Glivec 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİVEC 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir film kaplı tablet, 100 mg imatinib (119,5 mg mesilat beta kristali olarak) içerir.

Boyar madde olarak kırmızı demir oksit (E172) ve sarı demir oksit (E172) içerir.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet

Çok koyu sarı ila kahverengimsi turuncu, bir yüzünde “NVR” ve diğer yüzünde “SA” baskısı olan yuvarlak çentikli film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİVEC, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

• Birinci basamak tedavi olarak kemik iliği transplantasyonunun düşünülmediği, yenitanı konmuş Philadelphia kromozomu (bcr-abl) pozitif (Ph+) kronik miyeloid lösemi(KML) olan erişkin ve pediyatrik hastalar.

• İnterferon-alfa tedavisinin başarısızlığından sonra kronik faz Ph+ KML'si olanerişkin ya da pediyatrik hastalar, akselere faz ya da blast krizindeki Ph+ KML'si olanerişkin ya da pediyatrik hastalar.

• Yeni tanı konulan Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili (Ph+ALL) erişkin ve pediyatrik hastalarda, kemoterapi ile entegre.

• Nüks eden veya dirençli Ph+ ALL'li erişkin hastalarda monoterapi olarak.

• Trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) geni yeniden düzenlemeleriile ilişkili miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıkları (MDS/MPD) olan erişkinhastalar.

• İleri derecede hipereozinofilik sendrom (HES) ve/veya FIP1L1-PDGFRa yenidendüzenlemesi olan kronik eozinofilik lösemi (CEL) olan erişkin hastalar.

GLİVEC'in kemik iliği naklinin sonucu üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.

GLİVEC, aşağıdaki hallerde endikedir:

• Kit (CD 117) pozitif rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign gastrointestinalstromal tümörleri (GIST) olan erişkin hastaların tedavisi.

Opere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GIST (gastrointestinal stromal tümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlarda veya tümörperforasyonu olanlarda adjuvan tedavide üç yıl süre ile,

• Rezeke edilemeyen dermatofibrosarkoma protuberanslı (DFSP) erişkin hastaların ve cerrahi için uygun olmayan tekrarlayan ve/veya metastatik DFSP'li erişkin hastalarıntedavisi.

Erişkin ve pediyatrik hastalarda GLİVEC'in etkililiği, KML'de genel hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına ve progresyonsuz sağkalıma, Ph+ ALL, MDS/MPD'dehematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarında, HES/CEL'de hematolojik yanıt oranlarındave rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST ve DFSP'li erişkin hastalarda objektifyanıt oranları ve adjuvan GIST'te nükssüz sağkalıma dayanmaktadır. PDGFR gen yenidendüzenlemeleri ile ilişkili MDS/MPD hastalarında GLİVEC ile deneyim çok sınırlıdır (bkz.Bölüm 5.1). Yeni tanı konulan kronik faz KML dışında, bu hastalıklar için klinik bir faydaveya sağkalımın arttığını gösteren herhangi bir kontrollü çalışma yoktur.

**AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı; 1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cm'nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5'in üzerinde bulunanlar 2-Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotikindeksi 5'in üzerinde bulunanlar

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, uygun olduğu şekilde, hematolojik maligniteleri ve malign sarkomları olan hastaların tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

400 mg ve 800 mg dışındaki dozlar için (aşağıdaki dozaj önerisine bakın) 100 mg bölünebilir tablet mevcuttur.

400 mg ve üzerindeki dozlar için (aşağıdaki dozaj önerisine bakınız) 400 mg'lık bir tablet (bölünemez) mevcuttur.

Reçete edilen doz, gastrointestinal iritasyon riskini en aza indirmek için bir yemek ve büyük bir bardak su ile oral olarak uygulanmalıdır. 400 mg veya 600 mg'lık dozlar gündebir kez, 800 mg'lık doz ise sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez 400 mg olarakuygulanmalıdır.

Film kaplı tabletleri yutamayan hastalar için, tabletler bir bardak su veya elma suyu içinde dağıtılabilir. Gerekli sayıda tablet, uygun hacimdeki içeceğin (100 mg tablet için yaklaşık50 ml, 400 mg tablet için yaklaşık 200 ml) içerisine konulmalı ve kaşıkla karıştırılmalıdır.Tabletin/tabletlerin tamamen parçalanmasından hemen sonra süspansiyonuygulanmalıdır.

Erişkin hastalarda KML için pozoloji

Kronik faz KML'de erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 400 mg/gün'dür. Kronik faz KML, aşağıdaki kriterlerin tümünün karşılanması olarak tanımlanır: kan ve kemikiliğinde < %15 blastlar, < %20 periferik kan bazofil, > 100 x 10⁹/l trombosit sayısı.

Akselere fazdaki erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 600 mg/gün'dür. Akselere faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kan veya kemik iliğinde >%15 fakat < %30 blast, kan veya kemik iliğinde > %30 blast artı promiyelosit sayısı (<%30 blast sağlayan), > %20 periferik kan bazofil sayısı, tedaviyle ilişkisiz olarak < 100x 10⁹/l trombosit sayısı.

Blast krizindeki erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 600 mg/gün'dür. Blast krizi, kan veya kemik iliğinde > %30 blast veya hepatosplenomegali dışındaki ekstramedüllerhastalık olarak tanımlanır.

Tedavi süresi: Klinik çalışmalarda, hastalık progresyonuna kadar GLİVEC tedavisine devam edilmiştir. Tam bir sitogenetik yanıt elde edildikten sonra tedaviyi durdurmanınetkisi araştırılmamıştır.

Ciddi advers ilaç reaksiyonu ve lösemi ile ilişkili olmayan ciddi nötropeni veya trombositopeni yokluğunda, aşağıdaki durumlarda, kronik faz hastalığı olan hastalarda400 mg'dan 600 mg'a veya 800 mg'a veya akselere faz veya blast krizi olan hastalarda600 mg'dan maksimum 800 mg'a (günde iki kez 400 mg olarak verilir) kadar doz artışlarıdüşünülebilir: hastalık progresyonu (herhangi bir zamanda); en az 3 aylık tedaviden sonratatmin edici bir hematolojik yanıt elde edilememesi; 12 aylık tedaviden sonra sitogenetikyanıt elde edilememesi; veya önceden elde edilmiş bir hematolojik ve/veya sitogenetikyanıtın kaybı. Daha yüksek dozlarda advers reaksiyon insidansında artış potansiyeli gözönüne alındığında, hastalar doz artırımının ardından yakından izlenmelidir.

Çocuklarda KML için pozoloji

Çocuklar için dozaj ayarlaması, vücut yüzey alanına (mg/m²) göre yapılmalıdır. Kronik faz KML ve ileri faz KML'si olan çocuklar için günlük 340 mg/m² doz önerilir (toplamdoz 800 mg'ı geçmemelidir). Tedavi günde bir doz olarak verilebilir veya alternatif olarakgünlük doz, biri sabah ve biri akşam olmak üzere iki uygulamaya bölünebilir. Doztavsiyesi şu anda az sayıda pediyatrik hastaya dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). 2yaşın altındaki çocukların tedavisine ilişkin deneyim bulunmamaktadır.

Ciddi advers ilaç reaksiyonu ve lösemi ile ilişkili olmayan ciddi nötropeni veya trombositopeni yokluğunda, aşağıdaki durumlarda, çocuklarda günlük 340 mg/m²'dengünde 570 mg/m²'ye (toplam 800 mg dozu aşmamak üzere) doz artışları düşünülebilir:hastalık progresyonu (herhangi bir zamanda); en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edicibir hematolojik yanıt elde edilememesi; 12 aylık tedaviden sonra sitogenetik yanıt eldeedilememesi; veya önceden elde edilmiş bir hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybı.Daha yüksek dozlarda advers reaksiyon insidansında artış potansiyeli göz önünealındığında, hastalar doz artırımının ardından yakından izlenmelidir.

Erişkin hastalarda Ph+ ALL için pozoloji

Ph+ ALL'li erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 600 mg/gün'dür. Bu hastalığın yönetiminde uzman hematologlar, bakımın tüm aşamalarında tedaviyi denetlemelidir.

Tedavi şeması: Mevcut verilere dayanarak, yeni tanı konulan Ph+ ALL'li erişkin hastalar için kemoterapinin indüksiyon fazında, konsolidasyon ve idame fazlarında kemoterapi ilekombinasyon halinde 600 mg/gün olarak uygulandığında (bkz. Bölüm 5.1) GLİVEC'inetkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır. GLİVEC tedavisinin süresi, seçilen tedaviprogramına göre değişebilir, ancak genellikle GLİVEC'e daha uzun süre maruziyet dahaiyi sonuçlar vermiştir.

Nükseden veya dirençli Ph+ALL'li erişkin hastalar için 600 mg/gün GLİVEC monoterapisi güvenlidir, etkilidir ve hastalıkta progresyon oluşana kadar verilebilir.

Çocuklarda Ph+ ALL için pozoloji

Çocuklar için dozaj ayarlaması, vücut yüzey alanına (mg/m²) göre yapılmalıdır. Ph+ ALL'li çocuklar için günlük 340 mg/m² doz önerilir (toplam doz 600 mg'ı geçmemelidir).

MDS/MPD için Pozoloji

MDS/MPD'li erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 400 mg/gün'dür.

Tedavi süresi: Şimdiye kadar gerçekleştirilen tek klinik çalışmada, hastalık progresyonuna kadar GLİVEC tedavisine devam edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Analiz sırasında, tedavisüresi ortanca 47 aydır (24 gün - 60 ay).

HES/CEL için pozoloji

HES/CEL'li erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 100 mg/gün'dür.

Değerlendirmeler tedaviye yetersiz yanıt olduğunu gösteriyorsa, advers ilaç reaksiyonlarının yokluğunda dozun 100 mg'dan 400 mg'a çıkarılması düşünülebilir.

Hasta fayda gördüğü sürece tedaviye devam edilmelidir.

GİST için pozoloji

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST'li erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 400 mg/gün'dür.

Daha düşük dozda progrese olan hastalarda 400 mg'dan 600 mg'a veya 800 mg'a doz artışlarının etkisine ilişkin sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavi süresi: GIST hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, GLİVEC tedavisine hastalık progresyonuna kadar devam edilmiştir. Analiz sırasında, tedavi süresi medyan 7 aydır (7gün ila 13 ay). Bir yanıt elde edildikten sonra tedaviyi durdurmanın etkisiaraştırılmamıştır.

GİST rezeksiyonu sonrası erişkin hastaların adjuvan tedavisi için önerilen GLİVEC dozu 400 mg/gün'dür. Optimal tedavi süresi henüz belirlenmemiştir. Bu endikasyonudestekleyen klinik çalışmada tedavi süresi 36 ay olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

DFSP için pozoloji

DFSP'li erişkin hastalar için önerilen GLİVEC dozu 800 mg/gün'dür.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamasıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

GLİVEC kullanımıyla ciddi hematolojik olmayan bir advers reaksiyon gelişirse, olay düzelene kadar tedavi durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın başlangıçtaki ciddiyetine bağlıolarak uygun şekilde tedaviye devam edilebilir.

Bilirubinde > 3 x normal sınırın üst limitini (NKÜS) veya karaciğer transaminazlarında > 5 x NKÜS yükselmeler oluşursa, bilirubin seviyeleri <1.5 xNKÜS'e ve transaminazseviyeleri < 2.5 xNKÜS'e dönene kadar GLİVEC kesilmelidir. Daha sonra GLİVEC iletedaviye azaltılmış günlük dozda devam edilebilir. Erişkinlerde doz 400'den 300 mg'aveya 600'den 400 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a ve çocuklarda 340'tan 260mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ciddi nötropeni ve trombositopeni için aşağıdaki tabloda belirtildiği gibi doz azaltılması veya tedaviye ara verilmesi önerilir.

Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları:

HES/CEL (başlangıç dozu100 mg)	ANC < 1.0 x 10⁹/l ve/veyatrombosit < 50 x10⁹/l	1. ANC > 1.5 x 10⁹/l ve trombosit > 75 x 10⁹/lolana kadar GLİVEC'i durdurun. 2. GLİVEC ile tedaviye önceki dozda (yaniciddi advers reaksiyondan önceki) devam edin.
Kronik faz KML, MDS/MPD ve GIST (başlangıçdozu 400 mg)	ANC < 1.0 x 10⁹/l ve/veyatrombosit < 50 x10⁹/l	1. ANC> 1.5 x 10⁹/l ve trombosit > 75 x 10⁹/lolana kadar GLİVEC'i durdurun. 2. GLİVEC ile tedaviye önceki dozda (yaniciddi advers reaksiyondan önceki) devam edin.

HES/CEL (400 mg dozunda)		3. ANC < 1.0 x 10⁹/l ve/veya trombosit sayısının < 50 x 10⁹/l olması durumunda, 1.adımı tekrarlayın ve 300 mg'lık azaltılmışdozda GLİVEC'e devam edin.
Pediyatrik kronik faz KML(340 mg/m²dozunda)	ANC < 1.0 x 10⁹/l ve/veyatrombosit < 50 x10⁹/l	1. ANC > 1.5 x 10⁹/l ve trombosit > 75 x 10⁹/lolana kadar GLİVEC'i durdurun. 2. GLİVEC ile tedaviye önceki dozda (yaniciddi advers reaksiyondan önceki) devam edin. 3. ANC < 1.0 x10⁹/l ve/veya trombosit < 50x10⁹/l'nin tekrarlaması durumunda, 1. adımıtekrarlayın ve 260 mg/m²'lik azaltılmış dozdaGLİVEC'e devam edin.
Akselere faz KML ve blastkrizi ve Ph+ALL (başlangıçdozu 600 mg)	^aANC < 0.5 x 10⁹/l ve/veyatrombosit < 10 x10⁹/l	1. Sitopeninin lösemi ile ilişkili olupolmadığını kontrol edin (ilik aspirasyonu veyabiyopsi). 2. Sitopeni lösemi ile ilişkili değilse, GLİVECdozunu 400 mg'a azaltın. 3. Sitopeni 2 hafta devam ederse, 300 mg'akadar azaltın. 4. Sitopeni 4 hafta devam ederse ve halalösemi ile ilişkili değilse, ANC > 1 x 10⁹/l vetrombosit > 20 x 10⁹/l olana kadar GLİVEC'idurdurun ve ardından 300 mg'da tedaviyedevam edin.
Pediyatrik akselere fazKML ve blastkrizi (başlangıçdozu 340mg/m²)	^aANC < 0.5 x 10⁹/l ve/veyatrombosit < 10 x10⁹/l	1. Sitopeninin lösemi ile ilişkili olupolmadığını kontrol edin (ilik aspirasyonu veyabiyopsi). 2. Sitopeni lösemi ile ilişkili değilse, GLİVECdozunu 260 mg/m²'ye azaltın. 3. Sitopeni 2 hafta devam ederse, 200mg/m²'ye azaltın. 4. Sitopeni 4 hafta devam ederse ve halalösemi ile ilişkili değilse, ANC > 1 x 10⁹/l vetrombosit > 20 x 10⁹/l olana kadar GLİVEC'idurdurun ve ardından 200 mg/m²'de tedaviyedevam edin.
DFSP (800 mg dozda)	ANC < 1.0 x 10⁹/l ve/veyatrombosit < 50 x10⁹/l	1. ANC > 1.5 x 10⁹/l ve trombosit > 75 x 10⁹/lolana kadar GLİVEC'i durdurun. 2. 600 mg dozda GLİVEC ile tedaviye devamedin. 3. ANC < 1.0 x 10⁹/l ve/veya trombositlerin <50 x 10⁹/l olması durumunda, 1. adımıtekrarlayın ve 400 mg'lık azaltılmış dozdaGLİVEC'e devam edin.
ANC = mutlak nötrofil sayısı ^a en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

2 yaşın altındaki KML'li ve 1 yaşın altındaki Ph+ALL'li çocuklarda deneyim bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1). MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL'li çocuklardaçok sınırlı deneyim mevcuttur.

18 yaşından küçük MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL'li çocuklarda imatinibin güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda kanıtlanmamıştır. Şu anda mevcut yayınlanmışveriler Bölüm 5.1'de özetlenmiştir, ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir öneridebulunulmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

İmatinib esas olarak karaciğer yoluyla metabolize edilir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara önerilen minimum günlük 400 mg doz verilmelidir.Tolere edilmezse doz azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırması:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu	Karaciğer fonksiyon testleri
Hafif	Toplam bilirubin: = 1.5 NÜS AST: >NÜS (normal olabilir veya total bilirubin >NÜS ise <NÜS olabilir)
Orta	Toplam bilirubin: >1.5-3.0 NÜS AST: herhangi
Şiddetli	Total bilirubin: >3-10 NÜS AST: herhangi

NÜS = normalin üst sınırı AST = aspartat aminotransferaz

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara veya diyaliz hastalarına başlangıç dozu olarak önerilen minimum günlük 400 mg doz verilmelidir. Ancak bu hastalarda dikkatli olunmasıönerilir. Tolere edilmezse doz azaltılabilir. Tolere edilirse, etkisizlik için doz artırılabilir(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

İmatinibin farmakokinetiği, özellikle yaşlı kişilerde çalışılmamıştır. 65 yaş ve üstü hastaların %20'sinden fazlasını içeren klinik çalışmalarda erişkin hastalarda yaşa bağlıanlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar özelinde belirli bir dozönerisi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GLİVEC, başka ilaçlarla birlikte uygulandığında, ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. GLİVEC, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirli makrolitler (bkz.Bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid,takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib,dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte verildiğindedikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron])birlikte eşzamanlı kullanımı, GLİVEC maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötikbaşarısızlık riskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin veimatinibin birlikte eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hipotiroidizm:

GLİVEC tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Bu tür hastalarda tiroidstimule edici hormon (TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

GLİVEC temel olarak karaciğerde metabolize olur ve atılımın yalnızca %13'ü böbrekler aracılığıyladır. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta ve şiddetli) olan hastalarda, periferikkan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2,4.8, 5.1 ve 5.2). GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecek karaciğermetaztazları görülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde, ciddihepatik reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinibin karaciğer fonksiyon bozukluğuile ilişkili olduğu bilinen kemoterapi rejimleriyle kombine edildiği durumlarda karaciğerfonksiyonu dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Sıvı retansiyonu:

GLİVEC alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, assit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığıbildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir.Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisiuygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda vedaha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığısaptanmıştır. Bu nedenle kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündürenbelirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin okült infiltrasyon görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinibtedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ileilişkilendirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyenönlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak geri dönüşebileceğibildirilmiştir. İmatinib ile yaygın olmayan kardiyak yan etkiler bildirildiği için, HES/CEL(kronik eozinofilik lösemi) popülasyonunda GLİVEC tedavisine başlamadan öncedikkatli bir yarar/zarar (risk) değerlendirmesi yapılmalıdır.

PDFGR gen yeniden düzenlemeleri ile miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bunedenle, eozinofil düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD hastalarında, sistemikmastositoz (SM) hastalarında ve HES/CEL hastalarında imatinib uygulanmadan öncekardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografik incelemeyapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespitedilirse, kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatiniblebirlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılmasıdüşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eldekiverilere dayanılarak, GIST'li hastaları her iki hemoraji tipi açısından daha yüksek riskaltına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümör büyüklüğü,tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıkta artış,GIST'in doğasında yer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tümhastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürleruygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Gerektiğinde, GLİVEC tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

Tümör lizis sendromu (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, GLİVEC başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinintedavisi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar,karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ilesonuçlanır.

GLİVEC tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavisırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadanönce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır.GLİVEC ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavisonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri içinyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Fototoksisite:

GLİVEC tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucukıyafetler ya da yüksek güneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımıgibi önlemler almaları söylenmelidir.

Trombotik mikroanjiyopati:

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler), GLİVEC için bireysel vaka raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Eğer GLİVEC alan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuar ya da klinik bulgular meydanagelirse, tedavi bırakılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikorununbelirlenmesi dahil olmak üzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. Eğerdüşük ADAMTS13 aktivitesi ile birlikte anti-ADAMTS13-antikoru yükselmişse,GLİVEC tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Laboratuvar testleri:

GLİVEC ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında GLİVEC ile tedavi, nötropeni ya da trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdırve kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya dablast krizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, Bölüm 4.2'deönerildiği gibi GLİVEC tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

GLİVEC alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olasınedeni imatinibe bağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazmadüzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda endüşük başlangıç dozu verilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedaviedilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib ile tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonudeğerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğuaçısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonbozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun yönetim ve tedavi reçeteedilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. KML pediyatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada ikiküçük alt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standartsapma skorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığıbelirsiz) bir azalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümeninyakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibiproteaz inhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azolantifungal ajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler)metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı denekleretek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruzkalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAAdeğerleri sırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). GLİVEC, CYP3A4 ailesinin inhibitörleri ilebirlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum)

GLİVEC'e maruz kalmayı anlamlı şekilde azaltabilir vepotansiyel olarak tedavinin başarısızlık riskini arttırabilir. Tedavi öncesi verilen birdenfazla 600 mg rifampisin dozunun ardından tek bir 400 mg GLİVEC dozununuygulanması, Cmaks ve EAA(0-®) değerlerinde, rifampisin tedavisinin olmadığı durumdakiilgili değerlerin en az %54 ve %74'ü oranında düşüşe neden olmuştur. GLİVEC ile tedaviedilen malign gliomalı hastalarda karbamazepin, okskarbazepin ve fenitoin gibi enzimindükleyici antiepileptik ilaçlar (EIAED'ler) alırken benzer sonuçlar gözlenmiştir.İmatinib için plazma EAA, EIAED kullanmayan hastalara kıyasla %73 azalmıştır.

Rifampisin veya diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile imatinibin birlikte eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

GLİVEC ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3,5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle GLİVEC, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. GLİVEC, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçlarınplazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridinkalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar, varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

GLİVEC, in vitro koşullarda, CYP3A4 aktivitesini etkileyen benzer konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzim CYP2D6 aktivitesini inhibe eder. Günde iki kez 400 mg dozdauygulanan imatinibin, CYP2D6-aracılı metoprolol metabolizması üzerinde bir inhibitöretkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1,161,30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile birlikte uygulandığında doz ayarlamalarınıngerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi dar terapötik pencereye sahipCYP2D6 substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilenhastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

GLİVEC,

in vitroin vivo

koşullarda, 400 mg GLİVEC ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek GLİVEC ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda GLİVEC ve parasetamol birlikte eşzamanlıkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında GLİVEC birlikte uygulandığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir.Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.

Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle birlikte GLİVEC uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim bulunmaktadır (bkz Bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleriarasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkileri, örn.hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ileeşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.8). Bu nedenle, GLİVEC'in kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. GLİVEC alan kadınlarda, spontan düşükler ve bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrasıraporlar mevcuttur. Ancak, hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesininbulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) ve fetüs için potansiyel risk bilinmemektedir.GLİVEC, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebeliksırasında kullanılması durumunda, hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkındabilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

İmatinibin insan sütüne geçişi hakkında sınırlı bilgi vardır. Emziren iki kadında yapılan çalışmalar, hem imatinibin hem de aktif metabolitinin anne sütüne geçebileceğini ortayakoymuştur. Tek bir hastada incelenen süt plazma oranı, imatinib için 0,5 ve metabolit için0,9 olarak belirlenerek metabolitin süte daha fazla geçtiğini düşündürmüştür. İmatinib vemetabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımıdüşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u).Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileribilinmediğinden, anneler GLİVEC tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra enaz 15 gün boyunca bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan klinik dışı çalışmalarda, üreme parametreleri üzerinde etkiler gözlenmiş olsa da dişi ve erkek farelerin fertiliteleri etkilenmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3) GLİVEC alanhastalarda ilacın fertilite ve gametogenez üzerindeki etkileri ile ilgili çalışmalaryapılmamıştır. GLİVEC tedavisi gören ve fertilite konusunda endişe duyan hastalar,hekimlerine danışmalıdır.

4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisi

Hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi, bulanık görme ya da somnolans gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araçkullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün birlikte uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle adversreaksiyonların nedensellik ilişkisinindeğerlendirilmesinizorlaştıran sayısız

karmaşıklaştırıcı tıbbi durum mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GIST çalışmasında ilaç, hastaların%4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar, tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldığında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durumolasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GIST'lihastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta),tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör bölgeleri

GI kanamaların kaynağı olmuş olabilir (bkz. Bölüm 4.4). GI ve tümör kanamaları, ciddi ve bazen ölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçlailişkili advers reaksiyonlar, hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kasağrısı, kas krampları ve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler, tüm çalışmalarda yaygın birbulgu olmuş ve temelde periorbital ya da alt uzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir.Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş ve diüretiklerle, diğer destekleyiciönlemlerle veya GLİVEC dozu azaltılarak kontrol edilebilmiştir.

İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesigözlenmiştir. Sınırlı güvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şuana kadar bildirilen advers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profiliile uyumludur. Ph+ ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmaklabirlikte herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarifedilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle GLİVEC tedavi geçici olarak durdurularak vediüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedirve blast krizi olan çeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrekyetmezliğinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediyatrikklinik çalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

İzole bir vakadan daha fazlası olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu standart kullanılaraktanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan(> 1/1.000,< 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde, en sık görülen başta olacak şekilde sıklık sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar ve sıklıkları, Tablo 3'te listelenmiştir.

Tablo 3: Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni¹, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yoluenfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis
Seyrek:	Fungal enfeksiyon
Bilinmiyor:	Hepatit B reaktivasyonu*
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)
Seyrek:	Tümör lizis sendromu
Bilinmiyor	Tümör kanaması/tümör nekrozu*
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor:	Anafilaktik şok*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Nötropeni, trombositopeni, anemi
Yaygın:	Pansitopeni, febril nötropeni
Yaygın olmayan:	Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati
Seyrek:	Hemolitik anemi, trombotik mikroanjiyopati
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:	Anoreksi
Yaygın olmayan:	Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi,hiponatremi
Seyrek:	Hiperkalemi, hipomagnezemi
Psikiyatrik hasta	ıkları
Yaygın:	Uykusuzluk
Yaygın olmayan:	Depresyon, libido azalması, anksiyete
Seyrek:	Konfüzyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı²
Yaygın:	Baş dönmesi-sersemlik, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi
Yaygın olmayan:	Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması
Seyrek:	Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit
Bilinmiyor:	Serebral ödem*
Göz hastalıkları
Yaygın:	Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme
Yaygın olmayan:	Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküla ödemi
Seyrek:	Katarakt, glokom, papilödem
Bilinmiyor:	Vitröz kanama*
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan:	Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı
Kardiyak hastalı	kları
Yaygın olmayan:	Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği³, pulmoner ödem
Seyrek:	Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokart enfarktüsü, angina pektoris, perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor:	Perikardit, kalp tamponadı
Vasküler hastalıkları⁴
Yaygın:	Al basması, kanama
Yaygın olmayan:	Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni
Bilinmiyor:	Tromboz/emboli*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın:	Dispne, burun kanaması, öksürük
Yaygın olmayan:	Plevral efüzyon⁵, faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek:	Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama
Bilinmiyor:	Akut respiratuvar yetmezlik¹¹, interstisyal akciğer hastalığı
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın:	Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı⁶
Yaygın:	Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit
Yaygın olmayan:	Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama⁷, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı,disfaji, pankreatit
Seyrek:	Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı
Bilinmiyor:	İleus/intestinal obstrüksiyon, gastrointestinal perforasyon, divertikülit, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın:	Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan:	Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık
Seyrek:	Karaciğer yetmezliği⁸, hepatik nekroz
Deri ve deri altı t	oku hastalıkları
Çok yaygın:	Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü
Yaygın:	Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan:	Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon,eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis,purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar,pannikülit¹²
Seyrek:	Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet' s hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform,lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akutjeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), pemfigus*
Bilinmiyor:	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu), likenoid keratoz, liken planuz, toksik epidermal nekroliz,eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESSsendromu), psödoporfiri

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
Çok yaygın:	Kas spazmları ve krampları, miyalji dahil kas-iskelet ağrısı⁹, artralji, kemik ağrısı¹⁰
Yaygın:	Eklemlerde şişme
Yaygın olmayan:	Kaslarda ve eklemlerde sertlik, osteonekroz*
Seyrek:	Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati
Bilinmiyor:	Çocuklarda büyüme geriliği*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan:	Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış
Bilinmiyor:	Kronik böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerdebüyüme, skrotum ödemi
Çok seyrek:	Hemorajik korpus luteum/hemorajik over kisti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk
Yaygın:	Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler
Yaygın olmayan:	Göğüs ağrısı, keyifsizlik
Laboratuvar bulguları
Çok yaygın:	Vücut ağırlığı artışı
Yaygın:	Vucüt ağırlığı azalması
Yaygın olmayan:	Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyininyükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi
Seyrek:	Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi
* Bu tür reaksiyonlar, esas olarak GLİVEC ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden rapor edilmiştir. Bu veriler, spontan vaka raporlarının yanı sıra devam eden çalışmalardan alınan ciddi advers olayları,genişletilmiş erişim programlarını, klinik farmakoloji çalışmalarını ve onaylanmamış endikasy onlardakeşif çalışmalarını içermektedir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondanbildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya imatinib maruziyetiyle nedensel birilişki kurmak her zaman mümkün değildir. ¹ Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir. ² GIST hastalarında en sık baş ağrısı görülmüştür. ³ Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KMLhastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir. ⁴ GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF ve KML-BK)hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji). ⁵ Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronikKML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir. ⁶⁴⁷ Abdominal ağrı ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür . ⁸ Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir. ⁹ Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra muskuloskeletal ağrıgözlenmiştir. ¹⁰ KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar GIST hastalarından çok daha sıkgözlemlenmiştir. ¹¹ İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıklarıolan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir. ¹² Eritema nodosum dahil

Laboratuvar testi anormallikleri

Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler, tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık olduklarıdüşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı net bir şekildehastalığın evresine de bağlı olmuş, 3. veya 4. derece nötropenilerin (ANC < 1.0 x 10⁹/l)ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50 x 10⁹/l) sıklığı, kronik faz KML'de yeni tanıalmış hastalarla karşılaştırıldığında (%16,7 nötropeni ve %8,9 trombositopeni) blast krizive akselere fazda 4 ila 6 kat daha yüksek (nötropeni ve trombositopeni için sırasıyla %59-64 ve % 44-63) bulunmuştur. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarındaevre 4 nötropeni (ANC < 0,5x10⁹/l) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10x10⁹/l),sırasıyla yalnızca % 3,6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenikepizodların medyan süresi, genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalararasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle GLİVEC ile tedavinin dozu azaltılarak ya datedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavininbırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler;nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopenilerolmuştur. Bunlar genellikle tedavinin ilk birkaç ayı içerisinde ortaya çıkmaktadır.

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST bulunan hastalarda yapılan çalışmada, sırasıyla hastaların % 5,4 ve % 0,7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum enazından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir.Sırasıyla hastaların % 7,5 ve %2,7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0,7'sindeevre 3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir.Özellikle tedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi (WBC) ve nötrofil sayılarındaazalmalar ortaya çıkmış, bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< %5) ya da bilirubinde (<%1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (Bu epizodların medyan süresiyaklaşık 1 hafta olmuştur.) kontrol altına alınmıştır. KML hastalarının % 1'inden azındakaraciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi, sürekli olarak kesilmiştir. GISThastalarının (çalışma B2222) %6,8'inde 3. veya 4. evre ALT (alanin aminotransferaz);%4,8'inde 3. veya 4. evre AST (aspartat aminotransferaz) yükselmeleri gözlemlenmiştir.Bilirubin yüksekliği, %3'ün altında olmuştur.

Sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKİ'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalar, karaciğer transplantasyonuna veya ölümcül sonuçlara yol açan akut karaciğer yetmezliğiveya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]

: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. GLİVEC doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar, spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Doz aşımı halinde, hastagözlem altında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Genellikle, buvakalarda bildirilen sonuçlar, düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Farklı dozaralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni,karın ağrısı, baş ağrısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen birhasta bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısındaazalma ve diyare görülmüştür.

Doz aşımı durumunda hasta gözlemlenmeli ve uygun destek tedavisi verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EA01Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibeetmektedir: KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cellfactor - SCF) reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloniuyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derivedgrowth factor - PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinibaynı zamanda bu reseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları dainhibe edebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

İmatinib, Bcr-Abl tirozin kinazı in vitro, hücresel ve in vivo seviyelerde güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Philadelphia kromozomupozitif KML ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastalarından alınan taze lösemikhücrelerin yanı sıra Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde proliferasyonu seçici olarak inhibeeder ve apoptozu indükler.

Bileşik,

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF), PDGF-R ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT tirozin kinazların reseptörü için bir inhibitördür ve PDGF- ve SCF- aracılı hücresel olayları inhibe eder.

Invitro

olarak, imatinib, aktive edici bir KIT mutasyonunu ekspres eden GIST hücrelerindeproliferasyonu inhibe eder ve apopitozu uyarır. PDGF reseptörünün veya Abl proteintirozin kinazların çeşitli ortak proteinlere füzyonunun veya yapısal PDGF üretiminin birsonucu olan yapısal aktivasyonun, MDS/MPD, HES/CEL ve DFSP'nin patojenezinde roloynadığı öne sürülmüştür. Ayrıca, c-KIT ya da PDGFR'nin konstitütif aktivasyonuSM'nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir. İmatinib, düzensiz PDGFR veyaAbl kinaz aktivitesinin yönlendirdiği sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunu inhibeeder.

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

GLİVEC'in etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış kronik faz KMLharici, hastalık ilişkili semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinikfaydaların olduğunu gösteren kontrollü çalışma yoktur.

İleri evre, blast veya hızlandırılmış faz hastalıkta Philadelphia kromozomu pozitif (Ph +) KML, diğer Ph + lösemiler veya kronik fazda KML'si olan fakat daha önce interferon-alfa(IFN) tedavide başarısız olunan hastalarda üç büyük, uluslararası, açık etiketli, kontrollüolmayan Faz II çalışma yapılmıştır. Yeni tanı almış Ph + KML hastalarında büyük, açıketiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir Faz III çalışma yürütülmüştür. Ekolarak, iki Faz I çalışmada ve bir Faz II çalışmada çocuklar tedavi edilmiştir.

Tüm klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ı > 60 yaşında ve hastaların %10-12'si > 70 yaşındadır.

Kronikfaz, yeni tanı konulmuş:

Erişkin hastalarda yapılan bu faz III çalışmada,tek ajan GLİVEC veya interferon-alfa (IFN) artı sitarabin (Ara-C) kombinasyonu iletedavi karşılaştırılmıştır. Yanıtsızlık (6 ayda tam hematolojik yanıt (THY) olmaması, artanWBC, 24 ayda majör sitogenetik yanıt (MSY) olmaması), yanıt kaybı (THY veya MSYkaybı) veya tedaviye şiddetli intolerans gösteren hastaların alternatif tedavi kolunageçmelerine izin verilmiştir. GLİVEC kolunda hastalar, günlük 400 mg ile tedavi edilmiştir.IFN grubunda, hastalar 10 gün / ay boyunca subkutan Ara-C 20 mg / m² / gün ilekombinasyon halinde subkutan olarak 5 MIU / m² / gün hedef IFN dozu ile tedaviedilmiştir.

Toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. İki kol arasında çalışma başlangıcı özellikleri iyi düzeyde dengelenmiştir. Medyan yaş 51 yıl (aralık 18-70 yıl)olup, hastaların % 21,9'u 60 yaşında veya üzerindedir. % 59'u erkek ve % 41'i kadın; %89,9'u beyaz ve % 4,7'si siyahi hastalardan oluşmuştur. Son hastanın çalışmayaalınmasından yedi yıl sonra, GLİVEC ve IFN kollarında medyan birinci basamak tedavisüresi sırasıyla 82 ve 8 ay olmuştur. GLİVEC ile ikinci basamak tedavinin medyan süresi64 aydır. Genel olarak, birinci basamak olarak GLİVEC alan hastalarda verilen ortalamagünlük doz, 406±76 mg'dır. Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası, progresyonsuzsağkalımdır. Progresyon, aşağıdaki olaylardan herhangi biri olarak tanımlanmıştır:hızlanmış faz veya blast krizine progresyon, ölüm, THY veya MSY kaybı ya da uygunterapötik tedaviye rağmen bir CHR'ye ulaşamayan hastalarda WBC artışı. Majörsitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt (minimal rezidüel hastalığındeğerlendirilmesi), hızlandırılmış faza veya blast krizine kadar geçen süre ve hayattakalma, ana sekonder sonlanım noktalardır. Yanıt verileri Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıtlar (84 aylık veri)

	GLİVEC	IFN+Ara-C
(En iyi yanıt oranları)	n=553	n=553
Hematolojik yanıt
THY oranı n (%)	534 (%96,6)*	313 (%56,6)*
[%95 güven aralığı]	%94,7, %97,9	%52,4, %60,8
Sitogenetik yanıt
Majör yanıt n (%)	490 (%88,6)*	129 (%23,3)*
[%95 güven aralığı]	[%85,7, %91,1]	[%19,9, %27,1]
Tam CyR n (%)	456 (%82,5)*	64 (%11,6)*
Kısmi CyR n (%)	34 (%6,1)	65 (%11,8)
Moleküler Yanıt**
12 aydaki majör yanıt (%)	153/305=%50,2	8/83=%9,6
24 aydaki majör yanıt (%)	73/104=%70,2	3/12=%25
84 aydaki majör yanıt (%)	102/116=%87,9	3/4=%75
* p<0,001, Fischer's exact test
**Moleküler yanıt oranları erişilebilir örneklere bağlıdır.
Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmalıdır): Kandaki WBC sayısı < 10 x10⁹/l, trombosit sayısı < 450 x10⁹/l, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelositler yok,bazofiller <%20, ekstramedüller tutulum yok Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları
içerir. Majör moleküler yanıt kriterleri: Standart bir başlangıç değeri üzerinden Bcr-Abl transkriptlerinin miktarında (gerçek zamanlı kantitatif ters transkriptaz PCR testi ileölçülür) > 3 logaritmalık periferik kan azalmasında.

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımı kullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldığında, GLİVEC ilebirinci basamak tedavi için hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84 aylıktedaviye şu şekilde düzelme göstermiştir: THY %96,4'ten %98,4'e ve TSY %69,5'ten%87,2'ye.

7 yıllık takipte, GLİVEC grubunda 93 (%16,8) progresif olay olmuştur: 37 (%6,7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY)kaybı, 15 (%2,7) tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da WBC (beyaz kan hücresi) artışıve 10 (%1,8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29,8)olay olmuş ve bunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydanagelmiştir.

84 ayda akselere faz veya blast krizine ilerlemeyen hastaların tahmini oranı, IFN koluna kıyasla GLİVEC kolunda önemli ölçüde daha yüksekti (%92,5'e karşı %85, p<0.001).Tedavide geçen süre ile birlikte hızlandırılmış faza veya blast krizine yıllık progresyonoranı azalmış ve dördüncü ve beşinci yıllarda yıllık % 1'den az olmuştur. 84 aydaprogresyonsuz sağkalım tahmini oranı GLİVEC grubunda % 81,2 ve kontrol grubunda %60,6 bulunmuştur (p <0,001). GLİVEC için herhangi bir türdeki yıllık progresyon oranlarıda zamanla azalmıştır.

GLİVEC ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize GLİVEC ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsağkalım, sırasıyla %86,4'e (83, 90) karşı %83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0,073, log-ranktesti). Bu olaya kadar geçen zaman sonlanım noktası, IFN + Ara-C'den GLİVEC'e yüksekgeçiş oranından büyük ölçüde etkilenir. GLİVEC tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanıkonulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başkabir Faz III çalışmadan elde edilen birincil verilerle birlikte yukarıda belirtilen GLİVECverilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu retrospektif analizde,genel sağkalım bakımından GLİVEC'in IFN+Ara-C karşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır(p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) GLİVEC hastası ve 63 (%19,4) IFN+Ara-C hastasıölmüştür.

GLİVEC tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olanhastaların tahmini %96'sında (%93) 84 ayda akselere faza/blast krizine progresyonolmazken 12 ayda MSY'si olmayan hastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemişKML'ye progresyon olmadığı görülmüştür (genel p<0,001, TSY ile KSY arasındap=0,25). 12 ayda Bcr-Abl transkriptlerinde en az 3 logaritmalık azalması olan hastalardaakselere faza/blast krizine progresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99 bulunmuştur. 18aylık dönüm noktası analizine dayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoğrulanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde doz günde800 mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'inde kısmi,1'inde tam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğer yandandozları artırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiştir. Dozartırımı öncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında, dozun günde 800mg'a yükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi daha yüksek olmuştur.Daha sık görülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri, konjonktivit vetransaminazlar veya bilirubinde yükselmeyi içermiştir. Diğer advers olaylar daha düşükya da eşit sıklıkla bildirilmiştir.

Kronik faz, interferon başarısızlığı:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik başarısızlık (%35)veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır. Hastalar dahaönce medyan 14 ay boyunca >25 x 10⁶ IU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştür ve hepside geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanın birinciletkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmı yanıt, kemikiliğinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tamhematolojik yanıta ulaşılmıştır.

Hızlanmış faz:

Hızlanmış faz hastalığı olan 235 yetişkin hasta kaydedilmiştir. İlk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksekGLİVEC dozlarının kullanılmasına olanak tanıyacak şekilde düzenlenmiş ve geriye kalan158 hasta, başlangıçta 600 mg GLİVEC kullanmıştır.

Birincil etkililik değişkeni, ya tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtı olmaması (yani ilik ve kandan blastların temizlenmesi, fakat tam yanıtlar için tüm periferik kan parametrelerindeiyileşme olmaması) ya da kronik faz KML'ye geri dönüş olarak rapor edilen hematolojikyanıt oranı olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların % 71,5'inde eldeedilmiştir (Tablo 3). Önemli olarak, hastaların %27,7'si aynı zamanda majör birsitogenetik yanıt elde etmiş olup bunların %20,4'ünde (%16 doğrulanmıştır) yanıt tamolmuştur. 600 mg ile tedavi edilen hastalar için, medyan progresyonsuz sağkalım ve genelsağkalım için mevcut tahminler sırasıyla 22,9 ve 42,5 aydır.

Miyeloid blast krizi:

Miyeloid blast krizi olan 260 hasta kaydedilmiştir. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapi görmüştür(“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise daha önce kemoterapiuygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). İlk 37 hastaya 400 mg ilebaşlanmış, daha sonra protokol daha yüksek doza izin verecek şekilde değiştirilmiş ve gerikalan 223 hastaya 600 mg başlanmıştır.

Primer etkililik değişkeni, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi aynı kriterler kullanılarak tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik fazadönüş olarak tanımlanan, hematolojik yanıt oranı olmuştur. Bu çalışmada hastaların%31'inde hematolojik yanıt elde edilmiştir (daha önce tedavi görmemiş hastalarda %36,daha önce tedavi görmüş hastalarda %22). 600 mg GLİVEC kullanan hastalardakihematolojik yanıt oranı, 400 mg GLİVEC kullanmış olanlara kıyasla daha yüksektir(%16'ya karşılık %33, p=0,0220). Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmişhastaların mevcut medyan ortalama sağkalımı sırasıyla 7,7 ve 4,7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

Tablo 5: Yetişkin KML çalışmalarında elde edilen yanıtlar

	Çalışma 0110 37 aylık veriKronik faz,IFN başarısızlığı(n=532)	Çalışma 0109 40,5 aylık veriHızlanmış faz(n=235)	Çalışma 0102 38 aylık veri Miyeloid blast krizi (n=260)
	Hastaların yüzdesi (GA% 95 )
Hematolojik yanıt¹	% 95 (92,3-96,3)	% 71 (65,3-77,2)	% 31 (25,236,8)
Tam hematolojik yanıt (THY)	% 95	% 42	% 8
Lösemi kanıtı yok (NEL)	-	% 12	% 5
Kronik faza dönüş (RTC)	-	% 17	% 18
Majör sitogenetik yanıt²	% 65 (61,2-69,5)	% 28 (22-33,9)	%15 (11,2-20,4)
Tam	% 53	% 20	% 7
(Onaylanmış³) [% 95 GA] Kısmi	% 43 (38,6-47,2) % 12	% 16 (11,3-21) % 7	% 2 (0,6-4,4) % 8

Çalışma 0110 37 aylık veriKronik faz,IFN başarısızlığı(n=532)

Çalışma 0109 40,5 aylık veriHızlanmış faz(n=235)

Çalışma 0102 38 aylık veri

Miyeloid blast krizi

(n=260)

^Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır):

THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x10⁹/l, trombosit sayısı <450 x10⁹/l, miyelosit + metamiyelosit <5% ; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller <
%20, ekstramedüller tutulum yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC>1,5 x10⁹/l, trombosit sayısı >100 x10⁹/l, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi<%5 veekstramedüller hastalık yok]
NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x10⁹/l ve trombosit sayısı >20 x10⁹/l (sadece 0102 ve 0109)
RTC: BM ve PB blast hücresi<%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve karaciğer hariç ekstramedüller hastalık yok(sadece 0102 ve 0109 için).

BM = kemik iliği, PB = periferik kan

²Sitogenetik yanıt kriterleri:

Majör yanıtta hem tam hem de kısmi yanıtlar birleştirmiştir: tam (%0 Ph+ metafazı), kısmi (%1-35)

³Ilk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliğisitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt._

Pediyatrikpopülasyon:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediyatrik hasta bir faz I dozyükseltme çalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan birpopülasyondur: hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlıkemoterapi görmüştür. Hastalar 260 mg/m²/gün (n=5), 340 mg/m²/gün (n=9), 440mg/m²/gün (n=7) ve 570 mg/m²/gün (n=5) GLİVEC dozları ile tedavi edilmiştir. Kronikfaz KML'si ve mevcut sitogenetik verileri olan 9 hastadan 4'ü (%44) ve 3'ü (%33)%77'lik bir MSY oranıyla sırasıyla tam ve kısmi sitogenetik yanıt elde etmiştir.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediyatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar340 mg/m²/gün GLİVEC ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç araverilmemiştir. GLİVEC tedavisi yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında, 8 haftalıktedavi sonrasında %78 THY oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek THY oranına,hastaların %65'inde tam sitojenik yanıt (TSY) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran,erişkinlerde gözlenen sonuç ile karşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların%16'sında kısmı sitojenik yanıt (KSY) gözlenmiş, bu da %81 MSY değerini vermiştir.TSY'ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5,6 aylık yanıtakadar geçen medyan süre ile TSY'ye 3 ila 10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde GLİVEC ileçalışmaların sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgilibilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

İmatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı kontrollü bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılan imatinib,kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ilesonuçlanmıştır (%96,3'e karşılık %50, p=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veyazayıf yanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın9'unda (%81,8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedavidensonra, kemoterapi kolu ile karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abltranskriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalarindüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) vebcr-abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışmatasarımı doğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksızsağkalım veya genel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tammoleküler yanıt elde edilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerekremisyon süresi (p=0,01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0,02) bakımından sonuçlar dahaiyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ A^L hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenensonuçlar, yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ilekombinasyon halindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı(değerlendirilebilir 158 hastanın 147'si) ve %90'lık bir majör sitogenetik yanıt oranı(değerlendirilebilir 21 hastanın 19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı%48 bulunmuştur (değerlendirilebilir 102 hastanın 49'u). Hastalıksız sağkalım (DFS) vegenel sağkalım (OS) her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01)geçmiş kontrolden üstün olmuştur (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tablo 6: İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10
Faz öncesi	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; CP 200 mg/m² i.v., gün 3, 4, 5;MTX 12 mg intratekal, gün 1
Remisyon indüksiyonu	DEX 10 mg/m² oral, gün 6-7, 13-16; VCR 1 mg/m² i.v., gün 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), gün 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v. (1 h), gün 1; Ara-C 60 mg/m² i.v., gün 22-25, 29-32
Konsolidasyon tedavisi I, III, V	MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), gün 1, 15; 6-MP 25 mg/m² oral, gün 1-20
Konsolidasyon tedavisi II, IV	Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), gün 1-5; VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), gün 1-5
Çalışma AAU02
İndüksiyon tedavisi (de novo Ph+ ALL)	Daunorubisin 30 mg/m² i.v., gün 1-3, 15-16; VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m² i.v., gün 1, 8; Prednizon 60 mg/m² oral, gün 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² oral, gün 1-28; MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22
Konsolidasyon (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v. (3 h), gün 1-4; Mitoksantron 10 mg/m² i.v., gün 3-5; MTX 15 mg intratekal, gün 1;

	Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1
Çalışma ADE04
Faz öncesi	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; CP 200 mg/m² i.v., gün 3-5;MTX 15 mg intratekal, gün 1
İndüksiyon tedavisi I	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20; Daunorubisin 45 mg/m² i.v., gün 6-7, 13-14
İndüksiyon tedavisi II	CP 1 g/m² i.v. (1 h), gün 26, 46; Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m² oral, gün 26-46
Konsolidasyon tedavisi	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; Vindesine 3 mg/m² i.v., gün 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), gün 1; Etoposide 250 mg/m² i.v. (1 h) gün 4-5;Ara-C 2 x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), gün 5
Çalışma AJP01
İndüksiyon tedavisi	CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), gün 1; Daunorubisin 60 mg/m² i.v. (1 h), gün 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m² i.v., gün 1, 8, 15, 21;Prednizolon 60 mg/m²/gün oral
Konsolidasyon tedavisi	Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m² i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12h), gün 2-3
İdame	VCR 1,3 g/m² i.v., gün 1; Prednizolon 60 mg/m² oral, gün 1-5
Çalışma AUS01
İndüksiyon- konsolidasyon tedavisi	Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 h), gün 13; Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11; Doksorubisin 50 mg/m² i.v. (24 h), gün 4; Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m² i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), gün2-3 (toplam 8 kür).
İdame	13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposit; VCR: vinkristin; IDA:idarubisin; i.v.: intravenöz.

Pediyatrik popülasyon:

I2301 çalışmasında, Ph+ ALL'si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve genç yetişkin hasta (1 ila 22 yaşları arasında) açık etiketli, çok merkezli, sıralıgruplu, randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisindensonra yoğun kemoterapi ile kombinasyon halinde GLİVEC (340 mg/m²/gün) ile tedaviedilmiştir. GLİVEC, 1-5 arası kohortlarda aralıklı olarak uygulanmış, kohorttan kohortasüre artmış ve GLİVEC daha erken başlamıştır: en düşük yoğunlukta GLİVEC'i grup 1ve en yüksek yoğunlukta GLİVEC'i grup 5 almıştır (ilk kemoterapi kürleri sırasındasürekli günlük GLİVEC dozlaması ile gün cinsinden en uzun süre). Kohort 5 hastalarında(n=50) kemoterapi ile kombinasyon halinde tedavi kürünün erken dönemlerindeGLİVEC'e sürekli günlük maruziyet, GLİVEC'siz standart kemoterapinin uygulandığıtarihsel kontrollerle (n=120) karşılaştırıldığında 4 yıllık olaysız sağkalımı (EFS)artırmıştır (sırasıyla %69,6'ya karşılık %31,6). Kohort 5 hastalarında tahmini 4 yıllık GS,tarihsel kontrollerdeki %44,8 değeri ile karşılaştırıldığında %83,6 olmuştur. Kohort 5'teki50 hastadan 20'si (% 40) hematopoietik kök hücre nakli almıştır.

Tablo 7: Çalışma I2301'de imatinib ile kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi

Konsolidasyon bloğu 1 (3 hafta)	VP-16 (100 mg/m²/gün, IV): 1-5. günler İfosfamid (1,8 g/m²/gün, IV): 1-5. günler MESNA (3 saatte bir 360 mg/m²/doz, x 8 doz/gün, IV): 1-5. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 6-15. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar IT Metotreksat (yaşa düzeltilmiş): SADECE 1. gün Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 8., 15. gün
Konsolidasyon bloğu 2 (3 hafta)	Metotreksat (24 saatte 5 g/m², IV): gün 1 Leucovorin (36 saatte 75 mg/m², IV; 15 mg/m² IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): gün 1 ARA-C (3 g/m²/doz q 12 h x 4, IV): 2. ve 3. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 4-13 günler en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar
Yeniden indüksiyon bloğu 1 (3 hafta)	VCR (1,5 mg/m²/gün, IV): 1, 8 ve 15. günler DAUN (45 MG/M ²/gün bolus, IV): 1 ve 2. günler CPM (250 mg/m²/doz 12 saatte bir x 4 doz, IV): 3 ve 4. günler PEG-ASP (2500 IU/m², IM): gün 4 G-CSF (5 gg/kg, SC): 5-14. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 15. günler dEx (6 mg/m²/gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler
Yoğunlaştırma bloğu 1 (9 hafta)	Metotreksat (24 saatte 5 g/m², IV): 1 ve 15. günler Leucovorin (36. saatte 75 mg/m², IV; 15 mg/m² IV veya PO 6saatte bir x 6 doz)iii: 2, 3, 16 ve 17. günler Üçlü It tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 22. günler VP-16 (100 mg/m²/gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg/m²/gün, Iv): 22-26. günler MESNA (150 MG/M ²/gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 27-36. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar ARA-C (3 g/m², 12 saatte bir, IV): 43, 44. günler L-ASP (6000 IUnit/m², IM): gün 44
Yeniden indüksiyon bloğu 2 (3 hafta)	VCR (1,5 mg/m²/gün, IV): 1, 8 ve 15. günler DAUN (45 MG/M ²/gün bolus, IV): 1 ve 2. günler CPM (250 mg/m²/doz 12 saatte bir x 4 doz, iv): 3 ve 4. günler PEG-ASP (2500 IUnit/m², IM): gün 4 G-CSF (5 gg/kg, SC): 5-14. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 15. günler dEx (6 mg/m²/gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler

Yoğunlaştırma bloğu 2 (9 hafta)	Metotreksat (24 saatte 5 g/m², IV): 1 ve 15. günler Leucovorin (36. saatte 75 mg/m², IV; 15 mg/m² IV veya PO 6saatte bir x 6 doz)iii: 2, 3, 16, ve 17. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 22. günler VP-16 (100 mg/m²/gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg/m²/gün, IV): 22-26. günler MESNA (150 mg/m²/gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 pg/kg, SC): 27-36. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar ARA-C (3 g/m², 12 saatte bir, IV): 43, 44. günler L-ASP (6000 IUnit/m², IM): gün 44
İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 1-4	MTX (24 saatte 5 g/m², IV): gün 1 Leucovorin (36. saatte 75 mg/m², IV; 15 mg/m² IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1, 29. günler VCR (1,5 mg/m², IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m²/gün Po): 1-5.; 29-33. günler 6-MP (75 mg/m^^/gün, PO): 8-28. günler Metotreksat (20 mg/m²/hafta, PO): 8, 15, 22. günler VP-16 (100 mg/m², IV): 29-33. günler CPM (300 mg/m², IV): 29-33. günler MESNA IV 29-33. günler G-CSF (5 pg/kg, SC): 34-43. günler
İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 5	Kraniyal ışınlama (sadece Blok 5) Tanıda CNS1 ve CNS2 olan tüm hastalar için 8 fraksiyonda 12 Gy Tanıda CNS3 olan hastalar için 10 fraksiyonda 18 GyVCR (1,5 mg/m²/gün, IV): 1, 29. günlerDEX (6 mg/m²/gün, PO): 1-5; 29-33. Günler6-MP (75 mg/m²/gün, PO): 11-56. günler (Döngü 5'in 1.gününde başlayarak 6-10 günlük kraniyal ışınlama sırasında 6-MP durdurulur. Kraniyal ışınlama tamamlandıktan sonra 1. gün6- MP'ye başlanır.) Metotreksat (20 mg/m²/hafta, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler
İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 6-12	VCR (1,5 mg/m²/gün, IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m²/gün, PO): 1-5; 29-33. günler 6-MP (75 mg/m^^/gün, PO): 1-56. günler Metotreksat (20 mg/m²/hafta, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler

G-CSF = granülosit koloni uyarıcı faktör, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, IV = intravenöz, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramüsküler, ARA-C = sitarabin, CPM = siklofosfamid, VCR= vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubisin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaz, PEG-ASP = PEG asparaginaz, MESNA = 2-merkaptoetan sülfonat sodyum, iii = veya MTXdüzeyi <0,1 ^M olana kadar, q6h = her 6 saatte bir, Gy = Gray

Çalışma AIT07, kemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib ile tedavi edilen 128 hastayı (1 ila <18 yaş) içeren çok merkezli, açık etiketli, randomize, Faz II / III bir çalışmadır. Buçalışmadan elde edilen güvenlilik verilerinin, imatinibin Ph + ALL hastalarında güvenlilikprofili ile uyumlu olduğu görülmektedir.

Nüksetmiş/tedaviye refrakter Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refrakter Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411 hastanın 53'ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9'u tam) vemajör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353'ü,primer yanıt verileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir).411 yineleyen/refrakter Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyonakadar geçen medyan süre 2,6 ile 3,1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401 hastadamedyan genel sağkalım 4,9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş veüzeri hastalar dahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer olmuştur.

MDS/MPD'de klinik çalışmalar

Bu endikasyonda GLİVEC ile deneyim çok sınırlıdır ve hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayanmaktadır. Klinik bir fayda veya artan sağkalımı gösteren kontrollüçalışma yoktur. Abl, Kit veya PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edenhastalıklardan muzdarip çeşitli hasta popülasyonlarında GLİVEC'in test edildiği bir açıketiketli, çok merkezli, faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışma,günde 400 mg GLİVEC ile tedavi edilen MDS/MPD'li 7 hastayı içermektedir. Üç hastatam hematolojik yanıt (THY) ve bir hasta kısmi hematolojik yanıt (KHY) vermiştir.Orjinal analiz sırasında, PDGFR gen yeniden düzenlemeleri saptanan dört hastadanüçünde hematolojik yanıt (2 THY ve 1 KHY) gelişmiştir. Bu hastaların yaşları 20 ile 72arasında değişmektedir.

PDGFR-P yeniden düzenlemesi olan ve GLİVEC ile tedavi edilmiş miyeloproliferatif neoplazmalardan muzdarip hastalarda uzun vadeli güvenlilik ve etkililik verilerinitoplamak için gözlemsel bir kayıt çalışması (çalışma L2401) yapılmıştır. Bu kayıtçalışmasında yer alan 23 hasta, medyan 7,2 yıl (0,1 ile 12,7 yıl) boyunca medyan günlük264 mg (aralık: 100 ile 400 mg) dozda GLİVEC almıştır. Bu kayıt çalışmasının gözlemselyapısı nedeniyle, kayıtlı 23 hastanın sırasıyla 22, 9 ve 17'si için hematolojik, sitogenetikve moleküler değerlendirme verileri mevcuttur. Konservatif olarak, eksik verileri olanhastaların yanıt vermeyenler olduğu varsayıldığında, 20/23 (%87) hastada THY, 9/23(%39,1) hastada TSY ve 11/23 (%47,8) hastada MY gözlemlenmiştir. En az bir geçerlideğerlendirmesi olan hastalardan yanıt oranı hesaplandığında, THY, TSY ve MY içinyanıt oranı sırasıyla 20/22 (%90,9), 9/9 (%100) ve 11/17 (%64,7) olmuştur.

Ayrıca 13 yayında MDS/MPD'li 24 hasta daha bildirilmiştir. 21 hasta günlük 400 mg GLİVEC ile tedavi edilirken, diğer 3 hasta daha düşük dozlar almıştır. On bir hastadaPDGFR gen yeniden düzenlemeleri tespit edilmiştir, bunlardan 9'u bir THY ve 1 KHYelde etmiştir. Bu hastaların yaşları 2 ile 79 arasında değişmiştir. Yakın tarihli bir yayında,bu 11 hastanın 6'sından alınan güncellenmiş bilgiler, tüm bu hastaların sitogenetikremisyonda (32-38 ay aralığında) kaldığını ortaya koymuştur. Aynı yayında, PDGFR genyeniden düzenlemeleri olan 12 MDS/MPD hastasından (B2225 çalışmasından 5 hasta)uzun süreli takip verileri bildirilmiştir. Bu hastalar medyan 47 ay (24 gün - 60 ayaralığında) GLİVEC almıştır. Bu hastaların 6'sında takip süresi, artık 4 yılın üzerindedir.On bir hasta hızlı THY elde etmiştir; RT-PCR ile ölçüldüğünde 10'unda sitogenetikanormallikler tamamen düzelmiş ve füzyon transkriptleri azalmış ya da kaybolmuştur.Hematolojik ve sitogenetik yanıtlar, sırasıyla medyan 49 ay (19-60 aralığı) ve 47 ay (1659 aralığı) boyunca sürdürülmüştür. Genel sağkalım tanıdan itibaren 65 aydır (aralık 25234). Genetik translokasyonu olmayan hastalara GLİVEC uygulaması, genellikleherhangi bir iyileşme sağlamamaktadır.

MDS/MPD'li pediatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. Dört yayında PDGFR gen yeniden düzenlemeleriyle ilişkili MDS/MPD'li beş (5) hasta bildirilmiştir. Bu hastalarınyaşları 3 ay ile 4 yıl arasında değişmiştir ve imatinib günde 50 mg dozda veya günde 92,5ila 340 mg/m² arasında değişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalarda tam hematolojikyanıt, sitogenetik yanıt ve/veya klinik yanıt elde edilmiştir.

HES/CEL ile İlgili Klinik Çalışmalar

Abl, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında GLİVEC'in test edildiği açık-etiketli, çok merkezli birfaz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada HES/CEL'i olan 14hasta, günde 100 mg ila 1000 mg dozda GLİVEC ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35vaka raporu ve vaka serisinde bildirilen HES/CEL'li 162 hasta daha günlük 75 mg ila 800mg dozlarında GLİVEC almıştır. 176 hastadan oluşan toplam popülasyonun 117'sindesitogenetik anormallikler değerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61'inde FIP1L1-PDGFRafüzyon kinaz tanımlanmıştır. Diğer 3 yayınlanmış raporda dört HES hastasının dahaFIPEL1-PDGFRa pozitif olduğu bulunmuştur. 65 FIP1L1-PDGFRa füzyon kinaz pozitifhastanın tümü, aylarca sürdürülen bir THY elde etmiştir (raporlama sırasında sansürlenen1+ ila 44+ ay arasında). Yakın tarihli bir yayında bildirildiği gibi, bu 65 hastadan 21'i, 28aylık (aralık 13-67 ay) medyan bir takip süresiyle tam moleküler remisyona ulaşmıştır. Buhastaların yaşları 25 ile 72 aralığında olmuştur. Ek olarak, olgu raporlarında araştırmacılartarafından semptomatolojide ve diğer organ disfonksiyon anormalliklerindeki gelişmelerbildirilmiştir. Kalp, sinir, deri/derialtı doku, solunum/göğüs/mediastinal, kas-iskelet/bağdokusu/vasküler ve gastrointestinal organ sistemlerinde gelişmeler bildirilmiştir.

HES/CEL'li pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 3 yayında PDGFR gen yeniden düzenlemeleri ile ilişkili HES ve CEL'li üç (3) hasta bildirilmiştir. Bu hastalarınyaşları 2 ila 16 yıl arasında değişmiştir ve imatinib günde 300 mg/m² veya günlük 200 ila400 mg arasında değişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalarda tam hematolojik yanıt, tamsitogenetik yanıt ve/veya tam moleküler yanıt elde edilmiştir.

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'de yapılan klinik çalışmalar

Rezeke edilemeyen veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST) olan hastalarda faz II, açık etiketli, randomize, kontrolsüz çok uluslu bir çalışma yürütülmüştür.Bu çalışmaya 147 hasta kaydedilmiş ve 36 ay boyunca günde bir kez oral olarak 400 mgveya 600 mg kullanımına randomize edilmiştir. Bu hastaların yaşları, 18 ila 83 arasındadırve patolojik olarak rezeke edilemeyen ve/veya metastatik Kit-pozitif malign GİST tanısınasahiptir. İmmünohistokimya Kit antikoru ile (A-4502, tavşan poliklonal antiserumu,1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) antijen geri kazanımı sonrası avidin-biotin-peroksidaz kompleksi yöntemi ile analize göre rutin olarak yürütülmüştür.

Birincil etkililik kanıtı, objektif yanıt oranlarını temel almıştır. Tümörlerin en az bir hastalık bölgesinde ölçülebilir olması gerekmiş olup, yanıt karakterizasyonu GüneybatıOnkoloji Grubu (SWOG) kriterlerini temel almıştır. Bulgular, Tablo 8'de sunulmaktadır.

Tablo 8:

STIB2222 kodlu GIST çalışmasında en iyi tümör yanıtı

	Tüm dozlar (n=147)
	400 mg n= 73 600 mg n=74
En iyi yanıt	n (%)
Tam yanıt	1 (0,7)
Kısmi yanıt	98 (66,7)
Stabil hastalık	23 (15,6)
İlerleyici hastalık	18 (12,2)

	Tüm dozlar (n=147)
	400 mg n= 73 600 mg n=74
Değerlendirilemeyen	5 (3,4)
Bilinmeyen	2 (1,4)

İki doz grubu arasında yanıt oranları bakımından farklılıklar söz konusu olmamıştır. Ara analiz tarihinde önemli sayıda stabil hastalığa sahip hasta, daha uzun süreli tedavi ile kısmiyanıta ulaşmıştır (medyan takip süresi 31 ay). Yanıta kadar geçen medyan süre, 13 haftaolmuştur (%95 GA 12-23). Yanıt veren olgularda tedavi başarısızlığına kadar geçenmedyan süre 122 hafta (%95 GA 106-147), genel çalışma popülasyonunda ise 84 hafta(%95 GA 71-109) bulunmuştur. Medyan genel sağkalım noktasına ulaşılamamıştır. 36aylık izlem sonrasında Kaplan-Meier sağkalım tahmini %68'dir.

İki klinik çalışmada (çalışma B2222 ve gruplar arası çalışma S0033), günlük GLİVEC dozu, 400 mg veya 600 mg daha düşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda 800mg'a yükseltilmiştir. Doz, toplam 103 hastada 800 mg'a çıkarılmıştır; doz yükseltildiktensonra 6 hasta kısmi yanıta ve 21 hasta hastalık stabilizasyonuna ulaşarak %26'lık genelklinik yarar sonucunu vermiştir. Eldeki güvenlilik verilerinden yola çıkılarak, 400 mgveya 600 mg daha düşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda dozun günde 800mg'a çıkarılmasının, GLİVEC'in güvenlilik profilini etkilemediği görülmektedir.

Adjuvan GIST için klinik çalışmalar

Adjuvan tedavi koşullarında GLİVEC, 773 hasta ile yürütülen çok merkezli, çift kör, uzun süreli, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (Z9001) araştırılmıştır. Bu hastaların yaşları,18-91 aralığında olmuştur. İmmünhistokimya ile Kit proteini eksprese eden primer GISTyönünde histolojik tanısı bulunan ve en geniş yerinde >3 cm tümör büyüklüğüne sahipolan, çalışmaya kayıt öncesindeki 14-70 gün içerisinde primer GIST'i tam grossrezeksiyon ile alınan hastalar dahil edilmiştir. Primer GIST rezeke edildikten sonrahastalar, şu iki koldan birine randomize edilmiştir: bir yıl süreyle GLİVEC 400 mg/günveya plasebo.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden rekürense ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan rekürenssiz sağkalım (RFS)olmuştur.

GLİVEC RFS'de anlamlı uzama sağlamış, GLİVEC grubunda hastaların %75'i 38. ayda rekürenssiz iken plasebo grubundaki hastaların %75'i 20. ayda rekürenssiz kalmıştır(sırasıyla %95 GA [30-hesaplanamaz]; [14-hesaplanamaz]); (tehlike oranı = 0,398 [0,2590,610], p<0,0001). Bir yıl sonunda genel RFS, plasebo (%82,3) karşısında GLİVEC içinanlamlı düzeyde daha iyi bulunmuştur (%97,7) (p<0,0001). Bu şekilde rekürens riskiplaseboya oranla %89 azaltılmıştır (tehlike oranı = 0,113 [0,049-0,264]).

Primer GIST'lerine yönelik ameliyatları sonrasında hastalardaki rekürens riski, şu prognoz faktörleri esas alınarak retrospektif şekilde değerlendirilmiştir: tümör büyüklüğü,mitotik indeks, tümör yeri. Mitotik indeks verileri, tedavi amaçlı (ITT) popülasyonuoluşturan 713 hastanın 556'sı için mevcuttu. Birleşik Devletler Ulusal Sağlık Enstitüleri(NIH) ve Silahlı Kuvvetler Patoloji Enstitüsü (AFIP) risk sınıflandırmalarına göre yapılanalt grup analizlerinin sonuçları Tablo 9'da gösterilmektedir. Düşük ve çok düşük riskgruplarında herhangi bir fayda gözlenmemiştir. Genel bir sağkalım faydasıgözlenmemiştir.

Risk Kriteri	Risk Seviyesi	Hasta yüzdesi (%)	Olay sayısı/ Hasta sayısı	Genel tehlike oranı (95% CI)*		RFS oranları (%)
			Olay sayısı/ Hasta sayısı		12 aylık	24 aylık
			GLİVEC Plasebo'ya karşı		GLİVEC Plasebo'ya karşı	GLİVEC Plasebo'ya karşı
NIH	Düşük	29,5	0/86'e karşı 2/90	NE	100'e karşı 98,7	100'e karşı 95,5
	Orta	25,7	4/75'e karşı 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100'e karşı 94,8	97,8'e karşı 89,5
	Yüksek	44,8	2I/I40'e karşı 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8'e karşı 64,0	80,7'ye karşı 46,6
AFIP	Çok düşük	20,7	0/52'e karşı 2/63	NE	100'e karşı 98,1	100'e karşı 93,0
	Düşük	25,0	2/70'e karşı 0/69	NE	100'e karşı 100	97,8'e karşı 100
	Orta	24,6	2/70'e karşı 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9'a karşı 90,8	97,9'a karşı 73,3
	Yüksek	29,7	16/84'e karşı 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7'ye karşı 56,1	79,9'a karşı 41,5

*Full takip periyodu- NE-Tahmin edilebilir değil

İkinci bir çok merkezli, açık etiketli faz III çalışmada (SSG XV

n

i/AIO), cerrahi GIST rezeksiyonu sonrasında olan ve aşağıdaki durumlardan birinin bulunduğu hastalarda 400mg/gün GLİVEC ile 36 ay karşısında 12 aylık tedavi karşılaştırılmıştır: tümör çapı > 5 cmve mitotik sayım > 5/50 yüksek güç alanı (HPF); veya tümör çapı > 10 cm ve herhangi birmitotik sayım veya mitotik sayımı > 10/50 HPF olan herhangi bir büyüklükteki tümör yada periton boşluğuna doğru rüptüre olan tümörler. Toplam 397 hastadan olur alınmış vebu hastalar çalışmaya randomize edilmiştir (199 hasta 12 ay kolunda ve 198 hasta 36 aykolunda) medyan yaş 61 idi [aralık 22 ila 84 yaş]). Medyan takip süresi 54 ay olup(randomizasyondan veri kesme tarihine kadar) ilk hastanın randomize edilişinden verikesme tarihine kadar geçen medyan süre 83 aydır.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden nükse ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan nükssüz sağkalım (RFS)olmuştur.

36 aylık GLİVEC tedavisi, 12 aylık GLİVEC tedavisi ile karşılaştırıldığında RFS'de anlamlı ölçüde uzama sağlamıştır (genel tehlike oranı (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001)(Tablo 8, Şekil 1).

Buna ek olarak, 36 aylık GLİVEC tedavisi, 12 aylık GLİVEC tedavisi ile karşılaştırıldığında genel sağkalım (OS) süresini anlamlı ölçüde uzatmıştır (HR = 0,45[0,22, 0,89], p=0,0187) (Tablo 8, şekil 2).

Daha uzun süreli tedavi (> 36 ay) yeni rekürenslerin oluşumunu geciktirebilmektedir; ancak, bu bulgunun genel sağkalım üzerindeki etkisi halen bilinmemektedir.

Toplam ölüm sayısı 12 aylık tedavi kolu için 25 ve 36 aylık tedavi kolu için 12 şeklinde olmuştur.

İmatinib ile 36 ay süreli tedavi, ITT analizinde, yani tüm çalışma popülasyonun dahil edildiği analizde, 12 aylık tedaviden daha üstün bulunmuştur. Mutasyon tipine göreyapılan planlı bir alt grup analizinde, ekson 11 mutasyonları olan hastalarda 36 aylıktedavide RFS için tehlike oranı 0,35 olmuştur [%95 GA: 0,22, 0,56]. Gözlemlenen olaysayısının düşük olması sebebiyle, daha az yaygın olan mutasyon alt grupları için herhangibir sonuç çıkartılamamaktadır.

	12 aylık tedavi kolu	36 aylık tedavi kolu
RFS	%(GA)	%(GA)
12 ay	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 ay	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94)
36 ay	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 ay	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 ay	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Sağkalım
36 ay	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 ay	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 ay	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Şekil 1 Primer rekürenssiz sağkalım sonlanım noktası için Kaplan-Meier

tahminleri (ITT popülasyonu)

Şekil 2

Genel sağkalım için Kaplan-Meier tahminleri (ITT popülasyonu)

C-Kit pozitif GIST olan pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma bulunmamaktadır. 7 yayında GIST'li (Kit ve PDGFR mutasyonları olan veya olmayan) onyedi (17) hastabildirilmiştir. Bu hastaların yaşı, 8 ila 18 aralığında olmuştur ve imatinib, hem adjuvanhem de metastatik koşullarda günde 300 ile 800 mg arasında değişen dozlarda verilmiştir.GIST tedavisi gören pediyatrik hastaların çoğunda c-kit veya PDGFR mutasyonlarınıdoğrulayan veriler bulunmamakta olup bu durum karışık klinik sonuçlara yol açmışolabilir.

DFSP'de klinik çalışmalar

Günlük 800 mg GLİVEC ile tedavi edilen DFSP'li 12 hastayı içeren faz II, açık etiketli, çok merkezli bir klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. DFSP'li hastaların yaşı,23 ile 75 arasında değişmiştir; DFSP metastatiktir, ilk rezektif cerrahiyi takiben lokalolarak nüksetmiştir ve çalışmaya giriş sırasında daha fazla rezektif cerrahiye uygungörülmemiştir. Etkililiğin birincil kanıtı, objektif yanıt oranlarına dayanmıştır. Biritamamen ve 8'i kısmen olmak üzere, kayıtlı 12 hastadan 9'u yanıt vermiştir. Kısmi yanıtverenlerden üçü, daha sonra ameliyatla hastalıksız hale getirilmiştir. B2225 çalışmasındamedyan tedavi süresi, 6,2 aydır ve maksimum süre 24,3 aydır. Yayınlanmış 5 vakaraporunda GLİVEC ile tedavi edilen 6 DFSP hastası daha bildirilmiştir ve yaşları 18 ayile 49 yıl arasında değişmektedir. Yayınlanmış literatürde bildirilen erişkin hastalar,günlük 400 mg (4 vaka) veya 800 mg (1 vaka) GLİVEC ile tedavi edilmiştir. Üçü tamamenve 2'si kısmen olmak üzere beş (5) hasta yanıt vermiştir. Yayınlanan literatürde medyantedavi süresi 4 hafta ile >20 ay arasında değişmektedir. GLİVEC tedavisine yanıtverenlerin neredeyse tamamında translokasyon t(17:22)[(q22:q13)] veya bunun gen ürünümevcuttur.

DFSP'li pediatrik hastalarda kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Üç yayında DFSP ve PDGFR gen yeniden düzenlemelerine sahip beş (5) hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşıyenidoğan ile 14 yaş arasında değişmektedir ve imatinib günde 50 mg dozda veya günde400 ila 520 mg/m² arasında değişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalar, kısmi ve/veya tamyanıt elde etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

GLİVEC'in farmakokinetiği 25 - 1000 mg'lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profüleri, 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7.ya da 28. günde analiz edilmiştir.

Emilim:

İmatinibin ortalama mutlak biyoyararlanımı, % 98'dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda hastalar arasıdeğişkenlik görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde, imatinibinemilim oranı minimal düzeyde azalmış (Cmaks'da %11 azalma ve tmaks'da 1,5 saatlikuzama), açlık koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (% 7,4) olmuştur.Geçirilmiş gastrointestinal cerrahinin ilaç emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Dağılım:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık % 95 olmuş,

in vitro

deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda dolaşımdaki ana metabolit, ana ilaca benzer in vitro etki gösteren N-demetile edilmiş piperazin türevidir. Bu metabolitin plazma EAA değerinin imatinibin EAAdeğerinin sadece % 16'sı olduğu bulunmuştur. N-demetile metabolitin plazmaproteinlerine bağlanması, asıl bileşiğinkine benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65'ini oluşturmuştur (EAA (

0-48

saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı, bir dizi minörmetabolitten oluşmuştur.

İn vitro sonuçlar CYP3A4'ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450 enzimi olduğunu göstermiştir. Potansiyel eşzamanlı ilaçlardan (asetaminofen,asiklovir, allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flulonazol, hidroksiüre,norfloksasin, penisilin V) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC

5050

118 ^M) imatinib metabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecekinhibisyon göstermiştir.

İn vitro koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5'in markör substratlarının kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında Kideğerleri sırasıyla 27, 7,5 ve 7,9 ^mol/l bulunmuştur. Hastalarda imatinibin maksimalplazma konsantrasyonları 2-4 ^mol/l'dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçlarınCYP2D6 ve/veya CYP3A4/5 aracılı metabolizmasında inhibisyon olasıdır. İmatinib, 5-fluorourasil biyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakat kompetitif CYP2C8inhibisyonu (Ki = 34,7 ^M) sonucu paklitaksel metabolizmasını inhibe etmiştir. Bu Kideğeri, hastalarda beklenen imatinib plazma düzeylerinin çok üzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya da paklitakselin imatinib ile bir arada uygulanması sonucu herhangi biretkileşim beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Oral ¹⁴C işaretli bir imatinib dozundan sonra bileşiğin/bileşiklerin tespitine dayalı olarak, dozun yaklaşık %81'i 7 gün içinde dışkıda (dozun %68'i) ve idrarda (dozun %13'ü) tespitedilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib, dozun % 25'ini (% 5 idrar, % 20 feçes)oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Plazma farmakokinetiği:

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t% değeri yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oralolarak 25-1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışıdoğrusal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklikolmamış ve günde bir kez uygulandığında kararlı durumda birikim, 1,5-2,5 katı olmuştur.

GIST hastalarında farmakokinetik

GIST hastalarında kararlı durum maruziyeti, aynı dozajda (400 mg/gün) KML hastaları için gözlenenden 1,5 kat daha yüksek olmuştur. GIST hastalarındaki ön popülasyonfarmakokinetiği analizine dayalı olarak, üç değişkenin (albümin, WBC ve bilirubin)imatinib farmakokinetiği ile anlamlı ilişkiye sahip olduğu bulunmuştur. Daha düşükalbümin değerleri daha düşük klirense (CL/f) sebep olmuş ve daha yüksek WBC düzeyleriCL/f azalmasına neden olmuştur. Ancak bu ilişkiler, doz ayarlamasını gerektirecek ölçüdeanlamlı şekilde ön plana çıkmamıştır. Bu hasta popülasyonunda hepatik metastazlarınvarlığı, potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine ve azalmış metabolizmaya yol açabilir.

Popülasyon farmakokinetiği

KML hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda %12 artış). Bu değişiminklinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Vücut ağırlığının imatinib klerensiüzerindeki etkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8,5 l/s olmasıbeklenirken, 100 kg ağırlığındaki bir kişideki klerens 11,8 l/s'e yükselmektedir. Budeğişiklikler vücut ağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabuledilmemiştir. Cinsiyetin imatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Çocuklarda farmakokinetik

Erişkin hastalarda olduğu gibi, hem faz I hem de faz II çalışmalarında pediatrik hastalarda oral uygulamadan sonra imatinib hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m²imatinible elde edilen maruziyet değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinibleelde edilenler gibidir. 340 mg/m² imatinibin birinci ve sekizinci günlerdeki EAA(

0-24

saat)değerleri bu ilacın, tekrarlanan günde bir kez dozlardan sonra 1,7 kat biriktiğinigöstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyonfarmakokinetiği analizine dayalı olarak imatinib klerensi, vücut yüzey alanının (VYA)artmasına paralel olarak yükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, yaş,vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi gibi diğer demografik faktörler, imatinib maruziyetiüzerinde klinik açıdan anlamlı etkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir kere 260mg/m² (günde 400 mg'ı geçmemek üzere) ya da günde bir kere 340 mg/m² alan (günde600 mg'ı geçmemek üzere) pediyatrik hastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkin hastalardakine benzer olduğunudoğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib ve metabolitleri, böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek fonksiyonlarında hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonlarınormal hastalardan daha yüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış, yaklaşıkolarak 1,5-2 kattır ve imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asit glikoprotein(AGP) değerinde 1,5 katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalardaimatinibin serbest ilaç klerensi muhtemelen böbrek fonksiyonları normal hastalardakininbir benzeridir çünkü böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolunuoluşturmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardakiimatinibe ortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyaslayükselmemiştir (bkz Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde budeğişikliklere kemik iliği değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümindüzeylerinde hafif düşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklikgörülmemiştir. İki hafta süreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri,hepatoselüler nekroz, safra kanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetli karaciğertoksisitesi gözlenmiştir.

İki hafta süreyle tedavi edilen maymunlarda fokal mineralizasyon ve renal tübüllerin dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçındakan üre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmadasıçanlarda > 6 mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızınmesane ve renal papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronik imatinibtedavisi ile fırsatçı enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olan en düşük dozda saptanmış olup bu doz, vücut yüzeyi bazında 800 mg'lık maksimuminsan dozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmış olanmalaryal enfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir in vitro bakteriyel hücre testinde (Ames test), bir in vitro memeli hücre testinde (fare lenfoması) ve bir in vivo sıçan mikronükleus testinde test edildiğindegenotoksik etki göstermemiştir. Metabolik aktivasyon varlığında klastojenisiteye(kromozom aberasyonu) yönelik bir in vitro memeli hücre testinde (Çin hamsterı overi)imatinib için pozitif genotoksik etkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe debulunan iki ara ürünü Ames testinde mutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerdenbiri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitif sonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey alanıbazında 800 mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kgdozunda azalmıştır. Bu etki, < 20 mg/kg dozlarda görülmemiştir. Köpekte > 30 mg/kg oraldozlarda spermatogenezde de hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmiştir. Dişi sıçanlar,çiftleşmeden önce 14 gün süreyle ve 6. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandığındaçiftleşme ya da gebe hayvan sayısında herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. 60 mg/kgdozunda dişi sıçanlarda önemli ölçüde implantasyon sonrası fetal kayıp ve canlı fetüssayısında azalma olmuştur. Bu etki < 20 mg/kg dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynıdozda ölü doğan yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavrusayısı da artmıştır. Fı yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıkları doğumdanöldürülene kadar geçen sürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine ulaşan yavrusayısı da hafif azalmıştır. 45 mg/kg/gün dozunda Fı fertilitesi etkilenmemiş, diğer yandanrezorpsiyon sayısında artış ve canlı fetüs sayısında azalma tespit edilmiştir. Gerek annehayvanlar gerekse Fı nesil için etkinin gözlenmediği düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800mg'lık maksimum insan dozunun dörtte biri) olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz ile yaklaşık olarak eşit olan > 100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojenetki göstermiştir. Teratojenik etkiler eksensefali veya ensefalosel, frontal kemiklerinolmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler < 30mg/kg dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında (doğum sonrası 10 ile 70. gün) bilinen hedef organlara göre yeni hedef organ tanımlanmamıştır. Juvenil toksikolojiçalışmasında, ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340mg/m² düzeyinin yaklaşık 0,3 ila 2 katı düzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler vevaginal açılma ve prepusyal ayrılmada gecikme gözlenmiştir. Ayrıca, ortalama pediyatrikmaruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m² düzeyinin yaklaşık 2 katıdüzeylerde, juvenil hayvanlarda (yaklaşık olarak sütten kesilme döneminde) mortalitegözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde > 30 mg/kg/gün dozundayaşam süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerdeyapılan histopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarakkardiyomiyopati (her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bezpapillomunu ortaya koymuştur. Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlarböbrekler, mesane, üretra, prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri,adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur.

Prepusyal/klitoral bezde papilloma/karsinoma sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin 0,5 veya 0,3 katına (EAA bazında) ya daçocuklarda 340 mg/m²/gün dozunda günlük maruziyetin 0,4 katına karşılık gelen (EAAbazında) 30 mg/kg/gün dozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL)15 mg/kg/gün olmuştur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlükmaruziyetinin sırasıyla 1,7 veya 1 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m²/gündozunda günlük maruziyetin 1 ,2 katına karşılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gündozunda renal adenoma/karsinoma, mesane ve üretra papilloması, ince bağırsakadenokarsinomaları, paratiroit bezleri adenomaları, adrenal bezlerde benign ve malignmedüller tümörler ve glandüler olmayan mide papillomaları/karsinomaları görülmüştür.Etki gözlenmeyen düzey (NOEL), 30 mg/kg/gün olmuştur.

İnsanlar için sıçan karsinojenisite çalışmasındaki bu bulguların mekanizması ve önemi, henüz açıklığa kavuşturulmamıştır.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar

kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazı hayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi vedilatasyonu içermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluşturur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz, krospovidon, hidroksipropil metilselüloz, kolloidal silikon dioksid, magnezyum stearat, kırmızı demir oksit, sarı demir oksit, polietilen glikol 4000ve talk içerir.

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC-ALU folyo blister ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2018 Ruhsat yenileme tarihi: 30.03.2018

Glivec 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda KML için pozoloji

Çocuklarda KML için pozoloji

Erişkin hastalarda Ph+ ALL için pozoloji

Çocuklarda Ph+ ALL için pozoloji

MDS/MPD için Pozoloji

HES/CEL için pozoloji

GİST için pozoloji

DFSP için pozoloji

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamasıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

Hematolojik advers reaksiyonlar

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırması:

Böbrek yetmezliği

Geriyatrik popülasyon

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyon

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hypericum perforatum)

in vitroin vivo

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisi

4.8. İstenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Psikiyatrik hasta

ıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Göz hastalıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Kardiyak hastalı

kları

Vasküler hastalıkları4

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Gastrointestinal hastalıkları

Hepato-bilier hastalıkları

Deri ve deri altı t

oku hastalıkları

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Laboratuvar bulguları

Laboratuvar testi anormallikleri

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

([email protected]

4.9. Doz aşımı

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

in vivo

Invitro

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

Kronikfaz, yeni tanı konulmuş:

Tablo 4: Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıtlar (84 aylık veri)

GLİVEC

IFN+Ara-C

(En iyi yanıt oranları)

Hematolojik yanıt

n

Vasküler hastalıkları⁴

²Sitogenetik yanıt kriterleri:

³Ilk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliğisitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt._