Fluzole 150 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGILERI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

FLUZOLE® 150 mg kapsül

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Flukonazol

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) 146,15 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Kapsül.

1 no'lu kırmızı kapsül içinde beyaz homojen toz

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Flukonazol, yetişkinlerde aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir.

Kriptokokal menenjit (Bkz. Bölüm 4.4)

Koksidioidomikoz (Bkz. Bölüm 4.4)

İnvaziv kandidiyaz

Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazis dahil olmak üzere mukozal kandidiyaz

Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma diş ağzı) Lokal terapi uygun olmadığı durumlarda akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyazLokal tedavi uygun olmadığı durumlarda Candidal balanitis

Sistemik tedavi görüldüğünde

tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolorcandida

enfeksiyonlarını içeren dermatomikoz

Diğer tedavi seçenekleri uygun görülmediği durumlarda

Tinea unguinium (onikomikoz)

Flukonazol, yetişkinlerde aşağıdaki hastalıkların profilaksisinde endikedir.

• Kriptokok menejiti tekrarlama riski yüksek olan hastalarda

• Relaps riski yüksek olan HIV ile enfekte olan hastalarda orofaringeal veya özofagealkandidiyazis nüksü

• Tekrarlayan (yılda 4 veya daha fazla atak) vajinal kandidiyaz insidansını azaltmak

• Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (Örn. kemoterapi alan hematopoetik maligniteleri olan hastalar veya hematopoietik kök hücretransplantasyonu alan hastalar gibi) (Bkz. Bölüm 5.1)

Flukonazol, yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğanlarda, bebeklerde, çocuklar ve adolesanlarda endikedir.

Flukonazol immün sistemi baskılanmış hastalarda mukozal kandidiyaz (orofaringeal, özofageal), invazif kandidiyazis, kriptokok menenjit ve kandidal enfeksiyonların profilaksitedavisinde kullanılır. Flukonazol, çocuklarda yüksek tekrarlama riski olan kriptokokmenenjitinin nüksünü önlemede idame tedavi olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kültür sonuçlarından önce ve diğer laboratuvar sonuçları biliniyorsa tedaviye başlanabilir. Bununla birlikte, bu kültür sonuçları elde edildiğinde, anti-enfektif tedavi sonuca göreayarlanmalıdır.

Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Pozoloji

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantarenfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi, aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetişkinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preperatları gerekebilir.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasyonlar		Pozoloji	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400 mg Sonraki doz:günde bir kez 200mg-400 mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda günlükdoz 800 mg'açıkarılabilir.
	Yüksek nüks riski olan hastalardakriptokokmenenjitinintekrarlamasınıönlemek içindevam tedavisi.	Günde bir kez 200 mg	Belirsiz süre olmak üzere günlük 200 mg

			süreli kronik enfeksiyonların başarılıbir şekilde tedavisininardından, bazen tırnaktaşekil bozukluklarıkalabilir.
Uzamış nötropeni hastalarında kandidiyazis enfeksiyonların profilaksisinde		Günde bir kez 200 mg-400 mg	Tedavi, nötropeninin beklenen başlangıcındanbirkaç gün öncebaşlamalı ve nötrofilsayısının mm3 başına1.000 hücrenin üzerineçıkmasından venötropeni iyileşmesinden 7 gün sonrasına kadar devametmelidir.

Uygulama şekli:

FLUZOLE kapsül ağızdan alınır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır ve yiyeceklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmaküzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu(endikasyona uygun olarak) verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyonauygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klirensi (ml/dak)	Önerilen Doz Yüzdesi
>50	%100
<50 (hemodiyalize girmeyen)	%50
Hemodiyalize giren hastalar	Her hemodiyaliz seansı sonrası %100

Hemodiyalize giren hastalar her hemodiyalizin ardından önerilen dozun %100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klirenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda günlük maksimum doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Flukonazol günde tek doz olarak verilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan pediyatrikpopülasyonda çalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş “Yenidoğan bebekdönemi”ndekiler için aşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklarda (28 gün ile 11 yaş arası):

Endikasyon	Pozoloji	Öneriler
- Mukozal kandidiyazis	Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde bir kez3 mg/kg	Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı eldeetmek için ilk gündekullanılabilir.
- İnvazif kandidiyazis - Kriptokoksik menenjit	Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
- Nüks riski yüksek çocuklarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek içinbakım tedavisi	Doz: günde bir kez 6 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
- İmmün sistemi baskılanması olanhastalarda Candida profilaksisinde	Doz: günde bir kez 3-12 mg/kg	İndüklenmiş nötropeninin derecesine ve süresine bağlıolarak (Bkz. Yetişkinpozolojisi)

Adölesanlarda (12-17yaş arası):

Kiloya ve pubertal gelişime bağlı olarak doktor hangi pozolojinin (yetişkin veya çocuk) daha uygun olacağına karar vermelidir. Klinik verilere göre çocuklardaki flukonazol klirensiyetişkinlerde görünenden daha yüksektir.

Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek için çocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

Pediyatrik popülasyonda genital kandidiyazis endikasyonunun güvenliliği ve etkinliliği belirlenmemiştir (Diğer pediyatrik endikasyonlar için mevcut güvenlik verileri için Bkz. Bölüm4.8). Eğer ergenlerde genital kandidiyaz tedavisi zorunlu ise (12-17 yaş arası), pozolojiyetişkinlerin pozolojisi ile aynı olmalıdır.

Yenidoğanlarda (0-27 gün)

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır. Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (Bkz. Bölüm 5.2).

Yaş grubu	Pozoloji	Öneriler
Yenidoğan (0-14 gün)	Bebekler ve çocuklar için aynı mg/kg dozu her 72saatte bir verilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg aşılmamalıdır
Yenidoğan (15-27 gün)	Bebekler ve çocuklar için aynı mg/kg dozu her 48saatte bir verilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg aşılmamalıdır

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bupopülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonlarının kullanımı uygundur.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi <50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümündetarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• FLUZOLE, etkin maddeye, ilacın bileşenlerinden herhangi birisine (Bkz. Bölüm 6.1) veyabenzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

• Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksekmiktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılanterfenadin kontrendikedir.

• QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen sisaprid, astemizol, eritromisin, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikteuygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

Çocuklarda,

tinea kapitistinea kapitis

tedavisindekullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar sınırlıdır. Bu durum dozlamatavsiyelerine engel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün

paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosishistoplasmosis

gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durumdozlama tavsiyelerine engel olur.

Renal sistem

FLUZOLE, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıyla bağlantılı olanadrenal yetmezlik için (Bkz. Bölüm 4.5).

Hepatobiliyer sistem

FLUZOLE, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda Flukonazol kullanımı nadiren ölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisitedurumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açıkbir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu yada semptomlar gelişirse flukonazol tedavisi hemen sonlandırılmalı ve hekime danışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (Ikr) önleme yoluylaQT aralığının uzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (Örn. amiodaron) neden olduğu QTaralığının uzaması, sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluyla arttırılabilir. Pazarlamasonrası gözlem sırasında, flukonazol kullanılan hastalarda çok nadir olarak QT aralığınınuzaması ve

torsades de pointestorsades de pointes

geçirme konusunda yüksekrisk altındadır.

FLUZOLE, proaritmik durumu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır:

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile halofantrinin birlikte kullanılmasıtavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve

Stevens-Johnson Sendromu

gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmiştir. AİDS hastalarındapek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungalenfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deridöküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olanhastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veyaeritema multiforme gelişecek olursa flukonazol tedavisi sonlandırılmalıdır.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.3).

Sitokrom P450

Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca güçlü bir CYP2C19 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 aracılığıylametabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalartakip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice takip edilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

Kandidiyazis

Çalışmalar,

C. albicansC. kruseiC. auris)glabrata).

Bu tür enfeksiyonlar, tedavibaşarısızlığına bağlı olarak alternatif antifungal tedavi gerektirebilir. Bu nedenle reçete edenkişilere çeşitli Kandida türlerinde flukonazol direncinin görülme sıklığını dikkate almalarıtavsiye edilir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:Sisaprid:

Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda

torsades de pointesTerfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşim çalışmalarıyapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg'lık flukonazol dozuylayapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan birbaşka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulananterfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mgveya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Flukonazol (<400 mg/gün'den doz) ile birlikte terfenadin kullanılanhastalar takip edilmelidir.

Astemizol:

Flukonazol ile birlikte astemizol kullanılan vakalarda, astemizol klirensinin azalabildiği bildirilmiştir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına venadiren

torsades de pointesPimozid

:

Her ne kadar in vitro veya in vivo olarak incelenmiş olmasa da, flukonazol ile birlikte pimozid kullanılan hastalarda, pimozid metabolizmanın inhibe olabileceği düşünülmektedir. Pimozidinplazma konsantrasyonlarındaki artış, QT uzamasına ve nadiren

torsades de pointesKinidin:

Her ne kadar in vitro veya in vivo olarak incelenmiş olmasa da, flukonazol ile birlikte kinidin kullanılan hastalarda, kinidin metabolizmanın inhibe olabileceği düşünülmektedir. Kinidinkullanımı, QT uzaması ve nadir olarak

torsades de pointesEritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointes

) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Flukonazolüneritromisin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eş zamanlı kullanımı,kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskiniartırma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle flukonazol ile halofantrinin birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı dikkatle uygulanmalıdır:Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun birlikte kullanılması gereken durumlarda, flukonazolün yüksek dozu (800 mg)dikkatli kullanılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazoldozunun artırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların, simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinikolarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığı gösterilmiştir.

Hidroklorotiyazid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülere birlikte çoklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi flukonazolün plazma konsantrasyonunu %40artırmıştır. Bu şekilde bir büyüklük, eş zamanlı olarak diüretik alan hastalardaki flukonazol dozrejiminde değişime gerek bulunmamaktadır.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörüdür. Flukonazol aynı zamanda CYP2C19 izoenziminin güçlü birinhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazol ilebirlikte uygulanan ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğerbileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonlarıkullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün uzun yarı ömrünedeniyle enzimi inhibe etme etkisi, flukonazol tedavisinin kesilmesinden 4-5 gün sonradadevam etmektedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Abrositinib:

Flukonazol (CYP2C19, 2C9, 3A4 inhibitörü) abrositinib aktif metabolitinin etkisini %155 arttırmıştır. Flukonazol ile birlikte abrositinib uygulanan hastalarda, abrositinib dozununönerilen şekilde ayarlanması gerekmektedir.

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ile iv alfentanilin (20 mcg/kg) birlikte kullanıldığı sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik çalışmada, alfentanilin EAA10'sı 2 kat artmıştır. Flukonazolün CYP3A4'ü inhibeetmesinden dolayı, birlikte kullanımda alfentanil dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. Flukonazol ile birlikte kullanıldığında, tedavi öncesi ve 1 hafta sonrasında 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin düzeylerideğerlendirilmeli ve gerekirse amitriptilin/nortriptilin doz ayarlaması yapılmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir:

C. alhicansCryptococcus neoformansAspergillus FumigatusAntikoagülan İlaçlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanamaolayları (ekimoz, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir.Flukonazol ile birlikte varfarin kullanılan hastalarda muhtemelen varfarin metabolizmasınınCYP2C9 ile inhibisyonundan dolayı, protrombin zamanında 2 kat kadar uzama gözlenmiştir.Kumarin tipi veya indandion antikoagülanları alan hastalarda protrombin zamanında dikkatlicetakip edilmelidir. Flukonazol ile birlikte antikoagülan ilaç kullanan hastalarda, antikoagülandozunun ayarlanması gerekli olabilmektedir.

Benzodiazepinler (kısa etkili) (midazolam, triazolam gibi):

Flukonazol ile birlikte midazolam oral kullanımı sonrasında, midazolamın plazma konsantrasyonu ve psikomotor etkilerinde artış gözlenmiştir. Flukonazol 200 mg ile birliktemidazolam 7,5 mg kullanılan hastalarda, midazolamın EAA (3,7 kat) ve yarı ömründe (2,2 kat)artış gözlenmiştir. Flukonazol 200 mg ile birlikte triazolam 0,25 mg kullanılan hastalarda,triazolam EAA (3,7 kat) ve yarı ömründe (2,2 kat) artış gözlenmiştir. Flukonazol ile birlikteuygulandığında triazolam etkisinde uzama ve artış görülmüştür. Flukonazol ile tedavi edilenhastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılmasıdüşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin

:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe etmekte ve karbamazepin serum düzeyinde %30 artışa neden olmaktadır. Karbamazepin toksik etkisinin artma riskinden dolayı,karbamazepin dozunun ayarlaması gerekmektedir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Kalsiyum kanal blokerleri (Örn. nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edililer. Flukonazol ile birlikte kalsiyum kanal blokeri(KKB) kullanılan hastaların, (KKB'nin sistemik etkilerinin artış riskinden dolayı) adversolaylar açısından takibi önerilmektedir.

Selekoksib

:

Flukonazol 200 mg ile birlikte triazolam 200 mg kullanılan hastalarda, selekoksibin Cmaks (%68) ve %134) artış gözlenmiştir. Flukonazol ile birlikte selekoksib kullanılan hastalarda,selokoksib dozunun yarıya düşürülmesi gerekmektedir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olmaktadır. Flukonazol ile birlikte siklofosfamid kullanan hastalarda, bilurubin vekreatinin serumdaki artış riskine karşı dikkatli olunmalıdır.

Fentanil:

Flukonazol ile birlikte fentanil kullanan vakada, ilaç etkileşimine ölümcül durum rapor edilmiştir. Ayrıca 12 sağlıklı gönüllüde yapılan randomize, çapraz uygulama çalışmada,flukonazolün fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği gösterilmiştir. Fentanilkonsantrasyonunda artış, solunum depresyonuna neden olabileceğinden, flukonazol ile birliktekullanılan hastalarda fentanil dozunun ayarlanması gerekmektedir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında (statininhepatik metabolizmasında azalmaya bağlı olarak) miyopati ve (doza bağlı olarak) rabdomiyolizriskinde artışa yol açabilir. Eş zamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati verabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatininkinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya dabunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kesilmelidir. Budurumdaki hastalarda, statin tedavisine daha düşük dozlarda devam etmek gerekebilir.

İbrutinib:

Flukonazol gibi orta derece CYP3A4 inhibitörleri plazma ibrutinib konsantrasyonunu ve toksisite riskini artırabilir. Flukonazol ile ibrutinib kombinasyon tedavisi gerekli olanhastalarda, ibrutinib dozu 280 mg/gün (2 kapsül)'e düşürülmeli ve yakın takibe alınmalıdır.

İvakraftor:

(aynı terapötik alandaki ilaçlar ile kombine veya yalnız): Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakraftor ile birlikte flukonazolkullanılan hastalarda, ivakraftor konsantrasyonu 3 kat, hidroksimetil-ivakaftor (M1)konsantrasyonu ise 1,9 kat artmıştır. İvakraftorun monoterapi ya da flukonazol ile kombinekullanımında, ivakraftor kullanım kılavuzunda belirtildiği şekilde doz azaltılmasıgerekmektedir.

Olaparib:İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):Siklosporin:

Flukonazol siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde arttırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAA değerinde 1,8 katartış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajıazaltılarak kullanılabilir.

Everolimus:

İn vivoin vitroSirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon,etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıylakullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadarartırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklikgözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oralolarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör üzerindeki antagonist etkinin çoğundan sorumlu olan losartanın aktif metaboliti (E-31 74)'ne dönüşümü inhibeetmektedir. Flukonazol ile birlikte losartan kullanılan hastalarda, sık aralıklarla tansiyon takibiyapılması önerilmektedir.

Lurasidon:

Flukonazol gibi orta derecede CYP3A4 inhibitörleri, lurasidon plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Lurasidon ile birlikte flukonazol kullanımı zorunlu olan hastalarda, lurasidonkullanım kılavuzunda belirtildiği ölçüde doz azaltılması gerekmektedir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadon ile birlikte flukonazol kullanılan hastalarda, metadon dozunun ayarlanması gerekmektedir.

Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Flukonazol ile birlikte flurbiprofen kullanılan hastalarda, flurbiprofenin Cmaks (%23) ve EAA düzeyinde (%81) oranında artış gözlenmiştir. Benzer şekilde, flukonazol ile birlikte ibuprofen(400 mg rasemik form) kullanılan hastalarda, ibuprofenin aktif izomeri [S-(+)-ibuprofen]'deCmaks (%15) ve EAA (%82) düzeyinde artış gözlenmiştir.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİİ'lerin (Örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırmapotansiyeline sahiptir. Flukonazol ile birlikte NSAİİ kullanan hastalarda advers olay vetoksisite açısından sık izlenmesi, NSAİİ dozunun ayarlaması önerilmektedir.

Fenitoin

:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe etmektedir. Flukonazol (200 mg) ile fenitoinin (250 mg iv) birlikte kullanılması, fenitoinin EAA24 düzeyinde %75, Cmin düzeyindeise %128 artışa neden olabilmektedir. Flukonazol ile birlikte fenitoin kullanılması gerekenhastalarda fenitoin toksisitesini önlemek için, fenitoinin serum düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastada, flukonazol ile üç aylık tedavi sonrasında akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair vaka raporu mevcuttur.Muhtemelen flukonazol tedavisinin kesilmesi CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve buda prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ile uzun süre prednizon tedavisikullanılacak hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatliceizlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ile rifabutininbirlikte kullanılan hastalarda, üveit olguları bildirilmiştir. Flukonazol ile birlikte rifabutinkullanılan hastalarda, ribafutin toksisitesi açısından dikkatli olunmalıdır.

Sakinavir

:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, C maks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonudur. Flukonazol ile birlikte kullanılan sakinavir/ritonavir ile etkileşimbildirilmemiştir. Sakinavir ile daha belirgin etkileşim olabileceğinden, sakinavir dozununayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazol ile birlikte oral sülfonilüreler (Örn. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kullanıldığında, bu ilaçların yarı ömürlerini uzattığı, sağlıklı gönüllülerde yapılançalışmalarda gözlenmiştir. Flukonazol ile birlikte sülfanilüre kullanımı sırasında kan glukozseviyelerinin sık takibi ve sulfonilüre dozunda azaltma önerilmektedir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klirens hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek dozteofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımısırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavigerektiği gibi değiştirilmelidir.

Tofasitinib:

Tofasitinib, hem orta düzeyde CYP3A4 hem de güçlü CYP2C19 inhibitörleri (Örn.flukonazol) ile birlikte kullanıldığında, tofasitinib plazma konsantrasyonu artabilir. Bu nedenle, tofasitinibile flukonazolün birlikte kullanılması gereken hastalarda, tofasitinib dozunun 5 mg/gün'edüşürülmesi gerekmektedir.

Tolvaptan:

Tolvaptan, hem orta düzeyde CY^3A4 hem de güçlü CY^2C19 inhibitörleri (Örn.flukonazol) ile birlikte kullanıldığında, tolvaptan plazma konsantrasyonu (EAA %200; Cmaks %80)artmaktadır. Bununla birlikte yan etki (diürezde ciddi, dehidrasyon ve akut böbrekyetmezliğinde önemli derecede) risk artışı oluşabilmektedir. Tolvaptan ile birlikte flukonazolkullanılması gereken hastalarda, tolvaptan kullanım kılavuzunda belirtildiği şekilde dozazaltılmalı ve advers etkiler açısından takip edilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Vinka alkaloidleri (Örn. vinkristin, vinblastin) ile birlikte flukonazol kullanımı, (CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etkisi nedeniyle) vinka alkoloidlerinin plazma düzeylerini artırabilir vemuhtemel nörotoksisite riskinde artışa yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans retinoik asit (A vitamini asit formu) ile birlikte flukonazol alan bir hastada, MSS ile ilgili istenmeyen etki (psödotumor serebri) bildirilmiştir. Flukonazol tedavisi sonlandırıldıktansonra yan etki ortadan kalkmıştır. Flukonazol ile retinoik asidin birlikte kullanımında sakıncabulunmamaktadır, fakat yan etkiler konusunda dikkatli olunmalıdır.

Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibitörü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonraki 2,5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazol (1. gün 400 mg, sonraki 4 gün 200 mg/gün) birlikte uygulanan 8 sağlıklı gönüllü erkektedeğerlendirildiği çalışmada, Vorikonazol Cmaks ve %57 (%90GA: %20-107) ve EAA %79(%90GA: %40-128) değerlerinde artış gözlenmiştir. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyielimine edecek azaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir. Flukonazol tedavisinden sonravorikonazol uygulanacak hastalarda, vorikonazol yan etkilerinin takip edilmesi tavsiyeedilmektedir.

Zidovudin:

Zidovudin ile flukonazol birlikte kullanıldığında zidovudin klirensinde %45'lik azalma nedeniyle, zidovudin Cmaks (%84) ve EAA değerlerinde (%74) artış gözlenmiştir. Benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128oranında uzamıştır. Zidovidin ile birlikte flukonazol kullanan hastalarda, zidovudine bağlıadvers reaksiyon oluşma riskinden dolayı takip edilmeli ve zidovudin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçlarınbirbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol veazitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğrialtında kalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken 50 mg flukonazol çalışmasında her ikihormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu dozflukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olmasıbeklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda kullanımına yönelik ek bilgi mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Vajinal kandidiyazis olgularında, tek doz 150 mg kapsül kullanımında.

Gebelik kategorisi: D Diğer tüm endikasyonlarda.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden özel bir öneri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Yapılan gözlemsel bir çalışma, ilk trimesterde flukonazol ile tedavi edilen kadınlarda spontan düşük riskinin arttığını göstermiştir.

İlk trimesterde uygulanan <150 mg kümülatif flukonazol dozu ile tedavi edilen birkaç bin hamile kadından elde edilen veriler, fetüste genel malformasyon riskinde herhangi bir artışolmadığını göstermiştir. Büyük bir gözlemsel kohort çalışmasında oral flukonazole ilktrimesterde maruziyet topikal azoller ile tedavi edilen kadınlara kıyasla <450 mg kümülatifdozlar ile tedavi edilen her bin kadında yaklaşık 1 ek vakaya ve 450 mg'ın üzerindeki kümülatifdozlarla tedavi edilen her bin kadında 4 ek vakaya karşılık gelen kas-iskelet sistemimalformasyonu riskinde düşük bir artış ile ilişkilendirilmiştir. Ayarlanmış rölatif risk, 150 mgoral flukonazol için 1,29 (%95 GA: 1,05-1,58) ve flukonazolün 450 mg üzerindeki dozları için1,98 (%95 GA: 1,23-3,17) olmuştur.

Flukonazolün, ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir.

Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler (brakisefali, kulak displazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil)bildirilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.

FLUZOLE'ün gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kalmadan önce, tek bir dozdan veya bir tedavi kürünün kesilmesinden sonra yaklaşık 1 haftalık bir arınma dönemi (5-6 yarı ömre karşılık gelir) önerilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Gebelik döneminde flukonazol tedavisi, standart doz ve kısa dönem dışında gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığı dışında, flukonazol yüksek doz ve/veya uzatılmış tedavi olarak kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur (Bkz. Bölüm 5.2). Tek doz 150 mg flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak, dahayüksek dozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Anne sütününgelişimsel ve sağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı, anne sütü ilebeslenen çocuğun flukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkili olabilecekpotansiyel advers etkileri ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLUZOLE'ün araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesini de içeren sersemlik hali veya nöbetlerin ortayaçıkabileceği konusunda hastalar uyarılmalı (Bkz. Bölüm 4.8) ve bu semptomları kendilerindegörmeleri durumunda araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Özet güvenlik profili:

Flukonazol tedavisiyle ilişkili olarak, eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

En sık (>1/100-<1/10) görülen yan etkiler; baş ağrısı, karın ağrısı, döküntü, bulantı, kusma, diyare, alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde artış,alkalen fosfotaz düzeyinde artış olmaktadır.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda gerek flukonazol gerekse karşılaştırma ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerindedeğişmeler ve hepatik anormallikler (Bkz. Bölüm 4.4) gözlenmiştir, fakat bunların klinikanlamlılığı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut olan verilere göre sıklıktahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan :Anemi

Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek :Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan :İştah azalması

Seyrek :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :Uykusuzluk,uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın :Baş ağrısı,

Yaygın olmayan :Nöbetler, baş dönmesi, parestezi, tat bozukluğu Seyrek:Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan :Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek :QT uzaması, Torsades de pointes (Bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın :Karm ağrısı,diyare, bulantı,kusma

Yaygın olmayan :Konstipasyon, dispepsi, gazve ağız kuruluğu.

Hepato-biliyer hastalıklar:

:Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış (Bkz. Bölüm 4.4)

:Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (Bkz. Bölüm 4.4)

:Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar (Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

:Döküntü

:Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu (fiks ilaç erüpsiyonu dahil olacak şekilde) (Bkz. Bölüm 4.4)

:Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz (Bkz. Bölüm 4.4), eksfolyalif dermatit,eksfoliyatif deri hastalıkları, anjioödem, alopesi

:Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan :Miyalji

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan :Yorgunluk, halsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuvar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar rapor edilmiştir.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, büyük bir olasılıkla eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık %50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler, triazol türevleri, antifungal ilaçlar ATC kodu: J02AC01.

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal bir ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunu sağlayan fungalsitokrom P-450'nin inhibisy onudur. 14-alfa-metil sterol birikmesi sonrasındaki fungal hücremembranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolün antifungal aktivitesinden sorumluolabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokrom P450 enzim sistemlerinden ziyade fungalsitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur.Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bumaddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

İn vitro

duyarlılık

İn vitroCandid^ (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiC. aurisC. glabrataC. guilliermondiiC. albicans

için olana göre dahayüksektir.

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattiieBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Paracoccidioidesbrasiliensisin vitro

etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki

Hayvan çalışmalarında Candida türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAA değeriarasında 1:1 lineer bir ilişki görülmüştür. EAA veya doz ve oral kandidozda başarılı klinikcevaptan daha az kandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakat kusurlu bir ilişki vardır.Benzer olarak yüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğu enfeksiyonlar için tedaviolasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

CandidaİKin vivo

ve klinik etkililiği olumsuzetkilemektedir.

Genellikle duyarlı

Candida

türlerinde, direnç gelişiminin en sık karşılaşılan mekanizması, ergosterol biyosentezinden sorumlu olan azollerin hedef enzimlerini içerir. Direnç; mutasyon,bir enzimin üretiminde artış, ilaç efluks (dışa atım) veya kompansasyon mekanizmalarınıngelişmesinden kaynaklanabilir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei, C. auris(C. auris) Candida

türlerinde tamanlamıyla aydınlatılamamıştır.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik /farmakodinamik (PK/PD) verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak, EUCAST-AFST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi-AntifungalDuyarlılık Testi Alt Komitesi), Candida türleri için flukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir.(EUCAST belgesi Fluconazole gerekçesi) (2020)-versiyon 3; Avrupa AntimikrobiyalDuyarlılık Testi Komitesi, Antifungal Ajanlar, MİK'lerin yorumlanması için kırılma noktalarıtabloları, versiyon 10.0, 04-02-2020'den itibaren geçerlidir). Bunlar, esas olarak PK/PDverilerine dayanarak belirlenen ve spesifik türlerin MİK dağılımlarından bağımsız olan türleilgili olmayan kırılma noktalarına ve insan enfeksiyonuyla en sık ilişkili türler için türle ilgilikırılma noktalarına bölünmüşlerdir. Bu kırılma noktaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Antifungal	Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>) mg/L						Türden bağımsızkırılmanoktalarıA S</R> mg/L
	Candida albicans	Candida dublinien sis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0,001*/1 6	--	2/4	2/4	2/4

S = Duyarlılık, R = Direnç

A = Türden bağımsız kırılma noktaları PK/PD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin MİK dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktaları olmayanorganizmalar için kullanılır.

-- = Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez.

*=

C. glabratdnınC. glabratdya5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzer bulunmuştur.

Emilim:

Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (ve sistemik bioyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından yüksektir. Oralabsorbsiyonu gıda ile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyi,uygulamadan 0,5-1,5 saat sonra oluşur. Plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır. Günde birdefalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla %90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 45. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikincigünde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (%11-12).

Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjit olgularında,flukonazol plazma düzeylerinin %80 kadarının beyin omurilik sıvısı (BOS)'da bulunduğugösterilmiştir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir.Günde bir kez 50 mg'lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mcg/g, olmuşturve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mcg/g'dır. Haftada bir kez 150mg'lık dozla, flukonazolün stratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde 23,4 mcg/golmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mcg/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mcg/g ve 1,8 mcg/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonra tırnakörneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerde bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Flukonazol çok az metabolize olmaktadır. Radyoaktif dozun sadece %11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (Bkz. Bölüm 4.5) ortadereceli bir inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık %80' i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazolklirensi, kreatinin klirensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere ait bir kanıtsaptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyazis tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerininesasını teşkil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik:

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR<20 ml/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ile ve daha azmiktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansı sonrasıflukonazolün yaklaşık %50'si kandan elimine edilmiş olur.

Laktasyon döneminde farmakokinetik:

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımınından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazolkonsantrasyonları değerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup, ortalamakonsantrasyonu maternal plazmanın yaklaşık %98'idir. Ortalama en yüksek anne sütükonsantrasyonu, doz sonrası 5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden (ortalama süttüketimi 150 ml/kg/gün olduğu varsayılarak), alacağı günlük tahmini flukonazol dozu ortalamaen yoğun süt konsantrasyonuna dayanılarak 0,39 mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilen yenidoğan(<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ı ya da mukozal kandidiyaz için önerilen bebek dozunun%13'üdür.

Çocuklarda farmakokinetik:

Flukonazolün 113 pediatrik hastada yapılan, toplam 5 klinik (iki tek doz ve iki çok doz ve bir prematüre yenidoğan) çalışmada farmakokinetik verileri değerlendirilmiştir.

Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyon yolağında yapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erken erişim programı çalışmasından ilaveveriler elde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38 mcg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalama flukonazolplazma eliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılım hacmi çoklu dozsonrasında yaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasında yaklaşık 24 saatlik dahayüksek bir flukonazol plazma eliminasyon yarı ömrü saptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylıkarası çocuklarda 3 mg/kg tek bir IV uygulama sonrasındaki flukonazol plazma eliminasyon yarıömrü ile karşılaştırılabilirdir. Bu yaş grubundaki dağılım hacmi 950 ml/kg civarındabulunmuştur.

Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematüre yenidoğanlarla yapılan farmakokinetik çalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-termyenidoğanda ilk dozda yaş ortalaması 24 saat (9-36 saat), ortalama doğum kilosu 0,9 kg'dır(0,75-1,10 kg). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6 mg/kg intravenözflukonazol infüzyonu maksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalama yarı ömür (saat)1.günde 74 (44-185) olup, zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 (30-131) ve 13. günde 47(27-68) saate düşmüştür. EAA (mcg.saat/ml) 1. günde 271 (173-385) olup, 7. günde artarakortalama 490 (292-734) olmuş ve 13. günde azalarak ortalama 360 (167-566) olmuştur. Dağılımhacmi (ml/kg) 1. günde 1,183 (1,070-1,470) olup zamanla artarak 7. günde ortalama 1,184(510-2130) ve 13. günde ortalama 1,328 (1,040-1,680) olmuştur.

Yaşlılarda Farmakokinetik:

22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10'u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. Cmaks değeri 1,54 mcg/ml olup, Cmaks'a uygulamadan 1,3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76,4 ± 20,3 mcg.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46,2 saattir.Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve C maksdeğerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klirensi (74 ml/dak),idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renalklirensi değerleri (0,124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşükbulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşükrenal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler, yalnızca klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu gösterecek şekilde insan maruziyetini yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir.

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimuriumİn vivoi^n vitro

(1000mcg/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar kromozomalmutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün flukonazol dozları veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetalanormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşmeyer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum başlangıcı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi ve doğumsüresinde uzama görülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuşyavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir.

Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanankadınlarda gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) Mısır nişastası

Kolloidal silikon dioksit (E551)

Magnezyum stearat (E572)

Sodyum lauril sülfat

Kırmızı 1 no'lu kapsül:

Titanyum dioksit

Eritrosin (FD&C kırmızı no: 3) (E127)

Tartrazin (FD&C sarı no: 5) (E102)

İndigo karmin (FD&C mavi no: 2) (E132)

Jelatin (sığır jelatini)

6.2 Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve rutubetten koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/ alüminyum blister ambalajdadır. Her kutu 1 ve 2 kapsül içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156 34885 Sancaktepe/İstanbulTelefon: (0216) 398 10 63Faks: (0216) 398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2016/189

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 25.03.2016 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ