Fluzamed 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

2005 KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUZAMED 100 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Flukonazol 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 83.3320 mg

Sodyum lauril sülfat 1.1340 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Beyaz toz içeren, açık yeşil renkli gövde ve opak açık yeşil kapaklı kapsüllerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FLUZAMED yetişkinlerde, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

• Kriptokoksik menenjit (Bkz. Bölüm 4.4)

• Koksidioidomikoz (Bkz. Bölüm 4.4)

• İnvazif kandidiyazis

• Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazis dahilolmak üzere mukozal kandidiyaz

• Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma diş ağzı)

• Lokal tedavinin uygun olmadığı durumlarda akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyazis

• Lokal tedavinin uygun olmadığı durumlarda

Candidal balanitis

• Sistemik tedavi görüldüğünde

tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolorcandida

enfeksiyonlarının dahil olduğu dermatomikoz

• Diğer tedavi seçenekleri uygun görülmediği durumlarda

tinea unguinium

(onikomikoz)

FLUZAMED yetişkinlerde aşağıdakilerin profilaksisinde endikedir.

• Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitin tekrarlanması
• Relaps riski yüksek olan, HIV ile enfekte olan hastalarda orofarenjeal, özofajealkandidiyazisin nüksü

• Tekrarlayan vajinal kandidiyazis insidansını azaltmak (yılda 4 veya daha fazla atak)

• Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (Örn. kemoterapialan ve hematolojik maligniteleri olan hastalar veya hematopoetik kök hücre transplantasyonualan hastalar gibi) (Bkz. Bölüm 5.1)

FLUZAMED yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğan bebekler, bebekler, küçük çocuklar, çocuklar ve adolesanlarda endikedir:
FLUZAMED immün sistemi baskılanmış olan hastalarda mukozal kandidiyazis (orofarenjeal, özofajeal), invazif kandidiyazis, kriptokoksik menenjit ve kandidial enfeksiyonların profilaksitedavisinde kullanılır. FLUZAMED, tekrarlama riski yüksek olan çocuklarda kriptokokmenenjitin nüksünü önlemek için idame tedavi olarak kullanılabilir. (Bkz. Bölüm 4.4).Bununla birlikte, bu kültür sonuçları elde edildiğinde anti enfektif tedavi buna göreayarlanmalıdır.

Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Pozoloji

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantarenfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi, aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetişkinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preperatları gerekebilir.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasyonlar		Pozoloji	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400mg Sonraki doz: günde bir kez200 mg - 400mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehdit edenenfeksiyonlarda günlük doz800 mg'a çıkarılabilir.

	Yüksek nüks riski olanhastalardakriptokokmenenjitinintekrarlamasınıönlemek içindevam tedavisi.	Günde bir kez 200 mg	Belirsiz süre olmak üzere günlük 200 mg
Koksidiyoidomikoz		Günde bir kez 200 mg - 400mg	11 ila 24 ay veya hastaya bağlı olarak daha uzun süre. Bazıenfeksiyonlar için ve özelliklemeninjiyal hastalık için günde800 mg düşünülebilir.
İnvazif kandidiyazis		Yükleme dozu: 1. günde 800mg Sonraki doz: günde bir kez400 mg	Genellikle, kandidemi için önerilen tedavi süresi ilknegatif kan kültürü sonucundan2 hafta sonrasına vekandidemiye yönelik belirti vesemptomların ortadankalkmasına kadar.
Mukozal kandidiyazis	Orofarengeal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200mg - 400 mgSonraki doz:günde bir kez100 mg - 200mg	7- 21 gün (orofarengeal kandidiyazis remisyona girenekadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi riskaltında olan hastalarda dahauzun süre kullanılabilir.
	Özofajiyal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200mg - 400 mgSonraki doz:günde bir kez100 mg - 200mg	14 - 30 gün (özofagus kandidiyazis remisyona girenekadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi riskaltında olan hastalarda dahauzun süre kullanılabilir.
	Kandidüri	Günde bir kez 200 mg - 400mg	7 - 21 gün. Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi riskaltında olan hastalarda dahauzun süre kullanılabilir.
	Kronik atrofik kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg	14 gün
	Kronik mukokutanöz kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg - 100mg	28 güne kadar. Enfeksiyonun şiddetine, altta yatan immün komplikasyonave enfeksiyona bağlı olarakdaha uzun süre kullanılabilir.
HIV enfeksiyonu olan, relaps riskiyüksek olanlardamukozal	Orofarengeal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg -200mgya da	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmış hastalar içinbelirsiz bir süre

kandidiyazis nüksünün		haftada 3 defa 200 mg
önlenmesinde	Özofafiyal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg -200mgya da haftada 3 defa 200 mg	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmış hastalar içinbelirsiz bir süre
Genital kandidiyazis	Akut vajinal kandidiyazisKandidal balanit	150 mg	Tek doz
	Tekrarlayan vajinalkandidiyazistedavisinde veprofilaksisi(yılda 4 veyadaha fazlaepizod).	Toplam 3 doz için her üçgünde bir 150mg (1., 4. ve 7.günlerde)alınmasınıtakiben haftadabir kez 150 mgidame dozu	İdame dozu: 6 ay
Dermatomikozlar	- tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris,candida enfeksiyonları	Haftada bir kez 150 mg veyagünde 50 mg	2 ila 4 haftadır. Tinea pedis 6 haftaya varan tedavigerektirebilir.
	- tinea versicolor	Haftada bir kez 300 mg - 400mg	1-3 hafta
		Günde bir kez 50 mg	2-4 hafta
	- tinea unguium (onikomikoz)	Haftada bir kez 150 mg	Tedavi, enfekte olmamış tırnağın uzayıp enfekte tırnağınyerini almasına kadar devamettirilmelidir. Normal olarak eltırnaklarının tekrar çıkması için3-6 ay, ayak tırnakları için 6-12aylık bir süre gerekmektedir.Bununla birlikte tırnağınuzama süresi kişiye ve yaşabağlı olarak değişebilmektedir.Uzun süreli kronikenfeksiyonların başarılı birşekilde tedavisinin ardından,bazen tırnakta şekilbozuklukları kalabilir.
Uzamış nötropeni hastalarında kandidiyazis enfeksiyonların profilaksisinde		Günde bir kez 200 mg - 400mg	Tedavi, nötropeninin beklenen başlangıcından birkaç gün öncebaşlamalı ve nötrofil sayısınınmm3 başına 1000 hücreninüzerine çıkmasından ve
4/27

nötropeni iyileşmesinden 7 gün sonrasına kadar devametmelidir.

Uygulama şekli:

FLUZAMED kapsül ağızdan alınır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır ve yiyeceklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmaküzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozuverilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdakitabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (ml/dak)	Önerilen Doz Yüzdesi
> 50	% 100
< 50 (diyalize tabi değil)	% 50
Hemodiyalize giren hastalar	Her hemodiyaliz seansından sonra % 100

Hemodiyalize giren hastalar her hemodiyalizin ardından önerilen dozun %100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klerenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda günlük maksimum doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. FLUZAMED günde tek bir doz olarak verilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan pediyatrikpopülasyonda çalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş “Yenidoğan bebekdönemi”ndekiler için aşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Endikasyon	Pozoloji	Öneriler
-Mukozal kandidiyazis	Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde bir kez 3mg/kg	Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı eldeetmek için ilk gündekullanılabilir.
-Invazif kandidiyazis -Kriptokoksik menenjit	Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
-Nüks riski yüksek çocuklarda, kriptokoksikmenenjitin nüksünü önlemekiçin bakım tedavisi	Doz: günde biz kez 6 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
-İmmün sistemi baskılanması olan hastalarda Candida profilaksisinde	Doz: günde bir kez 3-12 mg/kg	İndüklenmiş nötropeninin derecesine ve süresine bağlıolarak (Bkz. Yetişkinpozolojisi)

Adölesanlarda (12-17yaş arası):

Kiloya ve pubertal gelişime bağlı olarak doktor hangi pozolojinin (yetişkin veya çocuk) daha uygun olacağına karar vermelidir. Klinik verilere göre çocuklardaki flukonazol klirensiyetişkinlerde görünenden daha yüksektir.

Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek için çocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

Pediyatrik popülasyonda genital kandidiyazis endikasyonunun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. (Diğer pediyatrik endikasyonlar için mevcut mevcut güvenlik verileri içinBkz. Bölüm 4.8). Eğer ergenlerde genital kandidiyaz tedavisi zorunlu ise (12-17 yaş arası),pozoloji yetişkinlerin pozolojisi ile aynı olmalıdır.

Yenidoğanlarda (0-27 gün)

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır. Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (Bkz. Bölüm 5.2).

Yaş aralığı	Pozoloji	Öneri
Yenidoğan bebek (0 - 14 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg/kg doz her 72 saatte birverilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozaşılmamalıdır
Yenidoğan bebek (15 - 27 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg/kg doz her 48 saatte birverilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozaşılmamalıdır

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bupopülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonlarının kullanımı uygundur.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir.

Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• FLUZAMED, etkin maddeye, ilacın bileşenlerinden herhangi birine veya benzer azolbileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

• Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksekmiktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılanterfenadin kontrendikedir.

• QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 enzimi aracılığıylametabolize edilen sisaprid, astemizol, eritromisin, pimozid, kinidin gibi diğer ilaçlarınbirlikte uygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

Çocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol çalışılmıştır. Flukonazol griseofulvine üstün değildir ve geniş kapsamlı başarı oranı %20' nin altındadır. Bu yüzden, tinea kapitis tedavisindekullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durum dozlamatavsiyelerine engel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün

paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosishistoplasmosis

gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durumdozlama tavsiyelerine engel olur.

Renal sistem

FLUZAMED, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıyla bağlantılı olanadrenal yetmezlik için Bkz. Bölüm 4.5.

Hepatobiliyer sistem

FLUZAMED, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda FLUZAMED kullanımı nadiren ölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisitedurumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açıkbir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu yada semptomlar gelişirse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktora danışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (Ikr) önleme yoluylaQT aralığının uzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (amiodaron gibi) neden olduğu QTaralığının uzaması, sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluyla arttırılabilir. Pazarlamasonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve

torsades de pointestorsades de pointes

geçirme konusunda yüksek risk altındadır.

FLUZAMED, proaritmik durumu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez(Bkz. Bölüm 4.5)

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS'li hastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungalenfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deridöküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvazif/sistemik fungal enfeksiyonu olanhastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veyaeritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.3) Sitokrom P450

Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca güçlü bir CYP2C19 inhibitörüdür.

Flukonazol ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4. 5)

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Kandidiyazis

Çalışmalar, C. albicans haricindeki Kandida enfeksiyonlarının görülme sıklığının arttığını göstermiştir. Bunlar genellikle doğal olarak dirençlidir (örneğin C. krusei ve C. auris) ya daflukonazole karşı azalmış duyarlılık gösterirler (C. glabrata). Bu tür enfeksiyonlar, tedavibaşarısızlığına bağlı olarak alternatif antifungal tedavi gerektirebilir. Bu nedenle reçete edenkişilere çeşitli Kandida türlerinde flukonazol direncinin görülme sıklığını dikkate almalarıtavsiye edilir.

Yardımcı maddeler

FLUZAMED, yardımcı madde olarak sodyum lauril sülfat içerir. Ancak doza bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda

torsade de pointesTerfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmalarıyapılmıştır. Günde 200mg flukonazol kullanılan bir çalışmada QTc aralığında uzamagözlenmemiştir. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulanan terfenadinin plazmaseviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazladozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatliceizlenmelidir.

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren

torsade de pointesPimozid:

İn vitroin vivoKinidin:

In vitroin vivotorsades de pointes

vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazolünkinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointes

) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Flukonazolüneritromisin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite(uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırmapotansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, özellikle yüksek doz flukonazolde (800 mg),dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Hidroklorotiyazid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında flukonazol alan sağlıklı gönüllülere çoklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi flukonazolün plazma konsantrasyonunu %40 artırmıştır.Bu şekilde bir büyüklük, eşzamanlı olarak diüretik alan hastalardaki flukonazol doz rejimindebir değişimi gerekli kılmaz.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazoldozunun artırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinikolarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazollebirlikte uygulanan ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğerbileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonlarıkullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (Bkz. Bölüm 4.3).

Abrositinib:

Flukonazol (CYP2C19, 2C9, 3A4 inhibitörü) abrositinib aktif kısmının maruziyetini %155 arttırmıştır. Flukonazol ile birlikte uygulanıyorsa, abrositinib dozunu reçetede önerildiği şekildeayarlayınız.

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ve intravenöz alfentanilin (20^g/kg) sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanıldığı bir çalışmada, alfentanilin EAAıo'sı 2 kat artmıştır.-Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya Samitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir.

Amitriptilin/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, su sonuçları göstermiştir;

C. albicansCryptococcus neoformansAspergillus fumigatusAntikoagülanlar :

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanamaolayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir.Flukonazol ve varfarinin beraber kullanıldığı durumlarda muhtemelen varfarinmetabolizmasının CYP2C9 ile inhibisyonundan dolayı, protrombin zamanı 2 kata kadarartmıştır.

Kumarin tipi antikoagulan alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Benzodiazepinler (Kısa etkili) (midazolam, triazolam gibi):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Oral olarak flukonazol 200 mg vemidazolam 7,5 mg'in birlikte alınması EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 3,7 kat ve 2,2 katarttırmıştır. Günlük olarak 200 mg Flukonazol ve 0,25 mg triazolamın oral yoldan eş zamanlıverilmesi EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 4,4 kat ve 2,3 kat arttırmıştır. Flukonazol ilebirlikte uygulandığında triazolam etkisinde uzama ve artış görülmüştür. Flukonazol ile tedaviedilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozununazaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır.

Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazol ilebirleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazladikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundakiartış, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil için doz ayarlaması gerekebilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CY^3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati verabdomiyoliz riski artar. (doza bağlı olarak). Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta,miyopati ve rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir.Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması yada bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir. Statinreçete bilgilerinde belirtildiği gibi daha düşük dozlarda HMG-CoA redüktaz inhibitörlerigerekli olabilir.

İbrutinib: Flukanazol gibi orta derece CYP3A4 inhibitörleri plazma ibrutinib

konsantrasyonlarını artırır ve toksisite riskini de artırabilir. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, inhibitör kullanımı süresince ibrutinib dozu günde bir kez 280 mg'a (iki kapsül)düşürülüp ve yakın klinik izleme sağlanmalıdır.

Ivacaftor (aynı terapötik alandaki ilaçlar ile kombine veya yalnız): Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakaftor ile birlikte kullanımı ivakaftora maruzkalmayı 3 kat hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de 1,9 kat arttırmıştır. İvakaftor (yalnızveya kombine) reçete bilgilerinde belirtildiği gibi ivacaftor (yalnız veya kombine) dozununazaltılması gereklidir.

Olaparib:

CYP3A4 orta derecedeki inhibitörleri (flukonazol gibi), olaparibin plazma konsantrasyonlarını arttırır; eş zamanlı kullanım önerilmez. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, olaparibdozunu günde iki kez 200 mg ile sınırlandırılmalıdır.

İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):Siklosporin:

Flukonazol siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde arttırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/ kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAA değerinde 1,8katlık bir artış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak,siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Everolimus:

In vi'voin vitroSirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon,etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıylakullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadarartırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklikgözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oralolarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder.Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Lurasidon:

Flukonazol gibi orta derecede CYP3A4 inhibitörleri, lurasidon plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Eş zamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, lurasidon reçete bilgilerinde belirtildiği gibilurasidon dozunu azaltınız.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer şekilde,tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ilebirlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S- (+)-ibuprofen] Cmaks ve EAAdüzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırmapotansiyeline sahiptir. NSAİD'lerın advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİD'lerın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. 200 mg Flukonazol ve 250 mg fenitoinin intravenöz olarak birlikte kullanılması fenitoinin EAA24 düzeyinde %75'lik Cmindüzeyinde ise %128'lik bir artışa neden olur. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa,fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavialan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatliceizlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutininberaber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Kombinasyon tedavilerinde rifabutintoksisitesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonudur. Sakinavir/ritonavir ile etkileşim çalışılmamıştır ve daha belirginolabilir. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Birliktekullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygunazaltma önerilir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilinkullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında,teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibideğiştirilmelidir.

Tofasitinib:

Tofasitinib, hem CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörleri hem de CYP2C19'un güçlü inhibitörleri (örn., flukonazol) ile birlikte uygulandığında, tofasitinibin plazma konsantrasyonu artar. Bunedenle, bu ilaçlar ile kombine kullanılması gerekiyorsa, tofasitinib dozunun günde bir kez 5mg'a düşürülmesi önerilmektedir.

Tolvaptan:

Bir CYP3A4 substratı olan tolvaptan, orta düzey bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazol ile birlikte uygulandığında, tolvaptan maruziyeti önemli derecede artar (EAA'da %200; Cmaks'ta%80) ve yan etkilerde; özellikle ciddi düzeyde diürez, dehidrasyon ve akut böbrek yetmezliğigörülme riskinde önemli derecede artış oluşur. Eş zamanlı kullanım durumunda, tolvaptandozu, tolvaptan ürün bilgilerinde belirtildiği gibi azaltılmalı ve hasta, tolvaptan ile ilişkiliherhangi bir advers reaksiyon açısından sık sık izlenmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CY^3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyen etkiler,psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonrakaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerininsidansı dikkate alınmalıdır.

Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibitörü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2,5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazolün (1 gün 400 mg, sonrasında 4 gün 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikteuygulandığı 8 sağlıklı erkek bireyde, vorikonazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %57 (%90Cl: %20, %107) ve %79 (%90 Cl: %40, %128) artmıştır. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyielimine edecek azaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir. Eğer flukonazolden sonravorikonazol uygulanırsa, vorikonazol kaynaklı yan etkilerin izlenmesi tavsiye edilir.

Zidovudin:

Zidovudinin, flukonazol ile birlikte kullanımda oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle zidovudinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla % 84 ve %74 artmıştır. Benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonlarınoluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçlarınbirbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol veazitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğrialtında kalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken 50 mg flukonazol çalışmasında her ikihormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu dozflukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olmasıbeklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır. (Bkz. Bölüm 4.5)Gebelik dönemi

Yapılan gözlemsel bir çalışma, ilk trimesterde flukonazol ile tedavi edilen kadınlarda spontan düşük riskinin arttığını göstermiştir.

İlk trimesterde uygulanan < 150 mg kümülatif flukonazol dozu ile tedavi edilen birkaç bin hamilekadından elde edilen veriler, fetüste genel malformasyon riskinde herhangi bir artışolmadığını göstermiştir. Büyük bir gözlemsel kohort çalışmasında oral flukonazole ilktrimesterde maruziyet topikal azoller ile tedavi edilen kadınlara kıyasla < 450 mg kümülatifdozlar ile tedavi edilen her bin kadında yaklaşık 1 ek vakaya ve 450 mg'ın üzerindeki kümülatifdozlarla tedavi edilen her bin kadında 4 ek vakaya karşılık gelen kas-iskelet sistemimalformasyonu riskinde düşük bir artış ile ilişkilendirilmiştir. Ayarlanmış rölatif risk, 150 mgoral flukonazol için 1,29 (%95 GA 1,05 - 1,58) ve flukonazolün 450 mg üzerindeki dozları için1,98 (%95 GA 1,23 - 3,17) olmuştur.

Flukonazolün, ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir.

Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler (brakisefali, kulak displazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil)bildirilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.

FLUZAMED gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kalmadan önce, tek bir dozdan veya bir tedavi kürünün kesilmesinden sonra yaklaşık 1haftalık bir arınma dönemi (5-6 yarı ömre karşılık gelir) önerilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Flukonazol standart dozu ve kısa dönem tedavisi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Flukonazol yüksek dozlarda ve/veya uzatılmış tedavi rejimi hayatı tehdit edici bir enfeksiyonun varlığı dışında hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur. Tek doz 150 mg ya da daha az flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak, daha yüksekdozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Anne sütünün gelişimselve sağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı, anne sütü ile beslenençocuğun flukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkili olabilecek potansiyel adversetkileri ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLUZAMED'in araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesini de içeren sersemlik hali veya nöbetlerinortaya çıkabileceği konusunda hastalar uyarılmalı ve bu semptomları kendilerinde görmeleridurumunda araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Özet güvenlik profili:

Flukonazol tedavisiyle ilişkili olarak, eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

En sık (>1/100 ila <1/10) görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalinfosfotaz düzeyinde artış ve döküntüdür.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerindedeğişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(> 1/10), yaygın (> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göresıklık tahmini yapılamayan) seklindedir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan :Anemi

Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek :Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan :İştah azalması

Seyrek :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan :Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı,

Yaygın olmayan :Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu

Seyrek :Titreme

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan :Vertigo

Kardiyak bozuklukları

Seyrek :QT uzaması, torsade de pointes (Bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın :Karın ağrısı, diyare, bulantı vekusma

Yaygın olmayan :Konstipasyon, dispepsi, gaz veağız kuruluğu.

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın :Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kan

alkalin fosfatazda artış (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan :Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (Bkz. Bölüm 4.4) :Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik,hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık (Bkz. Bölüm4.4)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

:Döküntü

:Prurit, ürtiker, terlemede artıs, ilaç erüpsiyonu (fiks ilaç erüpsiyonu dahil olacak şekilde) (Bkz. Bölüm 4.4)

:Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz (Bkz. Bölüm 4.4), eksfolyalif dermatit,eksfoliyatif deri hastalıkları, anjioödem, alopesiBilinmiyor : Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan :Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın olmayan :Yorgunluk, halsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar rapor edilmiştir.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler, triazol türevleri, antifungal ilaçlar ATC kodu: J02AC01

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal bir ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunu sağlayan fungalsitokrom P-450'nin inhibisyonudur. 14-alfa-metil sterol birikmesi sonrasındaki fungal hücremembranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolün antifungal aktivitesinden sorumluolabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokrom P450 enzim sistemlerinden ziyade fungalsitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur.

Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

In vitro

duyarlılık

In vitroCandida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiC. glabrata

geniş bir duyarlılık aralığına sahiptir.
Flukonazolün C. guilliermondii için MIK ve epidemiyolojik sınır değeri (Cut off -ECOFF), C.albicans için olana göre daha yüksektir

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattii'eBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatumParacoccidioidesbrasiliensis

gibi endemik küflere karşı in vitro etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki

Hayvan çalışmalarında

Candida

türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAA değeriarasında 1:1 lineer bir ilişki görülmüştür. “EAA veya doz ve oral kandidozda başarılı klinikcevaptan daha az kandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakat kusurlu bir ilişkivardır.” Benzer olarak yüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğu enfeksiyonlar içintedavi olasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

Candidain vivo

ve klinik etkililiği olumsuzetkilemektedir.

Genellikle duyarlı

Candida

türlerinde, direnç gelişiminin en sık karşılaşılan mekanizması, ergosterol biyosentezinden sorumlu olan azollerin hedef enzimlerini içerir. Direnç; mutasyon,bir enzimin üretiminde artış, ilaç efluks (dışa atım) veya kompansasyon mekanizmalarınıngelişmesinden kaynaklanabilir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei)

süperenfeksiyon oluşumu raporlanmıştır. Bu gibi durumlardaalternatif antifungal tedavileri gerekebilir.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak, EUCAST-AFST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi-AntifungalDuyarlılık Testi Alt Komitesi), Candida türleri için flukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir(EUCAST belgesi Fluconazole gerekçesi) (2020)-versiyon 3; Avrupa AntimikrobiyalDuyarlılık Testi Komitesi, Antifungal Ajanlar, MİK'lerin yorumlanması için kırılma noktalarıtabloları, versiyon 10.0, 04-02-2020'den itibaren geçerlidir). Bunlar, esas olarak PK/PDverilerine dayanarak belirlenen ve spesifik türlerin MİK dağılımlarından bağımsız olan türleilgili olmayan kırılma noktalarına ve insan enfeksiyonuyla en sık ilişkili türler için türle ilgilikırılma noktalarına bölünmüşlerdir. Bu kırılma noktaları aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Antifungal	Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>)						Türden bağımsı z kırılma noktala rıA S</R>
	Candida albicans	Candida dublinien si	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsil osis	Candida tropicali s
Flukonazo l	2/4	2/4	0,001*/1 6	--	2/4	2/4	2/4

S = Duyarlılık, R = Direnç

A = Türden bağımsız kırılma noktaları PK/PD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin MİK dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktaları olmayanorganizmalar için kullanılır.

-- = Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez.

*= C. glabrata'nın tamamı I kategorisindedir. C. glabrata'ya karşı MİK'ler, 16 mg/L'nin üzerinde olduğunda dirençli olarak yorumlanmalıdır. Duyarlı kategori (<0,001 mg/L), "I" suşlarının "S"suşları olarak yanlış sınıflandırılmasını önlemek içindir. I - Duyarlı, artan maruziyet: Birmikroorganizma, doz rejimi ayarlanarak veya enfeksiyon bölgesindeki konsantrasyonu ileajana maruziyet arttığından, terapötik başarı olasılığı yüksek olduğunda Duyarlı, artanmaruziyet olarak sınıflandırılır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir.

Emilim

:

Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından yüksektir. Oralabsorbsiyonu gıda ile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyi,uygulamadan 0,5-1,5 saat sonra oluşur. Plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır. Günde birdefalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla %90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5.günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikincigünde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım

:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitlihastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazmadüzeylerinin takriben %80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermiş ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir.Günde bir kez 50 mg' lık dozla,12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/golmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g'dır.Haftada bir kez 150 mg' lık dozla, flukonazolun stratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7.1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 aysonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon

:

Flukonazol çok az metabolize olur. Radyoaktif dozun sadece %11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (bakınız bölüm 4.5) selektif birinhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de inhibitörüdür.

Eliminasyon

:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık %80' i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazolklerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere ait bir kanıtsaptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyazis tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerininesasını teşkil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR < 20 ml/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ile ve daha azmiktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansı sonrasıflukonazolün yaklaşık %50'si kandan elimine edilmiş olur.

Laktasyon döneminde farmakokinetik:

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımınından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazolkonsantrasyonları değerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup, ortalamakonsantrasyonu maternal plazmanın yaklaşık 98%'idir. Ortalama en yüksek anne sütükonsantrasyonu, doz sonrası 5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden (ortalama süttüketimi 150 ml/kg/gün olduğu varsayılarak), alacağı günlük tahmini flukonazol dozu ortalamaen yoğun süt konsantrasyonuna dayanılarak 0,39 mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilen yenidoğan(<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ı ya da mukozal kandidiyaz için önerilen bebek dozunun%13'üdür.

Çocuklarda farmakokinetik :

İki tane tek-dozlu çalışma, 2 tane çoklu-doz çalışması ve prematüre yenidoğanlarda yapılan 1 çalışmadan oluşan 5 çalışmada yer alan 113 pediatri hastasının farmakokinetik verilerideğerlendirilmiştir.

Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyon yolağında yapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erken erişim programı çalışmasından ilaveveriler elde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38pg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalama flukonazol plazmaeliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılım hacmi çoklu doz sonrasındayaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasında yaklaşık 24 saatlik daha yüksek birflukanozol plazma eliminasyon yarı ömrü saptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylık arasıçocuklarda 3 mg/kg tek bir IV uygulama sonrasındaki flukonazol plazma eliminasyon yarı ömrüile karşılaştırılabilirdir. Bu yaş grubundaki dağılım hacmi 950 mL/kg civarında bulunmuştur.Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematüre yenidoğanlarla yapılan farmakokinetikçalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-termyenidoğanda ilk dozda yaş ortalaması 24 saat (aralık 9-36 saat), ortalama doğum kilosu 0,9kg'dır (aralık 0,75-1,10 kg). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6 mg/kgintravenöz flukonazol infüzyonu maksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalama yarı ömür(saat) 1.günde 74 (aralık 44-185) olup, zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 (aralık 30-131)ve 13.günde 47 (aralık 27-68) saate düşmüştür. EAA (pg.saat/mL) 1.günde 271 (aralık 173-385) olup, 7. günde artarak ortalama 490 (aralık 292-734) olmuş ve 13.günde azalarak ortalama360 (aralık 167-566) olmuştur. Dağılım hacmi (mL/kg) 1.günde 1183 (aralık 1070-1470) olupzamanla artarak 7.günde ortalama 1184 (aralık 510-2130) ve 13.günde ortalama 1328 (aralık1040-1680) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik

:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10' u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. Cmaks değeri 1.54 mikrogram/ml olup, Cmaks'a uygulamadan 1.3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46.2saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA veCmaks değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazolrenal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşükbulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşükrenal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler, yalnızca klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu gösterecek şekilde insan maruziyetini yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir.

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'aİn vivoin vitro

(1000mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar, kromozomalmutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Oral 5, 10 veya 20 mg/kg/gün flukonazol dozları veya parenteral 5, 25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetalanormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşmeyer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum başlangıcı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi ve doğumsüresinde uzama görülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuşyavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir.Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğespesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanankadınlarda gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz tip 102 Magnezyum stearatSodyum lauril sülfatSiyah demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Jelatin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/Alu blisterde, 7, 14 ve 28 kapsül.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş. Bağcılar, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/623 ilk ruhsat tarihi/ruhsat yenileme tarihi

İlk ruhsat tarihi: 14.08.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI