [omurga], -4,15 [total kalça]). Tedavi sırasında ve sonrasındaki takip süresinde rapor edilen tüm fraktürler AROMASIN grubunda tamoksifen grubuna kıyasla (169 [%7,3]'e karşı 122 [%5,2]; p = 0,004) belirginolarak daha yüksek olmuştur. Fakat osteoporotik olarak rapor edilen fraktürlerin sayısındabir fark not edilmemiştir. Final 119 ay hasta takibi Medyan 30 aylık tedavi döneminden ve medyan 119 aylık takipten sonra bulgular; 2 ila 3 yıllık adjuvan tamoksifen tedavisi ardından eksemestan ile ardışık tedavinin, tamoksifentedavisine devam edilmesine kıyasla klinik ve istatistiksel olarak belirgin bir şekildehastalıksız sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Analiz, gözlem yapılançalışma dönemi boyunca eksemestanın tamoksifene kıyasla meme kanserinin yinelemeriskini %14 azalttığını göstermiştir (HR 0,86, p = 0,00393). Nodal durum ya da öncedenyapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanın tamoksifene üstün olan faydalıDFS etkisi ortadadır. Eksemestan ayrıca meme kanseri olmaksızın sağkalımı (HR 0,83, p < 0,00152) ve uzak rekürenssiz sağkalımı (HR 0,86, p=0,02213) anlamlı şekilde uzatmıştır. Eksemestanayrıca kontralateral meme kanseri riskini azaltmıştır; bununla birlikte, bu etki istatistikselolarak anlamlı olmamıştır (HR 0,75, p = 0,10707). Tüm çalışma grubunda, tamoksifenle tedavide 510 ölüme (%21,5) kıyasla eksemestanla tedavide 467 ölüm (%19,9) gözlenmiş ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlıfark saptanmamıştır (HR 0,91, p=0,15737, çoklu test için ayarlanmamış). Östrojenreseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, tamoksifen grubuna göreeksemestan grubunda uyarlanmamış genel sağkalım HR'ı 0,89 olmuştur (log-rak test:p=0,07881). Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatların kullanımı) göreuyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında eksemestanın, istatistiksel olarakanlamlı ölçüde ölüm riskini %14 oranında azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresigenel sağkalım HR 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257). Yalnızca tamoksifenle tedavi edilen hastalara kıyasla eksemestan uygulanan hastalarda diğer ikinci (meme dışı) primer kanserlerin daha düşük bir insidansta olduğu gözlenmiştir(%12,4'e karşı %9,9). Medyan 119 aylık (0-163,94) takip ve medyan 30 aylık (0-40,41) eksemestan tedavi süresi olan ana çalışmada, eksemestan tedavi grubundaki 169 (%7,3) kemik kırığıraporlamasına kıyasla, tamoksifen tedavi grubunda 122 (%5,2) kemik kırığıraporlanmıştır.
İleri evre meme kanseri tedavisi Randomize eşleme ile yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada, tamoksifenin ya adjuvan ya da birinci basamak olarak kullanıldığı, tedavi sırasında veya sonrasında hastalığıilerlemiş postmenopozal meme kanserli hastalarda, megestrol asetat ile yapılan standarthormonal tedavi ile karşılaştırıldığında, günde 25 mg eksemestan tedavisinin, Sağkalımı,Progresyona Kadar Geçen Süreyi (Time to Progression: TTP), Tedavinin BaşarısızOlmasına Kadar Geçen Süreyi (Time to Treatment Failure: TTF) istatistiksel olarakanlamlı ölçüde arttırdığı görülmüştür. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:AROMASİN kaplı tabletlerin oral alımını takiben, eksemestan hızla emilir. Gastrointestinal sistemden absorbe edilen doz oranı yüksektir. İnsanlardaki mutlakbiyoyararlanımı bilinmiyorsa da, yaygın bir ilk geçiş etkisiyle birlikte sınırlı düzeydeolması beklenir. Benzer bir etki, sıçan ve köpeklerde %5'lik bir mutlak biyoyararlılıklasonuçlanmıştır. 25 mg'lık tek bir dozu takiben, 18 ng/ml'lik doruk plazma düzeylerine 2saat sonra ulaşılmıştır. Yiyecekle birlikte alınması biyoyararlanımı yaklaşık %40 artırır. Dağılım:AROMASİN'in dağılım hacmi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 20000 L'dir. Kinetiği doğrusaldır ve terminal eliminasyon yarı ömrü 24 saattir. Plazmaproteinlerine bağlanma oranı %90'dır ve konsantrasyondan bağımsızdır. Eksemestan vemetabolitleri kırmızı kan hücrelerine bağlanmazlar. Tekrarlanan dozlardan sonra, eksemestan ile beklenmeyen bir birikim görülmez. Biyotransformasyon:AROMASİN, 6. pozisyondaki metilen kısmının CYP3A4 ile oksidasyonu ve/veya 17-keto grubunun aldoketoredüktazla redüksiyonun ardından konjügasyon ile metabolize olur. Metabolitleri inaktiftir ya da aromatazı inhibisyonları ana bileşikten daha azdır. Eliminasyon:İdrarla değişmeden atılan miktar dozun %0,1 ila %1'idir. Bir hafta içinde idrar ve feçesle eşit miktarlarda (%40) 14C-işaretli eksemestan elimine edilir. Eksemestanın klerensi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 500 L/saat'tir. Hastalardaki karakteristik özelliklerYaş:AROMASİN'e sistemik maruz kalma ile yaş arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir. Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek hasarı olan hastalarda (Krkl<30 ml/dak) eksemestana kalınan sistemik maruziyetin, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2 kat daha fazla olduğu saptanmıştır.Eksemestanın güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığıgörülür. Karaciğer yetmezliği:Orta derecede ya da ciddi karaciğer hasarı olan hastalarda eksemestana maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2-3 kat daha yüksektir. Eksemestanın güvenlilik profili gözönüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriToksikolojik çalışmalarSıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarında, üreme sistemi ve yardımcı organlar üzerindeki etkisi gibi bulgular AROMASİN'in farmakolojikaktivitesine dayandırılabilir. Diğer toksikolojik etkiler (karaciğer, böbrek ya da merkezisinir sistemi üzerinde), klinik kullanımla az ilgili olan, maksimum insan maruziyetdüzeyini yeterince aşmış olduğu düşünülen maruziyet durumlarında gözlenmiştir. Mutajenite: Eksemestanın bakterilerde (Ames testi), V79 Çin hamsteri hücrelerinde, sıçan hepatositlerinde veya fare mikronükleus tayininde genotoksik olmadığı görülmüştür.Eksemestanın in vitroin vivoçalışmada klastojenik bulunmamıştır.Üreme toksikolojisi: Eksemestan, insanlarda 25 mg/gün doz ile elde edilene benzer sistemik yanıt düzeylerinde sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksik bulunmuştur.Teratojenite belirtisine rastlanmamıştır. Karsinojenite: İki yıllık yapılan bir karsinojenite çalışmasında, dişi sıçanlarda tedaviye bağlı tümör gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda kronik nefropatiye bağlı erken ölümnedeniyle, çalışma 92. haftada sonlandırılmıştır. Farelerde yapılan iki yıllık birkarsinojenite çalışmasında, orta ve yüksek dozlarla (150 ve 450 mg/kg/gün) her iki cinstede hepatik neoplazma sıklığında artış gözlenmiştir. Farelerde gözlenen ancak klinikçalışmalarda gözlenmeyen bu bulgunun, hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonuylailişkili olduğu düşünülmektedir. Yüksek dozda (450 mg/kg/gün) erkek farelerde renaltübül adenom sıklığında da artış kaydedilmiştir. Bu değişimin, türe ve cinsiyete özgüolduğu ve insan terapötik dozunda olduğundan 63 kat daha fazla doza maruz kalındığındaoluştuğu düşünülmektedir. Gözlenen bu etkilerin hiçbirinin, hastaların eksemestan iletedavisinde klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMannitol Hipromelloz Polisorbat 80 Krospovidon Kolloidal silika, hidrat Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat, Tip A Magnezyum stearat (Sığır, koyun, keçi kaynaklıdır.) Simetikon emülsiyonu Makrogol 6000Şeker(Sukroz) Hafif magnezyum karbonat Titanyum dioksitMetil p-hidroksibenzoatPolivinil alkol 6.2. GeçimsizliklerGeçerli değil. 6.3. Raf ömrü36 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler30oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiOpak, beyaz, aluminyum-PVDC/PVC-PVDC blister. 30 kaplı tabletli ambalajlar. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imhaedilmelidir. 7. RUHSAT SAHIBIPfizer PFE İlaçları A.Ş. Esentepe Mah. Büyükdere Cad. Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI116 / 98 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi tarihi:: 20.12.2004 Ruhsat yenileme tarihi: 30.06.2011 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriAromasin 25 Mg Kaplı TabletEtken Maddesi: Eksemestan Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.