Diferansiye TiroidKarsinomada (DTK) Doz Azaltımı

Kuşkulu advers ilaç reaksiyonlarının tedavisinde, sorafenib tedavisinin geçici olarak durdurulması ve/veya dozun azaltılması gerekli olabilir.

DTK tedavisinde doz azaltımı gerekli olduğunda, sorafenib dozu bölünmüş dozlar şeklinde günlük 600 mg'a (12 saat arayla bir seferde 200 mg'lık iki tablet ve diğer seferde 200 mg'lıkbir tablet olacak şekilde günde toplam 3 tablet) azaltılmalıdır.

Ek doz azaltımı gerekli olursa, sorafenib dozu günde iki kez 200 mg'lık bir tablete, ardından günde bir kez 200 mg'lık bir tablete indirilebilir. Hematolojik olmayan advers reaksiyonlarıniyileşmesinden sonra, sorafenib dozu artırılabilir.

Tablo 3: Diferansiye Tiroid Kanserli Hastalarda Deri Toksisitesi Durumunda Önerilen Doz Modifikasyonları

* Derece 2 veya 3 deri toksisitesi için doz azaltımı gereken hastalarda, azaltılmış SOFEXAN dozu ile en az 28 gün tedaviden sonra deri toksisitesi derece 0-1'e gerilerse, SOFEXAN dozuartırılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta dereceli ya da diyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Sorafenib diyalize girmekte olan hastalarda incelenmemiştir (bkz.Bölüm 5.2).

Böbrek fonksiyon bozukluğu riski olan hastalarda sıvı dengesinin ve elektrolitlerin izlenmesi önerilir.

Child-Pugh A veya B karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Sorafenib, Child-Pugh C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. Bölüm5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Sorafenibin çocuklardaki ve 18 yaş altındaki adölesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti ya da vücut ağırlığı temelinde doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

SOFEXAN, sorafenibe ya da SOFEXAN'm diğer bileşenlerinden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine karşı şiddetli aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları:

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. SOFEXANbaşlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda burisk dikkatle değerlendirilmelidir.

Dermatolojik toksisiteler:

El-ayak deri reaksiyonu (palmar-plantar eritrodisestezi) ve döküntü sorafenibe bağlı en yaygın advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir. Döküntü ve el-ayak deri reaksiyonu sıklıklaCTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) derece 1 ve 2'dir ve genel olaraksorafenib tedavisinin ilk altı haftası içinde ortaya çıkmaktadır.

Dermatolojik toksisitelerin tedavisinde semptomatik iyileşme amaçlı topikal tedaviler, tedavinin geçici olarak durdurulması ve/veya sorafenib doz modifikasyonu ya da şiddetli veyaısrarlı durumlarda sorafenib tedavisine tamamen son verilmesi gibi yöntemler uygulanabilir(bkz. Bölüm 4.8).

Hipertansiyon riski:

Sorafenib tedavisi alan hastalarda hipertansiyon insidansında artış gözlenmiştir.

SOFEXAN uygulanan ilk 6 hafta boyunca kan basıncı haftalık olarak takip edilmelidir. Bu süreden sonra, kan basıncı izlenmeli ve hipertansiyon, gerekirse, standart tıbbi uygulamadoğrultusunda tedavi edilmelidir. HSK çalışmasında, hipertansiyon sorafenib ile tedavi edilenhastaların yaklaşık %9,4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların %4,3'ündebildirilmiştir. RHK Çalışması 1'de, hipertansiyon sorafenib ile tedavi edilen hastalarınyaklaşık %16,9'unda ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların %1,8'inde bildirilmiştir.DTK çalışmasında, hipertansiyon sorafenib ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %40,6'sındave plasebo ile tedavi edilen hastaların %12,4'ünde bildirilmiştir. Hipertansiyon sıklıkla hafifile orta derecelidir, tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkar ve standart antihipertansifrejimlerle tedavi edilebilir niteliktedir. Kan basıncı düzenli olarak izlenmeli ve gerekliolduğunda standart tıbbi uygulama doğrultusunda tedavi edilmelidir. Uygun ve yeterli birantihipertansif tedaviye karşın şiddetli ya da ısrarlı hipertansiyon veya hipertansif krizolgularında, sorafenibin tamamen kesilmesi gündeme getirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). HSKçalışmasında sorafenib ile tedavi edilen 297 hastadan 1'inde, RHK Çalışması 1'de sorafenibile tedavi edilen 451 hastadan 1'inde ve DTK çalışmasında sorafenib ile tedavi edilen 207hastadan 1'inde hipertansiyon nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesilmesi gerekmiştir.

Hipoglisemi:

Sorafenib tedavisi sırasında, klinik açıdan semptomatik ve bilinç kaybı nedeniyle hastaneye yatış gerektiren bazı olgular dahil olmak üzere, kan glukoz değerinde azalmalar bildirilmiştir.Semptomatik hipoglisemi geliştiği takdirde, sorafenib geçici olarak kesilmelidir. Diyabetikhastalardaki anti-diyabetik tıbbi ürün dozajının ayarlanmasının gerekip gerekmediğinindeğerlendirilmesi için kan glukoz düzeyleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Hemoraji riski:

Sorafenib uygulamasını takiben kanama riskinde artış ortaya çıkabilir. Şiddetli kanama olaylarının insidansı seyrektir. HSK çalışmasında, nedensellikten bağımsız olarak aşırıkanama belirgin olarak izlenmemiş ve özofagus varislerinde kanama oranı sorafenib ile tedaviedilen hastalarda %2,4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %4 olarak kaydedilmiştir.Herhangi bir bölgede ölümle sonuçlanan kanama, sorafenib ile tedavi edilen hastaların%2,4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %4'ünde bildirilmiştir. RHK Çalışması1'de, nedensellikten bağımsız olarak kanama sorafenib ile tedavi edilen gruptaki hastaların%15,3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların %8,2'sinde bildirilmiştir. CTCAEDerece 3 ve 4 kanama, sorafenib ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %2 ve %0 olarakkaydedilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1,3 ve %0,2 olarak bildirilmiştir.RHK Çalışmasında her tedavi grubunda bir ölümcül hemoraji gerçekleşmiştir. DTKçalışmasında, kanama sorafenib ile tedavi edilen hastaların %17,4'ünde ve plasebo ile tedaviedilen hastaların %9,6'sında bildirilmiş ancak CTCAE Derece 3 kanama insidansı sorafenibile tedavi edilen hastalarda %1 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %1,4 olmuştur. Derece4 kanama hiç bildirilmezken, plasebo edilen bir hastada ölümcül hemoraji meydana gelmiştir.Eğer herhangi bir kanama olayı tıbbi girişim gerektirirse sorafenib tedavisinin tamamenkesilmesi gündeme getirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Potansiyel kanama riski nedeniylediferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib uygulanmadan önce trakeal, bronşiyal veözefageal infiltrasyon lokalize terapi ile tedavi edilmelidir.

Varfarin:

Sorafenib tedavisinde iken varfarin alan bazı hastalarda, yaygın olmayan kanama olayları ya da Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinde yükselmeler bildirilmiştir. Eş zamanlıolarak varfarin almakta olan hastalar, protrombin zamanında uzama, INR ve klinik kanamaepizodları için düzenli şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Yara iyileşmesi komplikasyonları:

Sorafenibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisi konusunda randomize bir çalışma yürütülmemiştir. Majör cerrahi girişim geçirecek hastalarda bir önlem olarak sorafenibtedavisinin geçici olarak durdurulması önerilir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviyeyeniden başlama zamanı konusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahigirişim sonrasında sorafenib tedavisine tekrar başlama kararı yara iyileşmesinin yeterliliğineyönelik klinik yargıya dayandırılmalıdır.

Yaşlı popülasyon:

Böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun izlenmesi düşünülmelidir.

QT aralığının uzaması:

Sorafenibin ventriküler aritmiler açısından riskin artmasına neden olabilecek bir durum olan QT/QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Konjenital uzun QT sendromu olanhastalarda SOFEXAN kullanımından kaçınınız. Sorafenib, yüksek kümülatif dozdaantrasiklin tedavisi gören, bazı antiaritmik ilaçları veya QT uzamasına neden olan diğer tıbbiürünleri kullanan hastalar gibi QTc uzaması olan veya gelişebilecek hastalar ile hipokalemi,hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Bu hastalarda SOFEXAN kullanımı sırasında elektrokardiyogram ve elektrolitölçümü (magnezyum, kalsiyum, potasyum) ile periyodik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.QTc aralığı 500 milisaniyenin üzerinde olduğu veya başlangıca göre 60 milisaniye veya üzeriartış gösterdiği takdirde SOFEXAN kullanımı durdurulmalıdır.

Kardiyak iskemi ve/veya enfarktüs:

Randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada (çalışma 1, bkz. Bölüm 5.1), tedaviye bağlı kardiyak iskemi/enfarktüs olayları sorafenib grubunda (%4,9), plasebo grubuna (%0,4)kıyasla daha yüksektir. Çalışma 3'te (bkz. Bölüm 5.1), tedaviye bağlı kardiyakiskemi/enfarktüs olaylarının insidansı sorafenib grubunda %2,7 iken, plasebo grubunda%1,3'tür. Stabil olmayan koroner arter hastalığı öyküsü olan ya da yakın zamanda miyokardenfarktüsü geçiren hastalar bu çalışmanın dışında bırakılmıştır. Kardiyak iskemi ve/veyaenfarktüs geçiren hastalarda sorafenibe geçici olarak ya da tamamen son verilmesi gündemegetirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8, Bölüm 5.1).

Gastrointestinal perforasyon:

Gastrointestinal perforasyon, sorafenib almakta olan hastalarda seyrek görülen bir advers olaydır. Hastaların %1'inden daha azında bildirilmiştir. Olguların bazılarında bu durum,görünür bir intraabdominal tümör ile ilişkilendirilememiştir. Gastrointestinal perforasyondurumunda sorafenib tedavisine son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu (TLS):

Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası gözetimde bazıları ölümcül olan tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS için risk faktörleri arasında yüksektümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyonve asidik idrar bulunur. Klinik olarak tespit edildiğinde, bu hastalar yakından izlenmeli, derhaltedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Child-Pugh C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Sorafenib başlıca karaciğer yoluyla elimine edildiği için şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda ilaca sistemik maruziyet artabilir (bkz. Bölüm 5.2).

İlaç indüklü hepatit:

Sorafenib indüklü hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölümle sonuçlanabilecek şekilde, transaminazlarda anlamlı artışlarla birlikte seyreden hepatosellüler paternde karaciğerhasarıyla karakterizedir. Bilirubin ve INR'de de artış görülebilir. Global monoterapiveritabanında, normalin üst sınırının 20 kat üzerine çıkan transaminaz düzeyleri veya anlamlıklinik sekel bırakan transaminaz artışları (örneğin INR artışı, assit, ölümcül sonuç veyatransplantasyon) olarak tanımlanan şiddetli ilaç indüklü karaciğer hasarı insidansı 3.357hastada iki hasta (%0,06) olarak kayıtlıdır. Karaciğer fonksiyon testleri düzenli olarakizlenmelidir. Viral hepatit veya altta yatan malignitede progresyon gibi alternatif biraçıklaması olmayan anlamlı transaminaz artışı izlendiği takdirde SOFEXAN kesilmelidir.

Hipokalsemi:

Diferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib kullanılıyorken, kan kalsiyum düzeyinin yakından izlenmesi önerilmektedir. Klinik çalışmalarda hipokalsemi; diferansiye tiroidkanserli hastalarda (özellikle hipoparatiroidizm öyküsü olanlarda), renal hücreli veyahepatoselüler kanserli hastalar ile karşılaştırıldığında daha sık ve daha şiddetli görülmüştür(bkz. Bölüm 4.8).

DTK'de tiroid stimüle edici hormon (TSH) supresyonu:

Sorafenib eksojen tiroid supresyonunu olumsuz etkiler. DTK çalışmasında, hastaların %99'unun başlangıçtaki tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeyi 0,5 mU/L'nin altındadır.0,5 mU/L'nin üzerine çıkan TSH düzeyleri, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %41'inde,plasebo ile tedavi edilen hastaların %16'sında gözlemlenmiştir. Sorafenib kullanırken TSHsupresyonunda bozulma görülen hastalarda, medyan maksimum TSH 1,6 mU/L olup,hastaların %25'inde TSH düzeyi 4,4 mU/L'nin üzerinde kaydedilmiştir.

Diferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib kullanılıyorken, TSH düzeyinin yakından izlenmesi ve gerekirse tiroid replasman tedavisinde ayarlama yapılması önerilmektedir.

esas olarak UGT1A1 yolu veya UGT1A9 yolu aracılığıyla

metabolize veya elimine edilen bileşikler (örn. irinotekan) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Dosetaksel:

Neomisin

Akciğer karsinomunda platin-bazlı kemoterapi sırasında sorafenib kullanılması yüksek mortaliteye neden olur. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanılı hastaların değerlendirildiğiiki randomize çalışmada, skuamöz karsinomlu hastaların oluşturduğu alt gruptapaklitaksel/karboplatine ek olarak sorafenib tedavisi alanlarda genel sağkalım için HR 1,81(%95 GA 1,19; 2,74) olarak belirlenirken, gemsitabin/sisplatine ek tedavi için 1,22 (%95 GA0,82; 1,8) olmuştur. Tekli ölüm nedenlerinden hiçbiri baskın olmamış; ancak, platin bazlıkemoterapilere ek olarak sorafenib uygulanan hastalarda solunum yetmezliği, kanamalar veenfeksiyöz advers olaylar bakımından daha yüksek bir insidans kaydedilmiştir.

Hastalığa özel uyarılar

Diferansiye tiroid kanseri (DTK):

Hekimlere, tedaviyi başlatmadan önce maksimum lezyon boyutu (bkz. Bölüm 5.1), hastalıkla ilgili semptomlar (bkz. Bölüm 5.1) ve progresyon hızını dikkate alarak hastadaki prognozudikkatli bir şekilde değerlendirmesi önerilmektedir.

Şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının yönetimi sorafenib tedavisinin geçici olarak kesilmesini veya dozunun azaltılmasını gerektirebilir. Çalışma 5'de (bkz. Bölüm 5.1), sorafenibtedavisinin henüz 1. siklusunda gönüllülerin %37'sinde doza ara verilmesi ve %35'inde dozunazaltılması gerekmiştir.

Doz azaltımı, advers reaksiyonların hafifletilmesinde yalnızca kısmen başarılı olmuştur. Bu nedenle, anti-tümör aktivitesi ve tolerabilite de dikkate alınarak tekrarlanan fayda/riskdeğerlendirmeleri önerilmektedir.

DTK'de hemoraji:

Potansiyel kanama riski nedeniyle, DTK hastalarına sorafenib uygulanmadan önce trakeal, bronşiyal ve özefageal infiltrasyon için lokal tedavi uygulanmalıdır.

DTK'de hipokalsemi:

DTK hastalarında sorafenib kullanılırken kan kalsiyum düzeyinin yakından izlenmesi önerilir.

Klinik çalışmalarda, özellikle hipoparatiroidizm öyküsü olanlar olmak üzere DTK hastalarında hipokalsemi, renal hücreli veya hepatosellüler karsinomu olan hastalara göredaha sık ve daha şiddetli olmuştur. Derece 3 ve 4 hipokalsemi, sorafenib ile tedavi edilenDTK hastalarının %6,8'i ve %3,4'ünde gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8). QT uzaması veyaTorsade de pointes gibi komplikasyonların önlenmesi için (bkz. Bölüm 4.4.) şiddetlihipokalsemi düzeltilmelidir.

DTK'de TSH supresyonu:

Çalışma 5'de (bkz. Bölüm 5.1), sorafenib ile tedavi edilen hastaların TSH düzeylerinde 0,5 mU/L'nin üzerinde artışlar gözlemlenmiştir. DTK hastalarında sorafenib kullanılırken TSHdüzeyinin yakından izlenmesi önerilir.

Renal hücreli karsinom:

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostik grubuna göre Yüksek Riskli Hastalar, renal hücreli karsinoma ilişkin faz III klinik çalışmaya dahil edilmemiş (bkz. Bölüm5.1), dolayısıyla bu hastalarda fayda-risk değerlendirmesi yapılmamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 indükleyicileri:

Tek doz sorafenib uygulanmadan önce 5 gün süreyle rifampisin uygulanması sorafenib EAA değerinde ortalama %37'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. CYP3A4 aktivitesinin ve/veyaglukuronidasyonunun diğer indükleyicileri de (örn. St. John's wort

Hypericum perforatum

CYP3A4 inhibitörleri:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol, sağlıklı erkek gönüllülere 7 gün süreyle günde bir kez uygulandığında, tek doz 50 mg sorafenibin ortalama EAA değerinideğiştirmemiştir. Bu nedenle sorafenib ve CYP3A4 inhibitörleri arasında klinikfarmakokinetik etkileşim olasılığı pek bulunmamaktadır.

CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9 substratları:

Sorafenib,

in vitroin vivo

Sorafenib

in vitro

Ayrı bir klinik çalışmada, sorafenibin paklitaksel ile eş zamanlı uygulaması, CYP2C8 tarafından oluşturulan etkin paklitaksel metaboliti 6-OH paklitaksel maruziyetinde azalmayerine artışa neden olmuştur. Bu veriler sorafenibin

in vivoin vivo

İnsan karaciğer mikrozomları ile çalışmalar sorafenibin 7-8 ^M Ki değeri ile CYP2C9'un kompetitif inbibitörü olduğunu göstermiştir. Ayrıca sorafenib ve bir CYP2C9 substratı olanvarfarin ile eş zamanlı tedavi, ortalama PT-INR'de plaseboya göre değişiklik oluşturmamıştır.Dolayısıyla, CYP2C9'un sorafenib tarafından klinik olarak ilgili

in vi^vo

CYP3A4, CYP2D6 ve CYP2C19 substratları:

Sırasıyla CYP3A4, CYP2D6 ve CYP2C19 sitokromlarının substratları olan sorafenib ve midazolam, dekstrometorfan veya omeprazolün eş zamanlı uygulaması bu ajanlara maruzkalmayı değiştirmemiştir. Bu durum, sorafenibin bu sitokrom P450 izoenzimlerinin inhibitörüveya indükleyicisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, sorafenibin bu enzimlerinsubstratları ile klinik farmakokinetik etkileşimi öngörülmemektedir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratları:

İn vitro

CYP enzim indüksiyonuna ilişkin

in vitro

CYP1A2 ve CYP3A4'ün aktiviteleri, kültürü yapılan insan hepatositlerinin sorafenib ile tedavisinden sonra değişmemiştir, bu da sorafenibin CYP1A2 ve CYP3A4'ün indükleyicisiolma olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.

P-gp substratları:

İn vitro,

Diğer antineoplastik ajanlar ile kombinasyon:

Sorafenib klinik çalışmalarda, gemsitabin, sisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapesitabin, doksorubisin, irinotekan, dosetaksel ve siklofosfamid gibi çeşitli diğer anti-neoplastik ajanlar ile birlikte, bu ajanların sıklıkla kullanılan dozaj rejimleriyle kullanılmıştır.

Sorafenib gemsitabin, sisplatin, karboplatin, oksaliplatin veya siklofosfamid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Paklitaksel/Karboplatin

Paklitaksel/karboplatin uygulaması sırasında sorafenib dozunda 3 günlük bir ara verilerek, paklitaksel (225 mg/m²) ve karboplatinin (EAA=6) sorafenible (günde iki kez <400 mg)birlikte uygulanması, paklitaksel farmakokinetik değerlerinde anlamlı herhangi bir etkioluşturmamıştır.

Paklitaksel (225 mg/m², her 3 haftada bir kez) ve karboplatinin (EAA=6) sorafenible (günde iki kez 400 mg, sorafenib dozunda bir ara olmaksızın) birlikte uygulanması, sorafenibmaruziyetinde %47'lik, paklitaksel maruziyetinde %29'luk ve 6-OH paklitakselmaruziyetinde ise %50'lik bir artış oluşturmuştur. Karboplatin farmakokinetik değerlerietkilenmemiştir.

Bu veriler, paklitaksel ve karboplatinin sorafenib dozunda 3 günlük bir ara dikkate alınarak sorafenible birlikte uygulanması durumunda doz ayarlamasına gerek olmadığını ortayakoymaktadır. Ara olmaksızın verilen eş zamanlı sorafenibi takiben sorafenib ve paklitakselmaruziyetlerinde gözlenen artışın klinik anlamı bilinmemektedir.

Kapesitabin

Eş zamanlı kapesitabin (750-1050 mg/m²-günde iki kez, her 21 günlük süre içinde 1-14. günlerde) ve sorafenib (günde iki kez 200 ya da 400 mg, sürekli-kesintisiz uygulama)uygulaması, sorafenib maruziyetinde anlamlı bir değişiklik oluşturmamış; ancak kapesitabinmaruziyetinde %15-50'lik, 5-FU maruziyetinde ise %0-52'lik bir artışla sonuçlanmıştır.Sorafenible eşzamanlı uygulandığında kapesitabin ve 5-FU maruziyetlerinde gözlenen buhafif ila orta düzeyli artışların klinik anlamı bilinmemektedir.

Doksorubisin/İrinotekan

Sorafenib ile eş zamanlı uygulama, doksorubisinin EAA değerinde %21'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Aktif metaboliti SN-38'in daha sonra UGT1A1 yoluyla metabolize olduğuirinotekan ile birlikte uygulandığında, SN-38'in EAA değerinde %67-120, irinotekanın EAAdeğerinde ise %26-42 artış vardır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir (bkz. Bölüm

4.4) .

Dosetaksel

Dosetaksel (21 günde bir uygulanan 75 ya da 100 mg/m²) ile sorafenibin (21 günlük siklusun 2. gününden 19. gününe kadar, günde iki kez 200 ya da 400 mg; dosetaksel uygulamasısırasında sorafenibe 3 gün ara verme şeklinde) birlikte uygulanması, dosetakselin EAAdeğerinde %36-80 ve dosetakselin Cmaks düzeyinde %16-32 artış ile sonuçlanmıştır. Sorafenibile dosetakselin birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir (bkz. Bölüm

4.4) .

Antibiyotikler ile kombinasyon

Neomisin

Gastrointestinal florayı eradike etmek için kullanılan sistemik olmayan bir antimikrobiyal ajan olan neomisinin eş zamanlı uygulaması, sorafenibin enterohepatik geri dönüşümünüengeller (bkz. Bölüm 5.2) ve bunun sonucunda sorafenib maruziyetinde düşüşe neden olur. 5gün süreli neomisin rejimiyle tedavi gören sağlıklı gönüllülerde ortalama sorafenib maruziyeti%54 azalmıştır. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. Diğer antibiyotiklerin etkileriaraştırılmamıştır ancak büyük olasılıkla glukuronidaz aktivitesini azaltma yetenekleriyleilişkilendirileceklerdir.

Proton pompası inhibitörleri ile kombinasyon

Omeprazol

Omeprazol ile birlikte kullanımın sorafenibin farmakokinetik değerleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Sorafenib için bir doz ayarlaması yapılması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar sorafenibin teratojenik ve embriyotoksik olduğunu göstermiştir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedavinin ardındanen az 2 haftaya kadar, etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar (bkz. Bölüm 4.4,Bölüm 5.3).

Kadınlar tedavi altında iken gebe kalmaktan kaçınmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara fetüs üzerindeki ağır malformasyon (teratojenisite), büyüme geriliği ve fetal ölüm(embriyotoksisite) gibi potansiyel tehlikeler bildirilmelidir.

Gebelik dönemi

Sorafenibin gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Sorafenib kullanan gebe kadınlar üzerinde yürütülmüş yeterli ve iyi kontrollüçalışmalar bulunmamaktadır. Hayvanlarda yürütülen çalışmalarda malformasyonları içerenreprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Sıçanlarda sorafenib ve metabolitlerininplasentaya geçtikleri bulunmuştur ve sorafenibin fetusta anjiyojenezi inhibe etmesibeklenmektedir.

SOFEXAN gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Doktorlar bu ilacın kullanımını, sadece potansiyel yararları fetüs üzerindeki potansiyel riskleri haklı çıkarıyorsa gündemegetirebilirler (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Sorafenibin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar sorafenib ve/veya metabolitlerinin süt ile atıldığını göstermektedir.Sorafenibin fetüsün büyümesine ve gelişmesine zararlı etkileri

olabileceğinden, sorafenib tedavisi sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarının sonuçları, sorafenibin erkek ve kadınlarda fertiliteyi bozabileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sorafenib ile araç ya da makine kullanma yetileri üzerindeki etkilerine yönelik çalışma yapılmamıştır. Sorafenibin araç ya da makine kullanma yetilerini etkilediğine ilişkin bir veribulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

En önemli ciddi advers reaksiyonlar, miyokard enfarktüsü/iskemisi, gastrointestinal perforasyon, ilaçla indüklenen hepatit, hemoraji ve hipertansiyon/hipertansif kriz olmuştur.

En yaygın advers reaksiyonlar diyare, yorgunluk, alopesi, enfeksiyon, el-ayak deri reaksiyonu (MedDRA' da palmar-plantar eritrodizestezi sendromuna karşılık gelir), döküntü, kilo kaybı,iştah kaybı, mide bulantısı, gastrointestinal ve abdominal ağrı, hipertansiyon ve hemorajiolmuştur.

Birden fazla klinik çalışma sırasında meydana gelen ya da pazarlama sonrası kullanım süresince saptanan tüm advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklıkderecesine göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın: Folikülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lenfopeni

Yaygın: Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları ve ürtiker dahil)

Seyrek: Anjiyoödem

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi, hipofosfatemi

Yaygın: Hipokalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipoglisemi Yaygın olmayan: DehidrasyonBilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Periferik duyusal nöropati, disguzi

Yaygın olmayan: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati*

Bilinmiyor: Ensefalopati

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği*, miyokard iskemisi ve/veya enfarktüsü*

Seyrek: QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji (gastrointestinal*, solunum yolu* ve serebral hemoraji* dahil), hipertansiyon

Yaygın: Sıcak basması (flushing)

Yaygın olmayan: Hipertansif kriz*

Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Rinore, disfoni

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olaylar* (pnömonit, radyasyon pnömoniti, akut solunum güçlüğü, interstisyel pnömoni, pulmonit ve akciğer inflamasyonubildirimleri de dahil olmak üzere)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon

Yaygın: Stomatit (ağız kuruluğu ve glossodini dahil), dispepsi, disfaji, gastroözofajiyal reflü hastalığı

Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrit, gastrointestinal perforasyonlar*

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Bilirübin artışı ve sarılık, kolesistit, kolanjit Seyrek: İlaca bağlı hepatit*

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Seyrek: Radyasyon dermatiti, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji Yaygın: Miyalji, kas spazmlarıSeyrek: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek yetmezliği, proteinüri

Seyrek: Nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon Yaygın olmayan: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, ağrı (ağız, abdominal, kemik, tümör ağrısı ve baş ağrısı dahil), ateş Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı, amilaz artışı, lipaz artışı Yaygın: Transaminazlarda geçici artış

Yaygın olmayan: Kan alkalen fosfatazında geçici artış, anormal INR (Uluslararası Normalizasyon Oranı), protrombin düzeyinde anormallik

* Bu advers reaksiyonlar hayatı tehdit edici ya da ölümcül sonuç verebilir. Bu gibi olaylar ya yaygın olmayan ya da yaygın olmayandan daha az sıklıktadır.

**MedDRA' da palmar plantar eritrodisestezi sendromuna uygun düşmektedir.

Bazı advers ilaç reaksiyonları ile ilgili ilave bilgi

Konjestif Kalp Yetmezliği - Yürütülen klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği sorafenib tedavisi gören hastaların (n=2.276) %1,9'unda advers olay olarak bildirilmiştir. Renal hücrelikarsinoma (RHK) çalışması 11213'te (çalışma 1) konjestif kalp yetmezliğiyle uyumlu adversolaylar sorafenib tedavisi gören hastaların %1,7'sinde ve plasebo grubunun %0,7'sindebildirilmiştir. Hepatoselüler karsinoma (HSK) çalışması 100554'de (çalışma 3), sorafenibtedavisi görenlerin %0,99'unda, plasebo kullananların ise %1,1'inde bu olaylar bildirilmiştir.

İleri küçük hücre dışı akciğer karsinomu (KHDAK) olan hastaların ilk basamak tedavisi olarak sorafenibin ikili platinyum-bazlı kemoterapilerle (karboplatin/paklitaksel ve ayrı ayrıgemsitabin/sisplatin) kombine kullanımına karşılık sadece ilgili ikili platinyum-bazlıkemoterapinin güvenlilik ve etkililiğinin karşılaştırıldığı iki randomize plasebo kontrollüçalışma, genel sağkalımın iyileşmesi olan birincil sonlanım noktasına ulaşamamıştır.Güvenlilik olayları genellikle daha önce bildirilen olaylarla uyumludur. Ancak, iki çalışmadada tek başına ikili platinyum-bazlı kemoterapi (karboplatin/paklitaksel ve ayrı ayrıgemsitabin/sisplatin) tedavisiyle karşılaştırıldığında, sorafenib ve ikili platinyum-bazlıkemoterapi tedavisi uygulanan skuamöz hücreli akciğer kanseri olan bir hasta alt grubundadaha yüksek mortalite izlenmiştir (HR 1,22, %95 GA 0,82-1,8). Bu bulgulara ilişkin kesin birgerekçe tanımlanmamıştır.

Güvenlilik aynı zamanda bir faz II çalışma havuzunda da değerlendirilmiştir. Bu toplu veriler, sorafenib ile tedavi edilen 638 hastaya aittir ve bunların arasında 202 hastada renal hücrelikarsinoma, 137 hastada hepatoselüler karsinoma ve 299 hastada başka kanser türleribulunmaktadır. Bu toplu veriler içinde sorafenib tedavisindeki hastalarda en sık bildirilenilaca bağlı advers olaylar; döküntü (%38), diyare (%37), el-ayak deri reaksiyonu (%35) veyorgunluk (%33) olmuştur. Sorafenib tedavisindeki hastalarda ortak toksisite kriterleri (CTC)(v 2.0) Derece 3 ve 4 ilaca bağlı advers olaylar, sırasıyla %37 ve %3'dür.

Klinik çalışmalarda, renal hücreli karsinoma veya hepatoselüler karsinoma çalışmalarında yer alan hastalar ile karşılaştırıldığında diferansiye tiroid kanserli hastalarda el-ayak derireaksiyonu, diyare, alopesi, kilo kaybı, hipertansiyon, hipokalsemi ve deridekeratoakantomalar/skuamöz hücreli kanser gibi belli advers ilaç reaksiyonları büyük ölçüdedaha yüksek sıklıkta ortaya çıkmıştır.

RHK hastalarında laboratuvar test anormallikleri (Çalışma 11213) (Çalışma 1):

Lipaz ve amilaz düzeylerinde artış sık olarak bildirilmiştir. Çalışma 11213'te, Advers olaylar için ortak terminoloji kriterleri (CTCAE) derece 3 ya da 4 lipaz artışları, sorafenib grubundakihastaların %12'sinde bildirilirken, plasebo grubundaki hastaların %7'sinde bildirilmiştir.CTCAE derece 3 ya da 4 amilaz artışları, sorafenib grubundaki hastaların %1'indebildirilirken, plasebo grubundaki hastaların %3'ünde bildirilmiştir. Çalışma 1'de klinikpankreatit, sorafenib tedavisindeki 451 hastanın 2'sinde (CTCAE derece 4) ve plasebogrubundaki 451 hastanın 1'inde (CTCAE derece 2) bildirilmiştir.

Hipofosfatemi sık rastlanan laboratuvar anomalisidir, sorafenib tedavisindeki hastaların %45'inde, plasebo hastalarının %11'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 hipofosfatemi (1-2mg/dL), sorafenib ile tedavi edilen hastaların %13'ünde ve plasebo grubundaki hastaların%3'ünde ortaya çıkmıştır. CTCAE derece 4 hipofosfatemi (<1 mg/dL) olgusu sorafenib veplasebo kollarında bildirilmemiştir. Sorafenib ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisibilinmemektedir.

CTCAE derece 3 ya da 4 olaylar, lenfopeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %13'ünde ve plasebo hastalarının %7'sinde, nötropeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %5'inde veplasebo hastalarının %2'sinde, anemi için sorafenib tedavisindeki hastaların %2'sinde veplasebo hastalarının %4'ünde ve trombositopeni için sorafenib tedavisindeki hastaların %1 veplasebo hastalarının %0'ında bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların %12'sinde hipokalsemi bildirilirken plasebo alan hastalarda bu oran %7,5 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalsemi düşük derecededir (CTCAEDerece 1 ve 2). CTCAE derece 3 hipokalsemi (6-7 mg/dL) sorafenib ile tedavi edilenhastaların %1,1'inde, plasebo grubundaki hastaların ise %0,2'sinde görülmüş; CTCAE derece4 hipokalsemi de (<6 mg/dL) sorafenib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde, plasebogrubundaki hastaların ise %0,5'inde görülmüştür. Sorafenib ile ilişkili hipokalsemininetiyolojisi bilinmemektedir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların %5,4'ünde hipokalemi bildirilirken, plasebo alan hastalarda bu oran %0,7 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalemi düşük derecededir (CTCAEderece 1). CTCAE derece 3 hipokalemi, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde,plasebo grubundaki hastaların ise %0,2'sinde görülmüştür. Derece 4 hipokalemibildirilmemiştir.

HSK hastalarında laboratuvar anormallikleri (Çalışma 100554):

Lipaz artışı sorafenib ile tedavi edilen hastaların %40'ında gözlenirken, plasebo grubundaki hastaların %37'sinde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 lipaz artışları, her iki grupta dahastaların %9'unda ortaya çıkmıştır. Amilaz artışları, sorafenib ile tedavi edilen hastaların%34'ünde gözlenirken, plasebo grubundaki hastaların %29'unda gözlenmiştir. CTCAE derece3 ya da 4 amilaz artışları, her iki grupta da hastaların %2'sinde bildirilmiştir. Lipaz ve amilazartışlarının çoğu geçicidir ve olguların büyük çoğunluğunda sorafenib tedavisine araverilmemiştir. Klinik pankreatit sorafenib tedavisindeki 297 hastanın 1'inde bildirilmiştir(CTCAE derece 2).

Hipofosfatemi sık rastlanan bir laboratuvar bulgusudur, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %35'inde, plasebo hastalarının %11'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 hipofosfatemi (1-2mg/dL), sorafenib ile tedavi edilen hastaların %11'inde ve plasebo grubundaki hastaların%2'sinde ortaya çıkmıştır; plasebo grubunda bildirilen 1 CTCAE derece 4 hipofosfatemi (<1mg/dL) olgusu bulunmaktadır. Sorafenib ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisibilinmemektedir.

Karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar, çalışmanın 2 kolu arasında karşılaştırılabilir niteliktedir. Aspartat aminotransferaz (AST) artışları sorafenib ile tedavi edilen hastaların%94'ü ve plasebo hastalarının %91'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 AST artışları,sorafenib ile tedavi edilen hastaların %16'sında ve plasebo grubundaki hastaların %17'sindebildirilmiştir. ALT artışları sorafenib ile tedavi edilen hastaların %69'unda ve plasebohastalarının %68'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 alanin aminotransferaz (ALT)artışları, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %3'ünde ve plasebo tedavisindeki hastaların%8'inde bildirilmiştir. Bilirübin artışları, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %47'sinde veplasebo hastalarının %45'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 bilirübin artışlarısorafenib ile tedavi edilen hastaların %10'unda ve plasebo tedavisindeki hastaların %11'indebildirilmiştir. Hipoalbüminemi, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %59'unda ve plasebohastalarının %47'sinde gözlenmiştir; her iki grupta da CTCAE derece 3 ya da 4hipoalbüminemi gözlenmemiştir.

Alkalen fosfataz artışları, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %82,2'sinde ve plasebo hastalarının %82,5'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 alkalen fosfataz artışları, sorafenib iletedavi edilen hastaların %6,2'sinde ve plasebo tedavisindeki hastaların %8,2'sindebildirilmiştir; her iki grupta da hiç CTCAE derece 4 alkalen fosfataz artışı gözlenmemiştir.

INR artışları, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %42'sinde ve plasebo hastalarının %34'ünde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 INR artışları sorafenib ile tedavi edilen hastaların%4'ünde ve plasebo hastalarının %2'sinde bildirilmiştir; her iki grupta da CTCAE derece 4INR yükselmesi bulunmamaktadır.

Lenfopeni, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %47'sinde ve plasebo hastalarının %42'sinde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 lenfopeni, her bir gruptaki hastaların %6'sındabildirilmiştir. Nötropeni sorafenib ile tedavi edilen hastaların %11'inde ve plasebohastalarının %14'ünde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 nötropeni, her bir gruptakihastaların %1'inde bildirilmiştir.

Anemi, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %59'unda ve plasebo hastalarının %64'ünde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 anemi, her bir gruptaki hastaların %3'ündebildirilmiştir.

Trombositopeni, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %46'sında ve plasebo hastalarının %41'inde gözlenmiştir. CTCAE derece 3 ya da 4 trombositopeni sorafenib ile tedavi edilenhastaların %4'ünde ve plasebo hastalarının %1'den daha azında bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların %26,5'inde hipokalsemi bildirilirken plasebo alan hastalarda bu oran %14,8 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalsemi düşük derecededir (CTCAEderece 1 ve 2). CTCAE derece 3 hipokalsemi (6-7 mg/dL) sorafenib ile tedavi edilenhastaların %1,8'inde, plasebo grubundaki hastaların ise %1,1'inde görülmüş; CTCAE derece4 hipokalsemi de (<6 mg/dL) sorafenib ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde, plasebo

grubundaki hastaların ise %0'ında görülmüştür. Sorafenib ile ilişkili hipokalseminin etiyolojisi bilinmemektedir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların %9,5'inde hipokalemi bildirilirken, plasebo alan hastalarda bu oran %5,9 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalemi düşük derecededir (CTCAEderece 1). CTCAE derece 3 hipokalemi, sorafenib ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde,plasebo grubundaki hastaların ise %0,7'sinde görülmüştür. Derece 4 hipokalemibildirilmemiştir.

Tiroid karsinoma hastalarında laboratuvar test anormallikleri (Çalışma 5):

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların %35,7'sinde hipokalsemi bildirilirken, plasebo grubundaki hastalarda bu oran %11 olmuştur. Bildirilen çoğu hipokalsemi düşük derecededir.CTCA^ derece 3 hipokalsemi sorafenib ile tedavi edilen hastaların %6,8'inde, plasebogrubundaki hastaların %1,9'unda; CTCAE derece 4 hipokalsemi ise sorafenib ile tedaviedilen hastaların %3,4'ünde, plasebo grubundaki hastaların %1'inde görülmüştür.

Çalışmada gözlemlenen diğer klinik olarak anlamlı laboratuvar anormallikleri, Tablo 4' de gösterilmektedir.

Tablo 4: Diferansiye Tiroid Kanserli Hastalarda Bildirilen Tedaviye Bağlı Laboratuvar Testi AnormaUikleri_Çift Kör Dönemi (Çalışma 5)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFA^)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr

posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

SOFEXAN doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır.

Klinik olarak incelenen en yüksek sorafenib dozu günde iki kez 800 mg'dır. Bu dozda gözlenen advers reaksiyonlar başlıca diyare ve dermatolojik olaylar olmuştur.

Bir doz aşımı kuşkusu durumunda, SOFEXAN uygulaması durdurulmalı ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EX02

Sorafenib,

in vitroin vivo

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Sorafenib,

in vitro

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sorafenibin klinik etkililiği ve güvenliliği hepatoselüler karsinomalı (HSK), metastatik renal hücreli karsinomalı (RHK) ve diferansiye tiroid karsinomalı (DTK) hastalarda çalışılmıştır.

Hepatoselüler karsinoma

Çalışma 3 (çalışma 100554), 602 hepatosellüler karsinom hastasıyla yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift körlü, plasebo kontrollü bir Faz III çalışmadır. Sorafenib ve plasebogrubunda ECOG skoru açısından demografik ve başlangıçtaki hastalık özellikleri benzerdir(skor 0: %54'e karşı %54; skor 1: %38'e karşı %39; skor 2: %8'e karşı %7), TNM evresi(evre I: <%1'e karşı <%1; evre II: %10,4'e karşı %8,3; evre III: %37,8'e karşı %43,6; evreIV: %50,8'e karşı %46,9) ve BCLC evresi (evre B: %18,1'e karşı %16,8; evre C: %81,6'yakarşı %83,2; evre D: <%1'e karşı %0).

Çalışma, planlanan ara OS analizi önceden belirlenen etkililik sınırını geçtikten sonra durdurulmuştur. Bu OS analizi, sorafenibin OS açısından plaseboya göre istatistiksel olarakanlamlı ölçüde avantajlı olduğunu göstermiştir (HR: 0,69, p = 0,00058, bkz. Tablo 5).

Bu çalışmada Child Pugh B karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır ve Child Pugh C olan yalnızca bir hasta çalışmaya dahil edilmiştir.

Bağımsız radyolojik inceleme

İkinci Faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize, çift körlü, plasebo kontrollü çalışmada (Çalışma 4, 11849) ilerlemiş hepatosellüler karsinomu olan 226 hastada sorafenibin klinikfaydası değerlendirilmiştir. Çin, Kore ve Tayvan'da yürütülen bu çalışma, sorafenibin olumlufayda-risk profili açısından Çalışma 3'ün bulgularını doğrulamıştır (HR (OS): 0,68, p =0,01414).

Çalışma 3 ve 4'te önceden belirlenen katmanlandırma faktörlerinde (ECOG skoru, makroskopik vasküler invazyon ve/veya ekstrahepatik tümör yayılması varlığı veya yokluğu)tehlike oranı tutarlı bir şekilde plaseboya göre sorafenib lehine olmuştur. Araştırma amaçlı altgrup analizleri, başlangıçta uzak metastazları olan hastalarda tedavi etkisinin daha az belirginolduğunu göstermiştir.

Renal hücreli karsinoma

Sorafenibin ilerlemiş renal hücreli karsinoma (RHK) tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği 2 klinik çalışmada incelenmiştir:

Çalışma 1 (çalışma 11213), 903 hastayla yapılan çok merkezli, randomize, çift körlü, plasebo kontrollü bir Faz III çalışmadır. Yalnızca berrak hücreli renal karsinomu ve düşük ve ortaMSKCC (Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi) riski olan hastalar çalışmaya dahiledilmiştir. Primer sonlanım noktaları genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım (PFS)olmuştur.

Hastaların yaklaşık yarısında ECOG performans skoru 0'dır ve hastaların yarısı düşük risk MSKCC prognostik grubundadır.

PFS, RECIST kriterleri kullanılarak körleştirilmiş bağımsız radyolojik inceleme ile değerlendirilmiştir. PFS analizi 769 hastada 342 olayla yürütülmüştür. Medyan PFS,sorafenibe randomize edilen hastalarda 167 gün olarak bulunurken, plasebo hastalarında 84gün olmuştur (HR=0,44; %95 GA: 0,35-0,55; p<0,000001). Yaş, MSKCC prognostik grubu,ECOG PS ve önceki tedavi, tedavinin etki boyutunu etkilememiştir.

Genel sağkalıma yönelik ara analiz (ikinci ara analiz) 903 hastada 367 ölümle yapılmıştır. Bu analiz için nominal alfa değeri 0,0094'tür. Medyan sağkalım, sorafenibe randomize edilenhastalarda 19,3 ay olarak bulunurken, plasebo hastalarında 15,9 ay olmuştur (HR= 0,77; %95GA: 0,63, 0,95; p = 0,015). Bu analiz sırasında yaklaşık 200 hasta plasebo grubundan

sorafenib grubuna geçmiştir.

Çalışma 2, RHK'yı da içeren metastatik maligniteleri olan hastalarla yapılan bir Faz II, kesme çalışmasıdır. Sorafenib tedavisinde hastalığı stabil olan hastalar plaseboya randomize edilmişveya sorafenib tedavisine devam etmiştir. RHK'sı olan hastalarda progresyonsuz sağkalım(PFS), sorafenib grubunda (163 gün) plasebo grubuna (41 gün) göre anlamlı ölçüde daha uzunolmuştur (p= 0,0001, HR= 0,29).

Diferansiye tiroid karsinoma

Çalışma 5 (çalışma 14295), radyoaktif iyoda dirençli lokal olarak ilerlemiş veya metastatik diferansiye tiroid kanserli 417 hasta üzerinde yürütülen, uluslararası, çok-merkezli,randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir Faz III araştırmadır.

Körlenmiş bir bağımsız radyolojik inceleme ile RECIST kriterleri kullanılarak değerlendirilen PFS, çalışmanın birincil sonlanım noktasıdır. Sekonder sonlanım noktaları arasında genelsağkalım (OS), tümör yanıt oranı ve yanıt süresi yer almıştır. Progresyon sonrasında,hastaların açık etiketli sorafenib kullanmalarına izin verilmiştir.

Kayıttan önce 14 ay içinde hastalarda progresyon görüldüyse ve Radyoaktif iyota (RAİ) dirençli DTK varsa hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. RAİ'ye dirençli DTK RAİ taramasındaiyot tutulumu olmayan bir lezyonu olan veya kümülatif RAİ>600 mCi alan veya kayıttanönceki 16 ay içinde bir RAİ tedavisi ya da 16 aylık süre içinde yapılmış iki RAİ tedavisindensonra progresyon gösteren olarak tanımlanmıştır.

Başlangıç dönemi demografik özellikleri ve hasta özellikleri her iki tedavi grubu arasında iyi bir dengelenme göstermiştir. Hastaların %86'sında akciğerlerde, %51'inde lenf nodunda ve%27'sinde kemikte metastaz vardır. Hastaların hemen hemen tamamına tiroidektomi (%99,5)uygulanmış ve ortanca yaklaşık 400 mCi kümülatif radyoaktif aktivite almıştır. Hastalarınçoğunda papiller karsinomayı (%56,8) takiben foliküler (%25,4) ve daha az diferansiyekarsinoma (%9,6) vardır.

Tüm analiz kümesinde, 207 hasta günde iki kez 400 mg sorafenibe ve 210 hasta plaseboya randomize edilmiştir. PFS, körlemeli bağımsız radyolojik inceleme yoluyla, RECIST kriterlerikullanılarak değerlendirilmiştir.

Ortanca PFS süresi, sorafenib grubunda 329 gün (10,8 ay) ve plasebo grubunda 175 gündür (5,8 ay). PFS için bağıl risk (hastalık progresyonu veya ölüm), sorafenib ile tedavi edilenhastalarda, plasebo ile tedavi edilen bireyler ile karşılaştırıldığında tehlike oranıyla yaklaşık%41 azalmıştır (Tehlike Oranı (TO): 0,587; %95 GA: 0,454; 0,758; tek yönlü p<0,0001)(Tablo 6, Şekil 2).

Sorafenibin PFS üzerindeki etkisi coğrafik bölge, 60 yaş üzeri veya altı yaş, cinsiyet, histolojik alt tip, tümör yükü ve kemik metastazının varlığı veya yokluğu dahil tüm altkümelerde tutarlıdır.

Genel sağkalımda (OS) tedavi grupları arasında istatistiksel bir fark bulunmamaktadır (TO: 0,802; %95 GA: 0,539; 1,194, tek yönlü p değeri 0,138, Tablo 6). Ortanca OS'ye her iki koldada erişilmemiştir. Plasebo koluna randomize edilen 150 (%71,4) ve sorafenib kolunarandomize edilen 55 (%26,6) hasta açık etiketli olarak sorafenib aldılar.

RECIST'e göre tam yanıt (CR) gözlenmemiştir. Bağımsız radyolojik değerlendirmeye göre

genel yanıt oranı (CR + parsiyel yanıt (PR)) sorafenib grubunda (24 hasta, %11,6), plasebo grubuna (1 hasta, %0,5) kıyasla daha yüksektir (tek yönlü p<0,0001). PR veren, sorafenib iletedavi edilen hastalarda ortalama yanıt süresi 309 gündür (%95 GA: 226, 505 gün).

Tablo 6: Çalışma 5: Diferansiye Tiroid Karsinomada Etkililik Sonuçları

Şekil 1: Çalışma 5: Tiroid Karsinomada Progresyonsuz Sağkalımın (PFS) Kaplan-Meier eğrisi (tüm analiz kümesi)

Riskli hastalar

QT aralığının uzaması

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 31 hastada başlangıçta (tedavi öncesi) ve tedavi sonrası QT/QTc ölçümleri kaydedilmiştir. 28 günlük tek bir tedavi küründen sonra, maksimumsorafenib konsantrasyonunun izlendiği zaman noktasında, plasebo tedavisinin başlangıçdeğerleriyle karşılaştırıldığında QTcB 4±19 msn, QTcF ise 9±18 msn uzamıştır. Tedavisonrası EKG izlemi sırasında hiçbir hastada QTcB veya QTcF>500 msn izlenmemiştir (bkz.Bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sorafenib tablet uygulamasından sonra, oral çözeltiye kıyasla ortalama bağıl biyoyararlanım %38-49'dur. Oral uygulamayı izleyerek, sorafenib doruk plazma düzeylerine yaklaşık 3 saatteulaşır. Orta dereceli yağ içeren bir yemek ile verildiğinde, biyoyararlanımı aç karına olduğugibidir. Yağdan zengin bir yemek ile verildiğinde, sorafenib biyoyararlanımı aç karınauygulamaya kıyasla %30 azalmaktadır. Yedi gün süreyle çoklu sorafenib dozlarınınuygulanması, tek doz uygulamaya kıyasla 2,5 ile 7 katlık bir birikim ile sonuçlanır. Kararlıdurum plazma sorafenib konsantrasyonları 7 gün içinde elde edilir ve ortalamakonsantrasyonların tepe-vadi oranı 2'den düşüktür. Günde iki kez 400 mg sorafenibuygulamasının kararlı durum farmakokinetiği, tiroid karsinoma, RHK ve HSK hastalarındadeğerlendirilmiştir. Tüm tümör tipleri için maruz kalmadaki değişkenlik yüksek olmasınarağmen, en yüksek ortalama maruziyet tiroid kanserli hastalarda görülmüştür. Tiroid kanserlihastalarda EAA'daki artışın klinik anlamı bilinmemektedir.

Dağılım:

Sorafenibin insan plazma proteinlerine

in vitroBiyotransformasyon:

Sorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur, CYP3A4'ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken, aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona uğrar.Sorafenib konjugatları gastrointestinal kanalda bakteriyel glukuronidaz aktivitesi tarafındanparçalanabilirler, bu da konjuge olmayan ilacın tekrar emilimini sağlar. Eş zamanlı neomisinuygulaması bu süreci engelleyerek sorafenibin ortalama biyoyararlanımını %54 oranındadüşürür.

Sorafenib kararlı durumda, plazmada dolaşan metabolitlerin yaklaşık %70-85'ini oluşturur. Sorafenibin sekiz metaboliti tanımlanmıştır, bunlardan beşi plazmada saptanmıştır.Sorafenibin plazmada dolaşan esas metaboliti, piridin N-oksit, sorafenibe benzer bir

in vitro

Eliminasyon:

Çözelti şeklinde bir sorafenib formülasyonu oral yoldan 100 mg dozda uygulandıktan sonra dozun %96'sı 14 gün içinde atılmıştır, bu miktarın %77'si feçes ile, %19'u idrardaglukuronize metabolitler şeklinde atılmıştır. Dozun %51'ini oluşturan değişmemiş haldekisorafenib, feçeste bulunmakta, ama idrarda bulunmamaktadır. Bu da, değişmemiş haldekiilacın eliminasyonuna safra ile atılımın katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Sorafenibin eliminasyon yarı-ömrü 25-48 saat civarındadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Sorafenib doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Beyaz ırk ile Asya ırkına mensup gönüllülerde farmakokinetik özellikler bakımından klinik olarak anlamlı farklılıklar bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Demografik verilerin analizleri, cinsiyete göre farmakokinetik açısından fark olmadığını göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sorafenib esas olarak karaciğer tarafından elimine edilmektedir.

Hafif (Child-Pugh A) ya da orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hepatoselüler karsinomu hastalarda sistemik maruz kalma düzeyleri, karaciğer bozukluğuolmayan hastalarda gözlenen aralık içindedir. Child-Pugh A ve Child-Pugh B oluphepatoselüler karsinomu olmayan hastalarda sorafenibin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerinfarmakokinetiği ile benzerdir.

Sorafenib farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Pozoloji ve uygulama şekli).Başlıca karaciğer aracılığıyla atıldığından bu hasta popülasyonunda maruziyet artabilir.

Böbrek yetmezliği:

Bir klinik farmakoloji çalışmasında sorafenibin farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan olgulara ve hafif (CrCl 50-80 mL/dk), orta dereceli (CrCl 30 ile <50 mL/dk) ya dadiyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl <30 mL/dk) olan olgulara tek doz 400mg uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Sistemik sorafenibe maruz kalma ve renalfonksiyon arasında ilişki gözlenmemiştir. Hafif, orta dereceli ya da diyaliz gerektirmeyenşiddetli böbrek yetmezliği nedeniyle doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Pozoloji veuygulama şekli). Diyaliz gereken hastalardaki durum incelenmemiştir.

Yaşlılar (65 yaş üzeri):

Demografik verilerin analizleri, yaşa göre doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite bozukluğu

Sorafenibin klinik öncesi güvenlilik profili fareler, sıçanlar, köpekler ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, öngörülen klinik maruziyetin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmaları doğrultusunda) çeşitli organlarda değişiklikler (dejenerasyon verejenerasyon) görülmüştür.

Genç ve büyümekte olan köpeklere tekrarlı doz uygulamasından sonra, kemik ve dişler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bu değişiklikler, günlük 600 mg/m² vücut yüzey alanı sorafenibdozunda (vücut yüzey alanı temelinde önerilen klinik doz olan 500 mg/m²'nin 1,2 katınaeşdeğer) femoral büyüme plağında düzensiz kalınlaşmalar, 200 mg/m²/gün düzeyinde değişenbüyüme plağına komşu kemik iliğinde hiposelülarite ve 600 mg/m²/gün düzeyinde dentinbileşiminde değişikliklerden oluşmaktaydı. Erişkin köpeklerde benzeri etkilerindüklenmemiştir.

Bir

in vitroin vitroin vivo

Sorafenib ile karsinogenesite çalışmaları yürütülmemiştir.

Sorafenib ile hayvanlarda fertilite üzerindeki etkiyi değerlendirme amaçlı spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir advers etki beklenebilir, çünkühayvanlarda yürütülen tekrarlı doz çalışmaları, erkek ve dişi üreme organlarında değişimlerolduğunu göstermiştir. Tipik değişimler, sıçanların testis, epididim, prostat ve seminalveziküllerinde dejenerasyon ve retardasyon bulgularından oluşmaktadır ve bu etkiler günlük150 mg/m² vücut yüzey alanı sorafenib dozunda açık bir şekilde belirmiştir (vücut yüzey alanıtemelinde önerilen 500 mg/m²'lik klinik dozun yaklaşık üçte biri). Dişi sıçanlarda korpusluteumda santral nekroz ve overlerde foliküler gelişim duraklaması görülmüştür ve gözlenenen düşük etki düzeyi 30 mg/m²/gün olmuştur. Köpeklerde 600 mg/m²/gün dozunda testislerdetübüler dejenerasyon ve 1200 mg/m²/gün dozunda oligospermi görülmüştür.

Sorafenibin sıçanlar ve tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojen olduğu gösterilmiştir. Gözlenen etkiler maternal ve fetal vücut ağırlığında azalma, fetal rezorpsiyonsayısında artış ve eksternal ve viseral malformasyon sayısında artıştan oluşmaktadır.Sıçanlarda oral 6 mg/m²/gün dozunda ve tavşanlarda 36 mg/m²/gün dozunda advers fetalsonlanımlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.6).

Çevresel Risk değerlendirme çalışmaları, sorafenib tosilatın çevre açısından persistan, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeli olduğunu göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH101

Mikrokristalin selüloz PH102

Kroskarmelloz sodyum

Hidroksi propil metilselüloz E5 LV premium

Sodyum lauril sülfat

Magnezyum stearat

Polietilen glikol 6000

Opadry complete film coating system 03B240041 pink (hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol/PEG, kırmızı demiroksit)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

SOFEXAN 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC-PE-PVDC-Alüminyum folyo blister ambalajlarda 112 film kaplı tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SOFEXAN isimli tıbbi ürün çevre için potansiyel risk oluşturabilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye/İSTANBULTel: (216) 633 60 00Faks: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/212

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ