Linra 1 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LINRA 1 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet etkin madde olarak 1 mg rasajiline eşdeğer 1,56 mg rasajilin mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, yuvarlak, düz tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

LİN^A, Parkinson hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Rasajilin, günde bir kez 1 mg dozda oral olarak verilir.

Uygulama şekli:

Besinlerle birlikte veya tek başına alınabilir. Bir bardak su ile alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozda değişiklik gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.). Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır.Hafif karaciğer yetmezliğinden orta şiddette karaciğer yetmezliğine ilerleme gösterenhastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından rasajilinin 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için dozda değişiklik gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2.).

4.3 Kontrendikasyonlar

LINRA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkdurumunda (bkz. bölüm 6.1.).

• Diğer monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil,örn: St. John's Wort) ve petidin ile beraber kullanım durumunda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.5). Rasajilinin kesilmesi ve MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanmasıarasında en az 14 gün geçmelidir.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Rasajilin ve diğer tıbbi ürünlerin birlikte kullanımı

Rasajilinin fluoksetin veya fluvoksamin ile birlikte kullanımından kaçınmak gerekir (bkz. bölüm 4.5.). Fluoksetinin kesilmesi ve rasajilin ile tedaviye başlanması arasında en az beşhafta geçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin veya fluvoksamin ile tedaviyebaşlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.

Rasajilin ve dekstrometorfan veya sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren nazal ve oral dekonjestanlar veya soğuk algınlığı ilaçları gibi) birlikte kullanılması önerilmez(bkz. bölüm 4.5).

Rasajilin ve levodopanın birlikte kullanımı

Rasajilin levodopanın etkisini artırdığından, levodopa ile ilişkili advers etkilerde artış olabilir ve önceden var olan diskinezi şiddetlenebilir. Levodopanın dozunu azaltmak bu yan etkiyidüzeltebilir.

Rasajilin levodopa ile birlikte alındığında, hipotansif etki raporlamaları olmuştur. Özellikle Parkinson hastalığı olan kişiler, mevcut olan yürüme zorluğuna bağlı olarak hipotansiyondankaynaklanan advers etkilere yatkındırlar.

Dopaminerjik etkiler

Gündüz aşırı uykululuğu (GAU) ve ani uyku başlangıcı (AUB) epizodları

Rasajilin gündüz uykululuğu, somnolans ve diğer dopaminerjik ilaçlarla birlikte kullanıldığı zaman, günlük yaşam aktiviteleri sırasında ara sıra uykuya dalmaya neden olabilir. Hastalar bukonuda bilgilendirilmeli ve rasajilin tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırken dikkatliolmaları önerilmelidir. Uyku hali ve/veya ani uyku atağı yaşayan hastalar araç ya da makinekullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7).

Dürtü kontrol bozuklukları

Dopamin agonistleri ve/veya dopaminerjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dürtü kontrolü bozuklukları meydana gelebilir. Rasajilin için de pazarlama sonrası yapılan, benzer dürtükontrolü bozukluğu bildirimleri bulunmaktadır. Hastalar düzenli olarak dürtü kontrolbozukluklarının gelişimine karşın izlenmelidir. Hastalar ve bakıcılar, kompülsiyon, obsesifdüşünceler, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, dürtüsel davranış ve kompülsif paraharcama veya alışveriş dahil dürtü kontrolü bozukluklarının davranışsal semptomları hakkındabilgilendirilmelidirler.

Melanoma

Retrospektif bir kohort çalışması, özellikle daha uzun süre rasajilin maruziyeti olan ve/veya

2

rasajilin kümülatif dozunun daha yüksek olduğu hastalarda, rasajilin kullanımıyla muhtemelen artmış melanom riski olduğunu düşündürmüştür. Herhangi bir şüpheli deri lezyonu, uzman birdoktor tarafından değerlendirilmelidir. Bu nedenle hastalara, yeni veya değişen bir ciltlezyonu tespit edilirse tıbbi inceleme almaları tavsiye edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin tedavisine başlarken dikkatli olmak gerekir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kullanımındankaçınılmalıdır. Hafif karaciğer yetmezliğinden orta düzeyde karaciğer yetmezliğine ilerlemegösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz. bölüm 5.2.).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MAO inhibitörleri

Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilinin diğer MAO inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn. St. JohnWort) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.).

Petidin

Diğer selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleri ve petidinin eş zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Rasajilin ve petidinin eş zamanlı kullanımıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.).

Sempatomimetikler

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin vesempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçları ile nazal veoral dekonjestanların içeriğinde yer alan sempatomimetikler gibi) eş zamanlı verilmesi tavsiyeedilmez (bkz. bölüm 4.4.).

Dekstrometorfan

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin vedekstrometorfanın eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.4.).

SNRI'lar, SSRI'lar, trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar

Rasajilin ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Klinik çalışmalarda, rasajilin ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar)/selektif serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI'lar) eşzamanlı kullanımı için bölüm4.8'e bakınız.

SSRI'lar, SNRI'lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ile MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle,antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır.

CYP1A2 aktivitesini etkileyen ajanlar

İn vitro

metabolizma çalışmaları, rasajilinin metabolizmasından sorumlu olan ana enzimin

P4501A2 (CYP1A2) olduğunu göstermiştir.

CYP1A2 inhibitörleri

Rasajilin ve siprofloksasinin (CYP1A2'nin bir inhibitörü) birlikte uygulanması rasajilinin EAA (eğri altındaki alan) değerini % 83 artırmıştır. Rasajilin ve teofilinin (CYP1A2'nin birsubstratı) birlikte uygulanması her iki ürünün de farmakokinetiğini etkilememiştir. GüçlüCYP1A2 inhibitörleri rasajilin plazma düzeylerini değiştirebilirler ve bu sebeple dikkatleverilmeleri gerekir.

CYP1A2 indükleyicil^^i

Sigara içen hastalarda, metabolize edici CYP1A2 enziminin indüklenmesine bağlı olarak rasajilinin plazma seviyelerinde azalma riski bulunmaktadır.

Diğer sitokrom P450 izoenzimleri

İn vitro

çalışmalar, rasajilinin 1 mcg/ml konsantrasyonda (ortalama Cmaks değerinin 160 katına eşittir ~ rasajilinin 1 mg çoklu dozundan sonra Parkinson hastalarında 5,9-8,5 ng/mL)sitokrom P450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,CYP3A4 ve CYP4A) inhibe etmediğini göstermiştir. Bu sonuçlar, rasajilinin terapötikkonsantrasyonlarının bu enzimlerin substratlarıyla klinik olarak anlamlı bir etkileşime sebepolmasının beklenmediğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.3.).

Levodopa ve diğer Parkinson hastalığı tedavi ürünleri

Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalarında, levodopa tedavisinin rasajilin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıştır.

Rasajilin ve entakaponun eş zamanlı uygulanması rasajilinin oral klerensini % 28 artırmıştır.

Tiramin/rasajilin etkileşimi

Tiraminle yapılan beş çalışmanın (gönüllülerde ve Parkinson hastalarında) sonuçları, kan basıncının yemeklerden sonra evde monitorize edilmesinin (altı ay boyunca tiraminkısıtlaması olmaksızın, levodopaya destek tedavisi/yardımcı tedavi olarak, günde 0,5 veya 1mg rasajilin veya plasebo ile tedavi edilmiş olan 464 hastanın) sonuçlarıyla birlikte vetiramin kısıtlaması olmadan yürütülen klinik çalışmalarda tiramin/rasajilin etkileşimine ilişkinhiçbir bildirimin olmaması; rasajilinin diyete bağlı tiramin kısıtlamaları olmadan güvenlekullanılabileceğini göstermektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar LINRA tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi

Rasajilinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ileilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. bölüm5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik sırasında ilaç tedavisinin

4

faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı değerlendirilmelidir. LINRA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salımını inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmedöneminde verilmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Rasajilinin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin hiçbir insan verisi mevcut değildir

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rasajilin uyku hali veya ani uyku atakları yaşayan hastalarda araç ve makine kullanma yeteneğini önemli derecede etkileyebilir.

Hastalar, rasajilinin kendilerini olumsuz etkilemediğinden yeterince emin olana kadar motorlu taşıtlar dahil tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Rasajilin ile tedavi edilen ve uyku hali ve/veya ani uyku atakları yaşayan hastalar, mental ve/veya motor performansın olumsuz etkilenmesi açısından rasajilinin ve diğer dopaminerjikilaçlar ile yeterli deneyim kazanana kadar, araç kullanmaktan ya da kendileri veya başkalarıiçin ciddi yaralanma ya da ölüm riski taşıyan faaliyetlerden (örn. makine kullanımı)kaçınmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastaların, tedavileri devam ederken, herhangi bir zamanda uyku hali ya da günlük yaşam aktiviteleri sırasında (örn. televizyon izleme, otomobille seyahat etme vb.) uykuya dalmaatakları artarsa, araç kullanmamaları ve tehlikeli olabilecek aktivitelere katılmamaları gerekir.

Hastalar rasajilin kullanımı öncesi, herhangi bir uyarı olmaksızın; uyku hali ve/veya ani uyku atakları geçirmişse, tedavi sırasında araç ve makine kullanmamalı ya da yüksekteçalışmamalıdır.

Hastalar rasajilinle kombine kullanılan sedatif ilaç, alkol ya da diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının (örn. benzodiazepinler, antipsikotikler, antidepresanlar) veya plazma düzeyiniarttıran ilaçlarla (örn. siprofloksasin) eş zamanlı rasajilin kullanımının olası aditif etkisiaçısından uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Parkinson hastalığı bulunan kişilerde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler aşağıdaki şekildedir:

Monoterapide baş ağrısı, depresyon, vertigo ve grip (influenza ve rinit); levodopa ile adjuvan tedavide diskinezi, ortostatik hipotansiyon, düşme, abdominal ağrı, bulantı ve kusma ve ağızkuruluğu; her iki tedavi rejiminde de kas-iskelet ağrıları, sırt ve boyun ağrısı ve artraljiiçermiştir. Bu istenmeyen etkiler, tedavinin artan kesilme oranı ile ilişkili değildir.

İstenmeyen etkilerin tablolanmış listesi

İstenmeyen etkiler Tablo 1 ve 2 olarak sistem organ sınıfı ve sıklık sıralamasına göre aşağıda verilmektedir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahminedilemiyor).

Monoterapi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Enfeksiyon ve enfestasyonlar		İnfluenza
İyi huylu, kötü huylu vetanımlanmamışneoplazmalar (kistve polipler dahil)		Deri karsinomu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Alerji
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Azalan iştah
Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon, Halüsinasyonlar*		Dürtü kontrol bozuklukları*
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı		Serebrovasküler hasar	Serotonin sendromu*,Gündüz aşırıuykululuk(GAU) ve aniuyku başlangıcı(AuB) epizodları
Göz hastalıkları		Konjunktivit
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo

Kardiyak hastalıklar Anjinapektoris Miyokardiyal enfarktüs Vasküler hastalıklar Hipertansiyon* Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Rinit Gastrointestinal hastalıklar Flatulans Deri ve deri altı doku hastalıkları Dermatit Vezikülobüllöz döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları Kas-iskelet, boyun ağrısı,artrit Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Ani idrar sıkışması Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Ateş, halsizlik

* İstenmeyen etkiler için “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız. Adjuvan Tedavi Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
İyi huylu, kötü huylu vetanımlanmamışneoplazmalar (kistve polipler dahil)			Deri melanoma*
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Azalan iştah
Psikiyatrik hastalıklar		Halüsinasyonlar*, Anormal rüyalar	Konfüzyon	Dürtü kontrol bozuklukları*
Sinir sistemi hastalıkları	Diskinezi	Distoni, Karpal tünel sendromu,Dengebozuklukları	Serebrovasküler hasar	Serotonin sendromu*,Gündüz aşırıuykululuk(GAU) ve aniuyku başlangıcı(AUB) epizodları
Kardiyak hastalıklar			Anjina pektoris
Vasküler hastalıklar		Ortostatik hipotansiyon*		Hipertansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar Karın ağrısı, Konstipasyon,Bulantı ve kusma,Ağız kuruluğu Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları Artralji, Boyun ağrısı Araştırmalar Kilo kaybı Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Düşme

* İstenmeyen etkiler için “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımıOrtostatik hipotansiyon

Kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, rasajilin kolunda (ek çalışmalar) bir hastada (%0,3) ciddi ortostatik hipotansiyon bildirilmiş olup aynı etki plasebo kolunda gözlenmemiştir. Ayrıcaklinik çalışma verisi ortostatik hipotansiyonun, rasajilin tedavisinin sıklıkla ilk iki ayındameydana geldiğini ve zamanla azalma eğilimi gösterdiğini ileri sürmektedir.

Hipertansiyon

Rasajilin seçici olarak MAO-B enzimini inhibe eder ve endikasyon dozunda (1 mg/gün), tiramin duyarlılığı artışı ile ilişkili değildir. Kör, plasebo kontrollü çalışmalarda (monoterapive adjuvan tedavisi) rasajilin kolunda hiçbir hastada şiddetli hipertansiyon bildirilmemiştir.Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin kullanan hastalarda, tiramin bakımından zenginyiyeceklerin bilinmeyen miktarda alımıyla ilişkilendirilen seyrek, ciddi hipertansif krizvakaları dahil, kan basıncında yükselme bildirilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, rasajilinkullanırken oftalmik vazokonstriktör tetrahidrozolin hidroklorür de kullanan bir hastadahipertansiyon bildirilmiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları

Plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında bir hiperseksüalite vakası bildirilmiştir. Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki etkiler bilinmeyen sıklıkta bildirilmiştir:Kompulsiyonlar, kompulsif alışveriş, dermatilomani, dopamin disregülasyon sendromu, dürtükontrol bozukluğu, dürtüsel davranış, kleptomani, hırsızlık, obsesif düşünceler, obsesif-kompulsif bozukluk, stereotipi, kumar oynama, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite,psikoseksüel bozukluk, uygunsuz cinsel davranış. Bildirilen DKB olgularının yarısı ciddiolarak değerlendirilmiştir. Bildirilen olguların yalnızca tek vakaları bildirim zamanındadüzelmemişti.

Gündüz aşırı uykululuğu (GAU) ve ani uyku başlangıcı (AUB) epizodları

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopaminerjik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda gündüz aşırı uykululuğu (hipersomni, letarji, sedasyon, uyku atakları, somnolans, ani uyku başlangıcı)ortaya çıkabilir. Pazarlama sonrası dönemde rasajilin ile benzer bir aşırı gündüz uykululuğupaterni bildirilmiştir.

Rasajilinle ve diğer dopaminerjik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda günlük yaşam aktiviteleri sırasında uykuya dalma olguları bildirilmiştir. Bu hastaların bir kısmı rasajilin ile birlikte diğerdopaminerjik ilaçları kullanırken uyku hali bildirmekle birlikte, bazıları aşırı uyku hali gibiuyarı işaretlerinin olmadığını hissederek olaydan hemen sonra farkına vardıklarınıdüşünmüştür. Bu olayların bazıları tedavinin başlangıcından en az 1 yıl sonra bildirilmiştir.

Halüsinasyonlar

Parkinson hastalığı halüsinasyon ve konfüzyon semptomları ile ilişkilidir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bu semptomlar rasajilin ile tedavi edilen Parkinson hastalarında da gözlenmiştir.

Serotonin sendromu

Rasajilin ile yapılan klinik çalışmalarda fluoksetin veya fluvoksaminin rasajilin ile birlikte kullanımına izin verilmemiştir, ancak aşağıdaki antidepresan ve dozların rasajilinçalışmalarında kullanımına izin verilmiştir: Amitriptilin < 50 mg/gün, trazodon < 100 mg/gün,sitalopram < 20 mg/günlük, sertralin < 100 mg/gün ve paroksetin < 30 mg/gün (Bkz. Bölüm4.5).

Pazarlama sonrası dönemde, antidepresanlar, meperidin, tramadol, metadon veya propoksifen ile eş zamanlı rasajilin kullanan hastalarda ajitasyon, konfüzyon, rijidite, pireksi ve miyokloniile ilişkili, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden serotonin sendromu olguları bildirilmiştir.

Malign melanom

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda deride melanom görülme insidansı, levodopa ve 1 mg rasajilin tedavisi grubunda 2/380 (% 0,5), plasebo grubunda 1/388 (%0,3) bulunmuştur.Pazarlama sonrası dönemde ek malign melanom vakaları bildirilmiştir. Bu olgular tümbildirimlerde ciddi olarak değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]:4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı: Rasajilinin 3 mg ile 100 mg arasında değişen dozlarda doz aşımı sonrası bildirilen semptomlar; hipomani, hipertansif kriz ve serotonin sendromunu içermektedir. Doz aşımıMAO-A ve MAO-B'nin anlamlı inhibisyonu ile ilişkilendirilebilir. Bir tek doz çalışmasındasağlıklı gönüllüler günde 20 mg ve on günlük bir çalışmada sağlıklı gönüllüler günde 10 mgalmıştır. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisi ile ilişkili değildir.Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilen hastalarda yapılanbir doz titrasyon çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonra düzelen kardiyovasküler adversetkilere (hipertansiyon ve postüral hipotansiyon dahil) ait bildirimler olmuştur. Bu semptomlarselektif olmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlere benzeyebilir.

Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde hastalar izlenmeli ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Anti-Parkinson İlaçlar, Monoaminoksidaz -B inhibitörleri

ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjikmotor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, olasılıkla yüksek dopamin düzeyi vesonrasında artmış dopaminerjik aktivite aracılığıyla oluşmaktadır.

1-Aminoindan, aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Monoterapi:

Çalışma I'de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedaviedilmişlerdir. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada, primer etkililik ölçümü, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam puanında başlangıca göre değişimdir. Başlangıçtan 26. Hafta/çalışma sonuna kadar ortalama değişim arasındaki fark (LOCF, Son Gözlemin İleri Taşınması)istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (UPDRS, bölüm I-III: Rasajilin 1 mg ile plasebokarşılaştırması -4,2, %95 GA [-5,7, -2,7]; p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebo karşılaştırması -3,6, %95 GA [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, bölüm II: Rasajilin 1 mg ile plaseboKarşılaştırması -2,7, %95 GA [-3,87, -1,55], p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebokarşılaştırması -1,68, %95 GA [-2,85, -0,51], p=0,005). Hafif dereceli hastalığı olan bu hastapopülasyonunda orta dereceli olmakla birlikte etkisi kanıtlanmıştır. Yaşam kalitesi üzerinde(PD-QUALIF ölçeği ile değerlendirilen) anlamlı ve yararlı etkisi vardır.

Adjuvan Tedavi

Çalışma II'de hastalar, plasebo (229 hasta), günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün planlanan dozları ile birlikte 200 mg COMT inhibitörü olanentakapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. ÇalışmaIII'te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0,5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mgrasajilin (149 hasta) almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü, başlangıçtan tedavi süresince gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olmuştur (değerlendirmemuayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerindenbelirlenmiştir).

Çalışma II'de plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0,78 saat, %95 GA [-1,18, -0,39] bulunmuştur (p<0,0001). Entakapon grubundaOFF süresindeki 0,8 saatlik ortalama toplam günlük azalma 1 mg rasajilin grubunda gözlenenile benzer olmuştur. Çalışma III'te plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0,94saat, (%95 GA [-1,2, -0,41], p<0,0001). Rasajilin 0,5 mg grubu ile plaseboya göre istatistiksel

10

olarak anlamlı bir iyileşme de vardır, ancak iyileşmenin büyüklüğü daha düşüktür. Birincil etkililik son noktası için sonuçların sağlamlığı, bir dizi ek istatistiksel modelde doğrulanmıştırve üç kohortta (protokol ve tamamlayıcı başına ITT) gösterilmiştir.

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından yapılan düzelmenin global değerlendirmelerini (OFF döneminde Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve ONdöneminde UPDRS motor skorları) içermektedir. Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

Çalışma IV, eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın rasajilin 1 mg'ı dopamin agonistlerine eşlik eden tedavi olarak araştıran 18 haftalık bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralelgrup çalışmasıdır. Hastalara > 30 gün süreyle stabil dozda, ancak Parkinson hastalığınınsemptomlarını kontrol etmek için yeterli olmayan dozlarda dopamin agonist (ropinirol,ortalama 8 mg/gün veya pramipeksol, ortalama 1,5 mg/gün) tedavisi uygulanmıştır.

Çalışma IV'de 321 hastaya rasgele şekilde plasebo (162 hasta) veya rasajilin 1 mg/gün (159 hasta) verilmiş ve hastalar başlangıç sonrası değerlendirmeye tabi tutulmuştur. Parkinsonhastalığının ortalama süresi yaklaşık 2 yıl (aralık: 0,1 ila 14,5 yıl) idi.

Birincil etkililik ölçüsü, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS) [zihinsel aktivite (Bölüm I) + günlük yaşam aktiviteleri (ADL) (Bölüm II) + motor fonksiyon(Bölüm III)] toplam skorunda başlangıçtan değişikti.

Çalışma IV'de rasajilin 1 mg, birincil etkililik ölçümünde plasebodan üstün bulunmuştur. Çalışma IV'deki Toplam UPDRS Skorunda Değişiklik:

Başlangıç skoru Başlangıçtan sonlanıma kadar değişim skoru* p-değerine karşılık plasebo Plasebo 29,8 -1,2 — RASAJILIN 1 mg 32,1 -3,6 0,012

^Başlangıçtan itibaren negatif değişiklik, UPDRS artışına işaret etmektedir.

UPDRS'nin münferit alt ölçeklerinin ikincil sonlanım değerlendirmesi, rasajilin'nin UPDRS skoru üzerindeki genel etkisinden ağırlıklı olarak UPDRS Bölüm III motor alt ölçeğinin ilgiliolduğunu göstermektedir.

Çalışma IV'deki Sekonder Etkililik Ölçümleri:

Başlangıç (skor) Başlangıçtan sonlanıma kadar değişim skoru* UPDRS Bölüm II ADL (Günlük Yaşam Aktiviteleri) alt ölçek skoru Plasebo 7,9 0,4 RASAJILIN 1 mg 8,6 -0,3 UPDRS Bölüm III Motor alt ölçek skoru Plasebo 20,4 -1,2 RASAJILIN 1 mg 22,2 -3,7

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Kadın ve erkeklerde farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 0,5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 36'dır. Besinler rasajilininTmaks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığında Cmaksve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık % 60 ve % 20 oranlarında azalır. EAAdeğeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ¹⁴C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık % 60 ila % 70'dir.

Biyotransformasyon:

Rasajilin karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-1aminoindan ve 3-hidroksi-1-

aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon.

İn vitro

deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır veCYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerininkonjügasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu dagörülmüştür. Ex vivo ve in vitro deneylerle rasajilinin majör CYP450 enzimlerinin inhibitörüya da indükleyicisi olmadığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.5).

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62,6) ve sekonder olarak feçesle (% 21,8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam %84,4'ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin % 1'inden azı, idrar yoluyladeğişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0,5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0,6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla % 80 ve % 38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla% 568 ve % 83 artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğuolan hastalar:

Hafif (Kreatinin klerensi 50-80 mL/dakika) ve orta düzeyde (Kreatinin klerensi 30-49 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özelliklerisağlıklı kişilerdekine benzerdir.

Geriyatrik hastalar:

Yaş, rasajilinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemsiz etkiye sahiptir (bkz. bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına (yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite, üreme ve gelişim), dayanan klinik öncesi veriler insanlara yöneliközel bir tehlikenin ortaya çıkmadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in vitro ve in vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarındaerişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojen etki oluşturmamıştır. Sistemikuygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenenplazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomuninsidansının arttığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Talk

Mannitol (E421)

Mısır nişastası Kolloidal silisyum dioksitStearik asit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren, Alu/Alu - Aluminyum folyo blister ile ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİRuhsat sahibi:

Angelini İlaç San. ve Tic. A.Ş.,

Beşiktaş/ İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI2019/274

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI