Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organreddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlıolarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığınıartırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu iletedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdakideğişiklikler yalnızca organ nakli uzmanınınyakın denetimialtında

gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemlerive4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç izlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetininsürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.Pozoloji

Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. ADVAGRAF rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte kullanılabilir.Doz, seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. ADVAGRAF dozları primerolarak, kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla her bir hastadaki reddin ve tolere edilebilirliğin,klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır

(Bkz. Terapötik ilaç izlemi).

Eğer reddin klinikişaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

De novoo-24

'ı eşdeğer dozlarda hızlı salım kapsüller (PROGRAF) için bulunana kıyasla sırasıyla,%30 ve %50 daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet 4. gündenitibaren hem böbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon için debenzerdir. ADVAGRAF kullanan hastalarda, transplantasyon sonrası erken dönemde uygunilaç maruziyetinden emin olmak amacıyla ilk iki hafta süresince takrolimus çukur seviyelerinindikkatli ve sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerensli bir madde olduğu için, kararlıduruma ulaşmadan önce ADVAGRAF dozunun ayarlanması birkaç gün sürebilir.

Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Böbrek transplantasyonunda reddin ^profilaksisi:

ADVAGRAF tedavisi, 0,2-0,3 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.

ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile ADVAGRAF monoterapisinegeçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişikliklertakrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasınıgerektirebilir.

Karaciğer transplantasyonunda reddin ^profilaksisi:

ADVAGRAF tedavisi, 0,1-0,2 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonra yaklaşık 12-18 saat içerisindebaşlamalıdır.

ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile ADVAGRAF monoterapisinegeçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişikliklertakrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasınıgerektirebilir.

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda ADVAGRAF'ageçiş'.

Günde iki kez takrolimus hızlı salımlı kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda günde tek doz ADVAGRAF tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklindeolmalıdır. ADVAGRAF sabah uygulanmalıdır.

Toplam günlük doz 1:1 (mg:mg) olacak şekilde takrolimus hızlı salımlı kapsülden (günde iki kez) ADVAGRAF'a (günde bir kez) geçen stabil hastalarda, ADVAGRAF için sistemiktakrolimus maruziyeti (EAA

0-24240-24

)arasındaki ilişki takrolimus hızlı salımlı kapsülünküne benzemektedir. Takrolimus hızlı salımlıkapsülden ADVAGRAF'a geçilirken takrolimus çukur seviyeleri geçişten önce ve geçtiktensonraki iki hafta içerisinde ölçülmelidir. ADVAGRAF'a geçtikten sonra takrolimus çukurseviyeleri izlenmeli ve benzer sistemik maruziyeti sağlamak üzere gerekli doz değişiklikleriyapılmalıdır. Benzer sistemik maruziyet sağlanana kadar doz ayarlaması yapılmalıdır.

Siklosyorin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, takrolimus bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Siklosporin ile takrolimusun birlikte uygulanması önerilmemektedir.Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonu dikkate alınarak ADVAGRAFtedavisi başlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olan hastalarda takrolimustedavisi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saat sonratakrolimus tedavisine başlanmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden,siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan sonra da kan konsantrasyonunun izlenmesisürdürülmelidir.

Allograft reddinin tedavisi:

Red ataklarının kontrolü için takrolimus dozunun artırılması, tedaviye kortikosteroid eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir. Şiddetli adversreaksiyonlar gibi toksisite belirtileri gözlenirse ADVAGRAF dozunun düşürülmesi gerekebilir(Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

Diğer immünosüpresanlardan günlük ADVAGRAF'a geçmek için, tedaviye organ reddinin profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oraldozları ile başlanmalıdır.

Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:

ADVAGRAF'a geçilen erişkin hastalarda, 0,15 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozu sabah günde bir kez uygulanmalıdır.

Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:

Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda ADVAGRAF ile ilgili herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, takrolimus hızlı salımlı kapsül akciğertransplantasyonu yapılan hastalarda 0,1 - 0,15 mg/kg/gün'lük, pankreas transplantasyonuyapılan hastalarda 0,2 mg/kg/gün'lük ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda0,3 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozlarında kullanılmaktadır.

Terapötik ilaç izlemi

Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi ile birlikte ve her bir hastadaki red ve tolerabilitenin klinik olarak değerlendirmesine dayanmalıdır.

Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını belirlemede birkaç immünoassay bulunmaktadır. Yayınlanan literatürden alınan konsantrasyondeğerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı ve uygulanan tetkikyöntemine ilişkin bilgiler dikkate alınmalıdır. Mevcut klinik pratikte, immünoassay yöntemlerkullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.

Takrolimus çukur seviyeleri (C

240-24

) arasındaki ilişki ADVAGRAF ve takrolimus hızlı salımlı kapsül formülasyonları arasında benzerdir.Transplantasyon sonrası dönemde tam kan takrolimus çukur seviyeleri izlenmelidir.Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği ADVAGRAFdozlaması sonrasındaki yaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki ADVAGRAF dozundan hemen(çukur konsantrasyon) önce alınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukurseviyesinin sık aralıklarla takip edilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile devamedilmesi önerilmektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsülden ADVAGRAF'a geçtikten sonra,doz ayarlaması ve immünosüpresif tedavide değişiklikler yapıldığında veya takrolimuslabirlikte takrolimus tam kan konsantrasyonunu değiştirebilecek ilaçların kullanımı durumunda,takrolimusun kan çukur seviyeleri yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Kan seviyelerininölçüm sıklığı hastanın klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. Takrolimus düşükklerensli bir etkin madde olduğundan, hedeflenen kararlı durum elde edilemeden önceADVAGRAF doz rejiminin ayarlanması birkaç gün alabilir.

Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml'nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyelerideğerlendirilirken hastanın klinik durumu da göz önüne alınmalıdır. Klinik pratikte,transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonuuygulanmış hastalarda 5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda 1020 ng/ml arasında değişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrek vekalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden (Bkz. Bölüm 5.2), doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksikpotansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi,kreatin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışı izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesiönerilmektedir.

Irk:

Beyaz ırka kıyasla, siyah ırktan hastalarda benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

ADVAGRAF'ın 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yapılamaz.

Uygulama şekli:

ADVAGRAF takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. ADVAGRAF'ın günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. ADVAGRAF uzatılmışsalımlı sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyiyutmamaları yönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikteyutulmalıdır. Maksimum emilim sağlanabilmesi için, ADVAGRAF aç karnına veyayemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Atlanan birsabah dozu, aynı gün içerisinde mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Ertesi gün çift dozalınmamalıdır.

Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5'i oranındabir dozda intravenöz olarak başlatılabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

ADVAGRAF, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere (Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, ADVAGRAF'ın 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Erişkin hastaların diğer immünosüpresiflere dirençli allograft reddinin tedavisinde, ADVAGRAF uzatılmış salımlı formülasyonu ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde ADVAGRAF ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özelliklepotasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşmaparametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişikliklergözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.

Etkileşim potansiyeli olan maddeler

CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri, rejeksiyon veya toksisite de dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yol açan ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, yalnızca bir organ nakliuzmanına danışıldıktan sonra takrolimus ile birlikte uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 inhibitörleri

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini artırabilir ve bu da nefrotoksisite, nörotoksisite ve QT uzaması dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yolaçabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (ritonavir, kobisistat, ketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol, telitromisin, klaritromisin veya josamisin gibi) takrolimus ile birliktekullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğer kaçınılması mümkün değilse, uygun şekilde benzertakrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozunu ayarlamak için bir organ nakliuzmanının gözetimi altında birlikte uygulamanın ilk birkaç gününden başlayarak takrolimuskan seviyeleri sık sık izlenmelidir. Böbrek fonksiyonu, QT aralığı dahil EKG ve hastanın klinikdurumu da yakından izlenmelidir.

Doz ayarlaması, her hastanın bireysel durumuna göre yapılmalıdır. Tedavi başlangıcında dozun hemen azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 inhibitörlerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyerek takrolimusun kan seviyelerinin tedavi edici düzeyin altında kalmasına yol açabilirve bu nedenle bir organ nakli uzmanının hastayı yakından izlemesi ve gözetim altında tutmasıgerekir.

CYP3A4 indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini düşürebilir ve potansiyel olarak nakil reddi riskini artırabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin,fenitoin, karbamazepin gibi) takrolimus ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğerkaçınılması mümkün değilse, uygun şekilde benzer takrolimus maruziyetini sürdürmekamacıyla takrolimus dozunu ayarlamak için bir organ nakli uzmanının gözetimi altında birlikteuygulamanın ilk birkaç gününden başlayarak takrolimus kan seviyeleri sık sık izlenmelidir.Graft fonksiyonu da yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 indükleyicilerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyebilir ve bu nedenle takrolimusun terapötik kan seviyelerinin yükselmesine yol açabilirve bu nedenle bir transplant uzmanının yakından hastayı izlemesi ve gözetim altında tutmasıgerekir.

P-glikoprotein

Takrolimus seviyelerinde bir artış meydana gelebileceğinden, takrolimusun P-glikoproteini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Takrolimus tam kanseviyeleri ve hastanın klinik durumu yakından izlenmelidir. Takrolimus dozunun ayarlanmasıgerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bitkisel preparatlar

Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalma riski veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında artma ve takrolimusun toksisite riski nedeniyle, ADVAGRAF alırkenSt. John's wort

(H;ypericum perforatum)

içeren bitkisel preparatların veya diğer bitkiselpreparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşimler

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

Nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlar ile takrolimusun kombinasyonları, bu etkilerin riskini artırabilir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Aşılama

İmmünosupresanlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.

Nefrotoksisite

Takrolimus, nakil sonrası hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Aktif müdahale olmaksızın akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliğine ilerleyebilir. Böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalar, takrolimus dozunun azaltılması gerekebileceğindenyakından izlenmelidir. Nefrotoksisite riski, takrolimus nefrotoksisite ile ilişkili ilaçlarla birlikteuygulandığında artabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Takrolimusun nefrotoksik etkileri olduğu bilinenilaçlarla eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamadan kaçınılamadığıdurumlarda, takrolimusun çukur kan düzeyi ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmeli venefrotoksisite meydana gelirse dozajın azaltılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edici veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbiaçıdan önemli bir olay olduğundan şüpheli semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasındanhemen sonra yeterli tedavi uygulanmalıdır.

Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.

Kardiyak bozukluklar

Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi gözlenmiştir; bu olaylarADVAGRAF'la da oluşabilir. Çoğu vaka geri dönüşlü olmuş ve özellikle takrolimus kan çukurkonsantrasyonları önerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Önceden mevcut kalphastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği,enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödem gibi diğer faktörlerin bu klinik durumların riskleriniartırdığı gözlenmiştir. Buna bağlı olarak, önemli miktarlarda immünosüpresif tedavi alanyüksek riskli hastaların kardiyovasküler işlevlerinin transplantasyon öncesi ve sonrasında(başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi önerilmektedir.Bir bozukluk geliştiğinde, uygulanan ADVAGRAF dozunun azaltılması veya ilacın kesilmesive alternatif immünosüpresif tedavilere geçilmesi düşünülmelidir. Takrolimus uzun QTsendromu /

Torsades de pointes'eTorsades depointes

hastalarında kullanılmamalıdır. Kişiselya da ailesel QT uzaması, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi ve elektrolit anormalliği olanhastalar dahil olmak üzere QT uzaması riski olan hastalara dikkatli davranılmalıdır. Konjenitalya da kazanılmış uzun QT sendromu şüphesi ya da tanısı olan hastalarda, QT aralığınıuzattığı/elektrolit anormalliğine yol açtığı/takrolimus maruziyetini artırdığı bilinen ilaçkullanan hastalarda da dikkatli davranılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Antilenfosit antikorları gibi birlikteuygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab), EBV ileilişkili lenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatifhastalarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bunedenle bu hasta grubunda (EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda) ADVAGRAFtedavisi öncesinde EBV-VCA serolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, EBV-PCRyöntemi ile dikkatlice takip edilmesi önerilmektedir. Kanda pozitif EBV-PCR varlığı aylarcadevam edebilir ve bu durum lenfoproliferatif bozukluk veya lenfomayı işaret etmez.

Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme riski nedeniyle, güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlügüneş kremi kullanarak engellenmelidir.

Fırsatçı enfeksiyonlar dahil enfeksiyonlar

ADVAGRAF da dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artmıştır. BK virüsününeşlik ettiği nefropati, CMV enfeksiyonu ve JC virüsünün (John Cunningham virüs) eşlik ettiğiprogresif multifokal lökoensefalopati (PML) bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Ayrıcahastaların viral hepatit enfeksiyonlarına (örneğin, hepatit B ve C reaktivasyonu ve de novoenfeksiyonu yanı sıra kronik olabilen hepatit E) yakalanma riski artmıştır. Bu enfeksiyonlarsıklıkla yüksek bir immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve kötüleşen hepatik veya renalfonksiyonları veya nörolojik semptomları olan immün sistemi baskılanmış hastalardahekimlerin ayırt edici tanılarda göz önünde bulundurması gereken graft reddi dahil olmak üzereciddi veya ölümcül durumlara yol açabilir. Önlem ve müdahale uygun klinik kılavuzlardoğrultusunda yapılmalıdır.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mentaldurum ve görme ile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojik birtetkik (örn. MRI) uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncı ve nöbetkontrolü ile sistemik takrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gerekenönlemlerin alınmasını takiben, hastaların çoğu tamamen iyileşmiştir.

Göz hastalıkları

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına kadar ilerleyen göz hastalıkları bildirilmiştir. Bazı vakalar alternatif immünosupresana geçmeye karar verdiklerini bildirmiştir.Hastalara görme keskinliğindeki değişiklikleri, görme rengindeki değişiklikleri, bulanık görmeveya görme alanı bozukluğundaki değişiklikleri bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve budurumlarda, bir oftalmolog yönlendirmesiyle uygun şekilde derhal değerlendirme yapılmasıönerilmektedir.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA) (hemolitik üremik sendrom (HÜS) ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS) dahil olmak üzere bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan TMA tanısı; hemolitikanemi, trombositopeni, yorgunluk, değişken nörolojik belirtiler, böbrek yetmezliği ve ateşbelirtileri olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. TMA teşhisi konulursa, acil tedavigerekmektedir ve tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak takrolimusun kesilmesidüşünülmelidir.

Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörü (örn. sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanması trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom ve trombotiktrombositopenik purpura dahil) riskini artırabilir.

Saf kırmızı hücre aplazisi

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi [(PRCA) (Pure Red Cell Aplasia)] vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatanhastalık ya da PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Özel popülasyonlar

Beyaz ırktan olmayan ve yüksek immünolojik riskte olan hastalarda (örneğin retransplantasyon, panel reaktif antikorların -PRA- varlığı) sınırlı deneyim vardır.

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir

(Bkz. Bölüm 4.2).Yardımcı maddeler

ADVAGRAF kapsüller laktoz içerir. Kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

ADVAGRAF kapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılık riski ve ciddiyeti, ADVAGRAFkullanımının yararı ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler

Sistemik olarak mevcut takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında bulunan CYP3A4 tarafından gerçekleştirilengastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 izoenzimini inhibeettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlarla birlikte kullanımı,takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilirveya azaltabilirler. Benzer şekilde, bu tür ürünlerin veya bitkisel ilaçların kesilmesi,takrolimusun metabolizma hızını ve dolayısıyla takrolimusun kan seviyelerini etkileyebilir.

Farmakokinetik çalışmalar, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında takrolimus kan seviyelerindeki artışın, esas olarak gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonu nedeniyletakrolimusun oral biyoyararlanımındaki artışın bir sonucu olduğunu göstermiştir. Karaciğerklirensi üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya da takrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında graft fonksiyonu, QT uzaması (EKG ile), nörotoksisitedahil renal fonksiyon ve diğer yan etkilerle birlikte bir organ nakli uzmanının gözetimi altındatakrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti sağlamakiçin takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiyeedilmektedir

(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Benzer şekilde hastalar, takrolimus maruziyeti üzerindekietkiler artabileceğinden veya önlenebileceğinden, takrolimusun CYP3A4'ü etkileyen birdenfazla maddeyle birlikte kullanılması durumunda yakından izlenmelidir.

Takrolimus üzerine etkisi olan tıbbi ürünler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. İlaç-ilaç etkileşim örneklerinin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır ve bu nedenlemetabolizma yolu, etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulanmasına ilişkinalınacak spesifik aksiyonlar ile ilgili bilgiler için takrolimus ile birlikte uygulanan her ilacınkısa ürün bilgisi/kullanma talimatına başvurulmalıdır.

Takrolimus üzerinde etkisi olan tıbbi ürünler

İlaç/Madde Sınıfı veya Adı	İlaç etkileşim etkisi	Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Greyfurt veya greyfurt suyu	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve ciddi adversreaksiyon (örn.,nörotoksisite, QT uzaması)riskini artırabilir. [Bkz.Bölüm 4.4].	Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.
Siklosporin	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir. Ek olarak,sinerjistik/aditif nefrotoksiketkiler meydana gelebilir.	Siklosporin ve takrolimusun eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır. [Bkz. Bölüm4.4].
Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinenürünler: aminoglikozitler, giraz inhibitörleri, vankomisin,sülfametoksazol vetrimetoprim, NSAİİ'ler,gansiklovir, asiklovir,amfoterisin B, ibuprofen,sidofovir, foskarnet	Takrolimusun nefrotoksik veya nörotoksik etkileriniartırabilir.	Takrolimusun nefrotoksik etkileri olduğu bilinenilaçlarla eş zamanlıkullanımından kaçınılmalıdır.Birlikte uygulamadankaçınılamadığı zaman,böbrek fonksiyonu ve diğeryan etkiler izlenmelidir vegerekirse takrolimus dozuayarlanmalıdır.

İlaç/Madde Sınıfı veya Adı	İlaç etkileşim etkisi	Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Kannabidiol (P-gp inhibitörü)	Takrolimusun kannabidiol ile birlikte kullanımısırasında takrolimus kandüzeylerinde artış raporedilmiştir. Bunun nedeni,takrolimusun artanbiyoyararlanımına yol açanintestinal P-glikoproteinininhibisyonu olabilir.	Takrolimus ve kannabidiol, yan etkiler açısındanyakından izlenerek dikkatlebirlikte uygulanmalıdır.Takrolimus tam kan çukurkonsantrasyonlarını izleyinizve gerekirse takrolimusdozunu ayarlayınız [Bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4].
Plazma proteinleri için yüksek afiniteye sahipolduğu bilinen ürünler,örneğin: NSAİİ'ler, oralantikoagülanlar, oralantidiyabetikler	Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerinebağlanır. Plazmaproteinlerine yüksekafiniteye sahip olduğubilinen diğer aktifmaddelerle olasıetkileşimler göz önündebulundurulmalıdır.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır [Bkz. Bölüm4.2].
Prokinetik ajanlar: metoklopramid, simetidinve magnezyum-alüminyum-hidroksit	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıartırabilir ve ciddi adversreaksiyon (örn.,nörotoksisite, QT uzaması)riskini artırabilir.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozu azaltılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2]. Renal fonksiyon, EKG ile QT uzaması ve diğer yan etkileriçin yakından izlenmelidir.
Kortikosteroidlerin idame dozları	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarınıazaltabilir ve organ reddiriskini artırabilir [Bkz.Bölüm 4.4].	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuarttırılmalıdır [Bkz. Bölüm4.2]. Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir.
Yüksek doz prednizolon veya metilprednizolon	Akut rejeksiyon tedavisi için uygulandığındatakrolimus kan seviyelerineetkisi (artış veya azalma)olabilir.	Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekirsetakrolimus dozuayarlanmalıdır.

Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörü (örn., sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanması trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom ve trombotiktrombositopenik purpura dahil) riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkili olabileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden, fazla miktarda potasyum alımı veya potasyum tutucudiüretiklerden (örn. amilorid, triamteren veya spironolakton) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).Takrolimus, trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serumpotasyumunu artıran diğer ajanlarla birlikte uygulandığında, trimetoprimin amilorid gibipotasyum tutucu bir diüretik olarak etki gösterdiği bilindiğinden dikkatli olunmalıdır. Serumpotasyumunun yakından izlenmesi önerilir.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerinmetabolizmasını etkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombineuygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirkendikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkatgösterilmelidir. Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyimbulunmaktadır.Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin

farmakokinetiklerinin etkilenmediğini göstermektedir.

Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.

Mikofenolik asit

Mikofenolik asidin enterohepatik resirkülasyonunu engelleyen siklosporinden, bu etkinin olmadığı takrolimus kombinasyon tedavisine geçiş yapılırken, mikofenolik asit maruziyetideğişebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Mikofenolik asidin enterohepatik siklusuna müdahaleeden ilaçlar mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahiptir.Mikofenolik asidin terapötik ilaç izlemesi, siklosporinden takrolimusa ya da tam tersi durumageçerken uygun olabilir.

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından sakınılmalıdır

(Bkz.Bölüm 4.4).4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimus artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkatgösterilmelidir. Etkili ve hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi

Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplantı yapılan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimus tedavisindehamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir. Fakat bazenkendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi bir başkaepidemiyolojik veri bulunmamaktadır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecekyarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlardadüşünülebilir.

In utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikleböbrekler üzerindeki etkileri) karşı yeni doğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüredoğum (<37 hafta) (sıklığı 123 doğumda 66'sı; örneğin: %53,7; ancak veriler yenidoğanlarınbüyük kısmının gebelik yaşı için normal doğum ağırlığına sahip olduğunu göstermiştir.) ve aynızamanda yeni doğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski (sıklığı 111yeni doğandan 8'i; örneğin: %7,2) bulunmaktadır.

Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, ADVAGRAF kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede azalma şeklinde gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

Takrolimusun (ADVAGRAF) araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı ve başka ilaçların da kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.

En yaygın olarak bildirilen yan etkiler (hastaların %10'undan fazlasında görülen) tremor, renal bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar,hipertansiyon ve insomniadır.

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlarda alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

ADVAGRAF'ı da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, BK virüsünün eşlik ettiği nefropati vakaları, CMV enfeksiyonu ve aynı zamanda JC virüsünün (JohnCunningham virüs) eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakalarıbildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huyluve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, kırmızı kan hücre analizlerinde

anormallik, lökositoz

Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama

analizlerinde anormallik, trombotik mikroanjiyopati Seyrek:Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Bilinmiyor: Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi, febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 4.4).Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi Metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi, fazla sıvıyüklenmesi, hiperürisemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, iştahazalması,hiperkolesterolemi,hiperlipidemi, hipertrigliseridemi,

hipofosfatemi

Dehidrasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Uykusuzluk

Konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, anksiyete belirtileri, halüsinasyon, mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozukluklarıve düzensizlikleri, kabuslarPsikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı, tremor

Sinir sistemi bozukluğu, nöbetler, bilinç bozukluğu, parestezi ve

disestezi, periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu

Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar,

koma, paralizi ve parezi, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi

Hipertoni

Miyasteni

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi

Katarakt

Körlük

Optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi

Seyrek: Sinir-duyusal sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest, supraventriküler

aritmi, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, palpitasyonlar Seyrek:Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek:

Torsades depointesVasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vasküler hipotansif bozukluklar,

hemoraji, periferik vasküler bozukluklar Derin venöz trombozu, şok, infarktüs

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük,

farenjit, burun tıkanıklığı ve enflamasyon Yaygın olmayan:Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım

Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

İshal, bulantı

Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji,gastrointestinal ülserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve ülserasyon,konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, aşırı gaz oluşumu, şişkinlikve distansiyon, sulu dışkılama

Akut ve kronik pankreatit, paralitik ileus, gastroözofajeal reflü, gastrik boşaltım bozukluğuPankreatik psödokist, subileus

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Safra kanalı bozuklukları, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolestaz ve

sarılık

Seyrek: Venooklüzif karaciğer hastalığı, hepatik arter trombozu

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prurit, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmları uzuvlarda ağrı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Seyrek: Hareketlilikte azalma

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu

Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler nekroz, üriner anormallikler, oligüri, mesane ve üretral belirtilerHemolitik üremik sendrom, anüriNefropati, kanamalı sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Febril bozukluklar, ağrı ve huzursuzluk, astenik durumlar, ödem, vücut

sıcaklığı algısında bozulma

Grip benzeri hastalık, gergin hissetme, anormal hissetme, çoklu organ yetmezliği, göğüste baskı hissi, sıcaklık intoleransıDüşme, ülser, göğüste sıkışma hissi, susuzlukYağ dokusunda artış

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı

Amilaz artışı, EKG anormalliği, kalp atımı ve nabızda anormallik, vücut ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışıEkokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Primer greft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış etkili takrolimus formülasyonlarının, dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak yapılan ilaç değişimini kapsayan tedavi hataları incelenmiştir. Organ reddinineşlik ettiği vakalar bildirilmiştir (mevcut verilerden vaka sıklığı tayin edilememiştir).

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Uzuvlarda ağrı, Kalsinörin İnhibitörü ile İndüklenen Ağrı Sendromu'nun (CIPS) bir parçası olarak, yayınlanmış bir dizi vaka raporunda tanımlanmıştır. Tipik olarak, alt uzuvlarda bilateralve simetrik, şiddetli, artan bir ağrı olarak ortaya çıkar ve supra-terapötik takrolimus seviyeleriile ilişkili olabilir. Bu sendrom, takrolimus dozunun azaltılmasına yanıt verebilir. Bazıvakalarda, alternatif bir immunsupresana geçiş gerekli olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile bildirilen birkaç kazayla doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji, kan üre azotunda,serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artış gözlenmiştir.Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda geneldestekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Takrolimusun yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere yüksek oranda bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizleuzaklaştırılamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma seviyesi bulunan izole hastalarda,hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oralzehirlenme durumlarında, eğer ilaç alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veyaabsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosüpresanlar, kalsinörin inhibitörleri
ATC kodu:L04AD02 Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, intraselüler birikiminden sorumlu bir bileşik olan, sitozolik proteine(FKBP-12)bağlandığı düşünülmektedir.Takrolimus-FKBP-12

kompleksinin, spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve inhibe etmesi, T-lenfosit sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı bir inhibisyon oluşturur. Böylece sitokin gensetinin genlerinin transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus,

in vitroin vivo

deneylerde etkililiği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif maddedir.

Takrolimus özellikle organ reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. T lenfosit aktivasyonunu ve T-yardımcı hücrelerine bağımlı B hücrelerininproliferasyonunu inhibe eder. Bunların yanı sıra, interlökin-2, 3 ve gama-interferon gibilenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Günde bir kez kullanılan takrolimus olan ADVAGRAF ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları

Karaciğer nakli

ADVAGRAF (Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül) ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 471 de novo karaciğer nakliyapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, ADVAGRAFgrubunda (N=237) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi %32,6, takrolimus hızlısalımlı kapsül grubunda (N=234) ise %29,3 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı (ADVAGRAF- takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3,3'tür (%95 güven aralığı [- %5,7, %12,3]). 12 ay süresincehasta sağ kalım oranları ADVAGRAF için %89,2 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %90,8olup; ADVAGRAF grubunda 25 hasta (14 kadın, 11 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsülgrubunda 24 hasta (5 kadın, 19 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağ kalımı ADVAGRAFiçin %85,3 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %85,6'dır.

Böbrek nakli

ADVAGRAF (Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül) ve takrolimus hızlı salımlı kapsülün, mikofenolat mofetil (MMF) ve kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği667 de novo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsiyle kanıtlanmış akutrejeksiyon oranı, ADVAGRAF grubunda (N=331) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akutorgan reddi %18,6, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=336) ise %14,9 olarakdoğrulanmıştır. Tedavi farkı (ADVAGRAF - takrolimus hızlı salımlı kapsül) %3,8'dir (%95güven aralığı [-%2,1, %9,6]). 12 ay süresince hasta hayatta kalma oranları ADVAGRAF için%96,9 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için %97,5 olup; ADVAGRAF grubunda 10 hasta (3kadın, 7 erkek) ve takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 8 hasta (3 kadın, 5 erkek) ölmüştür.12 ay süresince organ sağkalım ADVAGRAF için %91,5 ve takrolimus hızlı salımlı kapsül için%92,8'dir.

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, siklosporin ve ADVAGRAF'ın, basiliksimab antikor indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidler ile kombinasyonlarının etkililik ve güvenliliği 638 denovo böbrek nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. 12 ayda etkililik başarısızlığı oranı(ölüm, organ kaybı, biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı veya izlemede kaybedilen)ADVAGRAF grubunda (N=214) %14, takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda (N=212)%15,1 ve siklosporin grubunda (N=212) %17'dir. Tedavi farkı siklosporine karşı ADVAGRAFiçin (ADVAGRAF - siklosporin) -%3 (%95,2 güven aralığı [-%9,9, %4,0]), siklosporine karşıtakrolimus hızlı salımlı kapsül için (takrolimus hızlı salımlı kapsül - siklosporin) -%1,9 (%95,2güven aralığı [-%8,9, %5,2]). 12 ay süresince hasta sağkalım oranları ADVAGRAF için %98,6,takrolimus hızlı salımlı kapsül için %95,7 ve siklosporin için %97,6 olup; ADVAGRAFgrubunda 3 hasta (hepsi erkek), takrolimus hızlı salımlı kapsül grubunda 10 hasta (3 kadın, 7erkek) ve siklosporin grubunda 6 hasta (3 kadın, 3 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organsağkalımı ADVAGRAF için %96,7, takrolimus hızlı salımlı kapsül için %92,9 ve siklosporiniçin %95,7'dir.

Primer organ nakillerinde günde iki kez kullanılan başka bir takrolimus olan takrolimus hızlı salımlı kapsül tedavisinin klinik etkililiği ve güvenliliği:

Takrolimus hızlı salımlı kapsül, pankreas, akciğer ve bağırsak naklini takiben kullanılan primer immünosüpresif bir tıbbi ürün olarak kabul görmüş bir tedavi olmak üzere geliştirilmiştir.Yayımlanmış prospektif çalışmalarda oral takrolimus hızlı salımlı kapsül primerimmünosupresan olarak akciğer naklini takiben yaklaşık 175 hastada, pankreas naklini takiben475 hastada ve bağırsak naklini takiben 630 hastada araştırılmıştır. Toplamda oral takrolimushızlı salımlı kapsülün bu yayımlanmış çalışmalardaki güvenlilik profili, takrolimus hızlı salımlıkapsülün karaciğer, böbrek ve kalp naklinde primer tedavi olarak kullanılmış olduğu büyükçalışmalarda bildirilen güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyonda enbüyük çalışmaların etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Akciğer nakli

Oral takrolimus hızlı salımlı kapsül kullanılarak yakın zamanda gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmanın ara analizinde takrolimus veya siklosporin için 1:1 oranında randomize edilen110 hastanın verileri ele alındı. Takrolimus 0,01 ila 0,03 mg/kg/gün dozunda devam edenintravenöz infüzyon olarak başlanmıştır ve oral takrolimus 0,05 ila 0,3 mg/kg/gün dozdauygulanmıştır. Organ naklini takip eden ilk yıl içinde siklosporin ile tedavi edilen hastalarakarşı akut red epizodlarında daha düşük bir sıklık (%22,6'ya karşı %11,5) ve daha düşük kronikred sıklığı, bronşiyolitis obliterans sendromu (%8,57'ye karşı %2,86) bildirilmiştir. Bir yıllıkhasta sağkalım oranı takrolimus grubu için %80,8 ve siklosporin grubu için ise %83'tür.

Diğer bir randomize çalışma, siklosporin verilen 67 hastaya karşı takrolimus verilen 66 hasta ile yapılmıştır. 10 ila 20 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0,025mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen dozayarlamaları ile 0,15 mg/kg/gün dozda oral takrolimus uygulanmıştır. 1-yıl hasta sağkalımıtakrolimus grubunda %83 ve siklosporin grubunda %71 olup; 2-yıl sağkalım, sırasıyla %76 ve%66 olarak saptanmıştır. Her 100 hasta başına akut organ reddi epizotları takrolimus içinnumerik olarak siklosporin grubundan (1,09 epizod) daha az (0,85 epizod) olarak saptanmıştır.Siklosporin grubundaki hastaların %38'i ile karşılaştırıldığında, takrolimus grubundakihastaların %21,7'sinde bronşiyolitis obliterans gelişmiştir (p=0,025). Takrolimus ile tedaviedilen hastaların siklosporin tedavisine (n=2) geçmesine oranla, siklosporin ile tedavi edilenhastaların daha önemli bir kısmının (n=13) takrolimus tedavisine geçmesi gerekmiştir (p=0,02)(Keenan ve arkadaşları, Ann Thoracic Surg 1995;60-580).

İlave yapılan bir iki- merkez çalışmasında, 24 hastanın yer aldığı siklosporin grubuna karşı 26 hastanın yer aldığı takrolimus grubu randomize edilmiştir. 12 ila 15 ng/ml hedef kan düzeylerinisağlamak amacıyla takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon şeklindebaşlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0,1 ila 0,3 mg/kg/gün dozda oral takrolimusuygulanmıştır. 1-yıl hasta sağkalım oranları takrolimus grubunda %73,1 ve siklosporingrubunda %79,2 olarak saptanmıştır. Akut organ rejeksiyonu ile karşılaşılmama oranı 6 ayda(%45,8'e karşı %57,7) ve akciğer naklini takip eden 1 yıl içinde takrolimus grubunda dahayüksek (%33,3'e karşı %50) olmuştur.

Üç çalışma benzer sağkalım oranlarını göstermiştir. Akut organ reddi sıklığı her üç çalışmada da takrolimus grubunda sayısal olarak daha az ve bir çalışmada takrolimus grubunda bronşiyolitobliterans sendromu önemli oranda daha düşük sıklıkta bildirilmiştir.

Pankreas nakli

Takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, eş zamanlı olarak pankreas ve böbrek nakli yapılan randomize olarak takrolimus (n=103) veya siklosporin (n=102) verilen 205 hastanınyer aldığı çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. 5. günden itibaren 8 ila 15 ng/ml ve 6. aydansonra, 5 ila 10 ng/ml hedef kan düzeylerini sağlamak amacıyla, protokol başına 0,2 mg/kg/günbaşlangıç oral doz, bunu izleyen doz ayarlamaları ile birlikte uygulanmıştır. Bir yılda her ikigrupta da renal organ sağkalımı benzer oranlarda olduğu halde, pankreas sağkalımıtakrolimusta %91,3 oranı ile, %74,5 olan siklosporine karşı anlamlı bir şekilde yüksektir (p <0,0005). Toplam 34 hasta siklosporinden takrolimusa geçmiş olup; yalnızca 6 takrolimushastasının alternatif tedaviye ihtiyacı olmuştur.

Bağırsak nakli

Bağırsak naklini takiben primer tedavi için oral takrolimus hızlı salımlı kapsülün kullanıldığı, yayımlanmış tek merkezli bir klinik çalışma, takrolimus ve prednizolon alan 155 hastanın (65bağırsak nakli, 75 karaciğer ve bağırsak nakli ve 25 multiviseral) aktüaryel sağkalım oranı 1yılda %75, 5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olarak göstermiştir. Daha önceki yıllarda takrolimusunbaşlangıç dozu 0,3 mg/kg/gün olarak belirtilmiştir. 11 yıllık süre boyunca artan deneyimlerdoğrultusunda sonuçlar sürekli olarak gelişmiştir.

Epstein-Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarının erken tayini, kemik iliği takviyesi, interlökin -2 antagonisti daklizumabın ilave kullanımı, takrolimusun 10 ila 15 ng/mlhedef konsantrasyonları ile düşük başlangıç dozlarında kullanılması ve son olarak allograftirradyasyonu gibi farklı yeniliklerin bu endikasyonda ileri sonuçların alınmasına katkıdabulunduğu düşünülmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emiliminin olabileceği gösterilmiştir. Hızlı salımlı takrolimus genel olarak hemen emilir. ADVAGRAF, Cmaks'a yaklaşık 2 saatte ulaşanuzatılmış bir oral emilim profili gösteren, takrolimusun uzatılmış salımlı formülüdür. Emilimdeğişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (takrolimus hızlı salımlı kapsülformülüne göre araştırılan) %20-25 aralığındadır (erişkin hastalarda bireysel olarak %6-43aralığındadır). ADVAGRAF'ın oral biyoyararlanımı yemeklerden sonra alındığında azalmıştır.ADVAGRAF'ın emilim hızı ve derecesi yemekle birlikte alındığında azalmıştır.

Safra akışı takrolimusun emilimini etkilememektedir ve bu nedenle ADVAGRAF tedavisi oral olarak başlatılabilir.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur seviyeleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi bu nedenle sistemik maruziyetkonusunda iyi bir tahmin sağlar.

Dağılım

:

İntravenöz infüzyondan sonra insanlarda takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu oranının 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmadatakrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksekoranda (>% 98,8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 L'dir. Buna karşılık gelen tam kan değeri iseyaklaşık 47,6 L'dir.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, primer olarak sitokrom P450-3A4 (CYP3A4) ve sitokrom P450-3A5 (CYP3A5) tarafından geniş çapta karaciğerde metabolize edilir. Ayrıca takrolimus bağırsak duvarındaönemli oranda metabolize olmaktadır. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bumetabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesininolduğu

in vitro

olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf immünosüpresif aktivitesibulunmaktadır veya hiç bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda inaktif metabolitlerden sadecebir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitler takrolimusunfarmakolojik aktivitesine katkıda bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde tam kan konsantrasyonlarından tahminle hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2,25 L'dir. Erişkin karaciğer, böbrekve kalp transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi sırasıyla 4,1 L/saat, 6,7 L/saat ve

3,9 L/saat olarak gözlenmiştir. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerensoranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya proteindüzeyi veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumluolduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir.

¹⁴C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2'si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun%1'inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılır, bu da takrolimusuneliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safrabaşlıca eliminasyon yoludur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksiketkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra tavşanlardatersinebilir kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

0,1-1 mg/kg takrolimus ani infüzyon/bolus enjeksiyonu intravenöz uygulandığında, bazı hayvan türlerinde QTc'nin (düzeltilmiş QT) devam ettiği gözlemlenmiştir. Bu dozlarla eldeedilen tepe kan konsantrasyonları, ADVAGRAF ile klinik transplantasyonda gözlenenortalama tepe konsantrasyonların 6 katı kadar olan, 150 ng/mL'dir.

Sıçan ve tavşanlarda, takrolimus ciddi maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozdabozulmuştur ve yavrularda düşük ağırlık, düşük yaşama becerisi ve düşük büyümegözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve motilite gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Hipromelloz

Etilselüloz

Laktoz monohidrat (İnek sütü kaynaklı)

Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu:

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sodyum lauril sülfat Jelatin (Sığır kaynaklı)

Baskı mürekkebi (Opacode S-1-15083):

Şellak (Laccifer lacca)

Soya lesitin*

Simetikon

Kırmızı demir oksit (E172)

Hidroksipropil selüloz

*Kapsülü işaretlemek için kullanılan baskı mürekkebi eser miktarda soya lesitini içermektedir (kullanılan baskı mürekkebinin % 0,48'i).

6.2 Geçimsizlikler

Takrolimus PVC (polivinilklorid) ile geçimsizdir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra: 12 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC alüminyum blisterler, nem çekici ile birlikte alüminyum poşete sarılıdır. Her bir blisterde 1 0 kapsül bulunur.

Ambalaj büyüklükleri: 30, 50 ve 100 uzatılmış salımlı sert kapsüller

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Takrolimusun immünosupresif etkilerine dayanarak, hazırlama sırasında takrolimus ürünlerinde bulunan enjeksiyon veya toz formülasyonlarının solunmasından veya deri veyamukoza zarlarıyla doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas meydana gelirse, cildiyıkayınız ve etkilenen göz veya gözleri yıkayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.

Esentepe Mah. Bahar Sk.

Özdilek River Plaza Vyndham Grand Blok

No:13 İç Kapı No:39

34394 Şişli, İstanbul

Tel : 0212 440 08 00

Faks : 0212 438 36 71

8. RUHSAT NUMARASI

2017 /280

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ